Ontogenia de los linfocitos B

La ontogenia de las clulas B es el proceso de desarrollo que conduce desde

los primeros precurores reconocibles de linaje de B hasta las clulas
plasmticas secretoras de anticuerpos.

1.1.1. LOCALIZACIN.

En los mamferos, primero se forman en el hgado fetal, a partir de la octava y

novena semana de gestacin (en los espacios Disse); posteriormente se
desvanece esta funcin y pasa a la mdula sea (situacin adyacente al
endostio).Los linfocitos B son generados por el organismo a lo largo de la
vida, aunque cada vez en cantidades menores. Esto tambin ocurre para otros
linajes hematopoyticos.

Los progenitores de los LB, en el estadio de reordenamiento de genes, pueden

producir hasta 64 descendientes. Estas clulas migran al centro de la cavidad
del hueso esponjoso, alcanzan la luz del sinusoide, y maduran en asociacin
con las clulas reticulares del estroma. Slo llegan al final del proceso de
maduracin el 25% de los LB, y el resto muere por apoptosis, y son fagocitadas
por los macrfagos.

1.1.2. FASES DEL PROCESO.

La ontogenia de las clulas B se puede dividir en dos grandes fases:

Fase independiente de antgeno: ocurre en la mdula sea (rgano

linfoide central o primario) y concluye con la salida de la mdula del linfocito B
maduro virgen e inmunocompetente.

Fase dependiente de antgeno: ocurre en los rganos linfoides

secundarios o perifricos, y que conduce a la diferenciacin del linfocito B en
dos subclones hermanos: uno de clulas plasmticas secretoras de Ac y otro de
linfocitos B cebados de memoria.

1.1.2.1. FASE INDEPENDIENTE DE ANTGENO

En cavidades del hueso esponjoso ocurre la linfopoyesis de clulas B. La
maduracin tiene lugar en sentido radial, desde el endostio hacia el seno
venoso central. Los progenitores linfoides adyacentes al endostio van
produciendo reordenaciones gnicas y dividindose, de modo que cada
progenitor genera unos 64 descendientes.

Estos descendientes, que ya son del estadio de clulas pre-B, emigran hacia el
centro de la cavidad; la mayora mueren por apoptosis (siendo fagocitados sus
restos por macrfagos especializados llamados macrfagos de cuerpos
tingibles). Finalmente, las clulas B maduras salen al seno venoso central.

Durante todo este proceso se dan interacciones estrechas entre clulas

estromales y las distintas fases madurativas del linaje de clulas B. Cerca del
endostio predominan las clulas estromales reticulares, mientras que cerca de
los senos venosos se reconocen las clulas estromales adventicias, que son
importantes en el mecanismo de trnsito de la clula B madura a dicho seno.

Las clulas pro-B se multiplican e interaccionan con las clulas estromales

reticulares; esta interaccin hace que la clula pro-B se diferencie a clula pre-
B.

Las clulas stem de la mdula sea no tienen Ig en superficie, no han

reordenados sus genes an, y para diferenciarse requieren de la participacin
de clulas del estroma de la mdula sea (adiposctos, fibroblastos,
reticulocitos, endoteliocitos, etc) que participan en el proceso a 2 niveles:
mediante contactos directos y mediante factores solubles. El proceso de
diferenciacin se inicia por la interaccin del CD44 de la clula stem con cido
hialurnico de clulas del estroma. Esta interaccin parece favorecer contactos
entre el c-kit de la clula precursora con SCF (stem cell factor) de la clula del
estroma o soluble. As, la clula pro-B temprana se diferencia en clula pro-B
tarda. La interaccin c-kit-SCF favorece la proliferacin de estos precursores.

Posteriormente, en las clulas pro-B tardas y clulas pre-B es necesaria la

participacin de factores solubles de activacin y en concreto de la IL-7. Esta
citosina, producida por las clulas del estroma, induce proliferacin de los
precursores. En las ltimas etapas de diferenciacin, los contactos entre los
precursores B (clulas pre-B y B inmaduras) con las clulas estromales parecen
estar mediados por molculas de adhesin.
 Durante las fases de progenitor linfoide, pro-B y parte de pre-B se expresan
los genes de activacin de recombinacin (RAG-1 y RAG-2), as como el gen de
la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT).

Durante las fases de progenitor y pro-B se reordena DH/JH en ambos

cromosomas.

En fase pre-B se intentan reordenaciones productivas VH/DHJH (Si no son

productivas, la clula entra en apoptosis; si alguna de las dos es productiva, la
clula escapa de la apoptosis, probablemente por la accin de rescate de la
clula estromal). Simultneamente est ocurriendo la adicin de N-nucletidos.

En esta fase pre-B tiene lugar la sntesis del receptor de clulas pre-B:

Se ensambla VHDHJH con el gen C-mu, con lo que se producen cadenas

pesadas de tipo mu.

Se unen por splicing dos segmentos nuevos: VpreB y delta-5, que conduce a la
sntesis de lo que se llama cadena L sustititutiva (pseudo-L).

El ensamblaje de dos cadenas mu y dos cadenas pseudo-L produce

la pseudo-IgM de membrana (que va acompaada de Ig-alfa/Ig-beta), que es
el receptor caracterstico de clulas pre-B.
Este receptor de pre-B est implicado en algunos de los fenmenos que vienen
a continuacin:

la cadena pesada mu H logra la exclusin allica.

El receptor en su conjunto induce la expansin proliferativa de las clulas pre-

B que han logrado la reordenacin productiva de la cadena H (se trata pues, de
una seleccin positiva por el receptor de las propias clulas pre-B).

En las clulas pre-B seleccionadas tiene lugar la reordenacin aleatoria de

genes de cadenas lambda. Si tiene xito (productiva), se provoca la exclusin
allica del otro alelo de lambda y de los dos alelos de kappa. Si el primer alelo
de lambda no es productivo, se intenta con el segundo, y si tampoco es
productivo, se intenta con los kappa. Si finalmente ninguno de los alelos son
productivos, se entra en apoptosis.

Si la clula ha logrado reordenaciones productivas y ha escapado a la

apoptosis, ha alcanzado la fase de clula B inmadura, que expresa en su
superficie autntica mIgM, con una determinada especificidad. Estas B
inmaduras son de vida corta (3-4 das), y durante este perodo se produce el
proceso de seleccin negativa: una parte de los linfocitos poseen mIg con
especificidades autorreactivas, es decir, que reconocen molculas del propio
organismo (auto-antgenos). En respuesta al auto-antgeno la clula B
inmadura hace un intento de corregirse, induciendo una reordenacin
secundaria de genes de cadena L:

La unin auto-antgeno vs. mIgM desencadena la detencin de la

diferenciacin y al mismo tiempo mantiene o eleva los niveles de expresin de
los genes RAG-1 y RAG-2, para probar suerte con otra reordenacin de
segmentos gnicos de cadenas ligeras.
 Las clulas B inmaduras que hayan logrado reordenaciones que generen
mIgM no auto-reactivas (bien sea en el primer intento o en esta fase de
correccin de ltima hora) siguen adelante en su maduracin.

En cambio, las clulas B inmaduras que en esta segunda oportunidad que

supone la correccin de cadenas L sigan siendo auto-reactivas, entran en
apoptosis y mueren, o bien quedan anrgicas. Estamos, pues, ante un
mecanismo para la evitacin de clones de clulas B autoinmunes.

Al madurar, los linfocitos B coexpresan mIgM + mIgD en sus superficies.

Salen de la mdula sea a travs del seno venoso (ayudados por las clulas
adventicias del estroma) y emigran a los rganos linfoides secundarios
(perifricos), donde aumentan el nivel de mIgD, de modo que ste llega a
superar en 10 veces la cantidad de mIgM. Estos linfocitos B maduros vrgenes
se pueden alojar temporalmente en dichos rganos, debido a que expresan
receptores de alojamiento (homing) apropiados.

Linfocitos B
Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depende
la inmunidad mediada por anticuerpos con actividad especfica de fijacin
de antgenos. Los linfocitos B, que constituyen entre un 5 y un 15% del total
de linfocitos, dan origen a las clulas plasmticas que producen anticuerpos.

Los linfocitos se clasifican en dos tipos principales, segn su origen y

funcin: linfocitos T, que se diferencian inicialmente en el timo, y linfocitos B,
que se diferencian en el bazo fetal, y en la mdula sea del adulto (la 'B'
proviene del latn bursa fabricii, el rgano en el cual se desarrolla este tipo de
linfocitos en las aves). Durante su desarrollo, los linfocitos T y B adquieren
receptores especficos de antgenos; el de los linfocitos B se conoce
como receptor de los linfocitos B (BCR).

ndice

[ocultar]
 1Origen de los linfocitos B

2Activacin de los linfocitos B

2.1Activacin dependiente de los linfocitos T

2.2Activacin independiente de los linfocitos T

3Galera

4Vase tambin

5Referencias

6Enlaces externos

Origen de los linfocitos B

Los linfocitos B se originan de un precursor relativo, el mismo que da origen a

los linfocitos T y las clulas NK. Es probable que la presencia de un receptor de
membrana sobre los precursores linfoides comunes al que se le
llama Notch1 induce la diferenciacin de clulas T mientras que la ausencia de
dicho receptor induce el destino hacia la lnea de linfocitos B. 1 Aquellas
destinadas a originar clulas B completan su desarrollo en la mdula sea. Las
clulas inmaduras pasan por diversas etapas de desarrollo, bajo la influencia
de interleucina 7:

Pro-B. Es el momento en que ocurre la acomodacin de los grupos

de genes (reordenamiento gentico) que producirn la cadena pesada
de la inmunoglobulina . Si uno de los dos alelos falla en el
reordenamiento del gen, el alelo del cromosoma homlogo reordenar
sus genes. Si ambos reordenamientos fallan no prosigue la maduracin
del linfocito y se activan mecanismos de apoptosis.

- En el reordenamiento gentico de la cadena pesada de la futura

inmunoglobulina de membrana, primero se fusionan los fragmentos D y J
(llamados DH y JH: la H por la sigla en ingls de pesado, Heavy) y en una
segunda fase, se asocia el fragmento variable de la cadena pesada, llamada
VH.

Pre-B. La cadena pesada del Ig es expresada en la membrana formando

la llamada pre-BCR. La expresin de la Ig estimula la reorganizacin de
las cadenas livianas y que corresponden. De igual manera que con la
cadena pesada, dos alelos harn el intento de reproducir el gen y la
formacin de una clula productiva. El reordenamiento de cadenas
pesadas adicionales es inhibido.
- La cadena liviana que debera unirse con la cadena pesada, como es
caracterstico de todas las inmunoglobulinas, incluyendo el BCR es sustituida
por dos protenas temporales.2

Linfocito B inmaduro. La cadena liviana es expresada conjuntamente con

la cadena pesada como una IgM de membrana inhibiendo la
reorganizacin de cadenas livianas adicionales. Con su BCR de
membrana, los linfocitos B inmaduros migran de la mdula sea en
direccin al bazo para ser sometidos a seleccin positiva y negativa y
producir un linfocito B maduro.

Activacin de los linfocitos B

La activacin de los linfocitos B es una combinacin de su proliferacin y

diferenciacin terminal en clulas plasmticas. El reconocimiento de los
linfocitos B no es el nico elemento necesario para su activacin. Aquellos que
an no han sido expuestos al antgeno, pueden ser activadas de manera
dependiente o independiente de los linfocitos T.

Activacin dependiente de los linfocitos T

Cuando un linfocito B fagocita un patgeno, adhiere parte de las protenas del

organismo a la protena del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Este
complejo es transportado a la superficie de la membrana celular, donde puede
llegar a ser reconocido por los linfocitos T, los cuales son compatibles con
estructuras similares sobre la membrana de los linfocitos B. Si las estructuras
sobre los linfocitos B y T son compatibles, el linfocito T activar al linfocito B, el
cual producir anticuerpos en contra de segmentos que el patgeno lleva sobre
su superficie.

La mayora de los antgenos son T-dependientes, es decir, requieren

cooperadores para la produccin mxima de anticuerpos. Con un antgeno T-
dependiente, la primera seal proviene del entrecruzamiento del antgeno y el
receptor del linfocito B (BCR), y la segunda seal viene de una coestimulacin
que provee un linfocito T. Los antgenos T-dependientes contienen protenas
sobre las MHC-II de los linfocitos B que son presentadas a linfocitos T llamados
TH2. Cuando un linfocito B procesa y presenta el mismo antgeno a la clula T H,
sta secreta citocinas que activan al linfocito B. Estas citocinas producen la
proliferacin y diferenciacin en clulas plasmticas. El cambio al
isotipo IgG, IgA, e IgE y la generacin de clulas de memoria ocurren en
respuesta a antgenos T-dependientes.

Activacin independiente de los linfocitos T

Muchos antgenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas seales

a los linfocitos B. Los ratones sin timo (ratones atmicos que no producen
linfocitos T), pueden responder en contra de antgenos, llamados T-
independientes. Muchas de las bacterias tienen eptopos repetitivos
de carbohidratos que estimulan a los linfocitos B, por medio de los
llamados receptores reconocedores de patrones, para que respondan
sintetizando IgM en ausencia de cooperacin de un linfocito T. Hay dos tipos de
activacin T-independientes:

Tipo 1, o activacin policlonal independiente de los linfocitos T;

Tipo 2, en la que los macrfagos presentan antgenos a los linfocitos B

de tal modo que causan el entrecruzamiento del BCR requerido.

Galera