Tema 36: Mecanismos de defensa especficos-I: Componente Molecular

Tema 36

MECANISMOS DE DEFENSA ESPECFICOS-I: COMPONENTE MOLECULAR

Contenidos:
Sistema inmunitario. Tipos de inmunidad:
Innata o inespecfica.
Adaptativa o especfica.
Componentes del sistema inmunitario:
Molecular.
Celular.

Antgenos.

Anticuerpos.
Sistema del complemento:
Va clsica
Va Alternativa
Linfocinas y monocinas.
Complejo mayor de histocompatibilidad:
Clase I.
Clase II.

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SISTEMA INMUNITARIO.TIPOS DE INMUNIDAD

(presentaciones 1 y 2)
El sistema inmunitario es una red de clulas y rganos distribuidos por todo el
cuerpo encargado de defenderle contra el ataque de invasores extraos,
fundamentalmente frente a microorganismos productores de infecciones. El sistema
inmunitario reconoce una variedad casi ilimitada de clulas y sustancias forneas,
distinguindolas de las del propio cuerpo. Cuando un agente patgeno penetra en el
cuerpo, el sistema inmunitario lo detecta y se moviliza para eliminarlo. Adems
recuerda cada una de las infecciones, de modo que cualquier reincidencia de un
mismo patgeno reciba el trato ms eficaz. El elemento fundamental en la respuesta
inmunitaria es el reconocimiento de marcadores qumicos que distinguen lo propio
de lo ajeno. Las molculas a las que se ha confiado esta tarea son protenas cuya
propiedad ms sorprendente es la variabilidad de su estructura.
Existen dos tipos de inmunidad: inespecfica o natural y especfica o
adquirida.
Inmunidad inespecfica o innata, presente en todos los individuos, est
constituida por las barreras epiteliales, el pH cido del estmago, la flora intestinal
normal, los agentes antibacterianos, el sistema del complemento, las clulas
fagocticas, etc.
Inmunidad especfica o adaptativa, aparece tras la interaccin entre un
producto antignico, reconocido como extrao y el propio sistema inmune. Esta
interaccin genera una memoria inmunolgica que es especfica para el antgeno
que la ha puesto en marcha. La inmunidad especfica se denomina tambin
inmunidad activa, debido a que es la interaccin del agente extrao quien pone en
marcha la respuesta inmunitaria. Por otro lado, si la inmunidad se adquiere por la
transmisin artificial de clulas o anticuerpos se denomina inmunidad pasiva,
realizada principalmente por la vacunacin.
La existencia de memoria inmunolgica hace que se produzcan dos tipos de
respuestas especficas, la respuesta primaria, que aparece cuando el sistema
inmune entra en contacto por primera vez con un antgeno, y la secundaria, que se
produce cuando el organismo vuelve a ser estimulado por el antgeno en sucesivas
ocasiones. Esta ltima respuesta es mucho ms rpida, intensa, prolongada y de
mayor eficacia que la primaria y constituye la base de la vacunacin.
Por lo tanto, la inmunidad adaptativa o especfica se caracteriza
fundamentalmente por:
Reconocimiento de antgenos por los linfocitos:
o linfocitos T = inmunidad celular.
o linfocitos B = inmunidad humoral.
Capacidad de discriminar entre lo propio y lo extrao.
Exquisita especificidad: reconocimiento de unos antgenos de otros.
Memoria inmunolgica.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO

(presentacin 3)
Estas propiedades del sistema inmunolgico dependen de dos componentes:
del molecular y del celular.
Componente molecular: Formado por una serie de sustancias qumicas como

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son las inmunoglobulinas, el sistema del complemento, las citocinas (linfocinas y

monocinas) y las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HMC).
Componente celular: Constituido por las dos grandes poblaciones de
linfocitos, los linfocitos B y los linfocitos T, y por las clulas accesorias, entre ellas
los monocitos-macrfagos.
Por lo tanto teniendo en cuenta estos componentes o pilares del sistema
inmunitario, este se organizara a modo de pirmide, de tal manera que la base de la
misma sera la primera lnea de defensa, llevada a cabo por la inmunidad innata, la
piel y las mucosas. El segmento intermedio de la pirmide sera la segunda lnea de
defensa, llevada a cabo igualmente por la inmunidad innata, pero con la
participacin de las clulas defensoras de la sangre. Por ltimo, la parte superior de
la pirmide sera la tercera lnea de defensa, la inmunidad adquirida, realizada por
los anticuerpos y los linfocitos B y T.

ANTGENOS (Ag)
(presentacin 4)
El sistema inmunitario cuando es activado por estructuras moleculares de
procedencia interna o externa produce una respuesta celular y/o humoral muy
variada que nos permite hacer frente a las agresiones por parte de estas molculas.
A estas estructuras moleculares se las denomina genricamente antgenos (Ag) y a
los productos de la respuesta inmune humoral anticuerpos (Ac). Genricamente se
denomina antgeno a toda sustancia capaz de inducir una respuesta inmune
especfica e interaccionar especficamente con los productos de esta respuesta,
anticuerpos o linfocitos sensibilizados.
Los antgenos pueden estar formando parte de una partcula mayor como son
clulas, bacterias, virus, etc., o encontrarse en forma soluble. Se pueden clasificar
como xenoantgenos cuando pertenecen a especies diferentes, aloantgenos
cuando pertenecen a individuos diferentes de la misma especie y autoantgenos
cuando forman parte del propio individuo y que en ciertas condiciones son capaces
de inducir una respuesta inmune auto-reactiva. Estructuralmente son protenas de
peso molecular elevado. Las variaciones en el grado de antigenicidad de unas
protenas u otras dependen, en gran manera, de la composicin de los aminocidos.

INMUNOGLOBULINAS (Ig)
(presentaciones 5, 6 y 7)
Las inmunoglobulinas son molculas producidas por diferenciacin de los
linfocitos B, cuya capacidad de unin con el antgeno inductor es especfica, siendo
dicho Ag el que activa al correspondiente clon de clulas B. Los mamferos estn
capacitados para sintetizar miles de millones de Ac diferentes y la llegada de un Ag
acelera la formacin del Ac especfico con l.
Todas las Inmunoglobulinas estn constituidas por dos cadenas pesadas y
dos cadenas ligeras idnticas entre s, que se ensamblan por medio de puentes
disulfuro adoptando una configuracin espacial en forma de Y.
En la mayora de los vertebrados, las cadenas ligeras pueden ser de dos
tipos: Kappa o lambda, y el par de cadenas ligeras que constituye un Ac ha de ser
de un tipo o de otro. De igual modo, el par de cadenas pesadas ha de ser de un tipo
de los cinco posibles: mu, delta, gamma, psilon o alfa. En las cadenas pesadas se
puede distinguir cuatro porciones diferentes: V, es la porcin variable para cada

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cadena; D, expresa la diversidad del Ac; J, (joining), porcin constante para todos
los Ac. Igualmente en cada cadena ligera se puede diferenciar distintas zonas, la V,
variable para cada cadena, la J de unin a la cadena pesada y la C constante para
todas las cadenas, por lo tanto, las cadenas ligeras carecen de la porcin D.
Las porciones VDJ determinan la afinidad por el antgeno, la porcin C slo
afecta a la funcin del Ac.
Las regiones variables de las cadenas son el lugar de unin antgeno-
anticuerpo especfico (es el sitio que se une al antgeno particular contra el que va
dirigido el anticuerpo). La regin constante de un tipo particular de molculas de
anticuerpo cumple idntica misin en cada una de las molculas. Las regiones
variables se caracterizan por las diferencias en las secuencias de aminocidos que
existen de una molcula a otra, aunque sean de la misma clase, subclase o tipo.
Las regiones constantes, por el contrario, tienen las secuencias semejantes en
molculas de la misma clase subclase o tipo.
La zona donde se entrelazan una cadena ligera con una pesada es el sitio
activo del Ac, capaz de reconocer a su Ag especfico, dado que existen dos zonas
de unin de las dos cadenas ligeras con las dos pesadas, existir dos sitios activos
de reconocimiento del Ag.
El tipo de cadena pesada define la clase de inmunoglobulina, a saber: IgM,
IgD, IgG, IgE e IgA.
La IgG supone aproximadamente el 75% del total de las inmunoglobulinas
sricas. Difunde a nivel de las membranas y es la nica que atraviesa la placenta.
La IgM es un pentmero cuyos cinco monmeros permanecen unidos por
puentes disulfuro. Esta caracterstica estructural le confiere una gran eficiencia para
activa al sistema del complemento y la confina casi exclusivamente al espacio
intravascular.
La IgA es la inmunoglobulina predominante en las secreciones externas del
organismo, apareciendo fundamentalmente como un dmero. La IgA srica supone
entre el 10-15% de las Igs.
La concentracin srica de IgD, al igual que el nmero de clulas plasmticas
que la secretan, suele ser muy bajo. Sin embargo, suele aparecer en la membrana
de los linfocitos B coexpresndose con la IgM. El significado biolgico de esta Ig
parece estar implicado en la regulacin de la activacin linfocitaria B.
La IgE se caracteriza biolgicamente por su capacidad de unirse a los
basfilos, tienen una vida media en el suero muy corta, con una concentracin muy
baja. Sin embargo, puede permanecer unida a sus receptores de membrana de los
basfilos por tiempo suficiente, de tal manera que su interaccin con el Ag en los
basfilos provoca su desgranulacin inmediata y la liberacin masiva de mediadores
de la respuesta inflamatoria.
Los linfocitos B, que como estudiaremos, son las clulas encargadas de
sintetizar los Ac, despus de que hayan sido activados por su Ag correspondiente,
son capaces de producir una gran diversidad de Ac.
Dado que cada Ac es un conjunto de cadenas protenicas, cuya estructura
debe estar determinada por una unidad de informacin gentica, un gen; habr que
pensar en la existencia de tantos genes como Ac el organismo es capaz de
sintetizar. Por lo tanto, podra parecer que hubiera muchos millones de genes de Ac,
sin embargo esto no es as. La respuesta, a grandes rasgos, es la siguiente: los
genes que determinan, en ltima instancia, la estructura de cada Ac no estn
presentes como tales en las clulas germinales (los espermatozoides en los machos
y el vulo en las hembras) ni en las clulas del embrin recin formado. Estas

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clulas, en vez de llevar una serie de genes completos y activos para fabricar Ac,
contienen trozos o piezas de los genes: un lote de componentes gnicos, llamados
tambin minigenes. Los componentes se mezclan en los linfocitos B. Segn los
linfocitos B se desarrollan y maduran, como estudiaremos ms adelante, los
minigenes se van mezclando aleatoriamente, la mezcla puede dar lugar a un
resultado diferente en cada uno de los millones de lneas celulares de linfocitos B.
Adems, distintas mutaciones amplan la diversidad gnica. El resultado final es
que, en los descendientes maduros de cada lnea se montan constituyendo un
nico gen, cuya informacin se expresa en forma de un solo Ac.
En resumen, el proceso sera el siguiente: El vulo fecundado no porta la
informacin gentica completa correspondiente para formar los cinco tipos
diferentes de cadenas pesadas y los dos tipos distintos de cadenas ligeras, sino que
lleva en el ncleo conjuntos de minigenes o componentes gnicos.
La diversidad de los Ac nace del tamao de estas familias de minigenes.
Existen ms de 100 tipos de genes V, 12 de genes D, 4 de genes J y 1 del gen C.
Durante el desarrollo y maduracin de los linfocitos B productores de Ac, un
miembro de cada una de las familias de minigenes V, D, J y C salta de su posicin
original y se liga a otro hasta formar un gen completo V-D-J-C. Este reagrupamiento
o mezcla gnica permite que se formen hasta 4800 variedades diferentes (100 x 12
x 4 x 1) de cadenas pesadas. El mismo proceso tiene lugar en la formacin de
cadenas ligeras, con la salvedad de que solo tienen segmentos V, J y C, luego las
combinaciones bsicas sern 400 (100 x 4 x 1).
La conjuncin de las cadenas ligeras y pesadas ofrece una diversidad de
4800 x 400 = 1.920.00 genes de Ac. Adems, ciertas enzimas especiales pueden
insertar unidades adicionales de DNA en las uniones entre los segmentos V y D o D
y J cuando estos se enlazan, lo que de nuevo incrementa el nmero de posibles Ac
sintetizables.
Las clulas del sistema inmune generadoras de los Ac tienen ya la
informacin gentica para sintetizar cualquier molcula de Ac antes de encontrarse
con el Ag. Lo que realiza la molcula de Ag es seleccionar a aquellas clulas con
receptor adecuado para l y estimularlas. Posteriormente a la estimulacin y como
estudiaremos, los linfocitos B elaboran una cantidad determinada de Ac.
El control gentico de la sntesis de estas protenas rompe con el clsico
esquema de un gen codifica una cadena polipeptdica. La capacidad del sistema
inmunitario para producir Ac distintos es ilimitada, y, sin embargo, el nmero de
genes implicados en su produccin es escaso.
Por lo tanto, la clula embrionaria posee toda la informacin gentica que se
transmite de padres a hijos y es durante la diferenciacin de los linfocitos B cuando
van apareciendo clones con una recombinacin VJ y VDJ determinada, nica, que
codificar las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas y ser
responsable de la restriccin de la respuesta de esa clula a ciertos antgenos.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

(presentaciones 8 y 9)
El complemento es un conjunto de protenas sricas, que se sintetizan
fundamentalmente en el hgado y que al ser activadas interaccionan entre s de
forma secuencial, originando una serie de reacciones en cascada, con produccin
de diferentes fragmentos proteicos, capaces de ejercer diferentes efectos biolgicos
entre los que destacan la lisis de membranas celulares, el incremento de la eficacia

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fagoctica celular y la induccin de reaccin inflamatoria.

Los elementos principales de este sistema son 11 protenas designadas con
los smbolos C1 a C9 y B y D. Los precursores enzimticos son normalmente
inactivos, pero se puede activar de dos maneras separadas:
Va clsica: Se activa por un complejo Ag-Ac. Cuando un Ac se une a su Ag,
queda descubierto un sitio reactivo especfico sobre la porcin constante del Ac, que
hace que se fije directamente al C1 del complemento poniendo en marcha una serie
de reacciones sucesivas en cascada.
Va alternativa: A veces se puede activar al sistema de complemento sin
mediar una reaccin Ag-Ac. Esto ocurre principalmente como reaccin a grandes
molculas polisacridas de las membranas celulares de algunos microorganismos
invasores. Estas sustancias reaccionan con los factores B y D del complemento y
forman un producto que activan al factor C3, lo que activa al resto de la cascada del
complemento ms all del nivel de C3, formando todos los productos finales a partir
de aqu.
Las enzimas activadas atacan al invasor. Entre los efectos que producen, los
ms destacables son:
Lisis de la membrana celular de la bacteria: Uno de los productos de la
cascada del complemento ejerce un efecto directo que rompe la membrana celular
de los microorganismos invasores.
Opsonizacin y fagocitosis: Otro producto formado activa intensamente la
fagocitosis por neutrfilos y macrfagos y estos ingieren las bacterias que
previamente han sido opsonizadas. La opsonizacin es el proceso por el que se
marca a un patgeno o Ag para su posterior ingestin y destruccin por un fagocito.
La opsonizacin implica la unin de una opsonina a un receptor en la membrana
celular del patgeno. Tras la unin de la opsonina a la membrana, los fagocitos son
atrados hacia el patgeno.
Quimiotaxia: Uno o ms productos del complemento facilitan la quimiotaxia
de neutrfilos y macrfagos hacia la zona invadida.
Aglutinacin: Los productos del complemento modifican la superficie de los
microorganismos invasores haciendo que se adhieran unos a otros para favorecer
su aglutinacin.
Neutralizacin: Las enzimas y otros productos del complemento pueden
atacar las estructuras de los virus y hacerlos menos virulentos.
Activacin de los mastocitos y basfilos: Otros productos activados hacen
liberar histamina y otras diversas sustancias hacia los lquidos locales; estas
sustancias aumentan el flujo sanguneo local que incrementan la fuga de lquido y
protenas plasmticas desde los tejidos, as como otras reacciones tisulares locales
que inactivan o inmovilizan al agente antignico.
Inflamacin: Al causar coagulacin de los tejidos como otros aspectos de la
inflamacin suprime el desplazamiento del agente invasor a otros tejidos.

LINFOCINAS Y MONOCINAS
(presentacin 10)
El estado funcional de los linfocitos y de las clulas accesorias se regula de
forma importante por una serie de molculas denominadas genricamente citocinas,
y que incluyen fundamentalmente a las denominadas linfocinas y monocinas.
Las linfocinas y monocinas son molculas que segregadas por linfocitos o

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monocitos respectivamente, regulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas

del sistema inmunitario. Estas molculas se liberan tras la activacin de monocitos y
linfocitos, actuando sobre receptores de membrana y dando lugar a la blastognesis
y/o produccin de clulas efectoras. En el proceso de activacin, la clula del
sistema inmunitario interacciona con el Ag y se desarrolla en el interior de la misma
modificaciones bioqumicas que dan lugar a la sntesis de protenas.
Recientemente, se ha comprobado que ni la sntesis ni los efectos de las
linfocinas y monocinas se limitan al sistema inmunitario. As, estas molculas
pueden regular la funcin de las clulas de otros rganos y tejidos, por ello se
denominan genricamente citocinas. En la actualidad se denominan interleucinas
(IL) y se identifican numricamente IL-1, IL-2. Es evidente que el estado funcional
de las clulas del sistema inmunitario est modificado por molculas propias de
otros sistemas, como el sistema nervioso y el sistema endocrino.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (HMC)

(presentacin 11)
Cuando se realiza un trasplante de un tejido u rgano, el organismo del
individuo receptor reconoce como extrao ciertas molculas presentes en el tejido
injertado, produciendo un rechazo. A menos que el donante y el receptor de un
injerto sean genticamente idnticos (como es el caso de gemelos idnticos), el
injerto suele rechazarse, pues el receptor desencadena una respuesta inmunitaria
frente a las protenas del HMC del donante.
Este rechazo puede ser agudo (en las dos primeras semanas posteriores al
trasplante) o crnico (semanas o meses despus de haberse efectuado el
trasplante). En los vertebrados capaces de estas reacciones agudas se encontr
una pequea regin cromosmica en la que se sita numerosos genes que
controlan estas reacciones inmunolgicas, constituyendo el denominado complejo
mayor de histocompatibilidad.
Aparte de las Ig y de los receptores de los linfocitos T, las protenas HMC son
casi las molculas ms diversas que se conocen. Mientras que los Ac y los
receptores de las clulas T difieren entre clulas, las protenas MHC difieren entre
individuos. Es de resaltar que existen, adems, otros sistemas menores de
histocompatibilidad, que en algunos casos tienen una gran importancia en el
rechazo o aceptacin de rganos.
Los genes de HMC son capaces de sintetizar molculas de glicoprotenas
extremadamente polimrficas que se ubican en la membrana citoplsmica de todas
las clulas con ncleo y de las plaquetas y estn implicados en el reconocimiento y
activacin de los componentes celulares del sistema inmunitario.
Estas protenas marcan a cada clula como propia o fornea (cuando son
injertadas en otro individuo). Cuando se conocen como forneas o extraas se
denominan antgenos de histocompatibilidad o antgenos de trasplante y
proporcionan a los tejidos de cada individuo su propia identidad dentro de la
especie.
Las molculas del sistema principal de histocompatibilidad son una serie de
estructuras antignicas, que diferencian a los miembros de una misma especie.
Se distinguen dos tipos de molculas HMC: las de clase I y las de clase II.
Molculas HMC de clase I: constituyen los denominados antgenos clsicos
de trasplante, se expresan en la membrana de prcticamente todas las clulas
nucleadas del organismo incluidas las plaquetas que no tienen ncleo.

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Molculas HMC de clase II: La presencia de estas molculas de clase II se

reconoce fundamentalmente en la membrana citoplsmica de los linfocitos B, de las
clulas accesorias, de los linfocitos T activados y de los precursores inmaduros
hematopoyticos. Ciertas caractersticas distinguen los antgenos de clase II con
respecto a los de clase I:
Distribucin hstica: se expresan slo en unas pocas clulas, siendo stas
las que primero entran en contacto con Ag extraos. Son todas las clulas del
sistema inmunitario.
Funcin: la expresin de los antgenos de clase II en un nmero muy
restringido de clulas y su estructura parecida a la de las Ig, llev a pensar en una
serie de posibles funciones, como podra ser que actuasen como receptores de
antgenos extraos, mediaran la cooperacin entre poblaciones celulares
inmunitarias o controlaran la produccin de Ac. Esta distribucin hstica general
hace pensar que actan como marcadores para reconocimiento de lo propio que es
necesario al organismo para defenderse de agresiones extraas.

BIBLIOGRAFA PARA PREPARAR EL TEMA

Crdova, A. Fisiologa Dinmica. Captulo15: Constituyentes del plasma. Ed.
Masson.
Tresguerres, Villanua y Lpez-Caldern. Anatoma y Fisiologa del Cuerpo
Humano. Ed.: Mc Graw Hill

BIBLIOGRAFA PARA LA UNIDAD DIDCTICA

Stuard Ira Fox: Fisiologa Human. Ed.: Mc Graw Hill
Thibodeau y Patton: Anatoma y Fisiologa. Ed.: Evolve