Farmacocintica de liberacin

Liberacin

La liberacin es la cesin del frmaco desde la forma de

dosificacin en el que est formulado hasta el lugar
donde se va a absorber. Por lo general, implica la
disolucin del frmaco en algn medio corporal.
Mediante la aplicacin de procesos farmacotcnicos
adecuados se puede conseguir modular la velocidad de
liberacin, pudindose liberar rpidamente o, de forma
alternativa, efectuarse de un modo mucho ms lento.
Estudio del proceso de liberacin

El estudio de la liberacin contempla 3 etapas :

1. Desagregacin de la forma farmacutica
2. Disgregacin de slidos
3. Disolucin difusin del principio activo. una vez disuelto, hasta
la membrana absorbente.
Estas tres etapas no existen para todas las formas farmacuticas.
Por ejemplo, para una suspensin intramuscular, no existe
disgregacin pero s disolucin. Un jarabe slo requiere difusin y
una suspensin disolucin y difusin.
Existen determinadas formas farmacuticas denominadas formas
libres que no presentan ninguna de las 3 etapas, stas son las
soluciones para uso intravascular y, puesto que no transcurre
ninguna de las tres etapas, NO presentan proceso de liberacin.
Desintegracin.

Se trata de la fragmentacin de la Forma farmacutica

en partes ms pequeas o hasta grnulos al hacer
contacto con un medio disolvente, generalmente el
jugo gstrico o tambin puede ser en un medio externo
al organismo como es el caso de lo ocurrido con las
tabletas efervescentes en medio acuoso.
Estudios de disgregacin
Es un proceso muy rpido. Se preparan formas
farmacuticas con un disgregante que acta por varios
mecanismos:
- Absorcin de agua desmoronamiento del contenido.
- Elevada solubilidad del disgregante.
- Efervescencia en contacto con el agua.
 Estudios de desintegracin

La farmacopea de los Estados Unidos

Mexicanos establece:
El equipo de desintegracin se
compone de 6 Tubos de 3 Pulgadas
de largo.
En cada cilindro se coloca una tableta
y la canasta se sumerge en un vaso
de 1 L, con agua, fluido gstrico o
fluido intestinal simulado a 37 2 o C.
El movimiento de vaivn es de 30
veces por minuto.
Estudios de desintegracin

Al final todas las partculas deben pasar por el tamiz

No. 10 (las tabletas se desintegran completamente).
Si una o dos tabletas no se desintegran completamente,
repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de
las 18 tabletas deben desintegrarse completamente.
Especificaciones (a los 30 minutos).
Tabletas no recubiertas. Generalmente a los 5- 30
minutos.
Tabletas recubrimiento entrico; No deben
desintegrarse a la hora en fluido gstrico simulado.
Luego se pasan a fluido intestinal simulado y deben
desintegrarse a las 2 horas ms el tiempo estimado en
la monografa.
Disolucin

Como la prueba de desintegracin no garantiza que la

formulacin libere el frmaco, se realiza la prueba de
disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse
en el tracto gastrointestinal para absorberse.
Frecuentemente la velocidad de absorcin de un
frmaco es determinada por la velocidad de disolucin
de las tabletas.
Para los frmacos que tienen buena absorcin en el
tracto gastrointestinal (los cidos) deben de disolverse
rpidamente.
Disolucin

La disolucin es extremadamente importante en los

sistemas farmacuticos, especialmente formas de
dosificacin slida, el conocimiento de sus variables crticas
ayudar en el desarrollo del producto, control de calidad y
nuevas aplicaciones.
Disolucin del principio activo

La velocidad de disolucin es la cantidad de frmaco que se

disuelve por unidad de tiempo bajo condiciones
estandarizadas de trabajo.
La velocidad de disolucin es un elemento clave en el
control de la duracin del efecto del frmaco, y por
ello diferentes formas del mismo medicamento
pueden tener los mismos ingredientes activos, pero
difieren en la velocidad de disolucin.
La disolucin suele ser el factor limitante en formas
farmacuticas slidas de cesin convencional y de
cesin sostenida.
Modelo del proceso de disolucin

Modelo de la capa de difusin.

Se fundamenta en el hecho de que el proceso de
disolucin un slido inmerso en un lquido, cuando no
intervienen las fuerza electrostticas, ni se presenta
reactividad del slido, se desarrolla mediante dos pasos
consecutivos: disolucin del slido en la interfase
slido/lquido, y difusin del slido disuelto hacia el
seno de la solucin
Teora de la etapa de difusin

La capa de difusin envuelve al slido y se mueve con el. Hay dos

procesos consecutivos.
1. Disolucin de la molcula del PA en la interfase slido liquido.
2. Difusin de las molculas de PA a travs de la capa de
difusin.
Primero se alcanza la Cs, ya que la molcula se abosrbe
rpidamente:
Cs-C=0 dQ/dt =0
A continuacin, las molculas empiezan a difundir, abandonando
la interfase.
Esta disminuye C, de modo que Cs-C0
Luego, las molculas empiezan a disolverse hasta alcanzar de
nuevo la C:
Cs-C=0
Cs es la concentracin de saturacin
Velocidad de disolucin
La velocidad de disolucin se describe con la ecuacin
Noyes-Whitney

Donde:
dW/dt es la velocidad de disolucin
A es el rea superficial del slido.
C es la concentracin del slido en el medio de disolucin
principal.
Cs es la concentracin de saturacin del slido en la capa de
difusin que rodea al slido.
D es el coeficiente de difusin.
L es el grosor de la capa de difusin.
Velocidad intrnseca de disolucin

La velocidad intrnseca de disolucin, se define como la

cantidad de frmaco que se disuelve por unidad de tiempo y
por unidad de superficie en contacto con el medio, se suele
expresar en mg.cm-2 . min-1

En condiciones sink son aquellas en las que se trabaja

C < 20 % de Cs , es decir C < 0.2 Cs
 De la ecuacin de Noyes-Whitney se infiere que la velocidad
de disolucin puede modificarse principalmente al alterar el
rea superficial del slido. El rea superficial puede
ajustarse al alterar el tamao de la partcula (micronizacin).
La velocidad de disolucin tambin puede alterarse al
escoger un polimorfo adecuado del compuesto.
Especficamente, las formas cristalinas se disuelven ms
rpidamente que las formas amorfas.
Igualmente, el cubrir una tableta o comprimido puede
actuar como una barrera reduciendo la velocidad de
disolucin. La cubierta puede tambin modificar el sitio de
disolucin. Por ejemplo, una cubierta entrica puede ser
aplicada al medicamento, para que la cubierta sea disuelta
en un ambiente bsico como el de los intestinos,
previniendo as que el frmaco sea liberado antes de
alcanzar los intestinos.
Debido a que las soluciones ya estn en un estado disuelto,
no tienen necesidad de pasar por una etapa de disolucin
antes de que se comience su absorcin.
Factores que afecta la velocidad de disolucin

1. Factores relacionados con el medio de

disolucin:
1. pH
2. Viscosidad
3. Temperaturas
2. Factores relacionados con las propiedades isico-
qumicas del frmaco:
1. Forma cristalina
2. Formacin de complejos
3. Tamao de partcula y superficie especfica
Factores que afectan a la velocidad de disolucin

3. Factores relacionados con la formulacin:

1. Excipientes
2. Tensoactivos
4. Factores relacionados con el proceso tecnolgico:
1. Procedimiento de fabricacin
2. Fuerza de compresin
3. Disgregacin
4. Almacenamiento
pH

Por regla general, los frmacos suelen ser cidos o

bases dbiles. Por ello, su solubilidad vara
enormemente en funcin del pH del medio donde se
encuentren.
As, los frmacos bsicos se disuelven mucho ms
fcilmente en un medio cido, como el gstrico,
mientras que los cidos lo hacen preferentemente en
medio alcalino. De este modo, pequeas
modificaciones del pH del medio de disolucin pueden
hacer variar la solubilidad de una determinada
sustancia y, por ello, aumentar o disminuir la fraccin
ionizada, que es la ms soluble en agua, con las
consiguientes implicaciones que conlleva a efectos de
disolucin y absorcin.
pH
Factores que afectan la solubilidad

Viscosidad
Inversamente proporcional al coeficiente de
difusin

Temperatura
La solubilidad (Cs) depende de la temperatura del
medio.
Factores relacionados con las propiedades fsico-
qumicas del frmaco:

Forma cristalina
Formacin de complejos
Tamao de partcula y superficie especfica
Forma cristalina, estado amorgo, polimorfismo,
solvatacin.

En un sistema controlado por la difusin. La velocidad inicial de

disolucin es directamente proporcional a la solubilidad del
medicamento en el medio existente en la interfase slido-
solucin cuando ste es saturable a bajas concentraciones de
medicamento.
El estado amorfo es el que posee mayor energa y en el proceso
de disolucin controlada por las interfases, un compuesto amorfo
se disolver mucho ms rpidamente que las formas cristalinas
del mismo.
Las formas polimorfas metaestables de un compuesto
determinado poseen mayor solubilidad que las formas
termodinmicamente ms estables del mismo compuesto. De
ello puede deducirse que los polimorfos, ms solubles se
disolvern a mayor velocidad y se absorbern ms rpidamente.
Los cristales solvatados pueden formar a menudo soluciones
sobresaturadas metaestables y presentan mayores velocidades de
disolucin.
Formacin de solvatos.
Formacin de sales.

La formacin de sales a partir de un principio activo

tiene por finalidad transformar una sustancia, cida
o bsica, poco ionizada, o poco hidrosoluble, en
una sal ionizada ms hidrosoluble.
Formacin de complejos, soluciones slidas,
eutcticos.

Estos fenmenos pueden tener efectos variables sobre

la velocidad de disolucin, ello depende de que la
formacin del complejo, la solucin slida o el
eutctico aumenten o disminuyan la solubilidad del
medicamento de que se ha partido.
Formacin de complejos
 Tamao de partcula.
La velocidad de disolucin es directamente
proporcional a la superficie efectiva del principio
activo en contacto con el disolvente.
 Tamao de partcula y superficie especfica del
medicamento en la forma de dosificacin.
La velocidad de disolucin es directamente
proporcional a la superficie del medicamento expuesta
al medio; esto rige cuando el tamao de partcula es de
ms de 10 micras.
Superficie especfica= 4r2 /(4/3)r3 siendo r el radio
de la esfera.
En partculas esfricas la superficie especfica es
inversamente proporcional al dimetro de la partcula,
Por lo que un polvo cuyo dimetro medio de partcula
sea de 10 micras presentar una superficie especfica
alrededor de 10 veces mayor que la de un polvo con un
dimetro medio de partcula de 100 micras.
3. Factores relacionados con la formulacin

1. Excipientes
2. Tensoactivos
Tipos de excipientes, diluyentes, aglutinantes, etc.

En general, los diluyentes insolubles, como el sulfato

clcico y el fosfato diclcico, mezclados con el principio
activo en cpsulas, conducen a velocidades de
disolucin y de absorcin ms bajas que los diluyentes
hidrosolubles, como la lactosa. Ello se debe
probablemente al recubrimiento de las partculas por el
diluyente insoluble, lo que hace ms hidrfobo al
frmaco, as como a los efectos de los diluyentes
insolubles sobre la velocidad de disgregacin de las
partculas de aquel.
Tensoactivos

Los agentes tensoactivos tienen efectos variables

en la velocidad de disolucin y en la absorcin . Sus
acciones hipotensora superficial y peptizante
aumentan la velocidad de disolucin. Por encima
de la concentracin micelar crtica, los tensoactivos
pueden formar micelas con medicamentos como
las sulfamidas y, como solo se absorbe
habitualmente el medicamento libre, pueden
disminuir la velocidad de absorcin-
Los tensoactivos del tipo de los polisorfatos pueden
utilizarse para solubilizar medicamentos muy
insolubles en agua.
 Si un medicamento de baja solubilidad se disuelve en
un tensoactivo, frecuentemente la solucin obtenida
puede diluirse infinitamente por efecto del contenido
del tracto gastrointestinal sin que precipite el
medicamento.
Wagner y colaboradores administraron indixol, un
antiinflamatorio experimental en cpsulas blandas que
contenan el medicamento disuelto en polisorbato 80.
Administraron tambin el mismo medicamento disuelto
en la fase oleosa de la emulsin Lipomul, oral en forma
de suspensin acuosa y en estado pulverulento en
forma de cpsulas duras. Las cpsulas blandas y la
emulsin produjeron , en el hombre, niveles sricos de
medicamento comparables, pero varias veces mayores
que los producidos por la suspensin acuosa y por las
cpsulas
Factores relacionados con el proceso tecnolgico

1.Procedimiento de fabricacin
2.Fuerza de compresin
3.Disgregacin
4.Almacenamiento
Procedimiento de fabricacin
Fuerza de compresin
Estudios de disolucin

Los prueba de disolucin "in vitro" se utilizan en la

industria farmacutica para dos fines fundamentales:
Como parte integral del proceso de control de calidad
de la forma farmacutica.
A.1. Como uno de los ensayos a realizar para
controlar el proceso de elaboracin.
A.2. Para establecer la homogeneidad entre los
distintos lotes.
Como indicativo del comportamiento de la forma
farmacutica in vivo, es decir del proceso de disolucin
en los fluidos gastrointestinales.
Las Ensayos de disolucin

Determina la velocidad (cantidad/tiempo y extensin

[cantidad total]) a la cual el frmaco se libera de la
forma de dosificacin.
Disolucin in vitro
Gua para el desarrollo de nuevas formulaciones
durante el desarrollo del producto. (Para evaluar la
posible interferencia de los excipientes o el mtodo de
fabricacin sobre la liberacin del principio activo).
Control del proceso y aseguramiento de calidad si la
materia prima o el proceso de produccin estn fuera
de control.
 Ayuda a asegurar la calidad continua del producto y
su optimizacin despus de un cambio en
manufactura, formulacin, sitio de manufactura y
escalamiento del proceso.
Asegura la calidad de lote a lote del producto
farmacutico
Ayuda a optimizar el producto.
Ensayos de disolucin

Son ensayos in-vitro realizados fuera del organismo,

Buscando condiciones aproximadas a las que se dan en vivo.
1. Factores a considerar
1. Medio de disolucin: jugo gstrico o intestinal
2. Soluciones acuosas tamponadas
3. Agua destilada
4. Tensoactivos
2. Agitacin
3. Temperatura
4. Condiciones Sink
5. Aparato de liberacin
Ensayos de disolucin

Los medios de disolucin son soluciones acuosas,

principalmente agua siempre que se demuestre que la
solubilidad del PA no depende del pH
Si la solubilidad depende del pH se utilizan soluciones
tamponadas.
Tambin se utilizan enzimas acopladas y tensoactivos
en casos en los que el Pa es poco soluble.
La agitacin es una forma de reducir la capa de difusin
. Se establece en funcin del PA.
Siempre se trabaja a 37 o C, ya que es la temperatura
del organismo en condiciones normales.
Las condiciones Sink son aquellas en las que se trabaja
con C < a 20% Cs .
Equipo No. 1 (Cestillas)
Equipo No. 2 (Paletas)
Equipo automatizado de velocidad de
disolucin.
Equipo de disolucin de flujo continuo
Cintica de disolucin

Parmetros
1. Parmetros puntuales empricos (independientes)
2. Parmetros funcionales
1. Con base fsico-qumica:
1. Orden cero
2. Orden uno
3. Ecuacin de la raz cuadrada
4. Ecuacin de la raz cbica
2. Sin base fisicoqumicas:
1. Ecuacin de Weibull
Parmetros de disolucin modelos independientes

Estos parmetros son independientes de la cintica del proceso.

EF: eficiencia de disolucin. Se calcula a partir de las curvas
acumulativas de frmaco disuelto. Es un porcentaje puesto que
las unidades en el numerador son iguales a las del denominador
(AUC y QT ). Este tiempo suele ser el tiempo que tarda en
liberarse el 90% del principio activo. La EF debe ser mayor del
50% si se pretende una liberacin inmediata .

AUC: La diferencia con los modelos en base fisicoqumica es que

para el clculo del AUC no se requiere de ningn modelo,
solamente hay que calcular el rea de los trapecios (es
independiente de la cintica del proceso). Teniendo en cuenta
que la primer rea es un tringulo.
Las pruebas cinticas de disolucin
Expresin matemtica de la cintica (Boeuf y Vessereau)
Trabajando bajo condiciones sink

a) Reaccin de orden cero. La velocidad es constante e

independiente de la cantidad de soluto presente y se puede
expresar por:
_ dQ = k Q= Cantidad de soluto
dt k= Constante de velocidad (pendiente de la
curva
El signo negativo indica la disminucin
de la cantidad de soluto en la forma
slida.
Integrando de to al instante t
Qt = Qo k t
La semivida, o tiempo necesario para la liberacin de la mitad de
la cantidad de soluto presente, se expresa por:
t1/2 = Qo/2k
Expresin matemtica de la cintica (Boeuf y Vessereau)

b) Reaccin de orden 1. La velocidad es proporcional a la

cantidad que permanece sin disolver, la liberacin del
soluto disminuye con el tiempo de manera exponencial y
se puede expresar por:
_ dQ = k Q
dt
Integrando y aplicando logaritmos decimales:
log Qt = log Qo k t
2,303
Y en forma exponencial: Qt = Qo e-kt
La semivida, o tiempo de liberacin del 50 %
t1/2= 0,693/k
Expresin grfica de los resultados

La representacin lineal es el medio ms apropiado para la

comparacin de los lotes, o de distintas formulaciones en los que se ha
determinado la liberacin de los principios activos.
Con el fin de tener en cuenta el orden de la cintica de liberacin del
principio activo, deben utilizarse las concentraciones medidas o las
cantidades remanentes determinadas bajo forma de raz cuadrada o
raz cbica.
Se utiliza la ecuacin de Weibull.
Q hace referencia al valor de la dosis. Qt es la variable dependiente
Expresin grfica de los resultados
Expresin grfica de los resultados

La raz cuadrada da una mejor descripcin que la de

orden 0 pero se observa que al principio de la grfica se
desvan los datos. Los de orden 1 y raz cbica son los
que mejor describen los datos.

Weibull ( modelo de liberacin in vitro ms comn).

Para b igual a 1 (caso particular de la ecuacin de
Weibull) la ecuacin es idntica a la de un proceso de
orden 1.
Expresin grfica de los resultados
Weibull ( modelo de liberacin in vitro ms comn).
Para b igual a 1 (caso particular de la ecuacin de
Weibull) la ecuacin es idntica a la de un proceso de
orden 1.

Para el orden cero y uno slo necesitamos un nico

parmetro. En el caso de la ecuacin de Weibull
necesitamos conocer dos parmetros: td y beta.
td es el tiempo necesario para que se disuelva el 63.2 % de la
cantidad de frmaco presente en la formulacin y susceptible de
disolverse (tiempo que tarda el 63 % de la dosis en liberarse.
Beta: es un parmetro adimensional que se asemeja al orden
cintico que sigue el proceso.
To es el tiempo de latencia (es posible encontrar tiempo de latencia)