El Contexto Importa La Revolucin Epigentica*

por Steve Talbott

A continuacin hay tres fragmentos de una serie de largos artculos titulados On

Making the Genome Whole (Haciendo Entero el Genoma), disponible en http:/
/natureinstitute.org/txt/st/mqual. Los fragmentos tienen por intencin proveer una
introduccin a las nuevas investigaciones biolgicas moleculares que estn provocando
una cabal impresin de la vieja comprensin del organismo centrado en los genes. Se
han quitado aqu del texto las referencias, y stas podrn encontrarse en los artculos
originales, tal como se seala en la nota al final.

I
Anhelando un Cdigo

Cuando surgi hace unos aos que los seres humanos y los chimpancs compartan, por
algunas mediciones, 98 99 por ciento de su ADN le sigui a esto mucho retorcer de
manos y golpearse el pecho verbal. Cmo podamos mantener nuestra cabeza erguida
con una dignidad post-simia, erudita cuando, como inform el New Scientist, los
chimpancs son humanos? Si el ADN de dos especies es ms o menos igual, y si,
como parecan creer casi todos, el ADN es el destino, qu quedaba para hacernos
especiales?

Tal fue la inquietud, del lado humano, de todos modos. Para ser sincero, los chimpancs
no parecan estar muy interesados. Y su desinters, resulta, fue mucho ms adecuado
que nuestra angustia.

En 1992 el genetista, ganador del premio Nobel, Walter Gilbert escribi que usted y yo
levantaremos un CD que contiene nuestra secuencia de ADN y diremos Aqu hay un
ser humano; soy yo!. Su ensayo se titulaba, A Vision of the Grail (Una visin del
Grial). Hoy en da slo puede uno extraarse de cmo nos volvimos tan revestidos con
la importancia cuasi sagrada de un cdigo gentico abstracto y uni-dimensional un
cdigo tan escasamente conectado con la realidad madura de nuestro ser que la totalidad
de su valor podra ser capturado en un desnudo y apenas coherente hilo de cuatro letras
que se repiten interminablemente, algo ms o menos as:

ATGCGATCTGTGAGCCGAGTCTTTAAGTTC

Es verdad que el cdigo como se lo entendi en el apogeo de la era genmica, tena

alguna base en la realidad material. Cada una de las cuatro letras diferentes representaba
uno de los cuatro nucletidos base que constituyen la secuencia del ADN. Y cada grupo
de tres letras sucesivas (a las que se refiere como un codn representaba potencialmente
un aminocido, un componente de la protena. La idea era que las bases de una
secuencia de ADN codificadoras de protena, o gen, llevaba a la sntesis de la secuencia
correspondiente de aminocidos de una protena. Y las protenas cumplen un papel
decisivo en prcticamente todos los procesos vivos. Al especificar la produccin de las

*
Fragmento tomado de: In Context #23 primavera 2010 (pp.15-19) http://natureinstitute.org Tt.orig.:
Context Matters the Epigenetics Revolution (Trad.: Monica M. Bravo)

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protenas, se presuma que los genes eran los portadores del plano, o plan maestro, o
libro de instrucciones moleculares de nuestras vidas.

Por cierto, la idea pareca poderosa para quienes estaban enamorados de ella. En su
entusiasmo nos dieron incontables mecanismos celulares y un revolucionario
descubrimiento gentico tras otro un gen para el cncer, un gen para la fibrosis cstica
(extrada arriba), un gen para la obesidad, un gen para la depresin, un gen para el
alcoholismo, un gen para la preferencia sexual Ladrillo tras ladrillo, la gentica nos
iba a mostrar cmo se poda construir un ser humano a partir de la materia indiferente,
insensata.

Y, sin embargo, lo ms llamativo de la revolucin genmica es que la revolucin nunca

ocurri. S, ha sido una poca de los ms asombrosos logros tcnicos, signada por una
abrumadora inundacin de datos nuevos. Se detallan semanalmente los supuestos
nuevos mecanismos moleculares. Pero uno podra fcilmente pensar que el significado
de todo ello como podemos entender la integridad y el funcionamiento unificado de la
clula viva- se oscureci ms que ilumin por el torrente de datos. Es cierto que estamos
adquiriendo, an cuando sea ms bien mediante prueba y error, determinados poderes
de manipulacin. Pero qu hay acerca de nuestra visin empaada del Grial? Muchos
de nosotros de la comunidad de gentica, escriben Linda y Edgard McCabe, autores de
DNA: Promise and Peril (ADN: Promesa y Peligro), cremos sinceramente que el
anlisis del ADN nos proveera con una bola de cristal molecular que nos permitira
saber con bastante exactitud los futuros clnicos de nuestros pacientes individuales.
Lamentablemente, tal como ellos y muchos otros reconocen ahora, la realidad no result
ser tan directa.

Como seales menores de la conciencia de cambio entre los bilogos, uno podra citar
artculos de este ao que pas aparecidos en los dos principales peridicos cientficos
del mundo, cada uno reflexionando sobre el descubrimiento del gen para la fibrosis
cstica. LA PROMESA DE UNA CURA: 20 AOS Y CONTANDO as lea el titular
de Science, seguido por este comentario levemente sarcstico: El descubrimiento del
gen para la fibrosis cstica trajo grandes esperanzas para la medicina fundamentada
genticamente; aunque se ha logrado mucho a lo largo de las ltimas dos dcadas, el
desenlace queda a la vuelta de la esquina.

Lleg rpidamente un eco de Nature, sin el sarcasmo: ONE GENE, TWENTY YEARS
(Un gen, veinte aos) Cuando se encontr el gen de la fibrosis cstica en 1989, la
terapia pareca estar a la vuelta de la esquina. Con dos dcadas encima, los bilogos an
tienen un largo camino por recorrer.

La historia se ha repetido para un gen tras otro, lo que podra ser parte de la razn de por
qu el bilogo molecular Tom Misteli ofreci una postdata tan asombrosa para el
optimismo sin lmites del Proyecto del Genoma Humano. El anlisis comparativo del
genoma y el trazado a gran escala de las caractersticas del genoma, escribi en el
peridico Cell, vierten poca luz sobre el Santo Grial de la biologa del genoma, es
decir, la pregunta acerca de cmo trabajan realmente los genomas en los organismos
vivos.

Pero resulta esto sorprendente? El cuerpo humano no es una mera insinuacin del
cdigo lgico limpio en el espacio conceptual abstracto, sino ms bien un actuar de

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sustancias y fuerzas de complejas formas e intrincadas interacciones. Mas las cuatro
letras genticas, en la mente del investigador, se volvieron curiosamente independientes
de su matriz material, con sus complejidades de accin muscular y forma resistente.
Dado el modo en que se ejercieron muchas discusiones, apenas hubiera importado si las
letras del Libro de la Vida representaban bases de nucletidos o combinaciones
moleculares totalmente diferentes. Lo nico que contaba eran ciertas correspondencias
lgicas entre el cdigo y la protena junto con un poco de lgica reguladora todo
apuntalado, por cierto, por el peso masivo de una suposicin sin sostn: de alguna
manera, al ejecutar prolijamente nuestra formulacin desmaterializada de su
supuestamente computarizada lgica del ADN, el organismo cumplira su destino como
una criatura viva. Los detalles se podran trabajar ms adelante. El que el ser fsico
vivificado del gen y del cromosoma debera tener ms para contender, y ms para
contribuir, que la obediencia a un cdigo unidimensional que traza una inmaculada
conexin causal que liga el ADN y la protena esta certeza no pareca agobiar
excesivamente a los genetistas.

Las instrucciones erradas en todo esto necesitan urgentemente ser elaboradas una tarea
que espero adelantar aqu. En cuanto a las diferencias entre los humanos y los
chimpancs, la nica extraeza es que tantos fueron ejercitados por ello. Si hubiramos
querido compararnos con los chimpancs, podramos haber hecho lo obvio y directo y
cientficamente respetable: podramos habernos observado a nosotros mismos y a los
chimpancs, advirtiendo las similitudes y las diferencias. No una nocin tan extraa, en
verdad a menos que uno est tan traspasado por un cdigo extrado de un ser humano y
de un chimpanc que uno llega a preferirlo antes que a los organismos mismos- los
organismos, que son la nica fuente posible para cualquier legitimidad y significado
fsico que posea la abstraccin.

No s de ningn erudito que, retornado a la realidad desde el mbito del pensamiento

fijado en el cdigo, hubiera estado tan confundido acerca de la comparacin gentica
como para invitar a su casa a un chimpanc para cenar y hablar sobre la poltica
mundial. Si hubiramos estado buscando basar nuestra teora levitada de observacin
cientfica, hubiramos sabido que la respuesta correcta para la similitud del cdigo en
los humanos y los chimpanc era: Bueno, esto en cuanto al papel central y
determinante que hemos estado asignando a nuestros genes.

Agradecidamente, all es donde pareciera estar llegando la biologa hoy en da. Estamos
progresando hacia una era post-gentica a la que se refiere a menudo como la era
epigentica.

II
Tomando en cuenta el Medio Ambiente

La epigentica se refiere normalmente a los cambios heredables de la actividad de los

genes asociados con otros factores que la secuencia ADN real de los genes. Pero a fin
de comprender los importantes desarrollos que se encuentran hoy en camino en la
biologa, resulta ms til tomar la epigentica en su sentido ms amplio como
colocando al gen en su contexto vivo.

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En el genoma mamfero los cromosomas normalmente vienen en pares, uno heredado
de la madre y el otro del padre. Cualquier gen dado ocurre dos veces, con una versin
(alelo) ubicada en el primer cromosoma de un par y la otra en el segundo. Cuando dos
alelos son idnticos, se dice que el organismo es homocigota para ese gen; cuando los
alelos son diferentes, el organismo es heterocigota. Por ejemplo, hay ratones que, en su
estado natural (wildtype (tipo silvestre)), son de color oscuro un color que es
parcialmente dependiente de un gen conocido como Kit. Los ratones son generalmente
homocigotos para este gen. Cuando, sin embargo, uno de los alelos Kit es reemplazado
por un determinado gen mutante, el ahora ratn heterocigoto muestra pies blancos y la
punta de la cola blanca.

Ese resultado era perfectamente natural (si se llaman naturales a dichas

manipulaciones artificiales del gen). Pero tambin es donde se vuelve interesante el
relato. Los cientficos de la Universidad de Nice-Sophia Antipolis de Francia tomaron
algunos de los ratones mutantes, con manchas blancas, y los criaron juntos. En el
transcurso normal de las cosas, algunos de los descendientes fueron nuevamente
animales homocigotas del tipo silvestre ninguno de sus alelos Kit fue mutante. Sin
embargo, para la sorpresa de los investigadores, esta descendencia de tipo silvestre,
normales, mantuvieron hasta cierto punto las mismas manchas blancas caractersticas
de los mutantes. Era una aparente violacin a la ley de la herencia de Mendel: mientras
que los genes mismos se ordenaron correctamente entre las generaciones, sus efectos no
seguan las reglas. Se exhiba un rasgo a pesar de la ausencia del gen correspondiente.
Aparentemente figuraba algo ms que los genes en s algo epigentico- en la herencia
de los descendientes de los ratones, que produca la coloracin caracterstica .

III
Paradojas

El darse cuenta de toda la significacin de la verdad tan a menudo comentada hoy en la

literatura tcnica es decir, que el contexto importa- es en verdad embarcar en una
aventura revolucionaria. Significa cambiar uno de los hbitos ms profundamente
arraigados dentro de la ciencia el hbito de explicar el todo como el resultado de sus
partes. Si un contexto orgnico realmente gobierna sus partes del modo como lo estn
empezando a reconocer los bilogos moleculares, entonces tenemos que aprender a
hablar acerca de esa particular forma de gobierno, dando vuelta al revs nuestras
acostumbradas explicaciones causales. Tenemos que aprender a explicar a la parte como
una expresin de una unidad contextual ms grande.

Histricamente, un retroceder intelectual de esta necesidad fue lo que llev a un

concepto excesivamente estrecho del cdigo gentico: El cdigo deba darnos seguridad
de que algo parecido a una mquina de computacin yaca por debajo de la vida del
organismo. La estabilidad, la precisin, y las relaciones lgicas inequvocas del cdigo
parecan garantizar su desempeo estrictamente mecanicista de la clula. Pero es esta
estabilidad, esta nocin de una marcha precisamente caracterizable de la causa al efecto
del gen al rasgo- lo que ltimamente se ha estado disolviendo cada vez ms en el
intercambio dinmico y fluido de los procesos vivos. Los organismos, parece, debern
entenderse y explicarse, por lo menos en parte, desde arriba hacia abajo, desde el
contexto al subcontexto, desde las leyes generales o carcter de su ser a los detalles
nunca totalmente independientes. Al final, podemos aprehender significativamente a las

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actividades del nivel inferior slo en la medida que reconozcamos que son desempeos
de todo el organismo.

Una cantidad de aparentes paradojas ayud a dar un suave codazo al bilogo molecular
hacia una comprensin ms contextualizada del gen. Para empezar, el Proyecto del
Genoma Humano revis el recuento de los genes humanos hacia abajo desde 100.000
hasta algn lugar entre 20-25.000. Lo que hizo que la cifra fuera alarmante fue el hecho
de que se encontr que criaturas mucho ms sencillas por ejemplo una pequea
ascride transparente- tena aproximadamente la misma cantidad de genes. Ms
recientemente los investigadores han aparecido con un fido de guisante con 34.600
genes y una pulga de agua con 39.000 genes. Si los genes explican nuestra complejidad
y nos hacen lo que somos bueno, entonces ni siquiera los defensores de los
chimpanc son humanos estaban preparados para ponerse en la misma escala de una
pulga de agua. La diferencia en los recuentos de los genes exigi algn tipo de cambio
en nuestra comprensin.

Una segunda rareza se centr en el hecho de que al descifrar el Libro de la Vida,

encontramos que nuestro esquema de codificacin haca que gran parte de su volumen
pareciera un disparate. Es decir, un 95 98 por ciento del ADN humano no era en
absoluto portador del cdigo gentico. Resultaba intil para fabricar protenas. La
mayor parte de este ADN que no codifica se desech inicialmente como basura resto
evolutivo insignificante acumulado a lo largo de las pocas. En el mejor de los casos se
lo vio como una especie de bolsa de repuestos, llevada por las clulas de una generacin
a otra para su posible empleo en las futuras innovaciones genmicas. Pero eso es una
terrible cantidad de basura para que tenga que cargar una clula, duplicar en cada
divisin celular, y de lo contrario manejar sobre una base constante.

Otra paradoja quizs la ms decisiva- fue reconocida y peleada (y ms a menudo

ignorada) yendo atrs a comienzos del siglo XX. Con pocas excepciones, cada tipo
diferente de clula del cuerpo humano contiene los mismos cromosomas y la misma
secuencia de ADN que el cigota unicelular original. Sin embargo, de alguna manera,
este cigota logra diferenciarse en toda clase de tejido hgado, piel, msculo, cerebro,
sangre, hueso, retina Si los genes determinan la forma y sustancia del organismo,
cmo es que resultan arquitecturas celulares tan radicalmente diferentes a partir de los
mismos genes? Qu dirige a los genes en su actividad que vara tanto temporal como
espacialmente como para producir la forma intrincadamente esculpida y complejamente
diferenciada del ser humano? Y cmo puede ser gobernada esta agencia directiva por
los mismos genes que dirige?

El bilogo experimental F.R. Lillie, comentando en 1927 acerca del contraste entre los
genes que permanecen igual a lo largo de la vida y un proceso de desarrollo que
nunca se queda quieto desde el germen hasta la ancianidad, afirm que Quienes
desean hacer de la gentica el fundamento de la fisiologa del desarrollo tendrn que
explicar cmo puede un complejo inalterable dirigir el curso de una corriente ordenada
de desarrollo.

Piensen por un momento sobre esta ordenada corriente de desarrollo. Cuando se divide
una clula del cuerpo, se puede pensar de las clulas hijas como heredando los rasgos
de la clula madre. El enigma acerca de esta herencia a nivel celular es que,
especialmente durante el perodo principal del desarrollo de un organismo, ella lleva a

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una dramtica y muy dirigida diferenciacin de los tejidos. Por ejemplo, las clulas
embrionarias en un camino que lleva al tejido muscular del corazn se vuelven cada vez
ms especializadas. Los cambios a cada paso del camino son recordados (es decir,
heredados) pero lo que es recordado est enredado dentro de un proceso de cambio
continuo. No se puede decir que toda clula se reproduce segn su propia semejanza.

A travs de las sucesivas generaciones, las clulas destinadas a transformarse en un tipo

particular pierden su capacidad de transformarse en cualquier otro tipo de tejido. Y de
este modo el camino de la diferenciacin lleva desde la totipotencialidad (el cigota
unicelular es capaz de desarrollarse en todas las clulas del cuerpo), a la
pluripontencialidad (las clulas embrionarias de origen se pueden transformar en
muchos, pero no todos, los tipos de tejido durante el desarrollo fetal), a la
multipotencialidad (las clulas madre de la sangre pueden producir glbulos rojos,
glbulos blancos, y plaquetas), hasta la ltima clula plenamente diferenciada de un
tejido particular. En los tejidos donde la divisin celular contina ms, la herencia de
all en ms podr adquirir una constancia mucho mayor, con lo parecido dando origen a
lo parecido (por lo menos aproximadamente).

Las clulas del corazn y del cerebro maduro han heredado, entonces, destinos
totalmente diferentes, pero la diferencia de esos destinos no estaba escrita en sus
secuencias de ADN, que permanecen idnticas en ambos rganos. Si estuviramos
atascados en la disposicin mental de que el chimpanc iguala al humano tendramos
que decir que el cerebro es igual que el corazn.

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Entonces qu est pasando? Las paradojas mencionadas arriba resultan estar

ntimamente relacionadas. Un fuerte indicio que seala hacia su resolucin yaca en el
hecho de que, a medida que los organismos suben en la escala evolutiva, tienden a tener
ms ADN basura. El ADN que no codifica explica un 10% del genoma en muchos
organismos unicelulares, 75% en ascrides, y 98% en los humanos. La irnica sospecha
rpidamente se volvi demasiado evidente como para ignorarla: quizs sea precisamente
nuestra basura lo que nos diferencia de las pulgas de agua. A lo mejor lo que ms
cuenta no sea tanto los genes mismos sino el modo en que se encuentran regulados por
el contexto ms grande. El ADN que no codifica podra proveer las complejas funciones
de regulacin que dirigen a los genes hacia el servicio de las necesidades del organismo.

Esa sospecha se ha vuelto ahora una doctrina estndar una doctrina, sin embargo, an
demasiado simplista si uno se queda ah. Pues las secuencias del ADN que no codifican
tanto como las que codifican siguen inalterados a lo largo de toda la trayectoria de
diferenciacin del organismo, desde la clula nica hasta la madurez. Se mantiene, por
lo tanto, el punto de Lillie: resulta apenas posible que un complejo inalterado explique
una corriente de desarrollo ordenada. Las cosas no pueden por s solas explicar los
procesos.

Necesitamos una comprensin ms viva. No es solamente que el ADN que no codifica

sea inadecuado por s solo para regular los genes. Lo que estamos encontrando es que al
nivel molecular el organismo es tan dinmico, tan densamente entretejido y

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multidireccional en sus causas y efectos, que no puede ser explicado como un proceso
vivo a travs de cualquier investigacin estrictamente local. Cuando empieza a parecer
que todo hace todo a todo, como lo expresaron un par de investigadores en el
peridico Cellular Signalling, la bsqueda por el control regulatorio lleva
necesariamente al funcionamiento unificado e irreducible de la clula y el organismo
como un todo.

Comentarios de Conclusin

Los verdaderos descubrimientos epigenticos de la ltima dcada ms o menos, muchos

de los cuales estn reseados en artculos de largo completo a partir de los cuales se
tomaron los fragmentos anteriores, son demasiado complejos para tratar de resumir en
un espacio breve. De hecho, la complejidad y sutileza, tal como lo indican los trminos
utilizados ubicuamente tales como regulacin, coordinacin, control,
integracin, plasticidad, y muchos otros, constituye casi todo el sentido de los
descubrimientos nuevos. Excepto que la regulacin ya no se puede concebir ms como
procediendo de algn maestro que controla las molculas tal como el ADN; ms bien,
es una funcin del organismo como un todo, trabajando siempre en una direccin desde
el contexto al subcontexto, desde el todo a la parte.

El colapso del modelo centrado en los genes para la comprensin del organismo la
prdida del gen como Causa Primera y Autor Inalterado- es un cambio realmente
revolucionario en los fundamentos de la biologa. La creciente (si bien an no
totalmente bienvenida) sensacin entre los investigadores de que se encuentren en
preparacin cambios fundamentales resulta en un ocasional comentario como ste del
bilogo molecular Toby Gibson en Trends in Biochemical Sciences:

No hay ningn dictador en la regulacin de las clulas, ningn primero entre

iguales, ningn regulador maestro, ningn sistema arriba-abajo de gobierno. Ha
llegado el momento de reconocer que la clula es anarco-sindicalista

No s acerca del anarco-sindicalista. Lo que s s es que la clula logra vivir en

armona con s misma y con el contexto organsmico ms amplio. El descubrir cmo
pensar acerca de esta armona de todo el organismo sin apelar a algn tipo de
anteproyecto maestro o libro de instrucciones ser el desafo que los bilogos
enfrentarn a medida que las implicancias plenas de la revolucin epigentica entren en
foco con ms claridad.

REFERENCIAS
Para las referencias de las secciones I y III arriba, por favor ver Parte 4 de On Making
the Genome Whole, disponible en http://natureinstitute.org/txt/st/mqual . Para las
referencias de la seccin II, ver Parte I de la misma serie.