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Pharmakokinetik:

Definition:
Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus,
und die Ausscheidung von Pharmaka (-> ADME)

Verabreichungsarten allgemein:
Bei jeder Form der Verabreichung, muss Pharmakon eine Barriere (meist
Lipidmembranen) berwinden, um ins zirkulierende Blut zu gelangen
(auer bei intravenser Injektion):
Peroral/enteral, sublingual, bukkal, rektal: ber Magen-Darm-
Trakt
Inhalatorisch: ber Lunge/Bronchialschleimhaut
Transdermal: Haut
Subkutane / intramuskulre Injektion:Injektion ins Unterhaut-
/Muskelgewebe
Instillation in Krperhhlen
Intrathekal: Injektion in Zerebrospinalflssigkeit

Membranpermeation:
Zellmembran besteht aus Doppelschicht von Phospholipiden. Pharmaka
mssen (mehrmals) durch diese Membran gelangen.
Hydrophile Molekle:
-> nur dann in Zelle eindringen, wenn sie sehr klein sind und keine Ladung
tragen
-> selbst dann Permeation sehr langsam
Molekle grer als Harnstoff (MR> 60) & hydrophile Molekle mit
Ladung:
-> knnen Membran nicht passieren
Ausreichend lipophile Substanz:
-> kann in hydrophoben Bereich der Membran eindringen
-> reichert sich in Membran entsprechend ihrem Verteilungskoeffizienten
an
-> kann in weiterer Folge auch in die wssrige Phase auf der anderen Seite
diffundieren
-> Im GGW auf beiden Seiten der Membran die gleiche Konzentration

Bei Diffusion stammt Energie aus Entropiezunahme


Entscheidend fr Diffusionsgeschwindigkeit (abgesehen von
Molekleigenschaften):
- Flche
- Strecke
- Konzentrationsgradient

Einige hydrophile Pharmaka sind Substrate fr Transporter:


-> knnen als Symporter funktionieren
-> transportieren Pharmakon zusammen mit Trgermolekl (meist
Natriumion) durch Membran
-> daher oft durch Na-K-ATPase

Nicht-ionische Diffusion:
=wichtigster Mechanismus fr Pharmaka
- bei ruhenden Zellen (= nicht proliferierend) ist intrazellulre [H+] (pH=
7,1 = 80nM H+) doppelt so hoch wie im Extrazellulrraum (pH= 7,4 =
40nM)
- Fr Pharmaka, deren pKa zwischen 6,1 und 8,4 liegt, kommt es zu
Unterschieden der Intra- und Extrazellulrkonzentration
-> nur nichtionisierter (= ungeladener) Teil kann Membran passieren

- besonders drastisch bei groen pH Unterschieden (zB: Magenlumen pH


bist zu 1; Magenepithel ph= 7,1)
->Pharmakon wird auf einer Seite
angereichert
= Inonenfallen-Prinzip (Ion
Trapping)

{Bild zeigt Ionenfallen Prinzip; ASS


hat pKa von 3,4. Liegt bei pH=1
(Magen) ungeladen vor =
protoniert, kann somit Membran
durchdringen. Intrazellulr pH=7,1 -> ASS deprotoniert und ist damit
geladen -> kann nicht mehr diffundieren}
Applikationsformen:

Enterale Applikation:
-> sublingual, bukkal, rektal oder peroral

Mundhhle klein und mit schlecht permeablen Plattenepithel ausgekleidet


->sublinguale Applikation nur bei sehr lipophilen Substanzen und nur in
kleinen Mengen sinnvoll (zB: Nitroglycerin {0,8 mg; Kaukapseln};
Buprenorphin {0,2-8 mg, Sublingualtabletten})

Vorteil der sublingualen Applikation:


-> Umgehung des enterohepatischen Kreislaufs
-> bei oraler Gabe von Nitroglycerin wird 90% durch die Leber
prsystemisch entfernt (First Pass Effekt)
-> daher bei akuter Angina pektoris sublinguale Gabe sinnvoller

Orale Applikation ist gebruchlichste Form:


-> Resorption kann bereits im Magen erfolgen
-> Dnndarm aber aufgrund der greren Flche der wesentlichere
Resorptionsort
-> Dnndarmepithel reich an Transportern, die Fremdstoffe zurck ins
Darmlumen pumpen (Effluxpumpen)
-> meisten davon sind ABC-Transporter
-> einige transportieren auch lipophile Substanzen wieder aus Zelle hinaus
(daher auch lipophile Pharmaka mit niedrigen Resorptionsraten mglich)
-> Dnndarmepithel verfgt auerdem ber einige Enzyme, die auch in
der Leber vorkommen
-> Inaktivierung von Fremdstoffen bereits im Dnndarm
Faktoren fr Aufnahme im Magen:
Suregehalt des Magens:
-> kann surelabile Pharmaka zerstren (zB: Benzylpenicilin =
Penicillin G)

- mehrere Lsungsanstze:
-> sureresistentes Analogon (Phenoxymethylpenicillin = Penicillin
V)
-> Galenik verndern (zB: Sureresistente Kapsel/ Tablettenberzug)

- wenn Magensaft sauer (pH= 1-2)


-> Resorption von Pharmaka mit pKa im Bereich 2-6 wird
beschleunigt, weil sie in protonierter (Nicht geladener Form)
vorliegen, knnen Membran durchdringen
-> basische Pharmaka liegen in protonierter (Geladener!) Form vor
und knnen bei saurem Magen pH nicht resorbiert werden

Fllungszustand des Magens


- Einnahme einer Mahlzeit fhrt zu langsamerer Magenentleerung
-> verzgert Resorption des Pharmakons
-> kann fr Pharmaka genutzt werden, die bei rascher Resorption
eine Resorptionsspitze und damit belkeit und Brechreiz auslsen

- Pharmaka, die Magenentleerung verzgern, fhren zu


Verlangsamung der Resorption (alle Pharmaka, die an
muskarinischen Acetylcholinrezeptoren antagonistisch wirken)
-> zB: Atropin & atropinhnliche Verbindungen, trizyklische
Antidepressiva, klassische Neuroleptika/Antipsychotika
-> aber auch Opioid-Rezeptoragonisten (Morphin, Fentanyl, ...)

Im Magen, Dnndarm und Kolon resorbierte Pharmaka gelangen ber


Pfortader in die Leber, wo sie bereits in einem metabolischen Prozess
abgebaut werden, bevor sie in systemischen Kreislauf gelangen. Setzt
orale Bioverfgbarkeit eines Pharmakons herab!
->First-Pass-Effekt
Prsystemische Elimination auch bei anderen Applikationsformen
mglich!!

Dickdarm als Resorptionsort eher unbedeutend:


-> Pharmaka die enterohepat. Kreislauf unterliegen, werden dort wieder
Rckresorbiert
-> Substanzen gelangen als Konjugate (i.d.R. an Glucuronsure, manchmal
an Schwefelsure gebunden) ber Galle in Darm
-> tragen Ladungen, werden daher nicht im Dnndarm resorbiert
-> Konjugate knnen im Dickdarm durch bakterielle Glucuronidasen und
Sulfatasen gespalten werden
-> Pharmaka freigesetzt und resorbiert

Rektum:
-> Applikationsort fr Suppositorien
-> v.a. in Kinderheilkunde
-> venser Abfluss aus Rektum erfolgt nur zum Teil ber
Portalvenenkreislauf
-> Pharmaka entgehen zum Teil der prsystemischen Elimination
(variabel)

Applikation ber Lunge:


Groe Lungenoberflche, kurze Diffusionsstrecke zwischen Alveolarepithel
und endothelialem Lumen, rascher Blutfluss:
-> Aufnahme lipophiler Pharmaka sehr schnell!
-> kaum langsamer als iv Injektion

Feste und flssige Substanzen mssen in Aerosolform zugefhrt werden:


-> Ziel sind kleine Bronchien und Bronchioli
-> zB: Therapie bei Asthma bronchiale, zyst. Fibrose mit Antibiotika
-> aerosolierte Teilchen zu gro {> 10m}: wandern v.a. in groe
Bronchien
-> zu klein {< 2m}: bis in die Alveolen
Applikation ber Haut und Schleimhute
v.a. topische Wirkung (lokal am Auftragungsort)
Resorption erfolgt ber die Haut nur sehr langsam & hngt von
Auftragungsort ab
Dicke der Epidermis kann zwischen 0,1-0,7mm schwanken

Stratum corneum = oberste Hautschicht (verhornt)


-> sehr niedriger Wassergehalt

-> reich an Ceramid und anderen Lipiden


-> lipophile niedermolekulare Substanzen durchdringen Haut dabei
deutlich besser als hydrophile Substanzen
Im Korium werden Pharmaka ber Blutgefe abtransportiert und
systemisch Wirksam
-> Galenik spielt wichtige Rolle (lipophile Pharmaka in hydrophiler Creme
am besten)

Pharmaka ber Haut ->Transdermale therapeutische Systeme (TTS)


-> zB: Nitroglycerin, Nikotin, Fentanyl
Vorteil:
-> Vermeidung des First Pass Effekts
-> Kontinuierliche Freisetzung des Pharmakons

Appliaktion hochmolekularer Substanzen nicht ber Haut mglich:


-> Heparin, Hirudin, Kollagen, Eastin, ...
Nasenschleimhaut sehr gut durchblutet
-> trotz geringer Flche fr Applikation von legalen und illegalen
Pharmaka geeignet (Cocain, Nikotin als Schnupftabak)
-> auch Peptide knnen resorbiert werden
-> zB: V2-Vasopressin-Analogon Desmopressin (DDAVP) oder GnRH-
Rezeptor-Agonisten
-> Bioverfgbarkeit von Peptiden aber sehr variabel
-> topischer Applikationsort fr zB: Schleimhautabschwellende
Nasensprays (Systemische Effekte [mit Blutdruckanstieg] bei Suglingen
und Kleinkindern mglich

lokale Therapie v.a. dann sinnvoll, wenn Pharmakon lokal hohe Potenz hat
und nach Resorption rasch eliminiert wird
-> zB Glucocorticoide wie Budesonid, Flunisolid, Beclometason)
nicht sinnvoll, wenn Antibiotika von Schleimhuten resorbiert und damit
lokale Konzentration unter die minimale Hemmkonzentration (MHK) fllt

Applikation ber Haut und Schleimhute


Parenteral meint v.a. intravense, intramuskulre oder subkutane Injektion
Intravense Injektion wird durch zustrmendes Blut rasch verdnnt
-> daher auch sehr unphysiologisch zusammengesetzte Lsungen
tolerierbar
-> zB: Thiopental (= Injektionsnarkotika, pH von 10-11)
-> bei intraarterieller Injektion keine Verdnnung
-> Welle von (OH--)Ionen
-> Zellen gehen unter

Wichtig zu beachten bei iv Injektion:


Rasche Injektion (=Bolusinjektion) kann gefhrlich sein, da schnelles
Anfluten in gut durchbluteten Organen zu Komplikationen fhren
kann. zB: Herzstillstand durch Auslsen eines Bezold-Jarisch-
Reflexes1
1von Rezeptoren des Herzmuskels ausgelster Reflex, der die Herzttigkeit bei Auftreten
bestimmter Strungen (z. B. Sauerstoffmangel) vorbergehend herunterfhrt. Bestimmte Faktoren,
wie Giftstoffe oder eine pltzliche, rasche Unterversorgung des Herzens mit Sauerstoff fhren zu
Nur Lsungen fr iv Injektion drfen injiziert werden

Auch bei im und subkutan nur dafr bestimmte Lsungen applizieren:


Wssrige Lsungen i.d.R. nach SC langsamer resorbiert als nach IM
-> weil Unterhautfettgewebe weniger durchblutet wird als Muskel
-> nderung der Durchblutung kann Resorption beeinflussen
o Wird nach s.c. Injektion von Insulin ein heies Bad genommen
-> hypoglykmischer Zwischenfall mglich
o Morphin bei Herzinfarkt oder Lungendem nicht SC injizieren
-> durch bestehende massive Vasokonstriktion erfolgt
schlechte Resorption
-> setzt erst ein, wenn Kreislaufsituation wieder verbessert ist
(zu spt)
-> mgliche Gefhrdung durch atemdepressive Wirkung von
Morphin
IM Injektion von Pharmaka in liger Lsung erzeugt Depoteffekt
-> solche Injektionen i.d.R. schmerzhaft (daher in Kombi mit
lokalansthetischen Zustzen)
-> iv Gabe einer solchen Lsung sehr gefhrlich, daher vor Injektion
Aspiration, zur Prfung ob man ein Gef erwischt hat!
-> IM bei Personen mit Hemmern der plasmatischen Gerinnung
kontraindiziert
-> durch Stichkanal kann sich Blut (> 1L) in Muskelloge ergieen

einer Stimulierung von Rezeptoren im Ventrikelmyokard. Hieraus folgt


eine Vasodilatation der Herzkranzgefe. Dies wiederum sorgt fr eine Herabsetzung
von Blutdruck und Herzfrequenz und senkt damit den Sauerstoffbedarf des Herzens.
Verteilung und Speicherung
Plasmaproteinbindung
Pharmaka im Blutstrom v.a. an Plasmaproteine gebunden
-> zB: Albumin, 1-Glykoprotein
-> Albumin hat 6 Bindungsstellen (kann viele Pharmaka binden)
-> Bindung gehorcht Massenwirkungsgesetz (Pharmaka knnen um
Bindung konkurrieren)
-> Bei Absinken der freien Konz. Dissoziiert gebundener Teil

Zwei Konsequenzen:
1. Depoteffekt = Verlngerung der HWZ
- Je hher gebundener Teil, desto lnger die HWZ
-> Elimination der Niere/Leber herabgesetzt
-> gebundener Teil wird nicht glomerulr filtriert
-> steht nicht fr tubulre/ hepatische Transporter bzw.
Enzyme der Biotransformation zur Verfgung
2. Freisetzung aus Proteinbindung
- Wenn Pharmakon zu mehr als 95% gebunden
-> Freisetzung kann freien Teil so erhhen, dass gefhrliche
Wirkungsverstrkung vorkommt
- Klinisch wichtigste Manifestation:
-> Verdrngung aus der Plasmaproteinbindung von Vit-K-
Antagonisten
- Spezielle Situation bei Neugeborenen:
-> Durch Hb Umstellung groe Mengen an Bilirubin
-> daher alle Pharmaka kontraindiziert, die unkonjugiertes
Bilirubin aus Plasmaproteinbindung verdrngen
-> wrde Risiko fr Kernikterus erhhen
-> z.B.: Sulfonamide, Salicylsure, einige Antibiotika
(Dicloxacillin, Cefoperazon, Ceftriaxon)
Verteilung von Pharmaka in Organen
Von Pharmakon abhngig:
-> Lipophilie des Pharmakons (Permeabilitt durch Membranen) wichtig
-> sehr lipophil und v.a. an Plasmaproteine gebunden = verteilt sich nur in
niedrigen Konzentrationen im Rest des Organismus
- > wenn Molekl zu gro = verbleibt v.a. Intravasal (kann Kapillarbarriere
nicht berwinden, gelangt nicht in interstitiellen Raum)
-> um von Interstitium in Intrazellulrraum zu gelangen, muss
Pharamakon ausreichend lipophil sein

Ein Pharmakon kann sich daher aufhalten in:


Intravasalraum (Plasmawasser = ca. 5% des Krpergewichts)
Extrazellulrraum (20% des KG = 0,2l/kg KG)
Gesamtkrperwasser (60-65% des KG)

Tatschlich errechnete Verteilungsvolumen der meisten Pharmaka > 1L/kg


KG
-> Pharmaka reichern sich intrazellulr an (werden dort an Proteine
gebunden)

Von Organismus abhngig:


Unterschiede in Organdurchblutung (gut durchblutete zuerst
erreicht)
Organe unterscheiden sich in ihrer Kapillarausstattung (v.a. Grad der
Fenestrierung)
-> interzellulre Verbindung der Endothelzellen erlaubt
unterschiedliche Permeation von hydrophilen Substanzen
-> Blut-Hirn-Schranke zB besonders dicht
-> spezifische Transportsysteme fr Metaboliten wie Aminosuren
und Glucose

Drei Voraussetzungen, damit Substanz Gehirn erreicht:


Moleklmasse 400-500
Darf nicht hydrophil sein (d.h. nur 8-10 H-Brcken mit
Wasser eingehen)
-> Beispiel: Heroin ist diacyliertes Morphin (durch Modifikation der
beiden Hydroxygruppen 2 H-Brcken-Donatoren weniger). Codein
ist 3-Methoxymorphin (1 H-Brcken-Donator weniger).
Konzentrationsverhltnisse Blutplasma und Gehirn bei Morphin
10:1, fr Codein 3:1 und fr Heroin 1,2:1
Darf kein Substrat fr Effluxpumpen sein
-> Endothel der Blut-Hirn-Schranke exprimiert ABC-Transporter

Expression von ABC-Transportern nimmt im Laufe der Entwicklung zu


-> bei Suglingen deutlich geringer als beim Erwachsenen
-> Obstipans Loperamid (ein -Opioid-Rezeptor-Agonist; dringt als P-
Glykoprotein-Substrat nicht ins Gehirn) ist deshalb bei Suglingen und
Kleinkindern fr Behandlung der Diarrhe nicht zugelassen!

P-Glykoprotein/PgP, MRP2, MRP4 und BCRP sind auf der luminalen


Membran lokalisiert. Sie entfernen Xenobiotika durch ATP-gesteuerte-
Transportmechanismen. Zugang des Substrats entweder ber zytosolische
Seite oder laterale Diffusion aus Lipidphase der Membran (in Grafik blau)
Metabolismus: Enzyme der Biotransformation
Ziel der Biotransformation ist es, Xenobiotika (Fremdstoffe) ohne nutritiven
Wert (keine Kalorien-/ Stickstoffquelle; kein Vitamin/ Spurenelement)
loszuwerden. Erfolgt in zwei Phasen:
Phase 1 (Funktionalisierungsphase):
- Funktionelle Gruppen werden eingefhrt oder freigelegt (all
jene Gruppen, die nicht C-C oder C-H Bindungen sind; C-OH,
COOH, C-SH, C-NH2, C=O,)
- Bei Pharmakon kann der resultierende Metabolit inaktiv, aber
auch aktiv (aktiver Metabolit) sein oder erst das wirksame
Prinzip darstellen (dann ist Muttersubstanz ein Prodrug)
Phase 2 (Konjugationsphase):
- Produkte der Phase 1 bzw. Pharmaka die selbst funktionelle
Gruppen tragen, an ein endogenes Substrat (z.B.: aktivierte
Glucuronsure) gekoppelt
- Resultierende Konjugate meist pharmakologisch inaktiv
-
berblick ber die Enzyme der Biotransformation:
Phase 1 Reaktion:
Oxidation/Reduktion
- Cytochrom-P450-abhngige Monooxygenasen (CYP-
Enzyme)
- Monoamin- und Diaminoxidasen
- Flavin-abhngige Monooxygenasen (FMO-Enzyme)
- Alkohol-Dehydrogenasen und Aldehyd-Dehydrogenasen
- Xanthinoxidase (Allopurinol, Methylxanthine)
Hydrolyse
- Esterasen
- Amidhydrolasen
- Epoxid-Hydrolasen (eigentlich Hydratasen)

Phase 2 Reaktion:
Kopplung an:
- Glucuronsure: UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGT-
Enzyme)
- Schwefelsure: Sulfurontransferasen (SULT-Enzyme)
- Essigsure: N-Acetyl-Transferasen (NAT-Enzyme)
- Glutathion: Glutathion-S-Transferasen (GST-Enzyme)
- Methylgruppen: Methyl-Transferasenz
Enzyme der Phase-1-Reaktion:
Cytochrom-P450-abhngige-Monooxygenasen:
-> die wichtigsten Enzyme der Phase 1
-> fhren i.d.R. ein Sauerstoffatom in Substrat ein
-> Ausgangsstoff ist molekularer Sauerstoff (O2), daher muss zweites O
verwertet werden
-> wird zu Wasser reduziert
-> da CYPs sowohl Oxidation als auch Reduktion katalysieren =
mischfunktionelle Oxidasen
X(enobiotikum) + O2 + NADPH + H+ -> X-OH + NADP+ +
H2O

Enzyme enthalten Hm als sauerstoffbindende prosthetische Gruppe


-> absorbieren im sichtbaren Bereich (Farbig)
-> im Rahmen des Reaktionszyklus nimmt Hmeisen (im Ausgangszustand
3-wertig) ein e- auf
-> wird 2-wertig
-> CYP-Enzym kann in diesem Zustand auch Kohlenmonoxid binden
(unterbricht Reaktionszyklus)
(CYP-CO Komplex absorbiert bei 450nm maximal; sichtbare Farbe und
Absorption bei 450nm erklrt den Namen)

Im menschlichen Genom gibt es 57 (funktionelle) Gene fr CYP-Enzyme (in


18 Familien eingeteilt)
-> berwiegender Teil nimmt spezialisierte Funktion wahr
-> meistens bei der Synthese von Cholesterin, Steroidhormonen oder
Vitamin-D
-> 15 Enzyme haben eine breite und berlappende Substratspezifitt
-> werden in 3 Familien eingeteilt (CYP1, CYP2, CYP3)
-> CYP1-3 dienen dem Fremdstoffmetabolismus

Nomenklatur der CYP-Enzyme:


- 1. Zahlt bezeichnet Genfamilie (CYP1, CYP2, CYP3)
- darauffolgender Buchstabe die Subfamilie (CYP1A, CYP1B,), letze Zahl
Isoenzym:
CYP1A1, CYP1A2; CYP1B1
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP2F1
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
CYP-Enzyme und zugehrige Reduktase CPR sind membranstndige
Enzyme
-> kommen im endoplasmatischen Retiklum vor
-> relevante CYP1-3 Isoformen in vielen Organen exprimiert
-> pharmakologisch aber v.a. die in Leber wichtig, da die meisten dort am
hchsten exprimiert sind
-> 75% aller fr den Menschen zugelassenen Arzneimittel durch CYP-
Enzyme metabolisiert
-> 90% von folg. 7 Isoformen: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4
-> CYP3A4 mit 40% den grten Anteil
-> Pharmaka aber meist durch mehrere CYPs metabolisiert!

Besonderheiten der CYP1-3 Isoformen:


Interindividuelle Variation und Polymorphismen:
- Loci fr CYP2 Gene sind hochgradig polymorph
- In Population Individuen, die manche Enzyme praktisch
gar nicht exprimieren
- Menge kann auch in Abhngigkeit von Lebensalter
variieren (besonders kritisch ist das 1. Lebensjahr)
Enzyminduktion:
- Expressionsmenge kann Bedarf angepasst werden
- Manche Arzneistoffe sind Induktoren, die zu
Interaktionen fhren
- 3 Transkriptionsfaktoren fr Fremdstoffe:
1. Aromatischer Kohlenwasserstoff Rezeptor (AH-
Rezeptor)
2. Pregnan-X-Rezeptor (PXR)
3. Konstitutiver Androstan-Rezeptor (CAR)
Enzymhemmung:
- CYP1-3 knnen durch Fremdstoffe /Arzneimittel
gehemmt werden
- Enzymhemmung fhrt ebenfalls zu Interaktionen
Giftung:
- Durch Metabolismus kann aus harmlosem Fremdstoff ein
aktiver Metabolit entstehen
- Wichtige Rolle bei Kanzerogenese / Intoxikationen /
Arzneimittelnebenwirkungen
Oxidoreduktasen und Dehydrogenasen:
Monoaminoxidasen-A und-B (MAO-A und MAO-B)
-> befinden sich in uerer Mitochondrienmembran
-> inaktivieren Catecholamine und andere biogene Amine (Serotonin,
Histamin, Phenylethylamin)
-> katalysieren die oxidative Desaminierung der endstndigen
Aminogruppe
-> es entstet zunchst ein Aldehyd: R-CH2-NH3 -> R-CH2-HC=O
-> Aldehyd kann zu Alkohol reduziert bzw. durch Aldehyd-Dehydrogenase
zu Sure oxidiert werden
-> Biogene Amine nicht nur endogen sondern auch in Nahrung
-> In Nahrungsmittel, die Reifung/Grung/Fulnis unterliegen, entstehen
aus Aminosuren Amine
-> Tyramin z.B.: in hohen Konzentrationen in Kse, Rotwein, eingelegten
heringen, Sauerkraut,
-> evolutionstechnisch daher groe Mengen an MAO in Leber exprimiert
(hnlich auch bei Dioxygenase, die primr Histamin abbaut.)

Flavin-(FAD)-haltige Monoxygenasen
-> kann sekundre und tertire Amine (trizyklische Antidepressiva wie
Imipramin, Phenothiazine wie Chlorpromazin) metabolisieren
-> 5 Isoformen (FMO1-5)
-> als Cofaktor wird NADPH + H+ verwendet
-> Im Gegensatz zu Monoxygenasen brauchen FAD-Enzyme kein zweites
Enzym fr e- Transfer von NADPH auf Substrat
-> FAD wird durch NADPH + H+ zu FADH2 reduziert
-> dieses reagiert mit O2 zu Flavin-Hydroperoxid (FAD-OOH)
-> Ein Sauerstoffatom kann mit einem Nucleophil (neben Stickstoffatomen
auch Schwefel-, Selen- und Phosphoratome) zum entsprechenden Oxid
reagieren
-> zweites O wird als Wasser freigesetzt

Alkoholdehydrogenasen:
-> oxidiert Alkohole zu Aldehyden (dann weiter ber Aldehyd-
Dehydrogenasen zu Carbonsure)
-> humane Genom enthlt 7 Alkohol-Dehydrogenase Isoformen (I-V/VI)
-> Zn2+-enthaltende dimerische NAD-abhngige Enzyme
->Klasse I mit Isoformen [(Gen/Protein) ADH1A/ADH1, ADH1B/ADH1 und
ADH1C/ADH1] kommt reichlich in der Leber vor & ist fr Ethanol-
Metabolismus quantitativ entscheidend

Aldehyd-Dehydrogenasen:
-> katalysieren Umwandlung Aldehyd zu Carbonsure
-> Aldehyde (zB: CH3-H2C=O) liegen in wssriger Lsung als Acetale (zB:
CH3-H2C- (OH)2) vor
-> daher Oxidationsreaktion ein NAD-abhngige Dehydrogenierung
CH3-H2C- (OH)2 + NAD -> CH3(HO)C=O + NAD + H+
-> humanes Genom enthlt 19 Gene, die Aldehyd-Dehydrogenasen (ALDH)
codieren
-> in 3 Klassen unterteilt, die sich durch gewebsspezifische Expression,
subzellulrer Lokalisation und Substratspezifitt unterscheiden
-> fr Metabolismus von Acetaldehyd ist mitochondriale ALDH2
entscheidend
In Ostasien ca. 50% Polymorphismus dieses Genlocus:
-> Konsum von Ethanol, Acetaldehyd nur sehr langsam metabolisiert
-> kommt zu Vasodilatation in Flushregion (Gesichtsrtung und
Kopfschmerz)
-> auch Tachykardie, belkeit, Erbrechen mglich
-> ALDH Genpolymorphismus schtzt vor Alkoholismus,
prdispositioniert aber zu kardiovaskulren Erkrankungen)

Esterasen, Amidhydrolasen, Epoxidhydrolasen:


Amide und Ester weden hydrolytisch gespalten
-> groe Mengen an Esterasen & Amidhydrolasen in der Leber
-> zum Teil idente hepatische Enzyme, die beide Reaktionen katalysieren
knnen
-> Esterasen kommen ubiquitr vor, daher: Ester haben relativ kurze HWZ
-> Esterasen auch im Plasma, zB: Pseudocholinesterase (=
Butyrylcholinesterase; in Leber synthetisiert und ins Blut sezerniert)
-> Pseudocholinesterase kann zahlreiche Ester spalten (zB: Cocain,
deoplarisierendes Muskelrelaxans Suxamethonium oder
nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans Mivacurium)
-> zahlreiche genetische Varianten der Pseudocholinesterase, die
Muskelrelaxanzien nicht spalten knnen
-> Muskellhmung/Atemlhmung verlngert (verlngerte Apnoedauer)
-> Suxamethonium und Mivacurium positiv geladen, daher nicht von
intrazellulren Esterasen abbaubar

Bei Biotransformation von ungesttigten aliphatischen und aromatischen


Kohlenwasserstoffen knnen durch CYPs Epoxide entstehen.
-> diese werden durch Epoxidhydrolasen (eigentlich Hydratasen, weil sie
Anlagerung von Wasser [Hydratisierung] katalysieren) in vicinale Diole
umgewandelt

Enzyme der Phase-2-Reaktion


UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGT-Enzyme)
Konjugation an aktivierte Glucuronsure fhrt zur Bildung von
Glucuroniden
-> Kopplung an Glucuronsure durch UDP-Glucuronosyl-Transferasen =
wichtigste Reaktion der Phase 2

Beim Menschen existieren 2 Genfamlien:


-> UGT1 und UGT2

Glucuronsure liegt in aktivierter Form als UDP-Glucuronsure vor


-> Kopplung erfolgt am glykosidischen C1 der Glucuronsure
-> chemisch aktiviert
-> kann auf OH-, COOH-, NH2- und SH-Gruppen bertragen werden
-> Suregruppe der Glucuronsure bleibt in jedem Fall erhalten
-> ermglicht Erkennung des entstandenen Konjugats durch organische
Suretransporter und damit bilire / renale Ausscheidung
Wie bei CYPs haben auch UGT-Isoformen berlappende Substratspezifitt
-> allerdings auch sehr spezifische Reaktionen (am Beispiel von Morphin,
wo Hydroxygruppen an Positionen 3 und 6 nicht gleich verwertet werden
knnen; Morphin-6-Glucuronid ist auch Ausnahme dafr, dass Konjugate
inaktiv sind)

Auch bei UGT-Isoformen zahlreiche Polymorphismen


-> z.B.: bei ca 5% der europischen Bevlkerung heterozygote
Einschrnkung der UGT1A1 (UGT1A1*28)
-> Betroffene entwickeln leicht eine Hyperbilirubinmie (Meulengracht-
Gilbert-Syndrom)
-> beim klassischen Gilbert Syndrom liegt meist Mutation im Promotor von
UGT1A1 vor & meist zustzliche UGT-Isoformen in Funktion/Aktivitt
eingeschrnkt
-> erhht Toxizitt von Zytostatikum Irinotecan
Sulfotransferasen (SULT-Enzyme):
Kopplung mit aktivierter Schwefelsure fhrt zu Sulfonaten
-> Sulfotransferasen katalysieren Transfer einer Sulfonatgruppe
[=Sulfatgruppe] (SO3-) von aktivierter Schwefelsure (3-Phosphoadenosin-
5-Phosphosulfonat = PAPS) auf eine Hydroxy- oder Aminogruppe
-> bertragung auf Hydroxygruppe fhrt i.d.R. zu inaktivierung
-> Sulfotransferasen bevorzugen phenolische Hydroxygruppen
-> Beispiele fr endogene aromatische Verbindungen, die sulfatiert
werden:
- stradiol, Cholesterin (in der Haut), Thyroxin (T4), Trijodthyronin
(T3), Dopamin aber auch Dehydroepiandrosteron
-> Beispiele fr exogene Substanzen:
- Paracetamol, Ethinylstradiol, Benzol, Kresol,
-> Ausnahme: bei Minoxidil (Vasodilatator, auch als Haarwuchsmittel) ist
Minoxidil-Sulfonat die aktive Form!

Reihe von Xenobiotika wird durch bertragung von Sulfonsuregruppe zu


hochreaktiven elektrophilen Mutagenen (kann mit Basen der DNA
interagieren)
-> zB: Sulfatierung von N-Hydroxy-Arylaminen

Humanes Genom enthlt Gene fr mind. 13 zytosolische Sulfotransferasen


(SULT)
-> beim Mensch an Phase 2 Rektion beteiligt
-> Polymorphismen bekannt, aber Auswirkung unklar
N-Acetyl-Transferasen (NAT-Enzyme):
Kopplung mit aktivierter Essigsure fhrt zu Bildung von Sureamiden
-> durch 2 zytosolische Enzyme
-> N-Acetyltransferasen: NAT1 und NAT2
-> bertragen Essigsure von ihrer aktivierten Form Acetyl-CoA auf
Aminogruppen (meist an aromatischen Ringen substituiert)

3 Faktoren bei Acetylierung wichtig:


1. Bei Acetylierung entstehen Sureamide
-> schlechter wasserlslich als primre Amine
-> bei Therapie mit antibakteriell wirksamen Sulfonamiden von
Bedeutung, da diese selbst zum Teil nicht sehr gut lslich sind und
im Tubuluszentrum konzentriert werden
-> Lslichkeit ihrer acetylierten Metaboliten noch geringer & neigen
dazu, in Niere auszufallen
-> daher bei Therapie mit Sulfonamiden mind. 2L Wasser pro Tag
trinken!
2. Es gibt mehr als 25 Polymorphismen der NAT-Gene
-> Am hufigsten fr NAT2
-> in europischer Bevlkerung ca. 50% schnelle und 50% langsame
Acetylierer
-> Unterschiedliche Wirkung bei gleicher Dosis aufgrund der
Variabilitt mglich
3. Aromatische Aminoverbindungen (und Hydrazidverbindungen)
-> fhren leicht zu Allergien
-> knnen durch CYPs in Hydroxylamine umgewandelt werden
-> diese sind leicht in Proteine inkorporierbar & fungieren als
Haptene
-> antibakterielle Sulfonamide lsen bei langsamen Acetylierern
leichter Allergien aus
-> gilt auch fr andere NAT1/2 Substrate
-> zB: Procainamid (Antiarrhythmikum, u.a. deshalb selten
verwendet) und Hydralazin (Antihypertensivum, nur noch als
Resevemittel)
-> knnen beide zu einem arzneimittelinduziertem Lupus
erythematodes fhren
Gluthathion-S-Transferase (GST-Enzyme):
Kopplung an Gluthation (GSH) eliminiert reaktive Metaboliten
-> Tripeptid Glutathion besteht aus Glutamat-Cystein-Glycin
-> dient als intrazellulrer Redoxpuffer
-> steht im Gleichgewicht mit seiner oxidierten Cystin-Form GSSG
-> liegt in hoher Konzentration (10mM) vor
-> auch Glutathion-Transferasen in den meisten Zellen in groen Mengen
-> hohe Konzentration der beiden schtzt Proteine und DNA effizient vor
elektrophilen Angriffen reaktiver Molekle

Paracetamol-Intoxikation:
Klinisch relevantes Beispiel fr Glutathion (und Glutathion-S-Transferasen)
Pracetamol wirkt analgetisch und antipyretisch
-> rezeptfrei und deshalb leicht erhltlich (akzidentielle und suizidale
Vergiftungen daher hufig; eine der hufigsten Ursachen fr akutes
Leberversagen)
-> therapeutische Dosis fr Erwachsene 0,5-1g (3x/d)
-> massive Lebertoxizitt und potenziell letaler Verlauf bei einmaliger Einnahme
10g

Paracetamol trgt frei OH-Gruppe


-> durch Sulfatierung und Glucuronidierung eliminiert
-> wenn in hohen Dosen eingenommen, auch von CYP2E1 in toxischen
Metaboliten N-Acetyl-p-Benzochinonimin umgewandelt
-> durch Glutathion abgefangen
-> verarmt Leber an Glutathion, wird es kovalent in Proteine inkorporiert
-> aktues Leberversagen
-> daher auch symptomarmes Intervall nach Einnahme und klinischen
Symptomen des Leberversagens (Latenz ist dosisabhngig; zwischen 12h und
36h)
-> Oberbauchschmerzen (Kapselschmerz, Leberschwellung), Ikterus,
Bewusstseinstrbung bis hin zu hepatischem Koma
-> mit Latenzzeit von bis zu 1d: diffuse Hautblutungen (Synthese der
Gerinnungsfaktoren sistiert)

Bei Verdacht sollte Patient stationr aufgenommen werden


-> Leber/Nieren Werte (Bilirubin, Transaminasen, Prothrombinzeit, Kreatinin) auch
fr Vergleich/Verlauf
-> Paracetamolkonzentration im Plasma fr Ausma der Vergiftung
-> frhzeitige Gabe von N-Acetylcystein kann lebensrettend sein (fllt
Glutathionspeicher)
-> Anfangsdosis 10g p.o. , gefolgt von 5g alle 4 Stunden ber 48-72h
-> bei Administration von Aktivkohle auf zeitlich versetzte Einnahme achten!

Methyltransferasen:
Methylierung spielt quantitativ eine untergeordnete Rolle
-> schtzt aber vor biogenen Aminen und 6-Mercaptopurin
-> alle Methyltransferasen verwenden S-Adenosylhomocystein als Methyldonor
-> aus pharmakologischer Sicht 2 Enzyme relevant:
Catechol-O-Methyltransferase (COMT):
-> inaktiviert (Nor)Adrenalin, Dopamin und Catechol-Metaboliten von
Ecstasy (MDMA), Eve (MDEA) und Eden (MBDB)
Thiopurin-Methyltransferase (TPMT):
Inaktiviert Thiopurin-6-Mercaptopurin und dessen Prodrug
Azathioprin
Besonderheiten der Biotransformation:
Bei Auswahl des Arzneimittels nicht nur seine Metabolisierung wichtig
sondern auch:

Genetische Polymorphismen:
Durch genetische Polymorphismen unterschiedliche
Metabolisierungsgeschwindigkeit
-> bei geringerer oder fehlender Enzymaktivitt (langsame Metabolisierer)
-> erhhte Enzymaktivitt durch zB Genduplikation (schnelle und
ultraschnelle Metabolisierer)

Neugeborenenperiode:
Whrend Fetalperiode Kind durch mtterliche Barrieren geschtzt (Darm,
Leber, erhhte olfaktorische und gustatorische Empfindlichkeit ->
Schwangerschaftserbrechen) + Plazentaschranke
-> vor Xenobiotika geschtzt
-> aber: daher viele Enzyme whrend Fetalperiode nicht exprimiert
(Ausnahme zB: Enzyme fr Metabolisierung der hohen mtterlichen
Steroidhormonspiegel)

Nach Geburt erscheinen rasch CYPs


-> sehr schnell nach Geburt: CYP2E1, CYP2D6
-> innerhalb der 1. Lebenswoche: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
-> nach 1-3 Monaten: CYP1A2 (oxidative demethylierung von Theophyllin
und Coffein)
-> Coffein und Theophyllin zur Therapie von Schlafapnoe und Prophylaxe
des pltzlichen Kindertodes verwendet (bei Neu- und Frhgeborenen HWZ
sehr lange: Coffein bis zu 50h, Theophyllin 20-36h wird aber auch zu
Coffein metabolisiert)
-> nach ca. 2 Monaten nhert sich das den normalen HWZs an (3-7h),
kann diesen nach 6 Monaten bertreffen (ca. 3h)

UGT1A1 und UGT1A6 in ersten Lebensmonaten nur in geringen Maen


-> daher Paracetamol (UGT1A6 Substrat) langsamer glucuronidiert, aber
bevorzugt sulfatiert
-> weil zB Expression von SULT1A1 bereits in Fetalperiode der von
Erwachsenen entspricht & Expression von SULT1E1 deutlich hher liegt
-> kleine Kinder damit sogar eher resistenter gegen Paracetamol-
Intoxikation als Erwachsene

Innerhalb der ersten 6-12 Lebensmonate erreichen die meisten Enzyme


der Biotransformation eine metabolische Kapazitt, die der von
Erwachsenen entspricht
-> kann diese sogar bertreffen
-> zB UGT2B7: Aktivitt nach 1. Lebensjahr doppelt so hoch wie bei
Erwachsenen
-> daher Morphin deutlich krzere HWZ!

Enzymhemmung:
Verschiedene Grnde:
Substanzen knnen um Abbau konkurrieren
-> v.a. relevant, wenn Substanzen in relativ hohen Dosen
administriert werden
-> zB: Makrolidantibiotika (Erythromycin, Clarithromycin: hemmen
CYP3A4); lterer H2-Antagonist Cimetidin
Manche Inhibitoren binden an Enzyme und inaktivieren diese
irreversibel
-> zB: im Grapefruitsaft enthaltene Furanocoumarine (Paradisin A,
Bergamottin, etc) hemmen va. CYP3A4 und knnen HWZ von
Pharmaka verlngern
-> kann auch therapeutisch genutzt werden
-> bei Behandlung von AIDS werden Inhibitoren der HIV-Protease
eingesetzt
-> Inhibitoren (Darunavir, Lopinavir, Indinavir, Saquinavir, Nefilnavir)
unterliegen ausgeprgtem First-Pass-Metabolismus
-> prsystemische Eliminierung wird verringert durch Einnahme von
Grapefruitsaft (v.a. in USA)
-> in Europa Substanzen in Kombi mit Ritonavir (HIV-
Proteaseinhibitor & CYP3A4 Inhibitor)
Nichtkompetitive und gemischt-kompetitive Hemmung
-> Azol-Antimykotikum Voriconazol inhibiert zB: CYP3A4 auf
gemischt-kompetitive Weise; CYP2B6, CCYP2C9 & CYP2C19 dagegen
auf kompetitive Weise
-> mechanistische Unterscheidung von geringer klinischer
Bedeutung
-> wichtig: Anstieg der Konzentration bzw. eine Verlngerung der
HWZ zahlreicher anderer Pharmaka zu erwarten!

Beispiele fr typische Inhibitoren einzelner CYPs:


1. Manche chemisch nahen Substanzen hemmen
unterschiedliche Isoformen
a. Itraconazol (und Ketoconazol) hemmt sehr potent
CYP3A4
b. Fluconazol ist auch ein CYP2C9-Inhibitor, Voriconazol
hemmt quipotent CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19
c. Erythromycin und Clarithromycin hemmen CYP3A4,
andere Makrolide (Azithromycin, Roxythromycin)
hingegen nicht!
2. Viele Pharmaka knnen sowohl CYP-Inhibitoren (durch
Konkurrenz um Abbau) als auch CYP-Induktoren klinisch
relevant werden (Aniepileptika wie Carbamazepin,
Phenobarbital und Phenytoin; Inhaltsstoff des Johanniskrauts
Hypericin)
3. Je geringer orale Bioverfgbarkeit bzw. je hher
prsystemische Elimination eines Pharamkons
-> desto gefhrlicher auch dessen Enzymhemmung
-> Beispiel der Statine:
-> liegt prsystemische Elimination von Simvastatin bei ca.
95%, wird eine vollstndige Hemmung von CYP3A4 die orale
Bioverfgbarkeit um den Faktor 20 erhhen (von 5% -> 100%
verfgbar)
-> vollstndige Hemmung aber nicht zu erwarten
-> es gengt bereits relativ geringe Hemmung, um systemisch
verfgbaren Anteil auf das 4fache zu erhhren
(Muss Simvastatin gemeinsam mit CYP3A4-Hemmer
kombiniert werden (zB Clarithromyin oder Itraconazol) -> Dosis
auf ein Viertel verringern)

Enzyminduktion:
Rezeptoren knnen Fremdstoffe erkennen und Enzyme regulieren. V.a. 3
wichtige:
AH-Rezeptor (Rezeptor fr aromatische Kohlenwasserstoffe =
aromatic hydrocarbon receptor)
CAR, der konstitutive Androstan Rezeptor
PXR (Pregnan-X-Rezeptor)

Ursprnglich wurden 2 Arten der Enzyminduktion unterschieden:


Methylcholanthren-Typ (Typ der anabolen Steroide)
-> Enzyme induziert, die der CYP1-Gruppe zugeorndet werden
-> Maximum der Induktion rascher erreicht (24-48h)
Phenobarbital-Typ
-> Enzyme der CYP2 und CYP3 Familie induziert
-> Maximum etwa nach 3 Tagen erreicht (bei sttigenden
Konzentrationen der Induktoren)

Methylcholanthren-Typ liegt eine Aktivierung des AH-Rezeptors zugrunde


-> prototypischer Agonist des Rezeptors ist Dioxin (1,3,7,8-
Tetrachlordibenzodioxin)
-> viele aromatische KWs, polychlorierte Biphenyle, Dibenzofurane, etc.
binden an diesen Rezeptor
-> induzieren in unterschiedlichem Ausma Bildung von CYP1A1, CYP1A2,
CYP1B1

Bei Phenobarbital-Typ erfolgt Induktion durch Aktivierung von 2


Rezeptoren:
-> CAR und PXR
-> dimerischer Parnter fr CAR und PXR ist der Rezeptor fr 0-cis-
Retinsure (RXR-)
-> steuert gemeinsam mit CAR und PXR Synthese von CYP2 und CYP3-
Isoformen
Phenobarbital bindet nicht direkt an CAR
-> sondern stimuliert Translokation in den Zellkern, indem es EGF Rezeptor
in der Leber blockiert und damit Dephosphorylierung von CAR indirekt
frdert
(gibt aber auch genug Substanzen, die direkt mit CAR interagieren)
Klinische Bedeutung, welches Pharmaka ber welchen der beiden
Rezeptoren die Enzyme induziert eher gering, denn:
Zahlreiche Pharamka aktivieren sowhol PXR als auch CAR
Spektrum an Enzymen, die durch PXR und CAR induziert werden, ist
berlappend
Spezifitt von CAR und PXR zeigt starke Speziesabhngigkeit
-> Daten aus prklinischen Experimenten (Sugetierzellen) nur
bedingt auf Mensch extrapolierbar
-> Rifampicin ist zB sehr starker Aktivator des humanen PXR, aber
nur schwach an PXR der Maus
-> PXR: ausgeprgte Induktion von CYP3A4, CYP3A5 (und CYP3A7),
CYP2C8, CYP2C9
-> CAR: berwiegend Induktion von CYP2B6, gefolgt von CYP2C8,
CYP2C9, CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2
-> induzieren beide auch Phase 2 Enzyme und Transporter!
Typisch starke PXR-Aktivatoren sind:

-> Rifampicin, Hypericin (im Johanniskraut), Carbamazepin, Phenytoin und


Phenobarbital
-> letzten drei aktivieren Enzyminduktion auch ber CAR
-> auch schwache Induktoren, diese sind klinisch aber nicht relevant
(meistens)
Bei Pharmakon, das als starker Enzyminduktor wirkt, muss man mit
Arzneimittelinteraktionen rechnen (v.a. wichtig bei Pharmaka, die ber
PXR/CAR wirken). Wichtig:
HWZ des 2. Pharmakons wird durch Induktor etwa um Hlfte verkrzt
Maximum der Enzyminduktion nach 3-7 Tagen (abhngig von
verwendeter Dosis des Induktors: sttigend oder intermedir); Abfall
des 2. Pharmakons kann durch Dosiserhhung ausgeglichen werden
Patient muss auf Zusammenhnge hingewiesen werden (Bei
Absetzung Induktor und weiterer Einnahme des 2. Pharmakons
besteht Gefahr einer berdosierung, da Enzyminduktion reversibel;
nach 3-5d wieder auf Ausgangsniveau)
Enzyminduktoren bei bestehender hepatischer Porphyrie2 gefhrlich,
weil sie Bildung der 5-Aminolvulinsure-Synthase-1 induzieren
-> -ALA-Synthase-1 kataslysiert 1. Schritt der Hmsynthese
-> liegt Enzymdefekt vor, kommt es zu Anstieg von Porphyrinen
-> akute Bauchschmerzen, zerebrale Krampfanflle, Verwirrtheit,
Halluzinationen, Angstzustnde

2 Porphyrien sind eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, bei der die Biosynthese von Hm
gestrt abluft.
Ausscheidung
Ausscheidungsorgane fr die Mehrheit der Pharmaka Leber & Niere.
Auerdem knnen sie bergehen in:
Schwei, Speichel und Trnenflssigkeit:
-> nur fr forensischen Nachweis relevant und fr Verstndnis
unerwnschter Wirkungen (zB Rifampicin im Schwei, frbt diesen
rtlich; Iod im Speichel und erzeugt metallischen Geschmack)
Muttermilch:
-> pH-Wert der Muttermilch etwas saurer als Blut
-> Anreicherung von basischen Pharmaka (zB Nikotin) in Muttermilch
mglich
Ausscheidung ber Darm:
-> nur fr Vergiftungen relevant
-> zB: im Magenlumen Anreicherung von Morphin; ber
Dickdarmmukosa wird Quecksilber ausgeschieden und erzeugt
Entzndung = Colitis mucomembranacae)
-> Weil sich Pharmaka ber Darmschleimhaut auch wieder ins
Darmlumen verteilen, kann Ausscheidung beschleunigt werden,
wenn Aktivkohle zugefhrt wird
Ausscheidung ber Lunge:
-> Abatmung (Inhalationsnarkotika)

Renale Ausscheidung (Clearence)


Meisten Pharmaka sind niedermolekular und sollten rasch ber Niere
eliminiert werden
-> glomerulre Schlitzmembran lsst aufgrund der Porengre (5nm) und
ihrer negativen Ladung Proteine Albumin nicht durch
-> landen damit nicht im Primrharn
-> daher kann nur nicht gebundener Teil glomerulr filtriert werden
-> Tubulusepithel mit zahlreichen Transportern ausgestattet, die
physiologisch wichtige Substanzen (Salze, Zucker, Aminosuren, ...)
rckresorbieren und mit solchen Abbauprodukte des
Stoffwechsels/Fremdstoffe ausscheiden
Drei Mglichkeiten:
Renale Clearence entspricht glomerulrer Filtrationsrate:
-> einfachster Fall
-> wenn Pharmakon nicht an PP gebunden und nur durch
glomerulre Filtration eliminiert
-> solches Pharmakon hat Clearence, die ca. GFR entspricht
-> zB das Aminoglykosid Gentamicin
-> so hydrophil, dass es nicht ber Membran in Tubulusepithel
rckdiffundieren kann (daher Clearence von 100ml/min)
Renale Clearence kleiner als GFR
-> viele Pharmaka knnen tubulr rckresorbiert werden
-> durch nichtionische Diffusion ber Membran des Tubulusepithels
im Verlauf des Nephrons
Renale Clearence grer als GFR
-> Tubulusepithel reich an Transportern
-> diese knnen Pharmaka auf basolateralen Seite aus der
extrazellulren Flssigkeit (im GGW mit Blutplasma) extrahieren und
auf luminale Seite in den Primrharn abgeben
-> kann so effizient sein, dass venses Blut, das von Niere wegfliet
vollkommen frei von Pharmakon ist
-> Beispiel dafr ist Benzylpenicillin (Penicillin G)
-> renale Clearence entspricht renalem Plasmafluss (650ml/min)
-> wird glomerulr frei filtriert und tubulr sezerniert
-> hydrophil, daher so gut wie keine tubulre Rckdiffusion
-> gilt auch fr die meisten anderen Penicilline und Betalactam-
Antibiotika!
-> Ausnahme: Staphylokokken-Penicilline (Isoxazolylpenicilline)
Flucloxacillin und Dicloxacillin
-> diese sind in hohem Ausma an PP gebunden (>90%)
-> daher nur kleiner Teil filtriert und tubulr sezerniert (Clearence
100-150ml/min)
2 Faktoren, die renale Ausscheidung eines Pharmakons beschrnken:
-> eine hohe Protein-Bindung
-> eine groe tubulre Rckdiffusion

Tubulre Rckdiffusion hngt vom pH-Wert im Tubuluslumen abhngig


-> pH des Harns kann zwischen 5 und 8 schwanken
-> bei saurem pH wird Ausscheidung basischer Pharmaka begnstigt, weil
diese im Lumen H+ aufnehmen und im geladenen Zustand nicht
rckdiffundieren knnen
-> Ansuerung des Harns durch Administration von Ammoniumchlorid
-> Umgekehrt wird Ionisierung einer Sure begnstigt, wenn pH im
basischen Bereich liegt
-> daher Alkalisierung des Harns (durch Zufuhr von NaHCO3) =
beschleunigte Ausscheidung von Suren

Transporter
Zwei groe Familien von Transportern:
1. SLC-Transproter (solute carrier)
-> sekundr aktiv (gewinnen Energie aus bestehendem Gradienten
eines Substrats oder co-transportierenden Ion)
-> fungieren daher als Antiporter, Co-Transporter/Symporter oder
quilibrierende Transporter, die Diffusion hydrophiler Substanzen
ermglichen (erleichterte Diffusion)
-> Energie praktisch immer auf Na+-Gradient zurckzufhren (durch
Na/K-ATPase)
-> auch wenn H+ co- oder antitransportiertes Ion ist
-> Fr Exkretion von Pharmaka v.a. 2 relevante Gruppen
SLC21 (= SLC0) & SLC22
2. ABC-Transporter
-> in Familien mit A-G eingeteilt (49 Mitglieder)
-> beziehen Energie fr Transport aus ATP-Hydrolyse
-> fr Transport von Pharmaka und Xenobiotika v.a. relevant:
o MDR1 (Multidrug Resistance Gene 1) / P-Glykoprotein
(ABCB1)
-> transportiert kationische und lipophile Substrate
o MRP1 (Multidrug Resistance-Associated Protein 1; ABCC1),
MRP2 (ABCC2), MRP3 (ABCC3)
-> verwerten v.a. amphiphile Substrate mit negativer
Nettoladung
-> MRP1/2 auch als Glutathionkonjugate
-> MRP3 v.a. als Glucuronide
o MRP4 (ABCC4); MRP5 (ABCC5)
-> transportieren Nucleotidanaloga (inklusive entsprechender
zytotoxischer Substanzen wie 6-Mercaptopurin, Methotrexat
und antivirale Nucleotide)
o MRP6 (ABCC6)
-> erkennt Glutathionkonjugate, aber auch planare Molekle
wie zB: Etoposid und Doxorubicin
o BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, ABCG2)
-> breite Substratspezifitt fr zytotoxische Substanzen,
Sulfate und Glucuronide

ABC- und SLC-Transporter kooperieren in vielen Fllen


-> ermglicht Barrierefunktion (zB Dnndarm oder Endothel der Blut-Hirn-
Schranke: ABC-Transporter verhindern Eindringen von Xenobiotika; SLC
ermglicht Aufnahme von Nhrstoffen)
-> In Ausscheidungsorganen sind SLC-Transporter (mit breiter Spezifitt
wie OAT, OATP, OCT und OATP) und ABC-Transporter hintereinander
geschalten
-> um vektoriellen Transport von Xenobiotika bzw. deren Metaboliten zu
garantieren
Tubulre Transportvorgnge:
Tubulusepithel reich an Transportern, die Fremdstoffe und endogene
Metaboliten eliminieren knnen
-> andernfalls wren Clearence Raten, die renalem Plasmafluss
entsprechhen /650ml/min) nicht mglich

Vektorieller Transport wie folgt organisiert:


-> auf basolateraler und luminaler Membran unterschiedliche Transporter
exprimiert
-> zB: organische Kation3 tritt auf basolateraler Seite ber OCT1
(SLC22A1), OCT2 (SLC22A2) oder OCT3 (SLC22A3) ein
-> treibende Kraft ist elektrochemischer Gradient (Konzentrationsgradient
und nach innen gerichtetes negatives Transportmembranpotential)
-> Apikal stehen organischen Kationen mind. 3 Transporterfamilien zur
Verfgung:
1. ABC-Transporter MDR1 (P-Glykoprotein)
-> pumpt amphiphile Substrate (organische Kationen, die auch
einen lipophilen Moleklteil haben) unter ATP-Verbrauch zurck
ins Tubuluslumen
2. MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion 1: SLC47A1) und v.a.
nierenspezifischer MATE2-K (SLC47A2; K fr Kidney)
-> knnen groe Zahl von Substraten verwerten
-> Energie stammt aus Antiport eines Protons (das Zelle
basolateral ber Na+/H+ - Austauscher verlsst; treibender Na-
Gradient durch basolaterale Na/K-ATPase aufrechterhalten) {beide
in Bild 2.20 nicht eingezeichnet}
3. OCTN1 (SLC22A4)
-> fungiert mglicherweise auch als Proton-Antiporter
4. OCTN2 (SLC22A5)
-> Na-Carnitin-Symporter
-> pumpt als Antiport organische Kationen ins Tubuluslumen

3 bei organ. Anion hnlich; siehe 2.21


Bilire Ausscheidung:
Vektorieller Transport in der Leber ist nach demselben Prinzip organisiert. 2
Unterschiede:
In Hepatozyten andere Transporter als in der Niere in hohen Mengen
exprimiert
-> viele Substrate gelangen zB ber OAT-Isoformen durch
sinusoidale Membran in die Hepatozyten
-> bevorzugte Isoformen sind OAT2 (SLC22A7) und OCT1 (SLC22A1)
Leberzellen produzieren groe Mengen Glucuronide, Sulfonate und
Glutathion-Konjugate
-> diese verlassen Zelle nicht nur ber kanalikulre Membran (ber
MRP2)
-> sondern auch ber sinusoidale Membran (MRP1/3/4/6)
-> in Folge dann renal eliminert
-> Glucuronide, Sulfonate und Glutathion-Konjugate bzw. deren
Abbauprodukte (sog. Mercatursuren) sind organische Anionen
-> glomerulr frei filtriert und tubulr sezerniert

Wichtig:
- Zahlreiche Transporter werden sowohl in Leber als auch in Niere
exprimiert
- Substratspezifitt der einzelnen Transporter berlappt in vielen Fllen
-> viel Pharmaka bzw. ihre Metaboliten deshalb renal als auch bilir
ausgeschieden

Blockade/Konkurrenz um Transporter kann HWZ bzw. Bioverfgbarkeit


erhhen!
Hohe Konzentration an Transportern macht Leber/Niere anfllig fr
toxische Effekte von Pharmaka und Giftstoffen
Pharmakokinetische Parameter
Erlauben quantitative Betrachtung des Konzentrationsverlaufes eines
Pharmakons
-> Wirkort steht mit Plasma im Gleichgewicht
-> daher Bestimmung der Plasmakonzentration (Blutspiegel, Plasma- oder
Serumspiegel) ein Parameter, der Aussage ber Konzentration am Wirkort
erlaubt

Kinetik 1. Ordnung: Eliminationskonstante und HWZ:


Einfachster Fall ist iv Injektion eines Pharmakons.
-> da gesamte Dosis in Organismus gelangt, gilt:
Konzentration c= applizierte Dosis D geteilt durch Volumen (c =

D
)
V

Wenn Pharmakon jedoch iv gespritzt, und danach seine Konzentration in


Abhngigkeit der Zeit gemessen
-> Konzentration sinkt laufend
-> Eliminationsvorgnge (hepatischer Metabolismus, renale/bilire
Exkretion)

Fr berwiegende Zahl der Pharmaka gilt:


-> Konzentrationsnderung zum Zeitpunkt t hngt von der aktuellen
Konzentration ct ab
-> Abfall erfolgt exponentiell (nach einer HWZ ist Konz auf Hlfte
abgefallen)

Warum erfolgt Konzentrationsabfall exponentiell?


-> Dosis so gewhlt, damit Konzentration im Organismus (meist 10nM bis
10M) weit unterhalb der Michaelis-Menten-Konstante KM der
metabolisierenden Enzyme liegt (meist 10M bis 1mM)
-> Liegt Konzentration eines Substrats weit unter KM (siehe nchste Seite)
-> Umsatzgeschwindigkeit hngt linear von Konzentration ab
(Konzentration hlfte -> Geschwindigkeit der enzymatischen Vernderung
hlfte)

Zusammenhang zwischen Eliminationskonstante und HWZ


ct = c0 * ek t
e

-> c0 ist Ausgangskonzentration zum Zeitpunkt t=0


-> ke (Dimension h-1) = Eliminationskonstante, die Abfall der Konzentration
beschreibt
Die Michaelis-Menten-Konstante Km gibt die Substratkonzentration an,
bei der die halbe Maximalgeschwindigkeit eines Enzyms erreicht ist (d.h.
genau die Hlfte der Enzyme sind in einem Enzym-Substrat-Komplex
gebunden). Die Michaelis-Menten-Konstante ist ein Ma fr die Affinitt
eines Enzyms zu seinem spezifischen Substrat. Ein hoher Km-Wert
bedeutet eine geringe Affinitt des Substrats zu seinem Enzym. Ein
niedriger Wert hingegen bedeutet eine hohe Affinitt und somit eine
stabile Enzym-Substrat-Bindung.
Kinetik 2. Ordnung und nicht lineare Kinetik:
In manchen Fllen weicht Elimination von der Kinetik 1. Ordnung ab
-> es gibt Sonderflle, in denen der Abfall nicht streng exponentiell
verluft

Kinetik 0. Ordnung:
Werden Pharmaka und Fremdstoffe in groer Menge zugefhrt
-> Enzyme der Biotransformation (oder Transporter) gesttigt
-> Typisches Beispiel ist Ethanol
-> konsumierte Dosis betrgt hufig mehr als 12g (=1/8 Wein)
-> Plasma-Ethanol Konzentration von 0,5 entspricht 10nM
-> Alkoholdehydrogenasen gesttigt
-> enzymatischer Umsatz von Konzentration unabhngig
-> Abfall verluft linear (0.Ordnung da keine Hochzahl)

Bereich der nichtlinearen Kinetik:


Liegt Konzentration weit unter Km, dann fhrt Verdopplung der Dosis zu
Verdopplung der maximalen Plasmakonzentration cmax bzw. zur
Verdopplung der Flche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (area
under curve, AUC)
-> = ein Ma fr die Verweildauer der Gesamtmenge des Pharmakons im
Organismus

Sind metabolischen Enzyme gesttigt


-> besteht ebenfalls linearer Zusammenhang zwischen Zugefhrter Menge
und cmax
-> Zwischen Kinetik 0. & 1. Ordnung liegt Bereich, in dem AUC bzw.
Plasmakonzentration nicht linear mit zugefhrter Dosis wchst (Abb. 2.24)
-> Dosis abhngige Verlngerung der HWZ

Abb. 2.25 zeigt dies bei Einnahme therapeutischer / toxischer Dosen von
ASS
-> Ursache ist zunehmende Sttigung der metabolisierenden Enzyme
-> HWZ von ASS nimmt bei toxischen Dosen von ca. 3,5 auf 30h zu
-> Elimination kann bei sehr hohen Dosen in eine Kinetik 0.Ordnung
bergehen
-> Abbildung zeigt auch, dass AUC nicht linear wchst (= nicht lineare
Kinetik)

Eine nichtlineare Kinetik bzw. Dosisabhngigkeit der HWZ wird bei einigen
Pharmaka im therapeutischen Bereich beobachtet
-> insbesondere beim Antiepileptikum Pheyntoin (durch zunehmende
Sttigung der Enyzme)
-> bei Heparin (weil initial Bindungsstellen am Endothel gesttigt werden
mssen)

Zytotoxischer Antimetabolit 5-Fluoruracil unterliegt bei oraler Gabe einer


sttigbaren prsystemischen Elimination:
-> in niedrigen Dosen wird der berwiegende Teil durch Dihydropyrimidin-
Dehydrogenasen in der Leber inaktiviert, sodass nur ein geringer Teil
systemisch bioverfgbar ist
-> bei hherer Dosis kommt es zur Enzymsttigung und der systemisch
bioverfgbare teil wchst berproportional stark an
-> eignet sich daher nicht fr orale Administration (interindividuelle
Unterschiede -> schwer abzuschtzen)

Daraus folgt:
-> bei Gabe von Pharmaka, die nicht linearer Kinetik folgen oder HWZ
Dosisabhngig ist, muss Patient berwacht werden!
-> interindividuelle Variabilitt erschwert Voraussagung von effektiver
Dosis

Verteilungsvolumen und Clearence:

-> halblogarithmische Darstellung


-> exponentieller Abfall der Konzentration des Pharmakons (abb 2.26 links)
zu linearem Abfall (rechts)
-> Schnittpunkt mit y-Achse entspricht Konzentration c0 zum Zeitpunkt t=0
-> daher mglich, auf Konzentration rckzurechnen, die anfangs
geherrscht htte (dh. Elimination rechnerisch auszuschalten)
Wenn man c0 auf diese Weise errechnet hat, kann man bei Kenntnis der
applizierten Dosis das Verteilungsvolumen VD berechnen:
Wenn gilt:

-> Das Verteilungsvolumen ist das (fiktive) Volumen, das ein Pharmakon
einnehmen msste, wenn es im Krper berall die gleiche Konzentration
wie im Plasma htte

2. Definition des Verteilungsvolumens ergibt sich aus Clearence


Prinzip:
-> VD ist der Proportionalittsfaktor zwischen der Eliminationskonstante ke
einens Pharmakons und dessen Clearence CL:
CL = ke * VD

Die Clearence beschreibt das pro Zeiteinheit gereinigte Volumen. Wichtig


dafr:
- Welches Volumen muss von Pharmakon gereinigt werden? (-> VD)
- Mit welcher Geschwindigkeit wird es gereinigt? (-> ke)

Totale Clearence CLtot setzt sich aus renaler und extrarenaler Clearence
zusammen:
CLtot = renale CL + extrarenale CL

Bilire und pulmonale Clearence ebenfalls darstellbar, aber renale


Clearence wichtig weil:
Eingeschrnkte Nierenfunktion kommt hufig vor und ist
symptomlos
GFR ist zunchst in ersten Lebenstagen sehr gering
-> erreicht nach 6-12 Monaten Werte eines jugendlichen
Erwachsenen
-> sinkt in Folge des Alters
-> bei Patienten ber 65 eingeschrnkte Nierenfunktion
angenommen, bis Gegenteil bewiesen
Serumkreatinin-Konzentration kann irrefhrend sein
-> GFR muss i.d.R. um ca. 50% unter Normwert sinken, bevor
Serumkreatinin nachweisbar
-> wird Substanz renal ausgeschieden, ist Einschrnkung der
Nierenfunktin um 50% gefhrlich
Zahlreiche Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
-> auf Hmodialyse angewiesen
-> bei diesen funktionell anephrischen Patienten ist Pharmakokinetik
vieler Substanzen sehr gut untersucht
-> Anteil der extrarenalen Elimination bestimmt
-> dieser Wert wird als Q0 bezeichnet (Werte zwischen 0 [keine
extrarenale Elimination] und 1 [vollstndige extrarenale Elimination])
-> Aminoglykosid GEntamicin und herzwirksames Glykosid Digitoxin
sind Beispiele fr Extrempositionen:
- Gentamicin wird mit einem Q0-Wert von 0,02 praktisch rein
renal eliminiert; HWZ wchst daher von 2h (intakte Nieren) auf
48h (Intervall bei Dialysepatienten)
- Digitoxin hat Q0-Wert von 1; HWZ bei Dialysepatienten
unverndert
Verteilungskinetik, Kompartimentmodelle und kontextsensitive HWZ:
In der Mehrzahl der Flle beobachtet man biexponentiellen Abfall
-> Plasmakonzentration fllt initial sehr rasch ab (strmt vom Blut ins
Gewebe)
-> bei logarithmischer Darstellung fallen Messpunkte auf 2 Geraden
-> 1. Entspricht der Verteilung (-Phase)
-> 2. Dem Abfall der Pharmakonzentration durch Elimination (-Phase)
-> theoretisch noch weitere Phasen (Pharmakon aus langsam
austauschendem Gewebe zurckfliet), aber irrelevant fr
Dosierungsintervall-Bestimmung
-> betreffen auch nur kleinen Teil der Elimination (daher -Phase=
dominante Phase)

Mehrkompartimentenmodell und kontextsensivite HWZ:


Mind. 2 Kompatrimente:
- Plasma: zentrales Kompartiment
- Gewebe: peripheres Kompartiment
(Vereinfachung, da peripheres nicht homogen)

Gewebe mit hohem Blutfluss (Gehirn, Herz, Lunge, Niere, Leber und GI-
Trakt) nehmen Pharmakon zuerst auf
-> Muskel und Fettgewebe erst spter, aber grere Kapazitt
-> deshalb viele im ZNS wirksame Pharmaka krzer wirken als HWZ
erwarten liee
-> Pharmakon strmt ins Gehirn, erreicht dort zunchst hohe Spiegel und
lst Effekt aus
-> in Folge steigt dann Konzentration des Pharmakons in Muskulatur und
Plasmakonzentration sinkt ab
-> Muskeln saugen Pharmakon aus dem Gehirn
-> Konzentration fllt unter wirksamen Spiegel, und Wirkung lsst nach
-> besonder ausgeprgt bei intravensen Narkotika und anderen
Pharmaka (Benzodiazepine, Opioide, Neuroleptika, ...)
-> Effekt lsst bei wiederholter Verabreichung nach, da Muskeln/Fett noch
Pharmakon enthalten; Sog dadurch geringer
-> wenn mit Abstand von 30 min jeweils neue Injektion erfolgt, nimmt
apparente (globale) HWZ mit jeder Injektion zu, weil
Konzentrationsgradient im Gewebe flacher wird
-> Abhngigkeit der apparenten HWZ von der vorangegangenen
Administration = kontextsensitive HWZ

Tiefe Kompartimente:
Fr Verstndnis von Vergiftungen wichtig
Blei reichert sich in Knochen an
-> in dieser Form unschdlich und hat HWZ > 15 Jahre
-> toxische Effekte, wenn Knochenumsatz erhht
Lipophile Umweltgifte knnen sich im Fettgewebe anreichern
-> lange persistieren
-> Dioxin zB HWZ von 7-10 Jahren
Endolymphe (Innenohr) fr Aminoglykosid-Antibiotika ein tiefes
Kompartiment
-> dringen mit Verzgerung ein
-> bei Akkumulation irreversibler Hrverlust mglich!

Kombination von Invasion und Evasion bei iv Infusion:


Wird Substanz intravens infundiert (=Infusion), dann luft Invasion als
Kinetik 0. Ordnung
-> Pro Zeiteinheit wird selbe Menge zugefhrt
-> Plasmakonzentration steigt aber nicht linear, weil mit steigener
Konzentration auch die Geschwindigkeit des enzymatischen Metabolismus/
transportervermittelten Umsatzes steigt

Gleichgewichtseinstellung:
Nach einem Zeitintervall wird sich GGW zwischen Zufuhr (Invasion) und
Ausschediung (Evasion) einstellen (steady state)
-> nach 1. HWZ sind 50% der Gleichgewichtskonzentration CSS erreicht
-> nach 2. HWZ: 75%
-> nach 3. HWZ: 87,5%
-> nach 4. HWZ: 93,75
-> in Praxis kaum Unterschied zwischen cSS von 94 und 100%
-> daher: Bis zur Gleichgewichtseinstellung werden etwa 4 HWZ bentigt

Erhaltungsdosis:
Wenn CSS erreicht ist:
-> dann ist pro Zeiteinheit zugefhrte Dosis (D/t) und eliminierte Menge (=
Produkt aus GGW-Spiegel und Clearence) gleich gro
-> Erhaltungsdosis DE (Dosis/min bei Infusion, Dosis/Tag bei oraler
Dauertherapie):
DE = cSS * CL
Sttigungsdosis:
Wenn mit Erhaltungsdosis begonnen wird, dauert GGW-Einstellung lange
-> 4 HWZ
-> daher bei iv Infusion oft ntig, Bolus zu spritzen
-> um rasch Zielspiegel (CSS) zu erreichen
-> bzw. bei oraler Dauertherapie mehrere Tabletten am ersten Tag oder an
ersten 2-3 Tagen verabreichen
-> Sttigungsdosis DS (loading dose, priming dose) = Produkt aus
Zielkonzentration und dem zu fllenden Verteilungsvolumen
DS = CSS * VD
Kombination von Invasion und Evasion 1. Ordnung:

Bateman Funktion:
Laufen gleichzeitig Invasion 1. Ordnung und Evasion 1. Ordnung ab
-> ergibt sich Summenkurve aus 2 Exponentialfunktionen
-> wird bei jeder Applikation (auer iv Injektion & Infusion) beobachtet

Kurvenverlauf hngt vonm Verhltnis der Absorptionskonstante ke ab


-> je grer, desto rascher wird maximale Konzentration cmax erreicht bzw.
desto kleiner ist Intervall tmax bis zu diesem Zeitpunkt
Eliminationskonstante ist durch Eigenschaften des Pharmakons und
metabolische Leistung des Organismus definiert (entzieht sich daher
i.d.R. der Beeinflussung des Arztes)
Absorptionskonstante kann durch nderung der Galenik beeinflusst
werden:
o Oral als Lsung (Saft) zugefhrtes Pharmakon meist sehr rasch
absorbiert
-> auch aus unretardierten Tabletten sehr rasch
-> in den meisten Fllen innerhalb der 1. Stunde
abgeschlossen
o Durch Manipulation der Galenik lsst sich Resorption verzgern
-> Resorptionsspitzen (mit NW) knnen so vermieden werden
o Retardierung kann Zeitintervall, indem der therapeutisch
wirksame Spiegel aufrechterhalten wird, verlngern
-> Retardierung nicht nur bei peroraler Gabe, auch bei i.m.,
s.c. und transdermal

Bei vielen Arzneistoffen kann auch eine Mahlzeit Resorption beeinflussen


-> in Mehrzahl der Flle Verzgerung der Resorption (tmax spter erreicht,
cmax dann geringer)
-> bei zB sehr lipophilen Pharmaka kann Nahrung Resorption begnstigen

Fr klinische Relevante Charakterisierung des Kurvenverlaufs nach Gabe


eines Pharmakons mssen folgende Fragen beantwortet werden:
Kumulation:
Bei wiederholter Verabreichung besteht Mglichkeit, dass Pharmakon nach
Resorption im Organismus noch auf groe Mengen vorangegangener
Dosierungen trifft
-> wenn das fter Auftritt, kumuliert Pharmakon im Organismus
-> Beispiel: herzwirksames Glykosid Digoxin (HWZ 2 Tage)
-> wird jeden Tag selbe Menge (Erhaltungsdosis, hier 0,3mg/d) zugefhrt
-> Summation der Bateman-Kurven, bis Kummulationsgrenzwert erreicht
-> Maximal- oder Spitzenspiegel cmax und Talspiegel (Trogspiegel, through
levels) flukturieren dann um die GGW-Konnzentration cSS, die bei iv
Dauerinfusion mit quivalenter Menge zu bepbachten wre
-> Abb. 2.31 zeigt, dass Aufteilung der Dosis von Digoxin (0,15mg alle
12h) zum gleichen mittleren GGW-Spiegel fhrt wie einmal tgliche Dosis
-> Fluktuationen der Spitzen- und Talspiegel kleiner
-> nur von Bedeutung, wenn durch Resorptionsspitzen unerwnschte
Wirkungen auftreten

(I.d.R. bei Substanzen mit HWZ von ber 24h einmal tgliche Gabe
vorzuziehen: vereinfacht Einnahme, reduziert Einnahmefehler)
Ausma der Kumulation kann aus Verhltnis von HWZ t1/2 und
Dosierungsintervall (tau) als Kumulationsfaktor K errechnet werden:
K = 1,5 * t1/2 /
Kumulation nur gefhrlich, wenn sie unbemerkt erfolgt
-> zB HWZ bei eingeschrnkter Nierenfunktino / Hemmung des Abbaus
(Arzneimittelinteraktion) verlngert
-> Plasmaspiegel steigt dann zeitlich verzgert (um 4mal verlngerte
HWZ) exzessiv an!

berwachung des Plasmaspiegels:


Viele Pharmaka geringe therapeutische Breite und groe interindividuelle
Variabilitt in HWZ der Elimination
-> Bestimmung des Plasmaspiegels sinnvoll
-> zB bei Antiepileptika, herzwirksamen Glykosiden, Antiarrhythmika,
Aminoglykosid-Antibiotika, [Coffein & Theophyllin] beim Neugeborenen
-> Zur berprfung Trog-/Talspiegel gemessen (Plasmakonzentration vor
neuerlicher Einnahme)
-> leichter als Spitzenspiegel zu verfolgen (interindividuelle Variation der
Absorptionskonstante ka)

Absolute und relative Bioverfgbarkeit:


Absolute Bioverfgbarkeit:
Bei iv Gabe gelangt gesamte Menge an Pharmakon in systemischen
kreislauf
-> bei jeder anderen Form ist es nicht sicher, dass gesamte Menge den
systemischen Kreislauf erreicht
-> systemisch verfgbare Menge M an Pharmakon lsst sich mithilfe der
AUC bestimmen
-> AUC-Wert umso grer, je grer M ist
-> je kleiner, je grer Clearence CL ist:
AUC = M/CL oder CL = M/AUC
Im Falle einer iv verabreichten Dosis D gilt: M=D
Prsystemische Elimination auch bei i.m. oder s.c., weil Pharmaka (zB
Heparin, Antikrper) lokal u.a. durch Makrophagen abgebaut werden,
bevor sie in systemischen Kreislauf gelangen
Daraus folgt:

Durch Vergleich der AUC-Flchen kann die tatschlich bioverfgbare


Menge und das Verhltnis M/D bestimmt werden
-> absolute Bioverfgbarkeit F:

Die Flche unter der Kurve ist ein Schtzma fr den Grad der Exposition
des Organsimsus gegenber einem Pharmakon
-> AUC entspricht dem Integral der Bateman Funktion
Relative Bioverfgbarkeit:
Wenn Patent fr Arzneimittel abluft, kann es als Generikum auf den Markt
gebracht werden
-> bei zB iv. Injektion ( in identischer Dosierung und Lsung wie Original)
braucht man zB keine weiteren pharmakologischen Prfungen
-> wenn aber zB in Tablettenform gepresst, ndert sich mglicherweise
Wirkung/ Aufnahme/ ...
-> Nachweis, dass es wie Originator wirkt, muss erbracht werden

Bioquivalenz auf 2 Arten nachweisbar:


- Nachweis der therapeutischen quivalenz in pharmakodynamischen
Studien
- Bestimmung der relativen Bioverfgbarkeit in pharmakokinetischen
Studien (id.R. ausreichend)

Nachweis der relativen Bioverfgbarkeit, wenn


-> nach Verabreichung Generikum ein Konzentrationsverlauf des
Pharmakons im Plasma beobachtet wird, der sich statistisch nicht
signifikant vom Originator unterscheidet

Dazu mssen cmax und AUC-Werte sowie der zugehrige 90%ige


Vertrauensbereich (Konfidenzintervall) innerhalb von 80-125% des cmax und
AUC-Wertes des Originators liegen.
-> AUC Werte mssen dafr zwischen t=0 und t= bestimmt werden

-> wenn absolute Bioverfgbarkeit ber therapeut. Bereich nicht linear ist,
muss fr jede Dosis, auerhalb des linearen Bereichs die Bioquivalenz
bestimmt werden

Bei Substanzen, die zur Kumulation neigen und/oder sehr langsam


freigesetzt werden
-> zustzlich Trogspiegel (css,min) und Spitzenspiegel (css,max) nachweisen
Generika oft (unsinniger weise) als unsicher dargestellt
-> cmax und AUC Werte drfen sich zwischen 80-125% des Originators
bewegen (Unterschiede im Konzentrationsverlauf um bis zu ein 1/5)
-> Unsinn, weil: 90%iger Vertrauensbereich lsst sich gar nicht innerhalb
der 80-125% Grenze unterbringen, wenn Mittelwert schon am Rand, d.h.
bei 80 oder 125% liegt

Wenige Substanzklassen haben geringe therapeutische Breite


-> mit groer interindividueller Variabilitt der Pharmakokinetik behaftet
-> NTI-Drugs (narrow therapeutic index)
-> zB Antiepileptika und Immunsuppressiva
-> bioequivalent but not switchable:
-> kleine Unterschiede in Bioverfgbarkeit knnen bei einzelnen
Individuen deletre Konsequenzen haben (wiederkehrende epileptische
Anflle, Transplantatabstoung)
-> bei NTI-Drugs Vertrauensbereich eingeengt
-> muss innerhalb von 90-111,1% des Referenzwertes fr cmax und AUC
liegen