Alberto Allievi

Agenda
1. Epidemiologa
2. Etiologa y patogenia
3. Anatoma patolgica
4. Clnica
5. Diagnstico
6. Diagnstico diferencial
7. Tratamiento
8. Mortalidad
9. Nuestra experiencia
 Epidemiologa
prevalencia por 100.000 habitantes

Pas Autor Prevalencia HLA-B 51 %

Japn Kurosawa 2004 11,9
China Zhang 2012 14 17
Irn Davatchi 2008 80 NA
Druzos Krause 2007 164
Arabes Krause 2007 26,2
Judos Krause 2007 8,6 81
Espaa Gonzlez Gay 6,4 NA
Italia Salvarani 2007 3,8 75
EE.UU. Calamia 2009 5,2 0
 Etiologa y patogenia

Influencias genticas B 51, + polimorfismos ICAM,

TNF, VEGF, FMF.
Antgenos bacterianos MIMICRY.
Poblaciones alteradas de clulas hematopoyticas y
citoquinas asociadas. Alteraciones del complemento,
alter TLR
Presencia de inmunocomplejos y autoanticuerpos.
Autoantgenos retinianos.
Activacin vascular endotelial e hipercoagulabilidad.
 Genetics of Behcets disease: lessons learned from
genomewide association studies
Ahmet Gl
C. Op. Rh. REVIEW Curr Opin Rheumatol. 2014 Jan;26(1):56-63

KEY POINTS

HLA-B 51 is the strongest susceptibility factor for Behets disease, but pathogenic
mechanisms related to HLA-B 51 remain to be elucidated.
Epistatic interaction between HLA-B 51 and ERAP1 implicates a direct pathogenic
role for HLA-B 51 molecule, by affecting the peptide repertoire, their binding affinity,
and proper folding of heavy chain.
Other polymorphisms within the HLA Class I located in the vicinity of HLA-B and
MICA genes as well as HLA-C and HLA-A regions may also contribute to the
disease pathogenesis.
Identified non-HLA variations may implicate defects in the sensing and processing
of microbial and endogenous danger signals as well as in the regulation of innate
and adaptive immune responses in Behcets disease pathogenesis.
Association with IL10, IL23R, ERAP1, and MEFV genes suggest shared
inflammatory pathways with spondyloarthritides.
 Anatoma patolgica
Perivasculitis obliterativa leucocitoclsica necrotizante y la
trombosis venosa con infiltrado inflamatorio venular y perivenular.
 Clnica
Ulceras orales
 Diagnstico diferencial lceras orales
U
L >6 sem. de Ulcera crnica DD: liquen plano, lupus, pnfigo,
C duracin penfigoide, cncer oral
E Menor
R Morfologa Mayor
A Herpetiforme
O
R <6 sem. de Ulcera
A duracin Episodio aislado Traumatismos
aguda Medicaciones
L
Iatrognica: radioterapia, quimioterapia
Infecciones:
Bacterianas: ANUG, sfilis, otros
Evolucin
Traumatismos repetidos Vricas: HSV, VZV, Coxsackie,
rubola, EBV
Estomatitis herptica
Brotes recurrente
recurrentes Neutropenia cclica
Estomatitis aftosa Simple
recurrente Compleja:
Ulceracin vulvar aguda
Sndrome MAGIC
Sndrome FPAPA
HIV
Dficits hematolgicos
Enteropata por gluten
Enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad de Behet
Lesiones genitales
Eritema nodoso
Lesin cutnea aguda
 A
Patergia
Enfermedad ocular
Enfermedad ocular
 Enfermedad neurolgica

Lesiones parenquimatosas focales.

Complicaciones trombticas vasculares.

Meningitis asptica.

Encefalitis.

Vasculitis.

Trombosis seno longitudinal.

Enfermedad neurolgica
 Factores de riesgo en 624 enfermos del estudio
internacional de trombosis venosa enceflica
Factores de riesgo para trombosis venosa enceflica %
Causa no identificada 12,5
Trombofilia: Gentica o adquirida incluido el sndrome antifosfolpido 34,1
Postparto 13,8
Infeccin: Cerebral, odo, nariz, cuello, cara 12,3
Enfermedad Hematolgica: Policitemia, trombocitemia, anemia 12
Medicamentos: Anticonceptivos hormonales, citotxicos, esteroides 7,5
Embarazo 6,3
Malignidad: Cerebral, extracraneal, hematolgica, otras 7,4
Anormalidades en el Sistema Nervioso Central: Fstula dural, anomala venosa,
malformacin arteriovenosa 4,6
Otras como deshidratacin, enfermedad tiroidea, cardiopata 4,3
Precipitantes Mecnicos: Puncin lumbar, trauma enceflico, oclusin catter
yugular, neurociruga 4,5
Vasculitis: Enf. Behet, lupus, artritis reumatoide, tromboangiitis obliterante 3
Ciruga 2,7
Otras enfermedades sistmicas: Hipotiroidismo 2,4
Otras enfermedades inflamatorias sistmicas: Sarcoidosis, enfermedad
inflamatoria intestinal 1,8
Modificado de Ferro JM et al. Stroke 2004; 35: 664-70
 Enfermedad vascular en 728 pacientes
con enfermedad de Behet
Calamia et al. CORh 2005

Enfermedad venosa
Trombosis venosa profunda (221 pacientes).
Tromboflebitis subcutnea (205 pacientes). (426 pacientes)
-----------------------------------------------------------------------------------
Sndrome de vena cava superior (122 pacientes).
Sndrome de vena cava inferior (93 pacientes).
Trombosis de senos venosos cerebrales (30 pacientes).
Sndrome de Budd-Chiari (17 pacientes).
Otras oclusiones venosas (*) (24 pacientes). Otras venas
incluyen: subclavias, ilacas, porta, renales, innominada,
tronco braquioceflico. (286 pacientes)
 Enfermedad vascular

Enfermedad arterial
Oclusin de arteria pulmonar o aneurisma de arteria
pulmonar (36 pacientes).
Aneurismas de aorta (17 pacientes).
Oclusin arterial en un miembro o aneurisma (45 pacientes).
Otra oclusin arterial o aneurisma (**) (42 pacientes).
Trombo en ventrculo derecho (2 pacientes). (142 pacientes)
Otras arterias incluyen: ilacas, subclavias, renales,
cartidas, cerebrales, coronarias, innominadas,
mesentricas, aorta, basilar, esplnica.
Aneurismas femorales
International Journal of Dermatology 2006;45:919-921
 Vascular involvement of Behets disease
in 2319 patients
Sarica-Kucukoglu R et al. International Journal of Dermatology 2006;45:919-921

14.3% (332/2319) manifestaciones vasculares.

Hombre/mujer 5/1.
Lesin vascular de comienzo 50/332.
Manifestaciones vasculares junto con otros signos de la
enfermedad 109.
177 SVT.
99 DVT.
12 Lesiones arteriales.
44 Lesiones mixtas 40 en hombres.
Mortalidad 4 pacientes ruptura aneurisma, ACV, BChS.
Hallazgos clnicos y sus frecuencias (%) en
pacientes con enfermedad vascular
Patients (%)
Clinical findings
(n=332)
Oral aphthous ulceration 100
Genital aphthous ulceration 87.3
Eye involvement 34.6
Arthritis 38.8
Erythema nodosum 57.8
Pseudofolliculitis 67.4
Gastrointestinal involvement 2.7
Neurological involvement 3
Pulmonary involvement 3
Epididymitis 9.6
Extragenital ulceration 3.3
Pathergy positivity 78.4 (n=329)
HLA-B5 positivity 81.3 (n=128)

Sarica-Kucukoglu R et al. International Journal of Dermatology 2006;45:919-921

 Distribucin del tipo de compromiso
vascular de acuerdo al gnero

SVT DVT Arterial Mixed

Males (n=279) (%) 146 (52.3%) 83 (29.7%) 10 (3.6%) 40 (14.3%)

Females (n=53) (%) 31 (58.5%) 16 (30.2%) 2 (3.8%) 4 (7.5%)

Sarica-Kucukoglu R et al. International Journal of Dermatology 2006;45:919-921

 Distribucin del tipo de compromiso
vascular de acuerdo al gnero

Type of Male Female Total

involvement (n = 40) (n = 4) (n = 44) (%)

SVT + DVT 30 2 32 (72.7%)

SVT + DVT + Arterial 4 1 5 (11.4%)

DVT + Arterial 3 1 4 (9.1%)

SVT + Arterial 3 0 3 (6.8%)

Sarica-Kucukoglu R et al. International Journal of Dermatology 2006;45:919-921

Enfermedad pulmonar

Aneurismas arteriales.

Trombosis arteriales y venosas.

Infartos pulmonares.

Neumonas recurrentes.

BOOP.

Derrame Pleural.
 Pulmonary vasculitis in Behet disease.
A cumulative analysis
Uzun O. et al. CHEST 2005;127:2243-2253

El principal dao es vascular, los ms frecuente son

los aneurismas arteriales.
La anatoma patolgica subyacente es la vasculitis.
El resultado es aneurisma trombosis.
Infartos pulmonares.
El sntoma mas importante es la hemorragia.
Ha habido accidentes fatales con la anticoagulacin.
A B

C
D
Sndrome de Hughes Stovin
Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (Suppl. 34): S64-S68
Selected Hughes-Stovin syndrome patients with histopathological
analysis of the pulmonary artery aneurysm (PAA).
Pt # Selected clinical
Age Sex Treatment Outcome Pathology Aneurysm wall
(ref) findings
1 (1) 35 M VT, CVST, PAA Anticoagulation Death Destroyed elastic and muscle fibers
Lobectomy Infiltration with foam and plasma cells, lymphocytes

2 (1) 12 M VT, AT, CVST, PAA CS Death Similar to case 1 as stated by the authors
3 (18) 25 W VT, PAA NR Death Aneurysm rupture into a bronchus
Destruction of the intima, elastic, and outer layers

4 (19) 19 M VT, PAA Lobectomy, CS Death Atheroscleotic changes

Little inflammatory cell infiltration

5 (20) 33 M VT, CVST, PAA NR Death Eosinophilic angiitis

6 (21) 12 M VT, PAA Lobectomy Death Aneurysm eroded the wall of the adjacent bronchus
Destruction of intima, elastic fibers, and adventitia

Pt: patient; ref: reference number; VT: venous thrombosis; AT: arterial thrombus; CVST: cerebral venous sinus thrombosis;
PAA: pulmonary artery aneurysm; CS: corticosteroids; NR: not reported.

D. Erkan et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (Suppl. 34): S64-S68

 Artritis.

Ulceraciones digestivas.

Embarazo.
Diagnstico diferencial de los sntomas digestivos
en la enfermedad de Behet
Enfermedad de Enfermedad de Colitis ulcerosa Ulcera pptica
Behet Crohn
Sntomas Sntomas de la EB Sntomas Sntomas Sntomas
digestivos digestivos digestivos
Localizacin de la Ileon distal, Ileocecal, intestino Principalmente en Ileocecal
lesin ileocecal delgado colon izquierdo
Localizacin de las Opuesta al lado En el lado Difusa Opuesta al lado
lceras mesentrico mesentrico mesentrico
Caractersticas Mltiples, Mltiples, Difusas, Unicas,
endoscpicas de las redondeadas, longitudinales, irregulares y redondeadas,
lceras superficiales o profundas superficiales excavadas
profundas
Complicaciones Perforacin, Obstruccin, Rectorragia Perforacin
rectorragias fistulizacin
Ulceras en genitales Si Si No No
Patogenia Vasculitis Abscesos criptales Vasculitis Vasculitis
 Afectacin de grandes vasos.

Afectacin renal.

Afectacin cardaca.
 Diagnstico diferencial de las
lceras orales recurrentes
Herpes simplex.
Ulceras aftosas benignas.
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Sndrome de Stevens-Johnson.
Lupus eritematoso sistmico.
Las prtesis dentarias y los productos para la higiene
oral pueden causar irritacin o ulceracin oral.
Medicaciones como metotrexato.
Penfigoide, pnfigo vulgar, penfigoide cicatrizal,
Liquen plano.
Enfermedad linear por IgA.
 Diagnstico diferencial de las
lesiones genitales

HSV.
Treponema pallidum.
Hemophilus ducreyi.
Chlamydia trachomatis serovar L1-3 agente causal
del linfogranuloma venreo.
Klebsiella granulomatis, agente causal del granuloma
inguinal.
Causas no infecciosas como erupcin fija por drogas,
neoplasias y trauma.
 Diagnstico diferencial
Lupus eritematoso sistmico.
Enfermedad inflamatoria intestinal sarcoidosis.
Artritis reactivas artritis psorisica.
Espondilitis anquilosante artritis idioptica juvenil.
Fiebre Mediterrnea familiar.
Otros sndromes peridicos febriles.
Otras vasculitis.
Esclerosis mltiple.
Infecciones sistmicas tuberculosis.
HIV.
Sfilis.
Neoplasias.
 Criterios de diagnstico
Los nuevos criterios internacionales fueron publicados en 1990.

Ellos requieren la presencia de aftas orales recurrentes (3 veces en

un ao), ms dos de los siguientes, en ausencia de otra
enfermedad sistmica:
Aftas genitales recurrentes.
Lesiones oculares (incluyendo uvetis anterior o posterior, clulas en
el humor vtreo observadas con lmpara de hendidura, o vasculitis
retiniana observada por un oftalmlogo).
Lesiones de piel (incluyendo eritema nodoso, pseudovasculitis,
lesiones ppulopustulares, o ndulos acneiformes compatibles con EB).
Un test de patergia positivo (una ppula de 2 mm o ms que
desarrolla en 24 a 48 hs despus de la insercin oblicua de una aguja
calibre 20 a 25 en la piel, generalmente en antebrazo).
 Tratamiento
Agentes farmacolgicos disponibles

Corticoides.
Colchicina.
Azatioprina.
Micofenolato.
Ciclosporina.
Ciclofosfamida.
Tacrolimus.
Biolgicos, anti-TNF, Rituximab.
Talidomida.
 Tratamiento segn
el rgano afectado

Artritis en EB Ulceras orales y genitales

Colchicina Colchicina, corticoides,
AINEs azatioprina
Corticoides
Azatioprina
MTX
 Tratamiento segn
el rgano afectado

Lesin ocular Enfermedad neurolgica

Uvetis anterior La lesin vascultica
Uvetis posterior Lesiones focales
Panuvetis parenquimatosas. Deben ser
tratadas enrgicamente
Encefalitis
Trombosis venosa agregar
anticoagulacin
Mortality in Behcets Disease
D. Saadoun, B. Wechsler,
K. Desseaux, D. Le Thi Huong,
Z. Amoura, M. Resche-Rigon,
and P. Cacoub

ARTHRITIS & RHEUMATISM 2010; 62 (9): 2806-2812

 Mortalidad
Todos Muertos Vivos 39 pac. Arg.

Edad al diagnstico 31,5 +10 34,8 +11,9 31,4 +10,4 37

Sexo masculino 66% 92,7% 64,8% 61%

Origen europeo 44,7% 15,5% 45,1%

Origen norafricano 41,1% 46,3% 40,8%

Origen africano 8,9% 9,8% 8,9%

Otro origen 5,3% 7,1% 5,1%

HAL-B5 40,3% 35,1% 49% 66%

 Mortalidad
Todos Muertos Vivos 39 pac. Arg.
Ulceras orales 99% 100% 99,3% 100%
Ulceras genitales 69,5% 43,9% 70,8% 58%
Ojo 62,9% 61% 63% 71%
SNC 26,9% 36,6% 26,4% 12,8%
Articular 43,3% 48,8% 43,0% 33%
S. venoso 36,8% 43,9% 36,5%
S. arterial 13,9% 36,6% 12,8%
Brotes > 5 21,9% 29,3% 21,5%
Inmunosupresores 52,8% 75,6% 51,6% 66%
 Enfermedad de Behet (EB) en Argentina:
Particularidades clnicas y epidemiolgicas
Mannucci,P; Santilln,M.; Basta MC; Muoz S; Martnez L.; Nardi N.; Mysler E; Allievi A.
Servicio de Clnica Mdica. Autoinmunidad. Hospital General de Agudos Juan A. Fernndez. Ciudad
Autnoma de Buenos Aires, Argentina.

Estudio retrospectivo de pacientes portadores de EB segn criterios

diagnsticos definidos en 1990 por el Grupo Internacional de Estudio
para EB.

Se analizaron variables demogrficas, clnicas y de evolucin de

veinticinco pacientes de ambos sexos que concurrieron al servicio de
Clnica Mdica - Autoinmunidad del Hospital Juan A. Fernndez de la
Ciudad Autnoma de Buenos Aires entre 1998 y 2006.
1998-2006 25 pacientes
Ulceras orales 25
Ulceras genitales 15
F/M 8/17 Eritema nodoso 18
Edad <20 1 Pstulas 22
20-30 22 Uvetis 20
>30 2 Artritis 6
HLA-B51 +15 -3 nr 7 Mening. encef. asept. 3
Enf. vascular 1
 Tratamiento

3
5 Ciclosporina A
1 Clorambucilo
Meprednisona

1 Azatioprina
Colchicina
6 Infliximab
4
 Experiencia reciente consultorio
n Edad Sexo Raza HLA-B51
15 37(15-67) M/F 7/7 12 cauc. 2 arab. 5/12
Ulceras Ulceras Lesiones
SNC EN
orales genitales oftlmicas
15 9 2 9 7
Acn Artritis Corticoides AZAT /MTX anti-TNF
11 7 15 9 4
 Experiencia global 39 pacientes
n Edad Sexo Raza HLA-B51
40 M/F 25/15 20/30
Ulceras Ulceras Lesiones
SNC EN
orales genitales oftlmicas
40 24 5 29 25
AZAT
Acn Artritis Corticoides anti-TNF
/MTX/CICL
33 6 40 16 9
XVI Curso de Enfermedades Autoinmunes

MAYO SETIEMBRE
LUGAR SOCIEDAD ARGENTINA DE
REUMATOLOGIA
SEMANAL JUEVES DE 19 a 21 HS
CON EVALUACION FINAL
100 HS
HAY BECAS
SOCIOS GRATIS
Clase Jueves
PROGRAMA
Tema Disertante Comentarios
Presentacin del curso. Dr. Alberto Orden
1 22-05 Mecanismos del dao en EAI Dra. Patricia Carabajal
30-05 Simposio de
29-05 Invierno. Cataratas

2 Inmunidad innata Dra. Silvina Raiden

05-06 Fisiopatologa de las EAI Dr. Alberto Orden
Inmunidad adaptativa Dra. Silvina Raiden
3 Laboratorio en Autoinmunidad Dr. Dra. Alejandra Ginaca
12-06

4 Inmunidad de mucosas Dra. Silvina Raiden 11 al 14-06

19-06 EAI en Dermatologa Dra. Patricia Troielli EULAR Paris
Mecanismo de dao en vasculitis Dr. Alberto Allievi
GPA MPA Clinica Dr. Alberto Orden
5 26-06

Sndrome antifosfolpido Dra. Gabriela de Larraaga

Sndrome antifosfolpido Dr. Carlos Fondevila
03-07
6

Lupus Eritematoso Sistmico clnica Dr. Juan Carlos Barreira

7 Nefropata lpica Dr. Gustavo Greloni
10-07

8 Presentacin de casos clnicos de Dr. Alex Kostianovski

17-07 lupus

24-07 Receso escolar

31-07 Receso escolar
9 Biologicos1 Dr. Ricardo Russo
07-08 Biolgicos 2

10 Esclerodermia Dr.Hugo Laborde

14-08 Hipertensin pulmonar Nicolas Atamaniuk

11 Presentacin de casos clnicos de Dr. Sebastin Muoz

21-08 Vasculitis

12 EAI del musculo Marcelo Rugiero

28-08 EAI del nervio perifrico Dr. Pagano
13 Evaluacin
04-09
Devolucin y conclusiones finales Equipo docente
14 11-09
 Alberto Allievi

beto.allievi@gmail.com