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Copyright 2013 por la Sociedad Argentina de Endocrinologa y Metabolismo RAEM 2013. Vol
Vol50
50 N
N 22
1
Centro de Endocrinologa, Rosario. Expresidente de la Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral
2
Investigadora del Consejo Nacional de Ciencia y Tcnica (CONICET); Laboratorio de Enfermedades Metablicas seas,
Instituto de Inmunologa, Gentica y Metabolismo (INIGEM), CONICET-UBA; a cargo de la Seccin Osteopatas Mdicas,
Hospital de Clnicas, Universidad de Buenos Aires, 3Centro de Endocrinologa y Osteoporosis, La Plata
4
Laboratorio del Instituto de Investigaciones Metablicas, Buenos Aires, 5Investigadora Asistente del CONICET, Laboratorio
de Enfermedades Metablicas seas, Instituto de Inmunologa, Gentica y Metabolismo (INIGEM), CONICET-UBA; y
Mdica de Planta Honoraria de la Seccin Osteopatas Mdicas, Hospital de Clnicas, Universidad de Buenos Aires.
NDICE
INTRODUCCIN
Metabolismo de la vitamina D
Efectos de la vitamina D sobre el intestino
Efectos seos de la vitamina D
Efectos renales de la vitamina D
EPIDEMIOLOGA Y PATOLOGA DE LA CARENCIA DE VITAMINA D
Estado nutricional de vitamina D en las diferentes etapas de la vida
Hipovitaminosis en embarazadas, neonatos, lactantes, nios y adolescentes
Raquitismo
Efecto del dficit de vitamina D sobre la masa sea pico
Hipovitaminosis en adultos jvenes, mujeres posmenopusicas y adultos mayores
Osteomalacia
GRUPOS DE RIESGO DE DFICIT VITAMNICO
Osteoporosis
Sndromes de malabsorcin: enfermedad celaca, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad
de Crohn, ciruga baritrica, enteritis posradiacin
Enfermedad renal crnica
Insuficiencia heptica
Hiperparatiroidismo
Frmacos: anticonvulsivantes, glucocorticoides, ketoconazol, colestiramina, algunos tratamientos
del SIDA
Adultos mayores con historia personal de cadas o de fracturas no traumticas
Obesidad
Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis, coccidiomicosis, beriliosis
Enfermedades neurolgicas crnicas: parkinsonismos, esclerosis mltiple, etc.
Cncer
Trasplantados
METODOLOGA DE DOSAJE DE 25HIDROXIVITAMINA D
Mtodo de referencia
Estandarizacin
Guas FASEN 141
Las recomendaciones hechas en la presente Gua se basan en el sistema GRADE usado por la Sociedad
de Endocrinologa de los Estados Unidos para sus consensos y guas de prctica clnica (Swiglo y col.,
J Clin Endocrinol Metab 2008; doi: 10.1210/jc.2007-1907).
La calidad de la evidencia se clasifica en cuatro niveles: (muy baja), (baja), (moderada)
y (alta).
Las recomendaciones que hace el panel de de la 1-alfa hidroxilasa, enzima normalmente ope-
expertos redactores de esta Gua se dividen en rante en el parnquima renal, que lo convierte en
fuertes y dbiles. Una recomendacin fuerte 1-alfa,25-dihidroxivitamina D, o calcitriol, que es el
(simbolizada con 1) significa que hay evidencia de metabolito activo. Esta reaccin resulta estimulada
alta calidad que la respalda y que la mayor parte por la hormona paratiroidea (PTH), los estrgenos
de los pacientes implicados se beneficiarn con y la hipofosfatemia, entre otros factores, y resulta
la indicacin sugerida, con mnimos efectos inde- inhibida por su propio producto el calcitriol, la
seables. Una recomendacin dbil o sugerencia calcitonina, el fsforo y el factor de crecimiento
(simbolizada con 2) denota que no hay evidencia fibroblstico 23 (FGF-23).
de alta calidad que la respalde, que la posibilidad El calcidiol se encuentra en suero en concen-
de obtener un beneficio de la indicacin es variable traciones del orden de ng/ml, mientras que el
en los sujetos que la siguen, y que esta indicacin calcitriol est en cantidades de pg/ml. La protena
deber discutirse entre el mdico y el paciente, especficamente encargada del transporte plasm-
evaluando los riesgos y beneficios. tico de la vitamina D y sus metabolitos es la DBP
(D Binding Protein), de la familia de la albmina.
Tiene alta capacidad (est saturada en menos del
INTRODUCCIN 5% en humanos) y alta afinidad por la vitamina,
particularmente por los metabolitos 25-hidroxi-
La vitamina D tiene un amplio papel en la salud, lados(2). El metabolito que se usa para evaluar el
y no solo en lo relacionado con el metabolismo estatus de vitamina D corporal es el calcidiol, sobre
seo, sino tambin en lo referente al sistema todo porque aun en situaciones de hipovitaminosis
cardiovascular, el desarrollo neurolgico, la in- severa, el nivel de calcitriol se mantiene dentro del
munomodulacin, y la regulacin del crecimiento rango normal, a expensas de un hiperparatiroidis-
celular. Hay ms de 900 genes (aproximadamente mo secundario. La vitamina D se almacena en los
10% del genoma) que responden a la vitamina D; tejidos, sobre todo en hgado, msculos y grasa.
80% de esos genes son estimulados por ella; los Las personas que se exponen poco al sol, las de
dems son inhibidos(1) . piel oscura, las que habitan en latitudes elevadas
y los obesos tienen mayor probabilidad de sufrir
Metabolismo de la vitamina D hipovitaminosis D.
La vitamina D3 o colecalciferol se genera en la El receptor de vitamina D (VDR) y la 1-alfa hi-
piel de animales superiores por efecto de los rayos droxilasa estn expresados en casi todos los tejidos
ultravioletas de la luz solar, a partir del 7-deshidro- humanos, lo que plantea la probabilidad de efectos
colesterol. Un proceso parecido ocurre en los ve- autocrinos y paracrinos de la hormona D.
getales, generndose vitamina D2 o ergocalciferol. Nuevas tcnicas de investigacin de la trans-
Hay pocos alimentos ricos en vitamina D (huevos, cripcin amplan nuestro conocimiento sobre las
algunos pescados marinos como la sardina, el atn acciones moleculares de la vitamina D. El VDR,
y la caballa, leche, manteca, hongos). Sea cual sea activado por el ligando, forma en el ncleo celular
el origen de la vitamina D circulante (alimentario, un heterodmero con el receptor de retinoides
cutneo o farmacolgico), durante su paso por (RXR) y se une directamente a regiones regula-
hgado es hidroxilada en posicin 25. La 25-hi- torias del locus del gene blanco. El propio VDR
droxivitamina D, 25OHD o calcidiol es el sustrato y varias hidroxilasas (CYP24A1, CYP27B1) son
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tambin blancos directos del calcitriol. Despus Los procesos que participan en la absorcin
se sintetiza ARNm y siguen luego las cascadas intestinal de calcio representan el primer paso
metablicas para dar la respuesta biolgica espe- para el ingreso del calcio de la dieta en los procesos
cfica que lleva a la regulacin del metabolismo fisiolgicos que contribuyen tanto al crecimiento
fosfoclcico, entre muchos otros efectos. Ciertos del esqueleto como a la homeostasis clcica (intra
cambios en la expresin de algunos genes blanco y extracelular).
pueden resultar en modificaciones biolgicas del Existe una gran variacin en la ingesta clcica
mensaje hormonal(1,2). del hombre (300-1.500 mg/da) y en las necesida-
des fisiolgicas a travs de la vida (crecimiento,
Efectos de la vitamina D sobre el intestino pubertad, gestacin, lactancia, menopausia y
El sistema endocrino de la vitamina D tiene como envejecimiento). Para asegurar la recuperacin
actor principal como se dijo ms arriba a una del calcio de la dieta diaria, es necesario que el
hormona esteroide, el calcitriol. ste acta sobre intestino se adapte simultneamente a las modi-
el intestino por va genmica y no genmica. La va ficaciones fisiolgicas y a la dieta. Estos procesos
genmica sigue un mecanismo muy bien caracteri- son perfeccionados por el sistema endocrino del
zado, semejante al de otros esteroides. La hormona colecalciferol(1).
se liga a un receptor: una protena intracelular de
alta afinidad presente en el ncleo, que se activa Efectos seos de la vitamina D
por este fenmeno. El complejo hormona-receptor El calcitriol posee una accin similar a la parathor-
se liga a secuencias reguladoras del ADN nuclear mona al estimular la resorcin sea rpidamente
y controla la transcripcin de ARN mensajeros ante una disminucin de la calcemia inica, para
especficos que a su vez controlan la sntesis de favorecer su normalizacin.
protenas especficas (osteocalcina, fosfatasa alca- La vitamina D favorece la cantidad y calidad
lina, colgeno, calbindina-D, etc.). La calbindina- sea, por los siguientes mecanismos: disminuye
D promueve la absorcin de calcio por difusin la reabsorcin sea inducida por PTH y citokinas,
facilitada: ligamiento del calcio en el borde en aumenta la formacin de hueso cortical, disminu-
cepillo o superficie luminal (que se incorpora por ye la porosidad cortical, aumenta el nmero y la
canales de calcio o por transportadores) y traslado funcin de osteoblastos a travs de la induccin
del complejo calbindina-Ca a la membrana basal de factores de crecimiento seo y de la sntesis
donde transfiere el in a una bomba Ca-ATPasa de protenas de la matriz sea. Adems, aumenta
que lo vuelca a la circulacin. la resistencia sea y promueve la reparacin de
Mediante la modulacin de la concentracin microfracturas, ya que sostiene la vitalidad y la
citoslica de calcio y la sntesis de protooncogenes funcin de los osteocitos.
regula, adems, la proliferacin y diferencia- Los osteoblastos expresan 1-alfa hidroxilasa y
cin celular. Los efectos sobre la proliferacin y tambin 24-hidroxilasa; en cultivos de osteoblas-
diferenciacin celular son evidentes 1-2 horas tos, la 25OHD permite la sntesis de osteocalcina,
despus de la unin de la hormona al receptor. El y sus niveles se correlacionan con los de calcitriol
proceso de proliferacin y diferenciacin celular en el medio. La carencia de vitamina D disminuye
se manifiesta en el aumento del nmero y en el la funcin de los osteoblastos, induce osteoclasto-
perfeccionamiento de las funciones de las clulas gnesis mediada por el RANKL generando prdida
de las microvellosidades. sea. La deficiencia de vitamina D tambin se
La va no genmica modula un transporte asocia con un mayor cociente RANKL/osteopro-
rpido de calcio llamado transcaltaquia, que tegerina, el mecanismo humoral responsable de
involucra la apertura de canales de calcio operados la mayor actividad resortiva.
por el voltaje a travs de la membrana, transporte El calcitriol es un inductor del VDR y de la
vesicular de calcio asociado a la polimerizacin de fosfolipasa C (PLC) en clulas seas en cultivo.
microtbulos que marcan el camino trfico entre Muy recientemente se ha demostrado en cultivos
membranas. de osteoclastos que la 25OHD induce la expresin
El receptor de membrana de la va no gen- de 1-alfa hidroxilasa, sustentando la hiptesis de
mica es peculiar porque es afn con el del citosol que la vitamina D tiene un efecto modulador sobre
(ligan el mismo esteroide: 1,25-dihidroxivitami- estas clulas.
na D), pero con diferente dominio proteico para Otras clulas que reciben el mensaje de la vita-
la unin. mina D son los condrocitos, y es posible que entre
Guas FASEN 143
las funciones de stos est controlar la actividad de contorneado distal, aumentando el nmero de
los osteoclastos: los condrocitos estimulados por el receptores a PTH y su afinidad por la hormona.
calcitriol sintetizan el ligando del RANK (RANKL), Adems la vitamina D aumenta la sntesis de cal-
y ste estimula la osteoclastognesis. La inactiva- bindinas y del canal epitelial de calcio (TRPV5)
cin del VDR en condrocitos reduce la expresin del en tbulos distales. Otro efecto renal importante
FGF-23, hormona expresada habitualmente por los del calcitriol es la inhibicin de la 1 alfa-hidroxi-
osteoblastos (son conocidos la accin fosfatrica del lasa y la induccin de la 24-hidroxilasa. Adems,
FGF-23, capaz de inhibir un transportador tubular el calcitriol, estimulando el FGF-23, participa
renal de fsforo, y su efecto reductor de la sntesis en la regulacin del metabolismo del fsforo(3).
de calcitriol). Se puede concluir que la sealizacin
a travs del VDR en condrocitos es importante para
la funcin de los osteoclastos y para una correcta EPIDEMIOLOGA Y PATOLOGA DE LA
homeostasis del fsforo. CARENCIA DE VITAMINA D
Clsicamente se acepta que la hipovitaminosis La hipovitaminosis D, definida por los bajos ni-
D impide la normal mineralizacin del osteoide y veles circulantes de 25OHD, est ampliamente
lleva a una severa enfermedad sea, la osteomala- distribuida mundialmente en los 6 continentes y
cia o el raquitismo (ste es la expresin clnica en representa un problema de Salud Pblica(4). Las
nios del mismo proceso histopatolgico conocido clasificaciones del estado nutricional de vitamina
como osteomalacia)(2). D han variado en los ltimos aos; la ms aceptada
La administracin oral de vitamina D2, D3, o en la actualidad es la que considera como niveles
calcidiol cura la osteomalacia en humanos y ani- de deficiencia de vitamina D a aquellos de 25OHD
males. La administracin de calcitriol aumenta la <20 ng/ml (5), aclarando que muchos expertos
absorcin intestinal de calcio, pero no es suficiente opinan que los niveles ptimos de 25OHD son de
para normalizar los defectos de mineralizacin. 30 ng/ml, tanto por su accin sobre las acciones
Por otra parte, a mayor nivel de 25OHD en el clsicas sobre el metabolismo mineral como sobre
suero de ratas raquticas, menor la demora en la las no clsicas para la salud general(6).
mineralizacin: la administracin de pequeas dosis Si bien los estudios no son siempre compa-
de vitamina D resuelve la osteomalacia; se requieren rables, ya que han utilizado diferentes tcnicas
niveles sricos >10 ng/ml para su curacin, pero de medicin de 25OHD, y ste es un metabolito
los animales persisten con osteopenia. Se requieren cuya cuantificacin puede presentar variaciones
niveles sricos altos (>32 ng/ml) para mejorar la segn el mtodo utilizado (ver ms adelante en
masa sea. Hay buena correlacin entre la concen- esta Gua), se analizar la prevalencia del dficit
tracin srica de 25OHD y la masa sea. Esto es de vitamina D en los diferentes grupos de edad,
consistente con las actuales recomendaciones de tanto a nivel mundial como nacional, basados en
niveles de 25OHD srico en seres humanos para la clasificacin mencionada.
prevenir fracturas. En ratones knock out para el
VDR se produce osteomalacia. Si a estos ratones se 1.0 Estado nutricional de vitamina D en las
les restaura el VDR humano en el duodeno por tc- diferentes etapas de la vida
nicas transgnicas, una dieta de rescate rica en Ca,
P y vitamina D cura la osteomalacia. Por otro lado, 1.1 Hipovitaminosis en embarazadas y
la sobreexpresin del VDR en ratones transgnicos neonatos
incrementa la masa sea. En un modelo de rata cas- - Evidencia
trada, el calcitriol acelera la reparacin de la fractura Se ha reportado que las embarazadas con un ni-
femoral experimental y la remodelacin sea. vel menor de 15 ng/ml antes de la semana 22 tienen
En animales se ha visto que a niveles muy altos un riesgo de preeclampsia 5 veces mayor. A su vez,
(160ng/ml) la 25OHD puede activar directamente el los neonatos de las mujeres con preeclampsia tuvie-
VDR, lo que permite explicar los cuadros de intoxica- ron un riesgo de tener niveles de 25OHD <15 dos
cin por vitamina D que pueden verse en la clnica1. veces mayor. As, el dficit de vitamina D materno
puede ser un factor de riesgo independiente para
Efectos renales de la vitamina D preeclampsia(7). La suplementacin con vitamina
El calcitriol potencia el efecto de la PTH para D en el embarazo temprano debe evaluarse para
facilitar la reabsorcin del calcio en el tbulo prevenirla(8).
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Los niveles de 25OHD del feto durante todo el zado en embarazadas de hospitales de la ciudad de
embarazo dependen de los niveles maternos de Buenos Aires en primavera y verano mostr que
25OHD, que pasan a travs de la placenta a la cir- el 88% presentaban niveles de 25OHD <30 ng/
culacin fetal. Se estima que 60-80 % del nivel cir- ml, siendo menores en aquellas mujeres de nivel
culante de 25OHD en el recin nacido es de origen socioeconmico bajo(19).
materno. Al nacer el beb, sus niveles circulantes
son 60-80% de los maternos. Considerando que
- Comentarios
la vida media de la 25OHD es aproximadamente
Una reciente revisin Cochrane determina que no
de tres semanas, los niveles de 25OHD comienzan
hay evidencia de ventajas para la mujer embara-
a disminuir en el primer mes de vida si los bebs
zada con la suplementacin de vitamina D, salvo
no reciben suplementacin con vitamina D o co-
para la prevencin de la preeclampsia en mujeres
mienzan a sintetizar vitamina D por exposicin
de riesgo (hipertensas, o que ya han tenido pree-
a la radiacin solar. En los ltimos aos se ha
clampsia en embarazos previos)(20).
recomendado limitar en los menores de 6 meses
En los neonatos e infantes la deficiencia de vi-
la exposicin solar por el posible dao cutneo,
tamina D se asocia a menor crecimiento posnatal,
con lo cual hay mayor riesgo de estado nutricional
mayor riesgo de hipocalcemia que si es severa
inadecuado en infantes. Los nios alimentados a
puede causar incluso sndrome convulsivo y car-
pecho exclusivamente son un grupo de riesgo, ya
diomiopata, y se ha asociado a mayor incidencia
que los niveles promedio en la leche materna son
de otras patologas como diabetes tipo 1(21).
bajos: ~22 UI/l (rango 15-50 UI/l) incluso en ma-
dres que reciben dosis habituales de vitamina D(9).
A nivel mundial (Europa, Estados Unidos, - Recomendaciones
Asia, Medio Oriente, Oceana) se han publicado Idealmente, habra que determinar el nivel srico
en neonatos altas prevalencias de deficiencia de de 25OHD en mujeres embarazadas. De no ser
vitamina D, incluso utilizando niveles de corte de posible, nosotros recomendamos suplementar con
25OHD muy bajos, entre 10 y 15 ng/ml. Dichos una dosis de 800-1.200 UI diarias. (1/).
porcentajes varan entre 10 y 96%. Los mayores Actualmente se carece de evidencia que muestre
porcentajes se observaron en nios de piel oscura, la inocuidad de dosis altas intermitentes (100.000
especialmente de raza negra, en altas latitudes, UI o ms) en mujeres embarazadas.
nacidos en invierno o al final de primavera, hijos En neonatos e infantes de hasta 1 ao de edad,
de madres con muy escasa exposicin solar por la suplementacin recomendada es de 400 UI
razones religioso-culturales, con lactancia materna diarias (1/).
exclusiva y sin suplementacin de vitamina D(10-16 ).
Estudios efectuados en la Argentina en san- 1.2 Hipovitaminosis en nios y adolescentes
gre de cordn de neonatos de Ushuaia (55 S), - Evidencia
Ro Gallegos (52 S) y Buenos Aires (34 S) al Estudios en nios y adolescentes de EUA muestran
final del invierno mostraron niveles promedio de tambin alta prevalencia de niveles inadecuados de
25OHD de 4,02,7, 8,95,7 y 11,36,0 ng/ vitamina D. En una poblacin entre 6 y 21 aos,
ml, respectivamente. Niveles de 25OHD 10 ng/ el 68% presentaba niveles inferiores a 30ng/ml;
ml se observaron en el 100% de los neonatos de la tasa ascenda al 94% en la poblacin de raza
Ushuaia, 78 % de los de Ro Gallegos y 28 % de los negra versus el 51 % en los de raza blanca. En otras
de Buenos Aires. Y niveles <20 ng/ml en todos los ciudades norteamericanas ms del 50% de los
de Ushuaia, 96 % de Ro Gallegos y 90 % de los de adolescentes hispnicos y de raza negra y el 48%
Buenos Aires. En esos mismos grupos los niveles de preadolescentes presentaban niveles inferiores
maternos oscilaron entre 6,34,8, 15,18,1 y a 20 ng/ml(22,23 ).
14,48,7 ng/ml, con porcentajes de deficiencia En pases del Medio Oriente las adolescentes
severa (inferior a 10 ng/ml) en 81 % de las madres presentan dficit severo (25OHD menos de 10 ng/
de Ushuaia, 30% de las de Ro Gallegos y el 43% ml) con tasas del 70% en Irn, 80% en Arabia
de las de Buenos Aires. La prevalencia de niveles Saudita, y 32% en el Lbano. sto se atribuye
de 25OHD < 20 ng/ml fue del 100 % en las madres principalmente a los hbitos culturales, de casi
de Ushuaia, 96 % en las de Ro Gallegos y 81 % de nula exposicin solar de la piel, a pesar de poseer
las Buenos Aires(17,18). Un estudio posterior reali- excelente heliofana(24).
Guas FASEN 145
Efecto del dficit de vitamina D sobre la masa osteoclastos son numerosos ya que la resorcin est
sea pico acelerada; cuando se hace marcacin con tetraciclina
El pico de masa sea (masa sea mxima alcanzada las bandas dobles no son visibles o resultan difusas, de
entre la 2 y la 3 dcadas segn el rea esqueltica muy baja intensidad. Las fracturas por fragilidad son
evaluada) est determinado por factores endgenos otra consecuencia clnica de la afeccin(30).
(genticos y hormonales) y exgenos (nutricin, ac-
tividad fsica). El efecto de la deficiencia de vitami- Nota
na D y de la suplementacin con vitamina D sobre Existen otras formas de osteomalacia no nutricio-
la masa sea ha sido escasamente estudiado a nivel nal, cuya fisiopatologa y tratamiento son diferen-
mundial, y los resultados son controvertidos(31-35). tes, y sobre las que no nos podemos extender ac.
Con el objeto de investigar el efecto de los bajos ni-
veles invernales de vitamina D sobre la masa sea 1.3 Adultos jvenes, mujeres posmenopusicas
pico, se estudi un grupo de poblacin adulta joven y adultos mayores
(18-30 aos y de ambos sexos) que haban vivido en
Ushuaia (55 S) durante su infancia, adolescencia 1.3.1 Hipovitaminosis en adultos jvenes
y juventud, y que nunca recibieron suplementos de - Evidencia
vitamina D (excepto algunos en el primer ao de Este grupo etario es uno de los menos estudiados en
vida). Ushuaia se caracteriza por poseer radiacin cuanto a prevalencia de deficiencia de vitamina D.
ultravioleta baja, incluso nula durante el invier- El estudio NHANES III (1988-1994) evalu varios
no(36). Este grupo se compar con un grupo similar grupos dentro de EUA. Uno de los evaluados fueron
en edad y sexo de residentes habituales de Buenos las mujeres de 15-49 aos en edad reproductiva de
Aires (34 S), que tiene todo el ao una adecuada diferentes razas, comunicando que el 42% de las
radiacin ultravioleta. En ambas poblaciones se afroamericanas y el 4,2% de las caucsicas tenan
evalu la densidad mineral sea de radio distal y niveles inferiores a 15 ng/ml, siendo el color de la
ultradistal y no se hall ninguna diferencia en la piel factor de riesgo para tener niveles disminuidos
masa sea entre ambas poblaciones. Sin embargo, de vitamina D, adems de residir en reas urbanas y
se encontr una densidad mineral menor en radio tener obesidad(38). En el NHANES 2002-2004, 29 %
distal en el subgrupo de mujeres de Ushuaia con de los hombres de 20-49 aos y 35 % de las mujeres
ingesta habitual de calcio menor a 800 mg/da que presentaban niveles de 25OHD < 20 ng/ml, y 73 %
en aquellas con ingesta mayor de 800 mg/da de de los hombres y mujeres niveles <30 ng/ml, valo-
calcio(37). res inferiores a los observados en el NHANES III
1988-1994, quizs por la tendencia a mayor uso de
Osteomalacia protectores solares, menor actividad al aire libre y
Las caractersticas clnicas de la osteomalacia en mayor ndice de masa corporal(39).
adultos incluyen dolor seo, debilidad muscular, y En Buenos Aires se evalu un grupo de jvenes
dificultad para caminar. La debilidad muscular es de edad promedio 29,8 aos, que al final del in-
a predominio proximal, y los pacientes no pueden vierno presentaban niveles promedio de 25OHD
incorporarse de una silla, subir escaleras, o qui- de 17,1 ng/ml (70,6 % <20 ng/ml) y en verano 32,5
tarse una camiseta. ng/ml, con solo el 15,6 % por debajo de 20 ng/ml(40).
El laboratorio muestra las mismas caractersticas En un grupo de hombres y mujeres de 24 a 52 aos
que en el raquitismo. Radiolgicamente hay osteopenia de Buenos Aires los niveles invernales eran de 20,7
y menor nitidez en los mrgenes seos. Puede haber ng/ml (63% con <20 ng/ml)(41).
pseudofracturas (zonas de Looser): trazos radiolcidos
a travs de la placa cortical, a veces con mrgenes escle- - Recomendaciones
rticos. En la centelleografa sea estas zonas aparecen Recomendamos suplementar con dosis de 1.000-
como puntos hipercaptantes. La densitometra sea 2.000 UI diarias (1/).
indica valores bajos; como la cantidad de osteoide no
mineralizado es alta, al instituir el tratamiento pueden 1.3.2 Hipovitaminosis en mujeres
documentarse notables aumentos (hasta del 50%) en posmenopusicas
la densidad mineral sea. La histopatologa, hecha en
hueso sin descalcificar, muestra un volumen de osteoi- - Evidencia
de no mineralizado superior al 5% y generalmente Un estudio multicntrico que incluy 2.589 mu-
superior al 10% del volumen total del hueso; los jeres posmenopusicas de 18 pases de 5 conti-
Guas FASEN 147
nentes, la mayora de ellas con fracturas (50%) o radiacin ultravioleta el individuo mayor (entre
T-score inferior a -2,5, hall en promedio niveles 62-80 aos) produce aproximadamente un 73%
inadecuados (30 ng/ml) en el 59%, con un rango menos de vitamina D que el adulto joven, lo cual
entre 50,8 y 80,6 %, correspondiendo este ltimo a sumado a menor exposicin a la radiacin solar
mujeres de Medio Oriente, debido principalmente por disminucin de la movilidad, y an ms por
a que a pesar de tener buena radiacin UV, por internacin en geritricos, lleva a tener menores
razones culturales no se exponen al sol(42). Los niveles circulantes de 25OHD, con una alta inci-
factores de riesgo con mayor asociacin con nive- dencia de insuficiencia/deficiencia de vitamina D.
les inadecuados eran, entre otros: raza asitica, Paralelamente los niveles del metabolito activo,
ndice de masa corporal mayor de 30 kg/m2, vivir calcitriol, disminuyen, as como el nmero de los
en latitudes lejanas del Ecuador, tener una salud receptores intestinales de vitamina D, por lo que
delicada, no haber conversado previamente con cae la absorcin de calcio. Los niveles de PTH
su mdico la importancia de la suplementacin aumentan en respuesta a estos cambios, lo mismo
con vitamina D, poseer piel ms oscura, no haber que la resorcin sea, causando una disminucin
recibido suplementacin con vitamina D o tenerla de la masa sea. La insuficiencia/deficiencia tiene
en dosis menores a 400 UI diarias. En Asia y Medio efecto sobre la funcin muscular observndose
Oriente se han publicado niveles promedio muy ba- mayor nmero de cadas, las cuales favorecen
jos de 25OHD (4-12 ng/ml) y en frica los menores (junto con los factores previamente nombrados)
niveles corresponden a los pases con mayora de las fracturas osteoporticas(2).
poblacin musulmana (Argelia, Tnez, Etiopa), La prevalencia de deficiencia de vitamina D en
principalmente en mujeres que utilizan velos, o ancianos vara entre 40 y 90% en Europa (Euro-
cobertura total (niqab). nut-Seneca), siendo mayor en pases con menor
En la Argentina diferentes trabajos principal- latitud que los escandinavos, probablemente por
mente en mujeres que consultaban en servicios la mayor ingesta de vitamina D en estos ltimos,
especializados para evaluar la presencia de os- tanto por la fortificacin de sus alimentos como
teoporosis se estudiaron los niveles de 25OHD, por la ingesta de pescados grasos. Tambin se ha
reportndose en mujeres posmenopusicas de descrito alta incidencia de deficiencia de vitamina
40-59 aos niveles inferiores a 20 ng/ml en 35- D e hiperparatiroidismo secundario en pacientes
43% al final del invierno y en 13-21% al final del con fracturas osteoporticas(46,47).
verano(43) En diferentes grupos de mujeres de 60 Un estudio realizado por la Asociacin Argen-
aos de edad promedio con densidad sea normal o tina de Osteologa y Metabolismo Mineral en ma-
disminuida, los niveles al final del invierno estaban yores ambulatorios sanos de 65 aos de las zonas
entre 12 y 15 ng/ml(44). Norte, Central y Sur del pas mostraron porcen-
Un estudio reciente determin que hay una tajes de deficiencia de 25OHD (<20 ng/ml) en 52,
curva dosis/respuesta en mujeres posmenopusicas 64 y 87 %, respectivamente; y niveles inadecuados
suplementadas con vitamina D3. Una dosis diaria (<30 ng/ml) en 82, 90 y 98 %, respectivamente(48).
de 800 UI pudo elevar el nivel srico de 25OHD a En la ciudad de Buenos Aires los que tenan meno-
ms de 20 ng/ml en 97% de las pacientes(45). res niveles de 25OHD eran los de menor ingreso,
menor ingesta de alimentos ricos en vitamina D y
- Recomendaciones menor exposicin solar(49).
Recomendamos suplementar con dosis de 1.000- Otros estudios en ancianos ambulatorios
2.000 UI diarias (1/). de edad promedio 71 aos, hallaron niveles de
25OHD de 17 ng/ml en invierno, con <20 ng/ml
1.3.3 Hipovitaminosis en adultos mayores en el 65%; en verano los niveles promediaron
28,6 ng/ml, con <20 ng/ml en 47%. Los insti-
- Evidencia tucionalizados mostraron niveles promedio muy
Con el envejecimiento se producen varias al- bajos de 25OHD: 7-12 ng/ml en invierno y 14 ng/
teraciones en el metabolismo de la vitamina D ml en verano(50,51).
y el metabolismo mineral en general. Existe
una disminucin de la formacin de vitamina - Recomendaciones
D por disminucin del sustrato en la piel. Se Recomendamos suplementar con dosis de 1.000-
ha demostrado que ante el mismo estmulo de 2.000 UI diarias (1/).
148 RAEM 2013. Vol 50 N 2
contrando un nivel menor de 10 ng/ml en 11% de 3.2 Sujetos que requieren filtros solares
los usuarios frente a un 5% de los no usuarios(70). altos por patologa dermatolgica: melanoma,
lupus, entre otros.
Obesidad
La grasa corporal secuestra la vitamina D. Worts- 4.0 Nuevas asociaciones de dficit de vitamina
man y col. compararon hace ya una dcada a sujetos D con numerosas enfermedades
con IMC mayor de 30 con otros de menos de 25. Ante En los ltimos tiempos se ha reportado asociacin
una exposicin a rayos UV (UV-B) ambos grupos de distintas afecciones con el dficit, tal el caso de
aumentaron su nivel de 25OHD a las 24 horas, pero hipertensin, diabetes tipo 2, cncer (especialmen-
en los obesos el aumento fue la mitad que en los te de mama y de colon), esquizofrenia, depresin,
controles. El contenido del precursor en la piel y su asma, enfermedades autoinmunes (diabetes tipo 1,
transformacin en vitamina D fue similar en ambos artritis reumatoidea, lupus), infecciones, esclerosis
grupos. Tambin administraron vitamina D2 en alta mltiple, enfermedad de Parkinson, y otras1. No
dosis, y el aumento observado en sangre no fue dife- existen trabajos que muestren que la administra-
rente, aunque fue menor en los obesos, concluyendo cin de vitamina D prevenga o mejore la evolucin
que stos necesitan dosis mayores(71). Estudios en de estas enfermedades, aunque es posible que esto
nios y adolescentes tambin confirmaron el dficit ocurra en el futuro. En algunas de ellas existen
en la obesidad(72). Recientemente se ha publicado un trabajos que muestran que los sujetos con los ni-
estudio nacional que mostr correlacin negativa veles ms bajos de vitamina D, seguidos por aos,
entre IMC y nivel de vitamina D(73). desarrollan con ms frecuencia esas afecciones
que los que tienen los niveles ms altos, que de esa
Enfermedades granulomatosas, linfomas manera pareceran prevenir la enfermedad. Esto se
El dficit de 25OHD se produce por aumento de la ha observado en cncer de colon y otros cnceres,
sntesis de calcitriol. esclerosis mltiple, enfermedad de Parkinson,
insulinorresistencia y diabetes tipo 2.
Enfermedades neurolgicas crnicas
Se ha descripto una alta prevalencia de hipovita- 5.0 Metodologa de dosaje de 25 hidroxivitamina D
minosis D en pacientes con esclerosis mltiple(74). El primer ensayo de 25 hidroxivitamina D (25OHD)
y con extrapiramidalismo(75). fue desarrollado por Haddad y col. en 1971(77). Ese
ensayo usaba como ligando a la protena trans-
Trasplantes portadora de vitamina D y requera de una puri-
Todos los trasplantes de rganos han sido aso- ficacin de la muestra con cromatografa a baja
ciados a osteoporosis y fracturas. Cada uno de presin. Belsey y col.(78) intentaron simplificarlo
ellos presenta caractersticas especiales, ya que la eliminando el paso cromatogrfico, generando as
fisiopatologa por la que presentan este problema los llamados ensayos directos. Con el tiempo se
pretrasplante difiere segn la falla sea cardaca, concluy que estos ensayos tenan muchos proble-
renal, heptica, etc. Se agrega luego la prdida mas de matriz y que informaban resultados ms
inducida por los medicamentos inmunosupresores elevados por interferencias de metabolitos que
que acompaan al trasplante, y el reposo posterior. no eran purificados en el proceso cromatogrfico.
El dficit de vitamina D debe ser pesquisado y El primer radioinmunoensayo utilizando un
corregido previamente a la intervencin(52). anticuerpo coespecfico para 25OHD2 y 25OHD3
fue publicado por Hollis y col. en 1985 usando como
3.0. Situaciones especiales trazador 25OHD tritiada(79). Luego, este ensayo
3.1 Sujetos que habitan en zonas con poca fue modificado en 1993 con la incorporacin del
irradiacin solar: esto ha sido expuesto en la 25OHD iodinado como trazador(80).
Seccin Epidemiologa, que antecede. Pero convie- Este proceso de mejora continua fue acompa-
ne mencionar ac un particular grupo de riesgo: ado por el desarrollo de tcnicas como HPLC
el constituido por los integrantes de las campaas y cromatografa lquida-espectrometra de masa
antrticas, que (partiendo de zonas centrales del (LC-MS). Ambos mtodos pueden cuantificar por
pas), presentan adecuados niveles de 25OHD al separado la 25OHD2 y la 25OHD3 pero no separan
comenzar las mismas, los que disminuyen un 50 % el ismero 3-epi-25OHD3 de la 25OHD3. Requieren
durante su estada en la Antrtida(76). personal especializado, equipos que no estn al
150 RAEM 2013. Vol 50 N 2
alcance de todos los laboratorios, y en general la Estndar de Referencia Internacional de 25OHD que
produccin de resultados es ms lenta. pudiera utilizarse en la calibracin de los ensayos(84).
Durante ms de una dcada se ha usado el Se sabe que si distintos laboratorios con igual
radioinmunoensayo para reportar el estado nu- metodologa (p. ej., LC-MS) utilizan un mismo
tricional de vitamina D en todo el mundo y para estndar, mejora significativamente el desempeo
definir niveles de corte clnicos(80). Actualmente se de ese ensayo(85). El Instituto Nacional de Estnda-
han desarrollado ensayos de 25OHD adaptables res y Tecnologa de los Estados Unidos (NIST) ha
a varias plataformas automticas de ms fcil desarrollado un calibrador primario, el SRM 2972,
acceso para los laboratorios. La mayora de estos que consiste en soluciones de calibradores (tanto de
ensayos comerciales usan anticuerpos coespecficos 25OHD2 como de 25OHD3) tiles para calibrar los
para 25OHD2 y 25OHD3. A la fecha de escritura instrumentos que dosan 25OHD. Estas soluciones
de estos comentarios, se esperan mayores datos y estn en altas concentraciones, con el fin de poder
experiencia internacional para evaluar el desem- diluirlas y construir curvas de calibracin.
peo de los mismos y concluir si estos datos son El mencionado Instituto tambin ha desarrolla-
comparables con ensayos anteriores. Numerosos do un material de referencia para la 25OHD. El
trabajos han sido publicados y podemos concluir SRM 972 consiste en cuatro pools de suero, cada
que es imprescindible que cada mtodo sea evalua- uno con valores asignados de 25OHD3, 25OHD2, de
do con precaucin, ya que dos mtodos pueden ser ambos y de 3 epi-25OHD3 con el objetivo de ofrecer
comparables en ciertos rangos de concentracin un punto (reproducible), de comparacin y as vali-
de 25OHD y no en otros rangos(81). Las diferencias dar la exactitud(86). Cabe destacar que este material
entre mtodos publicados hasta la fecha ponen en presenta problemas de conmutabilidad por lo que se
duda el uso de un nico valor de corte y sugieren est desarrollando otro (SRM 972a). Actualmente
que la prevalencia de dficit es ensayodependiente. se esperan resultados de un importante estudio de
estandarizacin (del cual participan proveedores de
5.1 Mtodo de referencia ensayos) en el que se busca que los mtodos sean
Se ha propuesto a la LC-MS con dilucin isotpica, trazables al Mtodo de Referencia (calibrado con
con buena exactitud y precisin y baja susceptibili- SRM 2972 y validado con SRM 972).
dad a la interferencia de otros metabolitos(82). Este
mtodo ha sido reconocido por el Joint Committee 5.3 Informe del laboratorio
for Traceability in Laboratory Medicine y puede Como en la Repblica Argentina estn aprobadas la
proveer la base para que sean evaluados otros m- vitamina D2 (ergocalciferol) y la vitamina D3 (colecal-
todos. Ms recientemente, otro laboratorio ha pu- ciferol) para prescripcin farmacutica, se aconseja
blicado su propuesta como mtodo de referencia(83). utilizar mtodos que cuantifiquen tanto la 25OHD2
como la 25OHD3; es decir, convendra que los labora-
5.2 Estandarizacin torios informaran la vitamina D total. Para los labora-
Muchos trabajos publicados y comparaciones entre torios que puedan cuantificar individualmente los dos
laboratorios han reportado enormes discrepancias metabolitos (25OHD2 y 25OHD3), no se recomienda
entre los datos de 25OHD. Una de las razones (no la informarlos por separado, ya que ello puede generar
nica), de estas discrepancias era la ausencia de un confusin en el mdico clnico no especializado.
riesgo la dosis nunca debera superar las 10.000 El Apndice 2 enumera todas las especia-
UI diarias(6). (1/) lidades farmacuticas que se comercializan
Estas recomendaciones se aplican tambin a en el pas, y que contienen vitamina D2 (ergo-
hombres en riesgo de sufrir hipovitaminosis D o calciferol) o vitamina D3 (colecalciferol) como
que probadamente la tengan(101). monodroga.
APNDICE 1
APNDICE 2
PRODUCTOS COMERCIALES EN EL MERCADO ARGENTINO QUE CONTIENEN
VITAMINA D COMO MONODROGA
Vitamina D3 (colecalciferol)
Nombre Laboratorio Presentacin Concentracin
(Existen asociaciones de vitamina D3 con otras vitaminas, con calcio, con alendronato, etc.)
Vitamina D2 (ergocalciferol)
Nombre Laboratorio Presentacin Concentracin
(Existen asociaciones de vitamina D2 con otras vitaminas, con calcio, con flor, etc.)
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