24.9.

2008 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene C 243/1

II

(Comunicri)

COMUNICRI PROVENIND DE LA INSTITUII I ORGANE ALE UNIUNII

EUROPENE

COMISIE

Comunicare a Comisiei Orientare privind formatul i coninutul cererilor de aprobare sau

de modificare a planului de investigaie pediatric i ale cererilor de derogri i amnri i referitor
la operaiunea de verificare a conformitii, precum i privind criteriile de evaluare a studiilor
semnificative

(2008/C 243/01)

1. INTRODUCERE investigaie pediatric, precum i ale cererilor de derogri i

Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European i
al Consiliului privind medicamentele de uz pediatric i de modi-
ficare a Regulamentului (CEE) nr. 1768/92, a Directivei
2001/20/CE, a Directivei 2001/83/CE i a Regulamentului (CE)
nr. 726/2004 (1) (denumit n continuare regulamentul pedia-
tric) a intrat n vigoare la 26 ianuarie 2007. Regulamentul
pediatric vizeaz s faciliteze dezvoltarea i accesibilitatea medi-
camentelor utilizate la populaia pediatric, s garanteze c
medicamentele folosite n tratamentul populaiei pediatrice fac
obiectul unor cercetri de nalt calitate i sunt autorizate n
mod corespunztor pentru a fi utilizate la populaia pediatric i
s mbunteasc informaiile disponibile referitoare la utili-
zarea medicamentelor pentru diferite populaii pediatrice. Aceste
obiective ar trebui s se realizeze fr a supune populaia pedia-
tric la studii clinice inutile i fr a ntrzia autorizarea medica-
mentelor pentru populaiile de alt vrst.
Pentru a ndeplini aceste obiective, regulamentul pediatric
prevede o serie de cerine privind industria farmaceutic i
dezvoltarea produselor medicamentoase n cadrul acesteia i
creeaz stimulente pentru industria farmaceutic n scopul
respectrii depline a cerinelor aplicate studiilor pediatrice. Regu-
lamentul pediatric instituie un nou tip de autorizaie de introdu-
cere pe pia, autorizaia de introducere pe pia pentru uz
pediatric (PUMA), drept stimulent pentru dezvoltarea unor
medicamente neprotejate de un brevet pentru copii. De
asemenea, regulamentul pediatric creeaz un cadru de gestionare
a funcionrii regulamentului pediatric, inclusiv un Comitet
pediatric instituit n cadrul Ageniei Europene pentru
Medicamente (denumit n continuare Agenia).
Conform articolului 10 din regulamentul pediatric, prezenta
orientare prevede modalitile detaliate cu privire la formatul i
coninutul cererilor de aprobare sau modificare a unui plan de
(1) JO L 378, 27.12.2006, p. 1.
amnri. Orientarea precizeaz, de asemenea, dispoziiile care
reglementeaz operaiunea de verificare a conformitii menio-
nat la articolele 23 i 28 alineatul (3) din regulamentul pedia-
tric (2). n cele din urm, conform articolului 45 alineatul (4)
din regulamentul pediatric, aceasta prevede criterii de evaluare
privind importana studiilor ncepute naintea intrrii n vigoare
a regulamentului pediatric i ncheiate dup intrarea n vigoare a
acestuia (3).
Definiiile relevante pentru prezenta orientare sunt prevzute n
Directiva 2001/83/CE, Directiva 2001/20/CE, Regulamentul
(CE) nr. 141/2000, precum i n regulamentul pediatric. De
asemenea, se utilizeaz n prezenta orientare termenii i defini-
iile urmtoare.
(a) Afeciune: orice deviaie (deviaii) a(le) structurii sau func-
ionrii normale a corpului, care se manifest printr-o serie
de semne i simptome caracteristice (n general, o boal
distinct recunoscut sau un sindrom).
(b) Indicaia planului de investigaie pediatric: indicaia
(indicaiile) propus(e) la populaia pediatric n scopul unui
plan de investigaie pediatric i la momentul prezentrii
planului de investigaie pediatric. Aceasta trebuie s speci-
fice dac medicamentul este destinat pentru diagnosticarea,
prevenirea sau tratamentul unei afeciuni.
(2) Articolul 10 din regulamentul pediatric menioneaz: Consultnd
statele membre, Agenia i alte pri interesate, Comisia stabilete
modaliti detaliate privind formatul i coninutul pe care trebuie s l
respecte cererile de aprobare sau modificare a unui plan de investigaie
pediatric i cererile de derogri sau amnri, pentru a fi considerate
valabile, i cu privire la operaiunea de verificare a conformitii
menionat la articolele 23 i 28 alineatul (3).
(3) Articolul 45 alineatul (4) din regulamentul pediatric menioneaz: n
consultare cu Agenia, Comisia elaboreaz orientri pentru stabilirea
criteriilor de evaluare privind importana studiilor, n conformitate cu
alineatul (3).
C 243/2 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
(c) Indicaia terapeutic propus: indicaia terapeutic la
aduli i/sau la populaiile pediatrice, propus n cadrul
planului de investigaie pediatric la momentul prezentrii
planului de investigaie pediatric.
(d) Indicaia terapeutic acordat: indicaia terapeutic la
aduli i/sau la populaiile pediatrice, care este inclus n
autorizaia de introducere pe pia. Aceasta va fi rezultatul
evalurii calitii, siguranei i eficacitii informaiilor
prezentate mpreun cu cererea de autorizaie de introducere
pe pia.
(e) Msuri: termen utilizat la articolul 15 alineatul (2) din regu-
lamentul pediatric, include studiile, testele, datele i evoluiile
n domeniul farmaceutic propuse pentru a genera informaii
tiinifice noi menite s garanteze c sunt generate datele
necesare care s determine condiiile n care un medicament
poate fi autorizat pentru tratarea populaiei pediatrice,
inclusiv dezvoltarea unei formule n funcie de vrst pentru
toate subgrupurile populaiei pediatrice care sufer de afec-
iuni, astfel cum se specific n planul de investigaie pedia-
tric.
2. SECIUNEA 1: FORMATUL I CONINUTUL CERERILOR DE
APROBARE SAU MODIFICARE A PLANULUI DE INVESTI-
GAIE PEDIATRIC I ALE CERERILOR DE DEROGRI I
AMNRI
2.1. Principii generale i format
Este recunoscut faptul c volumul de informaii disponibile rele-
vante pentru cererile de aprobare sau de modificare a unui plan
de investigaie pediatric i pentru cererile de derogri i
amnri difer semnificativ n funcie de faptul dac un medica-
ment se afl n fazele iniiale de dezvoltare clinic sau are deja o
autorizaie de introducere pe pia i este supus unei investigaii
pentru utilizri noi sau extinse. Deoarece ar trebui folosit acelai
format pentru cererile privind planuri de investigaie pediatric,
derogri i amnri, indiferent de faza de dezvoltare a produ-
sului, nu va fi ntotdeauna posibil furnizarea de informaii
complete n unele seciuni ale cererii. n aceast situaie, absena
unor date sau informaii ar trebui s fie indicat la seciunile n
cauz. Cu toate acestea, n cazul n care sunt disponibile, toate
informaiile care sunt relevante pentru evaluarea planului de
investigaie pediatric, precum i pentru cererile de amnri sau
derogri ar trebui incluse n cerere, indiferent dac acestea sunt
favorabile sau nefavorabile produsului. n special, se furnizeaz
toate detaliile relevante cu privire la orice prob farmacotoxico-
logic sau studiu/test clinic incomplet ori ntrerupt privind
medicamentul n cauz i/sau cu privire la testele finalizate
privind indicaiile terapeutice care nu sunt cuprinse n cerere.
Acelai format de cerere ar trebui folosit indiferent dac se soli-
cit aprobarea pentru un plan de investigaie pediatric, o dero-
gare, o amnare sau o combinaie a acestora. Sunt prevzute
seciuni distincte pentru completarea diferitelor tipuri de cereri,
astfel:
partea A: Informaii administrative i cu privire la produs,
partea B: Dezvoltarea global a medicamentului, inclusiv
informaii referitoare la afeciuni,
partea C: Cereri de acordare a unor derogri specifice produ-
sului,
partea D: Planul de investigaie pediatric,
24.9.2008
partea E: Cereri de amnare,
partea F: Anexe.
Deoarece se utilizeaz acelai format de cerere, unele seciuni ale
cererii nu vor fi aplicabile pentru tipurile de cerere specifice.
O singur cerere ar trebui s acopere toate subgrupurile popula-
iei pediatrice, conform cerinelor articolului 7 alineatul (2) din
regulamentul pediatric, fie cu o derogare, fie cu un plan de
investigaie pediatric (cu sau fr o amnare). Cererile pentru
produsele care se ncadreaz n domeniul de aplicare a artico-
lului 8 din regulamentul pediatric ar trebui s vizeze att indica-
iile, formele farmaceutice i cile de administrare existente, ct
i cele noi. n acest caz, cererea ar trebui s cuprind un plan de
investigaie pediatric detaliat. n mod similar, atunci cnd are
drept scop dezvoltarea simultan a mai multor indicaii, cererea
ar trebui s cuprind doar un singur plan de investigaie pedia-
tric detaliat.
Populaia pediatric este definit la articolul 2 din regulamentul
pediatric ca fiind acea parte a populaiei cu vrsta cuprins
ntre momentul naterii i 18 ani. Se nelege, prin aceasta,
pn la mplinirea vrstei de 18 ani, exclusiv. Populaia pedia-
tric cuprinde mai multe subgrupuri definite, de exemplu, n
orientrile internaionale (1): prematur i nou-nscut de la 0 la
27 de zile, sugar de la o lun la 23 de luni, copil de la 2 la
11 ani i adolescent de la 12 la 18 ani. Cu toate acestea, atunci
cnd se consider mai adecvat utilizarea diferitelor subgrupuri,
acest lucru se poate accepta, dar alegerea subgrupurilor trebuie
explicat i justificat.
La elaborarea planurilor de investigaie pediatric pentru autori-
zaiile de introducere pe pia pentru uz pediatric, cei care le
elaboreaz sunt ncurajai s aib n vedere faptul dac medica-
mentul este necesar din punct de vedere terapeutic pentru
fiecare subgrup terapeutic.
Pentru a facilita depunerea practic a cererilor, Agenia
European pentru Medicamente (EMEA) a pus la dispoziie
formulare on-line care respect structura prezentei orientri
(disponibile la adresa: http://www.emea.europa.eu/htms/human/
paediatrics/pips.htm).
2.2. Partea A: Informaii administrative i cu privire la
produs
Este recunoscut faptul c, n faza de nceput a dezvoltrii produ-
sului, nu este posibil furnizarea unor rspunsuri complete la
toate seciunile prii A ale cererii. Cu toate acestea, trebuie
completate toate seciunile prii A, iar atunci cnd informaiile
nu sunt disponibile, acest lucru trebuie menionat.
2.2.1. A.1: Numele sau denumirea societii i adresa solicitantului i
a persoanei de contact
Trebuie s se furnizeze numele i adresa solicitantului pentru
planul de investigaie pediatric, derogare sau amnare. Solici-
tantul poate fi orice persoan fizic sau juridic sau o societate
stabilit n Spaiul Economic European. Trebuie indicat
persoana autorizat s comunice cu Agenia n numele solicitan-
tului pe durata procedurii, precum i dup decizia Ageniei, n
cazul n care aceasta difer.
(1) Orientarea E11 a ICH, disponibil la adresa: www.ich.org
24.9.2008 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
Avnd n vedere faptul c deciziile Ageniei vor fi fcute publice,
solicitantul este ncurajat s specifice un punct de contact
(telefon/fax/e-mail) pentru ntrebri din partea prilor interesate,
pe care Agenia le va face ulterior publice o dat cu deciziile.
Ar trebui specificat dac solicitantul poate fi considerat sau nu,
n temeiul Regulamentului (CE) nr. 2049/2005 al Comisiei (1), o
microntreprindere, o ntreprindere mic sau o ntreprindere
mijlocie.
2.2.2. A.2: Denumirea substanei active
Substana activ ar trebui menionat sub denumirea comun
internaional (DCI) recomandat a acesteia, nsoit de forma
hidrat sau de sare, n cazul n care aceasta este relevant. n
cazul n care DCI recomandat nu este nc disponibil, trebuie
indicat DCI propus. n cazul n care nu exist nicio DCI,
trebuie utilizat denumirea din Farmacopeea European sau,
atunci cnd substana nu figureaz n Farmacopeea European,
trebuie s se foloseasc denumirea comun obinuit. n lipsa
unei denumiri obinuite, trebuie indicat denumirea tiinific
exact. Substanele care nu au o denumire tiinific exact ar
trebui descrise prin declararea modului de preparare a acestora
i a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaug,
dup caz, orice alte detalii relevante. Un cod al ntreprinderii sau
al laboratorului nu poate fi utilizat ca unic identificator al
substanei active.
Avnd n vedere calendarul de depunere a cererilor, pot fi indi-
cate doar denumirile provizorii ale substanei active. n aceast
situaie i n eventualitatea n care cererea este prezentat din
nou (de exemplu pentru modificarea unui plan de investigaie
pediatric), se recomand nregistrarea n document a tuturor
schimbrilor de denumire succesive.
2.2.3. A.3: Tipul produsului
Tipul produsului care face obiectul cererii (de exemplu o entitate
chimic, un produs biologic, un vaccin, un produs pentru
terapia genic, un medicament pentru terapia celular somatic
etc.) ar trebui specificat. De asemenea, ar trebui menionat,
atunci cnd acest lucru este posibil, scopul farmaceutic i meca-
nismul de aciune. n cazul n care s-a atribuit un grup farmaco-
terapeutic i un cod anatomic terapeutic chimic (cod ATC),
acestea trebuie incluse. Pentru produsele care nu sunt nc auto-
rizate n Comunitate sau pentru produsele autorizate pentru
care este propus o nou indicaie pentru dezvoltare, afeciunea
(afeciunile), fie la aduli sau la copii, pe care medicamentul este
destinat s o (le) diagnosticheze, previn sau trateze, astfel cum
s-a avut n vedere la momentul prezentrii cererii, ar trebui s
fie specificat(e) conform unui sistem de clasificare aprobat, cum
ar fi Clasificarea internaional a bolilor (ICD-10) a Organizaiei
Mondiale a Sntii.
2.2.4. A.4: Detalii privind medicamentul
Informaiile precise care trebuie furnizate vor depinde de faptul
dac cererea se refer la:
1. articolul 7 din regulamentul pediatric, un medicament care
nu este nc autorizat n Comunitate (SEE);
(1) JO L 329, 16.12.2005, p. 4.
C 243/3
2. articolul 8 din regulamentul pediatric, un medicament care
este autorizat n Comunitate (SEE) i care este protejat
printr-un certificat suplimentar de protecie sau printr-un
brevet care permite acordarea certificatului suplimentar de
protecie; sau
3. articolul 30 din regulamentul pediatric, un produs care este
dezvoltat pentru o autorizaie de introducere pe pia pentru
uz pediatric.
Pentru medicamentele care intr sub incidena articolului 7 sau
8 din regulamentul pediatric, trebuie s se furnizeze informaii
privind toate formele de prezentare diferite aflate n curs de
dezvoltare, indiferent de utilizarea viitoare la populaia pedia-
tric. n plus, pentru cererile legate de produsele care vor intra
sub incidena articolului 8, informaiile privind dozajul(ele)
autorizat(e), forma farmaceutic/calea (cile) de administrare
trebuie furnizate la seciunea A.6. Pentru produsele dezvoltate
pentru autorizaiile de introducere pe pia pentru uz pediatric,
trebuie furnizate informaii referitoare la dozajul(ele) propus(e),
forma(ele) farmaceutic(e) i calea (cile) de administrare.
2.2.5. A.5: Informaii cu caracter de reglementare privind studiile
clinice legate de afeciune i de dezvoltarea la populaia
pediatric
La aceast seciune, informaiile cu caracter de reglementare
privind studiile clinice legate de afeciune i de dezvoltarea la
populaia pediatric ar trebui furnizate sub form de tabel.
Pentru studiile clinice efectuate n cadrul SEE, se prezint un
tabel cuprinznd studiile clinice relevante pentru afeciunile la
copii, dar i la aduli n cazul n care acestea sunt relevante
pentru dezvoltarea la populaia pediatric. Pentru studiile clinice
efectuate n afara SEE, se prezint un tabel cuprinznd studiile
clinice realizate exclusiv la copii i care sunt relevante pentru
afeciune.
Informaiile furnizate, indiferent dac se refer la studii efectuate
n cadrul SEE sau n afara SEE, ar trebui s includ o declaraie
care s menioneze dac fiecare studiu clinic a fost efectuat
conform bunelor practici clinice (BPC).
2.2.6. A.6: Statutul autorizaiei de introducere pe pia al
medicamentului
Informaiile privind statutul autorizaiei de introducere pe pia
ar trebui prezentate sub form de tabel.
Pentru medicamentele nc neautorizate, care vor intra sub inci-
dena cerinelor articolului 7 din regulamentul pediatric, ar
trebui indicat statutul autorizaiei de introducere pe pia n
afara SEE.
Pentru medicamentele aflate pe pia i protejate printr-un certi-
ficat suplimentar de protecie sau printr-un brevet care permite
acordarea certificatului suplimentar de protecie, care vor intra
ulterior sub incidena articolului 8 din regulamentul pediatric, ar
trebui indicat statutul autorizaiei de introducere pe pia n
cadrul SEE, iar, n ceea ce privete statutul autorizaiei n afara
SEE, ar trebui incluse numai informaiile privind autorizaiile
relevante pentru populaia pediatric.
C 243/4 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
n cazul medicamentelor dezvoltate pentru autorizaiile de intro-
ducere pe pia pentru uz pediatric, ar trebui indicate informaii
privind medicamentele autorizate n SEE care conin aceeai
substan activ.
Trebuie furnizate detalii referitoare la orice aciune de reglemen-
tare de limitare din motive de siguran a utilizrii medicamen-
tului n afara SEE. Acestea vor include orice retragere a medica-
mentului, restricie a indicaiei sau contraindicaie nou a medi-
camentului.
2.2.7. A.7: Recomandri din partea autoritii de reglementare rele-
vante pentru dezvoltarea produsului la populaia pediatric
Comitetul pediatric ar trebui s aib la dispoziie toate deciziile,
avizele sau recomandrile (inclusiv recomandrile tiinifice)
emise de autoritile competente, inclusiv cele ale rilor tere,
referitoare la dezvoltarea pediatric a medicamentului. Toate
acestea trebuie s includ orice solicitare scris privind infor-
maii de natur pediatric venit din partea unui organism de
reglementare. Un exemplar al oricrui document relevant trebuie
inclus n partea A.10 a cererii.
2.2.8. A.8: Statutul medicamentelor orfane n SEE
Ar trebui s se specifice clar dac medicamentul a fost clasificat
ca fiind medicament orfan prin decizia Comisiei Europene.
Pentru produsele desemnate drept orfane, trebuie indicat
numrul din Registrul comunitar al medicamentelor orfane. n
cazul n care se urmrete clasificarea medicamentului ca fiind
orfan, acest lucru trebuie indicat, iar pentru cererile n curs,
trebuie menionat numrul EMEA al procedurii de desemnare a
medicamentului orfan.
2.2.9. A.9: Cererea propus pentru autorizaia de introducere pe
pia/extensiile de linii de produse/modificri
Data de depunere propus pentru autorizaia de introducere pe
pia sau de modificare, dup caz, ar trebui specificat mpreun
cu o indicaie a faptului dac cererea poate fi primit prin proce-
dura centralizat sau de recunoatere reciproc sau procedura
descentralizat. Pentru medicamentele nc neautorizate care vor
intra ulterior sub incidena cerinelor articolului 7 din regula-
mentul pediatric, trebuie indicat data ncheierii studiilor farma-
cocinetice la aduli.
2.2.10. A.10: Documentaia anexat, dup caz
Se anexeaz la seciunea n cauz urmtoarele documente, n
cazul n care sunt disponibile:
o scrisoare de autorizare pentru persoana autorizat s
comunice n numele solicitantului,
un exemplar al oricrui aviz tiinific emis de Comitetul
pentru medicamente de uz uman (CHMP) al EMEA,
un exemplar al oricrui aviz tiinific emis de autoritile
competente naionale ale rilor SEE,
24.9.2008
un exemplar al cererii scrise din partea ageniei Food and
Drug Administration (FDA) din Statele Unite i/sau al
oricrui aviz sau decizie privind informaii pediatrice emis
de o agenie de reglementare din afara SEE,
un exemplar al oricrei decizii a Comisiei privind desem-
narea medicamentului orfan,
un exemplar al oricrei decizii anterioare ale EMEA privind
planurile de investigaie pediatric sau al unui aviz negativ al
Comitetului pediatric privind aceste planuri,
un exemplar al rezumatului reprezentativ al caracteristicilor
produsului, recent acordat n SEE.
2.2.11. A.11: Tabelul traducerilor deciziei EMEA
n cazul n care decizia EMEA este solicitat ntr-o limb oficial
a UE alta dect engleza, atunci denumirea substanei active, afec-
iunea, forma farmaceutic i calea de administrare ar trebui
indicate n limba respectiv.
2.3. Partea B: Dezvoltarea global a produsului medica-
mentos, inclusiv informaii referitoare la afeciuni
Pentru medicamentele dezvoltate pentru cererile care vor intra
sub incidena cerinelor articolelor 7 i 8 din regulamentul
pediatric, partea B trebuie s menioneze pentru fiecare indicaie
i subgrup al populaiei pediatrice, modul n care vor fi ndepli-
nite cerinele articolelor 7 i 8. Aceast parte ar trebui s
includ, de asemenea, detalii privind bolile/afeciunile la popu-
laia pediatric, inclusiv asemnrile ntre populaia pediatric i
cea adult i n cadrul diferitelor subgrupuri, prevalena, inci-
dena, diagnosticul i metodele de tratament, precum i trata-
mentele alternative.
Atunci cnd medicamentul este dezvoltat pentru utilizarea la
copii, este posibil ca doar unele din informaiile cerute la
partea B s nu fie disponibile, iar acest lucru trebuie indicat n
mod clar.
2.3.1. B.1: Informaii privind asemnrile i diferenele ntre populaii
n ceea ce privete boala/afeciunea
Pentru fiecare boal sau afeciune care face deja obiectul unei
indicaii autorizate, precum i pentru fiecare boal sau afeciune
care face obiectul unei dezvoltri noi (i anume pentru medica-
mente noi sau indicaii noi pentru medicamente autorizate),
cererea trebuie s precizeze dac acestea se ntlnesc la populaia
pediatric. Trebuie prezentat o descriere a bolilor sau a afeciu-
nilor n vederea examinrii eventualelor diferene sau asemnri:
ntre populaia adult i cea pediatric,
ntre diferitele subgrupuri pediatrice.
Accentul ar trebui pus pe gravitatea bolii, etiologia, epidemio-
logia, manifestrile clinice i prognoza, precum i patofiziologia
la subgrupurile pediatrice. Toate acestea pot avea la baz refe-
rine bibliografice sau manuale.
24.9.2008 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
Ar trebui furnizate informaii referitoare la vrsta minim la care
apar bolile/afeciunile, sau grupa de vrst respectiv, precum i,
dac este posibil, incidena i/sau prevalena n Comunitate, n
special n cazul n care se intenioneaz depunerea unei cereri
pentru o derogare specific produsului care se adreseaz unor
subgrupuri pediatrice specifice. Aceste informaii pot avea la
baz referine bibliografice, dac acestea sunt disponibile.
Ar trebui prezentat o descriere succint a proprietilor farma-
cologice i a mecanismului de aciune. Orice diferene sau
asemnri anticipate privind gradul de siguran i de eficien
(cunoscut sau preconizat) al produsului trebuie descris punnd
accentul pe comparaia:
ntre populaia adult i cea pediatric,
ntre diferitele subgrupuri pediatrice.
2.3.2. B.2: Metodele actuale de diagnosticare, prevenire sau tratament
la populaiile pediatrice
Pentru fiecare boal sau afeciune autorizat deja, precum i
pentru fiecare boal sau afeciune care face obiectul unei dezvol-
tri noi (i anume pentru medicamente noi sau indicaii noi
pentru medicamente autorizate), trebuie s se menioneze proce-
deele de intervenie pentru diagnosticare, prevenire i tratament
disponibile n Comunitate, fcnd trimitere la literatura tiinific
i medical sau la alte informaii relevante. Aceste date ar trebui
s includ metodele de tratament neautorizate n cazul n care
acestea reprezint nivelul standard al ngrijirilor, de exemplu,
atunci cnd sunt menionate n orientrile n materie de trata-
ment recunoscute pe plan internaional. Aceasta se prezint sub
form de tabel pentru facilitarea consultrii.
n ceea ce privete tratamentele disponibile identificate, n cazul
medicamentelor autorizate, atunci cnd informaiile sunt accesi-
bile, lista ar trebui s cuprind tratamentele autorizate de autori-
tile naionale din cel puin un stat membru i cele autorizate
n cadrul procedurii centralizate n conformitate cu Regula-
mentul (CE) nr. 726/2004. Aceste informaii pot fi prezentate
sub forma unui tabel sinoptic. Pentru a permite Comitetului
pediatric s aib o vedere de ansamblu asupra metodelor exis-
tente de diagnosticare, prevenire sau tratament al afeciunii, n
msura n care este posibil, ar trebui specificate alte metode de
diagnosticare, prevenire sau tratament al bolii sau afeciunii n
cauz, cum ar fi interveniile chirurgicale, tehnicile de radiologie,
regimurile alimentare i mijloacele fizice folosite n Comunitate.
n acest context, pentru dispozitivele medicale, trebuie s se
indice denumirea (denumirile) inventat(e) i utilizarea (utili-
zrile) aprobat(e). Pentru dispozitivele medicale care se nca-
dreaz n domeniul de aplicare a Directivei 93/42/CEE, lista ar
trebui s cuprind toate dispozitivele introduse pe pia n
conformitate cu directiva de mai sus, iar n cazul dispozitivelor
active implantabile care se ncadreaz n domeniul de aplicare a
Directivei 90/385/CEE, lista ar trebui s cuprind dispozitivele
introduse pe pia sau puse n funciune n conformitate cu
directiva n cauz.
n cazul n care metodele de diagnosticare, prevenire sau trata-
ment al afeciunii n cauz au fost incluse n inventarul necesit-
ilor terapeutice stabilit n temeiul articolului 43 din regula-
mentul pediatric, atunci aceast informaie ar trebui subliniat.
C 243/5
2.3.3. B.3: Beneficii terapeutice semnificative i/sau satisfacerea necesi-
tilor terapeutice
Pe baza articolului 6 alineatul (2) (1), a articolului 11 alineatul (1)
litera (c) (2) i a articolului 17 alineatul (1) (3) din regulamentul
pediatric, dac folosirea unui produs medicamentos fie prin
utilizarea ca produs autorizat, fie prin realizarea unor studii
clinice la copii se preconizeaz c va genera beneficii terapeutice
pentru copii i/sau va rspunde unei necesiti terapeutice la
copii, acest lucru va fi evaluat de ctre Comitetul pediatric, iar
evaluarea va avea un rol esenial n a stabili dac un plan de
investigaie pediatric primete un aviz pozitiv sau dac se
acord o derogare.
Pentru a permite Comitetului pediatric s efectueze evaluarea,
cererea ar trebui s includ o descriere a medicamentului care
face obiectul cererii n comparaie cu metodele actuale de diag-
nosticare, prevenire i tratament al bolilor/afeciunilor care
fac obiectul indicaiilor propuse la copii, menionate la
seciunea B.2.
Atunci cnd se iau n considerare beneficiile terapeutice semnifi-
cative, Comitetul pediatric va ine cont de natura afeciunii care
urmeaz s fie tratat (diagnosticat sau prevenit) i de infor-
maiile disponibile referitoare la medicamentul n cauz.
Pe aceste considerente, beneficiile terapeutice semnificative ar
putea s se bazeze pe unul sau mai multe dintre urmtoarele
aspecte:
(a) ateptrile rezonabile n ceea ce privete sigurana i
eficiena unui medicament nou sau comercializat pentru
tratarea unei afeciuni pediatrice atunci cnd nu exist pe
pia niciun medicament pediatric autorizat;
(b) eficacitatea mbuntit preconizat la o populaie pedia-
tric n comparaie cu standardul de ngrijire actual pentru
tratamentul, diagnosticarea sau prevenirea afeciunii n
cauz;
(c) ameliorarea preconizat n materie de siguran n ceea ce
privete fie reaciile adverse, fie eventualele erori de medi-
caie la o populaie pediatric n comparaie cu standardul
de ngrijire actual pentru tratamentul, diagnosticarea sau
prevenirea afeciunii n cauz;
(d) ameliorarea regimului de dozare sau a metodei de adminis-
trare (numrul de doze pe zi, administrarea oral comparativ
cu cea intravenoas, reducerea duratei tratamentului) care s
genereze mai mult siguran, eficacitate sau conformitate;
(e) disponibilitatea unei noi formule adaptate n funcie de
vrst, relevante din punct de vedere clinic;
(1) Articolul 6 alineatul (2) din regulamentul pediatric prevede c n exer-
citarea funciilor sale, Comitetul pediatric examineaz dac se poate
preconiza sau nu ca vreunul din studiile propuse s constituie un bene-
ficiu terapeutic semnificativ i/sau s poat rspund unei necesiti
terapeutice a populaiei pediatrice.
2
( ) Articolul 11 alineatul (1) litera (c) prevede acordarea unei derogri
atunci cnd medicamentul n cauz nu prezint beneficii terapeutice
semnificative fa de tratamentele deja existente pentru pacienii pedia-
trici.
(3) Articolul 17 alineatul (1) prevede un aviz privind planul de investigaie
pediatric n care s se indice dac beneficiile terapeutice preconi-
zate justific sau nu studiile propuse.
C 243/6 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
(f) disponibilitatea unor cunotine terapeutice noi i relevante
din punct de vedere clinic pentru utilizarea medicamentului
la populaia pediatric, care s conduc la o mai bun efica-
citate sau siguran a medicamentului la populaia pedia-
tric;
(g) un mecanism de aciune diferit care s aib un avantaj
potenial pentru populaia (populaiile) pediatric(e) n ceea
ce privete o mai bun eficacitate sau siguran;
(h) tratamentele existente nu sunt satisfctoare, fiind necesare
metode alternative care s prezinte un mai bun echilibru
preconizat ntre riscuri i beneficii;
(i) ameliorarea preconizat a calitii vieii copilului.
ntruct experiena privind utilizarea medicamentului la popu-
laia pediatric este posibil s nu fie disponibil sau s fie foarte
limitat n stadiul incipient al dezvoltrii unui medicament,
beneficiile terapeutice semnificative ar putea s se bazeze, de
asemenea, pe ipoteze plauzibile i bine justificate. Pentru a
permite Comitetului pediatric s efectueze evaluarea, cererea ar
trebui s ia n considerare aceste ipoteze bazate pe argumente
coerente i literatur relevant. n cazul n care beneficiile tera-
peutice semnificative nu pot fi justificate la acest stadiu incipient
al dezvoltrii unui medicament, Comitetul pediatric va lua n
considerare o derogare sau o amnare, dup caz.
n cazul n care necesitatea terapeutic este inclus n inventarul
necesitilor terapeutice stabilit de Comitetul pediatric n temeiul
articolului 43 din regulamentul pediatric, cererea ar trebui s
fac referire la inventar (1). Atunci cnd solicitantul consider c
dezvoltarea pediatric propus rspunde unei necesiti terapeu-
tice, iar aceast necesitate terapeutic nu este nc inclus n
inventarul stabilit de Comitetul pediatric, trebuie furnizate infor-
maii suficiente pentru a explica o astfel de ipotez.
2.4. Partea C: Cereri de acordare a unor derogri specifice
produsului
O derogare poate fi acordat fie n legtur cu una sau mai
multe subgrupuri specificate ale populaiei pediatrice, fie n leg-
tur cu una sau mai multe indicaii terapeutice specificate sau o
combinaie a celor dou [articolul 11 alineatul (2) din regula-
mentul pediatric]. Cererile de acordare a unor derogri specifice
produsului trebuie s indice clar domeniul de aplicare a acestora
n ceea ce privete indicaia i subgrupul pediatric.
ntruct derogrile pot s fie folosite ulterior pentru a rspunde,
fie parial sau integral, cerinelor celui de-al doilea paragraf al
articolului 8 din regulamentul pediatric, trebuie s se specifice
calea de administrare i forma farmaceutic.
2.4.1. C.1: Derogarea pentru o clas
Este posibil s nu fie necesar nicio derogare specific produ-
sului pentru a corespunde cerinelor articolelor 7 i 8 din regu-
lamentul pediatric n cazul n care indicaia terapeutic i
(1) Articolul 43 din regulamentul pediatric prevede ca inventarul s fie
publicat de EMEA cel trziu la 26 ianuarie 2010.
24.9.2008
subgrupul populaiei pediatrice sunt protejate printr-o derogare
pentru o clas (2). n cazul n care cerinele articolului 7 i 8 din
regulamentul pediatric sunt parial respectate printr-o astfel de
derogare dar este necesar o derogare specific produsului
pentru a rspunde cerinelor, derogrile pentru o clas ar trebui
menionate atunci cnd se specific domeniul de aplicare a dero-
grii specifice produsului.
ntreprinderile sunt ncurajate s informeze Comitetul pediatric
atunci cnd devin disponibile noi informaii care sugereaz c o
derogare specific produsului sau unei clase ar trebui revizuit
n conformitate cu articolul 14 alineatul (2) din regulamentul
pediatric.
2.4.2. C.2: Motivele pentru acordarea unei derogri specifice
produsului
Motivele pentru acordarea unei derogri sunt menionate la arti-
colul 11 din regulamentul pediatric.
2.4.2.1. C.2.1: Este probabil ca medicamentul sau
clasa de medicamente n cauz s fie ineficace
sau nesigure pentr u o par te sau pentr u toat
populaia pediatr ic
Articolul 11 alineatul (1) litera (a) din regulamentul pediatric
prevede un motiv specific pentru acordarea unei derogri atunci
cnd este probabil ca medicamentul sau clasa de medicamente
n cauz s fie ineficace sau nesigure pentru o parte sau pentru
toat populaia pediatric. n acest context, o cerere de derogare
poate avea la baz dovada lipsei de eficacitate la populaia
(populaiile) pediatric(e). Cererea ar trebui s ia n considerare,
pentru diferitele subgrupuri pediatrice, gravitatea afeciunii/bolii
i disponibilitatea altor metode, specificate n partea B. Toate
dovezile disponibile ar trebui prezentate (prin trimitere la infor-
maiile de la partea B) fcnd o descriere a lipsei de eficacitate la
populaia pediatric n ansamblu sau la subgrupuri, dup caz.
Justificarea ar trebui s se bazeze pe efectele observate la mode-
lele neclinice, n cadrul studiilor i testelor, atunci cnd acestea
sunt disponibile.
Justificarea unei derogri pe baza dovezilor potrivit crora
produsul este nesigur pot s difere n funcie de cunotinele
existente legate de produs, ntruct o descriere complet privind
sigurana unui medicament se poate efectua numai dup ce
produsul a fost introdus pe pia. Justificarea unei derogri din
aceste considerente poate include proprietile farmacologice ale
medicamentului sau ale clasei de medicamente, rezultatele obi-
nute n urma studiilor neclinice, a testelor clinice sau a studiilor
dup introducerea pe pia. Solicitantul trebuie s specifice dac
se cunoate sau se suspecteaz o problem specific legat de
siguran.
La un stadiu incipient al dezvoltrii, lipsa oricror informaii
disponibile privind sigurana sau eficacitatea la populaia pedia-
tric nu se va accepta drept unic justificare pentru o derogare.
(2) Derogrile pentru o clas vor fi fcute publice pe site-ul internet al
EMEA n conformitate cu articolele 12 i 25 alineatul (7) din regula-
mentul pediatric.
24.9.2008 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
2.4.2.2. C.2.2: Boala sau afeciunea crora le este
destinat medicamentul n cauz sau clasa de
medicamente apare numai la populaiile
adulte
Articolul 11 alineatul (1) litera (b) din regulamentul pediatric
prevede un motiv specific pentru acordarea unei derogri atunci
cnd boala sau afeciunea crora le este destinat medicamentul
n cauz sau clasa de medicamente apare numai la populaiile
adulte. n acest context, justificarea poate avea la baz o
descriere detaliat privind incidena i prevalena bolii la popu-
laii diferite. Pentru derogrile care acoper n totalitate popu-
laia pediatric, justificarea ar trebui s se centreze n special pe
vrsta minim la care apare afeciunea/boala. n cazul derog-
rilor pentru subgrupuri specifice, justificarea ar trebui s se
concentreze asupra incidenei i prevalenei la diferitele subgru-
puri pediatrice definite n partea B.
2.4.2.3. C.2.3: Medicamentul n cauz nu prezint
beneficii terapeutice semnificati ve fa de
tratamentele deja existente pentr u pacienii
pediatr ici
Articolul 11 alineatul (1) litera (c) din regulamentul pediatric
prevede un motiv specific pentru acordarea unei derogri atunci
cnd medicamentul n cauz nu prezint beneficii terapeutice
semnificative fa de tratamentele deja existente pentru pacienii
pediatrici. n acest context, justificarea unei derogri se poate
baza pe lipsa unor beneficii terapeutice semnificative.
Atunci cnd se solicit o derogare pe baza lipsei beneficiilor
terapeutice semnificative, n special atunci cnd cererile sunt
depuse nainte ca informaiile privind testele clinice s fie dispo-
nibile, justificarea unei derogri ar putea s se bazeze pe o
prezentare detaliat a metodelor existente de tratament, precum
i pe extrapolri ale datelor neclinice sau ale datelor clinice refe-
ritoare la aduli, dac acestea sunt disponibile.
2.5. Partea D: Planul de investigaie pediatric
2.5.1. D.1: Strategia global propus pentru dezvoltarea pediatric
n timp ce partea B se refer la dezvoltarea global a medica-
mentului, inclusiv activitatea de dezvoltare privind populaia
adult, precum i informaiile legate de afeciunile medicale,
partea D se concentreaz n mod specific asupra dezvoltrii
medicamentului pentru populaia pediatric.
2.5.1.1. D.1.1: Indicaia planului de investigaie
pediatr ic
Indicaia(iile) propus(e) ar trebui menionat(e) pentru popu-
laia pediatric n vederea elaborrii unui plan de investigaie
pediatric, care s acopere subgrupurile parial sau integral, dup
caz. Aceast parte ar trebui s specifice dac medicamentul este
destinat pentru diagnosticarea, prevenirea sau tratamentul
bolilor/afeciunilor n cauz.
C 243/7
2.5.1.2. D.1.2: Gr upa (gr upele) de vrst selectat(e)
Planul de investigaie pediatric ar trebui s cuprind toate
subgrupurile populaiei pediatrice care nu beneficiaz de o dero-
gare. Categoriile de vrst care urmeaz s fie studiate trebuie s
fie justificate i pot varia n funcie de farmacologia produsului,
manifestarea afeciunii la diferite grupuri de vrst i ali factori.
n cazul n care nu exist justificri contrare, cererea ar trebui s
fac referire la clasificarea de vrst din orientarea E11 a
ICH/CHMP. Cu toate acestea, clasele de vrst sunt vaste i pot
include diferite niveluri de dezvoltare. Pe lng vrst, clasifi-
carea populaiei pediatrice se poate baza pe alte variabile cum ar
fi vrsta gestaional, stadiul (stadiile) de pubertate i funcia
renal.
2.5.1.3. D.1.3: Infor maii pr ivind calitatea, datele
clinice i neclinice
Cererea ar trebui s sublinieze dezvoltarea medicamentului,
inclusiv dezvoltarea farmaceutic, care este relevant pentru
dezvoltarea pediatric i rezultatele acesteia, atunci cnd acestea
sunt disponibile. De asemenea, trebuie prezentat o descriere a
studiilor preconizate. Aceasta poate lua forma unui rezumat de
tip brour a investigatorului. Rapoartele de studiu complete
ale studiilor neclinice i clinice efectuate nu este necesar s fie
prezentate, ci trebuie puse la dispoziie la cerere. Cererea ar
trebui s ia n considerare orice recomandri/orientri tiinifice
existente i s justifice orice deviaie.
n plus, cererea trebuie s cuprind o revizuire a tuturor infor-
maiilor legate de medicament n ceea ce privete populaia
pediatric, fcnd trimitere la literatura tiinific i medical sau
la alte informaii relevante, cum ar fi rapoarte privind utilizarea
fr licen sau n afara etichetei, sau expunerile accidentale,
precum i efectele de clas cunoscute.
2.5.2. D.2: Strategia n raport cu aspectele privind calitatea
Aceast seciune abordeaz aspectele chimice, farmaceutice,
biologice i biofarmaceutice legate de administrarea medicamen-
tului la subgrupurile pediatrice n cauz. Discuia trebuie s ia n
considerare dezvoltarea farmaceutic a medicamentului i, pe
lng cerinele normale privind dezvoltarea farmaceutic, s
abordeze aspecte eseniale, precum:
necesitatea unor formule sau forme de dozare specifice n
raport cu grupul (grupele) de vrst ales(e) i discutarea
beneficiilor formulei sau formei de dozare alese,
compoziia calitativ i cantitativ, dac este disponibil,
disponibilitatea/perioada de dezvoltare a unei forme de
dozare n funcie de vrst,
eventuale aspecte legate de formul (de exemplu oportuni-
tatea excipienilor pentru populaia pediatric),
administrarea medicamentelor la subgrupurile pediatrice (de
exemplu utilizarea unor dispozitive specifice de administrare,
posibilitatea amestecrii cu mncarea, sistemele prevzute
pentru dispozitivul de nchidere etc.),
C 243/8 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
acceptabilitatea formulei (inclusiv palatabilitatea) cu alte
cuvinte caracterul adecvat scopului propus justificat
din punct de vedere fizico-chimic, biologic i fiziologic. n
cazul n care nu este posibil elaborarea unei formule care s
fie relevante i acceptabile pentru o utilizare pediatric la
scar industrial, cererea ar trebui s menioneze modul n
care se intenioneaz facilitarea preparrii magistrale extem-
poranee a unei formule pediatrice individuale gata de utili-
zare.
Adugarea unei indicaii pediatrice poate atrage dup sine nece-
sitatea unei forme farmaceutice noi sau a unui dozaj nou, de
exemplu un lichid n loc de o tablet, sau o tablet cu un dozaj
nou, deoarece dozajul sau forma farmaceutic existent poate fi
improprie utilizrii la ansamblul sau la o parte din populaiile
pediatrice relevante. Acest lucru nseamn c planul de investi-
gaie pediatric ar trebui s abordeze ntotdeauna caracterul
adecvat al formelor/dozajelor existente. Trebuie s se ia n consi-
derare orice diferen etnic sau cultural n stabilirea cii de
administrare, a formelor acceptabile de dozare i a excipienilor.
2.5.3. D.3: Strategia n raport cu aspectele neclinice
Aceast seciune abordeaz strategia dezvoltrii neclinice care
este necesar pe lng dezvoltarea neclinic clasic i informa-
iile deja existente. n cazul n care datele privind sigurana
uman i studiile anterioare efectuate pe animale sunt conside-
rate a fi insuficiente pentru a garanta nivelul de siguran
ateptat la grupul de vrst pediatric propus, ar trebui luate n
considerare studii efectuate, individual, pe animale tinere.
Trebuie s se ia n calcul urmtoarele elemente, innd cont de
orientrile tiinifice existente:
farmacologia:
necesitatea unei dovezi conceptuale a utilizrii la popula-
iile pediatrice, de exemplu folosind modele neclinice in
vitro i/sau in vivo,
necesitatea unor studii farmacodinamice (de exemplu
pentru stabilirea unei relaii efect-doz pentru un para-
metru farmacodinamic, n cazul n care exist un model
animal fiabil pentru justificarea alegerii celei mai rele-
vante specii pentru eventualele studii pe animale tinere),
necesitatea unei farmacologii de siguran (studii folosind
modele neclinice in vitro i/sau in vivo pentru a investiga
funcia specific a sistemului fiziologic),
farmacocinetica:
necesitatea unor studii specifice care s justifice alegerea
celor mai relevante specii pentru eventualele studii pe
animale tinere,
toxicologia:
necesitatea unor studii specifice de toxicitate care s
includ toxicocinetica la animalele tinere,
necesitatea unor studii de toxicitate pentru a aborda
parametrii specifici, de exemplu, neurotoxicitatea,
imunotoxicitatea sau nefrotoxicitatea ntr-o anumit faz
de dezvoltare,
24.9.2008
necesitatea unor studii suplimentare privind tolerana
local, de exemplu, pentru formele de dozare cu aplicare
local.
2.5.4. D.4: Strategia n raport cu aspectele clinice
Aceast seciune abordeaz i descrie strategia de dezvoltare
clinic pediatric, n raport cu dezvoltarea standard (inclusiv cea
la aduli i n raport cu datele existente).
Seciunea prezint abordarea clinic general n sprijinul dezvol-
trii medicamentului pentru indicaiile planului de investigaie
pediatric i subgrupul (subgrupurile) de vrst. Aceasta ar
trebui s includ aspecte eseniale privind concepia studiilor i
s prezinte punctele forte i limitele dezvoltrii clinice propuse.
Seciunea ar trebui s abordeze caracterul adecvat al parame-
trilor n funcie de vrst (configuraia real a fiecrui studiu n
parte trebuie s fie descris la seciunea D.5). Trebuie s se ofere
detalii privind formula care urmeaz s fie folosit i s se abor-
deze metodele de asociere a diferitelor formule.
n cadrul strategiei propuse, cererea ar trebui s abordeze even-
tuale extrapolri de la datele pentru aduli la pacienii pediatrici,
precum i de la grupele de vrst mai naintat la cele mai
tinere. Ar trebui explicat interrelaionarea (n ceea ce privete
termenele limit, datele i studiile comune) ntre dezvoltarea la
aduli i dezvoltarea la populaiile pediatrice.
Cererea ar trebui s ia n considerare motivele alegerii dozrii, a
formulei(lor) sau a cii(cilor) de administrare. Discuia ar trebui
s reflecte care sunt datele necesare pentru efectuarea studiilor,
astfel nct s se poat stabili calendarul studiilor n cadrul
planului global de dezvoltare.
Cererea ar trebui s justifice faptul c subiecii care urmeaz s
fie folosii la teste sunt reprezentativi pentru populaia la care se
va utiliza medicamentul. Ori de cte ori este posibil, testele
trebuie s se efectueze la grupele cel mai puin vulnerabile (mai
curnd la aduli dect la copii, la copii mai mari dect la copii
mai mici). n cazul n care rezultatele nu pot fi extrapolate la
grupele mai tinere, acest lucru trebuie explicat.
Trebuie s se ia n considerare urmtoarele aspecte, dac este
cazul:
studii farmacodinamice:
diferenele farmacodinamice ntre populaia adult i cea
pediatric (de exemplu influena maturaiei receptorilor
i/sau a sistemelor),
extrapolarea de la diferite populaii (de la aduli i/sau de
la grupele de vrst pediatric mai naintat) inclusiv,
dup caz, utilizarea modelrii farmacodinamice,
necesitatea unor studii specifice la anumite grupe de
vrst,
discutarea oricror biomarkeri pentru farmacocine-
tic/farmacodinamic,
utilizarea abordrii farmacodinamice, atunci cnd valo-
rile farmacocinetice nu pot fi msurate,
24.9.2008 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
studii farmacocinetice:
posibilitatea extrapolrii eficacitii i a siguranei de la
grupele adulte sau de vrst mai naintat pe baza farma-
cocineticii,
posibilitatea utilizrii metodei de colectare farmacocine-
tic a probelor prin sondaj,
utilizarea studiilor de farmacocinetic/farmacodinamic
pentru garantarea eficacitii i siguranei la aduli sau la
grupele de vrst mai naintat,
posibilitatea de a sprijini farmacocinetica la anumite
grupe de vrst folosind informaiile sau de a extrapola
farmacocinetica de la alte populaii,
discutarea grupelor de vrst atunci cnd sunt necesare
studii mai detaliate, de exemplu datorit variabilitii
cinetice ridicate preconizate,
utilizarea farmacocineticii pentru populaie,
posibilitatea extrapolrii interaciunilor, a disfunciilor
organelor i a efectelor farmacogeneticii, precum i nece-
sitatea unor studii specifice,
studii de eficacitate i siguran:
discutarea necesitii unor studii specifice de stabilire a
dozei,
discutarea aspectelor relevante n cadrul studiilor
propuse, cum ar fi utilizarea efectului placebo sau a
controlului activ, caracterul adecvat n funcie de vrst
al parametrilor, folosirea markerilor de substituie, utili-
zarea unei configuraii sau a unei analize alternative ale
studiului i, eventual, necesitatea unei evaluri a sigu-
ranei i potenialelor riscuri pe termen scurt i pe
termen lung n funcie de grupa de vrst,
n cazul n care exist un plan aprobat de UE privind
gestionarea riscurilor pentru un produs care este deja
autorizat pentru utilizarea la populaia adult, ar trebui
s se ia n considerare, n dezvoltarea planului de investi-
gaie pediatric, orice activitate de limitare a riscurilor
adecvat pentru populaia pediatric. n cazul n care
planul UE de gestionare a riscurilor conine studii de
farmacovigilen care implic o populaie pediatric, ar
trebui, de asemenea, s se fac trimitere la acestea n
planul de investigaie pediatric.
Necesitatea unor studii de siguran pe termen lung la populaia
pediatric ar trebui s fie discutat ntotdeauna n planul de
investigaie pediatric. n cazul n care astfel de studii sunt consi-
derate necesare, detaliile ar trebui furnizate, de asemenea, n
planul UE de gestionare a riscurilor sau n varianta actualizat a
acestuia, prezentat n momentul depunerii cererii de autorizare
a introducerii pe pia, dar, n principiu, acestea nu fac parte din
planul de investigaie pediatric aprobat.
n final, ar trebui discutate msurile propuse pentru protecia
populaiei pediatrice pe durata dezvoltrii, de exemplu folosirea
unor metode mai puin invazive, crearea unui consiliu de moni-
torizare a siguranei i a datelor pentru anumite studii, precum
i aspectele legate de fezabilitatea studiilor propuse (de exemplu
recrutarea sau prelevarea probelor de snge comparativ cu
volumul de snge).
C 243/9
2.5.5. D.5: Msuri de dezvoltare la populaia pediatric
Trebuie notat faptul c aceast seciune, mpreun cu
seciunea D.5.1 i partea E, este esenial pentru elaborarea
avizului Comitetului pediatric i, ulterior, a deciziei EMEA
privind planul de investigaie pediatric.
2.5.5.1. D.5.1: Tabelul recapitulativ de ansamblu al
studiilor clinice i neclinice planifica te i/sau
n curs
Dei este recunoscut faptul c calendarul propus al msurilor
realizate n cadrul unui plan de investigaie pediatric este esti-
mativ, n special pentru medicamentele aflate ntr-un stadiu inci-
pient de dezvoltare, trebuie notat faptul c aceast seciune este
esenial pentru elaborarea avizului Comitetului pediatric i,
ulterior, a deciziei EMEA privind planul de investigaie pedia-
tric.
Trebuie inclus un tabel care s prezinte o descriere a tuturor
msurilor planificate i/sau n curs pe care cererea le vizeaz n
cadrul populaiei pediatrice.
Tabelul ar trebui s prezinte calendarul msurilor incluse n
planul de investigaie pediatric. Un accent special ar trebui pus
pe calendarul msurilor cuprinse n planul de investigaie pedia-
tric, comparativ cu dezvoltarea la aduli, specificat, de exemplu,
n orientarea (E11) a ICH/CHMP. Ar trebui prevzut calendarul
preconizat pentru cererile de autorizare de introducere pe pia
care intr sub incidena articolelor 7, 8 i 30 din regulamentul
pediatric, iar calendarul msurilor cuprinse n planul de investi-
gaie pediatric ar trebui s fac referire la cererile respective.
Cererea trebuie s propun un calendar pentru iniierea i
ncheierea fiecrei msuri, inclusiv datele exacte. Cererea ar
trebui s includ n propunerea sa o perioad de timp rezonabil
pentru circumstane neprevzute pentru completarea, analizarea
i raportarea studiilor care urmeaz s fie incluse n cerere.
2.5.5.2. D.5.2: Descr ierea f iecr uia dintre studiile
planifi cate i/sau n curs i etapele n dezvol-
tarea farma ceutic
Studiile care ar trebui descrise aici depind n mare msur de
strategia propus menionat la seciunea D.2, prin urmare,
exemplele prezentate mai jos nu sunt exhaustive.
n cazul n care substana de baz a unui produs pediatric este
un produs autorizat pentru aduli cu o reducere simpl a coni-
nutului de substan activ sau cu reducerea cantitii adminis-
trate, atunci studiile de dezvoltare farmaceutic pot fi minime n
contextul unui plan de investigaie pediatric. n caz contrar,
atunci cnd strategia vizeaz crearea unei forme farmaceutice
noi (de exemplu o form de dozare nou sau o cale de adminis-
trare nou), atunci studiile de dezvoltare farmaceutic trebuie s
fie mai detaliate. n orice caz, gama ntreag a studiilor de
dezvoltare farmaceutic pentru confirmarea uniformitii i
stabilitii produsului sau procesului va fi necesar n momentul
depunerii cererii de autorizare de introducere pe pia. Orient-
rile n domeniu ale Ageniei ar trebui consultate pentru a decide
care studii ar putea fi relevante n cadrul strategiei propuse la
seciunea D.2.
C 243/10 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
Studiile propuse cu relevan special pentru dezvoltarea produ-
selor pediatrice pot include:
compatibilitatea i stabilitatea n prezena alimentelor i a
buturilor obinuite relevante, n special atunci cnd sunt
folosite alimente pentru a facilita administrarea dozei,
compatibilitatea cu sistemele de administrare, de exemplu
dispozitivele medicale,
mascarea gustului sau palatabilitatea.
2.5.5.3. D.5.3: Rezumatul/descr ierea protocolului
fiecr uia dintre studiile neclinice planifi cate
i/sau n curs
Se prezint, dac este cazul, informaii suficiente pentru o
descriere adecvat a studiului, de exemplu:
tipul de studiu,
obiectiv(e),
sistemul de testare/speciile supuse testului,
metoda de administrare,
durata dozrii.
2.5.5.4. D.5.4: Rezumatul/descr ierea protocolului
fiecr uia dintre studiile sau testele clinice
planifica te i/sau n curs
Se descriu urmtoarele aspecte dup caz, conform studiului i n
funcie de faza de dezvoltare a produsului:
tipul de studiu,
configuraia studiului,
tipul de control (placebo sau control activ cu doza care
urmeaz s fie folosit) i justificarea,
localizare (regiuni),
produsele supuse testelor; regimul de administrare; calea de
administrare,
obiectivul(ele) studiului,
numrul subiecilor (M/F), vrste, numrul per grupe de
vrst ICH sau alt grup de vrst relevant,
durata tratamentului, inclusiv durata observaiei post-trata-
ment,
principalele criterii de includere/excludere,
parametrii sau criterii (principali, secundari),
dimensiunea eantionului (mai mult sau mai puin detaliat,
dup caz),
calcularea puterii: se descrie efectul preconizat,
opiunile n cazul problemelor privind recrutarea, analizele
provizorii i regulile de stopare,
metodele statistice (metodele statistice folosite pentru a
compara grupele pentru rezultatul principal i, dac este
cazul, pentru analizele suplimentare).
24.9.2008
2.6. Partea E: Cererile de amnare
Conform articolului 20 alineatul (1) din regulamentul pediatric,
odat cu prezentarea planului de investigaie pediatric, se poate
face o cerere de amnare a nceperii sau ncheierii unor msuri
sau a tuturor msurilor menionate n planul respectiv.
n ceea ce privete calendarul menionat la seciunea D.5.1, orice
cerere de amnare a nceperii sau a ncheierii msurilor ar trebui
s specifice n mod clar la ce indicaie, cale de administrare sau
form farmaceutic se refer calendarul amnat. Atunci cnd se
solicit o amnare, cererea trebuie s specifice grupul de vrst
la care aceasta se aplic. n privina calendarului, se specific
luna i anul exact, calendarul putnd fi exprimat n raport cu
dezvoltarea la aduli.
Cererile de amnare trebuie s se justifice pe motive tiinifice i
tehnice sau pe motive legate de sntatea public. Regulamentul
pediatric stipuleaz acordarea unei amnri atunci cnd:
se impune efectuarea unor studii la aduli naintea nceperii
studiilor la populaia pediatric,
studiile la populaia pediatric dureaz mai mult dect
studiile la aduli.
Alte exemple de justificare tiinific i tehnic pentru o amnare
pot fi luate n calcul atunci cnd se consider necesare date
neclinice suplimentare sau cnd probleme majore de calitate
mpiedic la momentul respectiv dezvoltarea formulei(lor) n
cauz.
2.7. Partea F: Anexe
Anexele la cerere trebuie s includ urmtoarele documente,
dac acestea sunt disponibile:
referine (i anume, bibliografie publicat),
broura investigatorului,
cel mai recent plan aprobat de UE privind gestionarea riscu-
rilor pentru un produs deja autorizat.
2.8. Modificarea unui plan de investigaie pediatric
aprobat
Planurile de investigaie pediatric ar trebui prezentate n faza
incipient a dezvoltrii produsului, la timp pentru efectuarea
unor studii la populaia pediatric, atunci cnd este cazul,
nainte de depunerea cererilor de autorizare a introducerii pe
pia. Prezentarea n faz incipient a planului de investigaie
pediatric va asigura un dialog timpuriu ntre solicitant i
Comitetul pediatric. ntruct dezvoltarea medicamentelor este
un proces dinamic, care depinde de rezultatul studiilor n curs,
articolul 22 din regulamentul pediatric prevede posibilitatea
modificrii unui plan aprobat, atunci cnd este necesar (1).
(1) Articolul 22 din regulamentul pediatric menioneaz: n cazul n care,
n urma deciziei de aprobare a planului de investigaie pediatric, solici-
tantul ntmpin dificulti la punerea n aplicare a acestuia, nct planul
devine neoperaional sau nu mai este adecvat, solicitantul poate
propune Comitetului pediatric modificri sau poate solicita o amnare
sau o derogare, motivat detaliat. [ ].
24.9.2008 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
Depunerea unei cereri pentru propunerea unor modificri la
planul de investigaie pediatric sau a unei cereri de amnare
sau derogare este important n special atunci cnd informaiile
noi pot avea un impact asupra naturii sau calendarului uneia
dintre msurile cheie subliniate n mod explicit n decizia EMEA
privind planul de investigaie pediatric.
n cazul unei cereri de modificare a unui plan de investigaie
pediatric, coninutul cererii trebuie s urmeze aceeai structur
ca n cazul unei cereri iniiale pentru plan de investigaie pedia-
tric; pentru aprobare, trebuie completate doar seciunile care
vin n sprijinul modificrilor. Cererea trebuie s conin o refe-
rire la decizia anterioar privind planul de investigaie pediatric.
3. SECIUNEA 2: OPERAIUNEA DE VERIFICARE A CONFOR-
MITII
Cerinele articolelor 7 i 8 din regulamentul pediatric, precum i
cererile de autorizaii de introducere pe pia pentru uz pediatric
(prevzute la articolul 30 din regulamentul pediatric) fac
obiectul unor verificri ale conformitii efectuate de ctre auto-
ritile competente. Verificrile sunt descrise la articolele 23 i 24
din regulamentul pediatric. Articolul 23 prevede calendarul
pentru efectuarea verificrii conformitii, posibilitatea unui aviz
al Comitetului pediatric privind conformitatea i precizeaz cnd
i cine poate solicita acest aviz. Conform articolului 23
alineatul (3) paragraful al doilea, statele membre trebuie s in
cont de avizul Comitetului pediatric. Articolul 23 nu prevede
reexaminarea avizului Comitetului pediatric privind conformi-
tatea.
Un standard de conformitate este verificat de autoritile compe-
tente printr-un proces care cuprinde dou etape:
etapa nti, conform articolului 23, conformitatea se verific
n momentul validrii cererilor prezentate n conformitate
cu articolele 7, 8 i 30 din regulamentul pediatric. Neconfor-
mitatea cererilor va atrage dup sine nevalidarea cererii,
etapa a doua, conform articolului 24 din regulamentul
pediatric, n cazul n care, cu ocazia evalurii tiinifice, se
constat neconformitatea unei cereri valabile, declaraia de
conformitate menionat la articolul 28 alineatul (3) nu va fi
inclus n autorizaia de introducere pe pia, iar produsul
nu este eligibil pentru recompensele i stimulentele prev-
zute la articolele 36, 37 i 38 din regulamentul pediatric.
Stabilirea conformitii n cele dou etape descrise mai sus va
meniona:
dac documentele depuse conform articolului 7 alineatul (1)
din regulamentul pediatric acoper sau nu toate subgrupurile
populaiei pediatrice,
pentru cererile care se ncadreaz n domeniul de aplicare a
articolului 8 din regulamentul pediatric, dac documentele
depuse conform articolului 7 alineatul (1) acoper att indi-
caiile, formele farmaceutice i cile de administrare exis-
tente, ct i cele noi, i
pentru medicamentele care cuprind un plan de investigaie
pediatric aprobat, dac toate msurile din planul respectiv
(studii, teste, calendare) propuse pentru evaluarea calitii, a
siguranei i a eficacitii medicamentului la toate subgrupu-
rile populaiei pediatrice n cauz, inclusiv orice msur de
C 243/11
adaptare a formulei medicamentul, astfel nct utilizarea
acestuia s fie mai acceptabil, mai facil, mai sigur i mai
eficient pentru diferitele subgrupuri ale populaiei pedia-
trice, au fost realizate n conformitate cu decizia privind
planul de investigaie pediatric.
Atunci cnd dezvoltarea pediatric trebuie s se opreasc, de
exemplu din motive de siguran, este necesar s se solicite o
modificare a planului de investigaie pediatric sau s se fac o
cerere de derogare. Orice modificare a planului de investigaie
pediatric trebuie s fi avut loc naintea depunerii cererii unei
autorizaii de introducere pe pia.
n cazul n care, la momentul evalurii datelor generate ca
urmare a unui plan de investigaie pediatric aprobat, se
constat c studiile nu au fost efectuate n conformitate cu
decizia privind planul de investigaie pediatric, conformitatea
nu va fi confirmat, iar declaraia de conformitate prevzut la
articolul 28 alineatul (3) din regulamentul pediatric nu va fi
inclus n autorizaia de introducere pe pia.
Conformitatea poate fi determinat numai dac se furnizeaz
rapoarte de studiu complete. Pentru a facilita activitatea autorit-
ilor competente i, dup caz, a Comitetului pediatric n luarea
unei poziii privind conformitatea, se recomand prezentarea
unui raport de conformitate la momentul depunerii cererii. n
cazul n care solicitantul urmrete obinerea unui aviz al
Comitetului pediatric pentru o autorizaie de introducere pe
pia sau de modificare conform articolului 23 alineatul (2)
litera (a), naintea depunerii cererii, se anexeaz la cerere un
exemplar al avizului respectiv, astfel cum prevede articolul 23
alineatul (2) ultimul paragraf.
Pentru medicamentele care se ncadreaz n domeniul de apli-
care a articolului 7 sau 8, raportul de conformitate trebuie s
indice, sub forma unui tabel, modul n care fiecare subgrup al
populaiei pediatrice i, pentru cererile care intr sub incidena
articolului 8 din regulamentul pediatric, modul n care fiecare
dintre indicaiile, formele farmaceutice i cile de administrare
existente, precum i cele noi au fost cuprinse n documentele
menionate la articolul 7 alineatul (1) din regulamentul pedia-
tric. Trebuie inclus un tabel distinct care s cuprind decizia
privind planul de investigaie pediatric, poziia solicitantului de
cerere a unei autorizaii de introducere pe pia sau de modifi-
care privind conformitatea cu elementele eseniale i, atunci
cnd acesta se depune mpreun cu cererea de autorizaie de
introducere pe pia, o trimitere pentru fiecare element esenial
al planului de investigaie pediatric la poziia din cadrul modu-
lului relevant din respectiva cerere de autorizaie de introducere
pe pia. n cazul unor modificri aduse unui plan de investi-
gaie pediatric, tabelul trebuie s se bazeze pe cea mai recent
decizie a Ageniei.
Trebuie notat faptul c:
autoritatea competent relevant sau Agenia va efectua o
verificare atent a fiecrui element cheie al deciziei EMEA
privind planul de investigaie pediatric n raport cu ceea ce
a fost prezentat n fapt,
deoarece decizia privind planul de investigaie pediatric va
include elementele eseniale minime pentru fiecare msur,
solicitantul unei autorizaii de introducere pe pia sau de
modificare va trebui s se conformeze cu fiecare element,
C 243/12 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
n cazul n care decizia EMEA privind planul de investigaie
pediatric include msuri care utilizeaz un limbaj ipotetic
de genul ar putea sau cum ar fi, atunci conformitatea
poate fi confirmat chiar dac aceste msuri nu au fost
urmate astfel cum s-a sugerat,
n cazul unui aviz al Comitetului pediatric privind conformi-
tatea n temeiul articolului 23 din regulamentul pediatric,
motivele acceptrii sau ale respingerii conformitii vor fi
specificate n mod clar n aviz.
Atunci cnd un plan de investigaie pediatric nu conine niciun
studiu ncheiat naintea intrrii n vigoare a Regulamentului (CE)
nr. 1901/2006, declaraia de conformitate menionat la arti-
colul 28 alineatul (3) din regulamentul pediatric va avea urm-
torul text: Dezvoltarea acestui produs este conform cu toate
msurile din planul de investigaie pediatric aprobat [numrul
de referin]. n scopul aplicrii articolului 45 alineatul (3) din
Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, toate studiile din planul de
investigaie pediatric aprobat [numrul de referin] au fost
ncheiate dup intrarea n vigoare a regulamentului n cauz.
Atunci cnd un plan de investigaie pediatric conine unele
studii ncheiate naintea intrrii n vigoare a Regulamentului (CE)
nr. 1901/2006, declaraia de conformitate menionat la arti-
colul 28 alineatul (3) din regulamentul pediatric va avea urm-
torul text: Dezvoltarea acestui produs este conform cu toate
msurile din planul de investigaie pediatric aprobat [numrul
de referin]. n scopul aplicrii articolului 45 alineatul (3) din
Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, studiile semnificative din
planul de investigaie pediatric aprobat au fost ncheiate dup
intrarea n vigoare a regulamentului n cauz.
4. SECIUNEA 3: CRITERII DE EVALUARE A IMPORTANEI
STUDIILOR NCEPUTE NAINTE DE I NCHEIATE DUP
INTRAREA N VIGOARE A REGULAMENTULUI PEDIATRIC
4.1. Context
Pentru ca studiile ncepute nainte de intrarea n vigoare a regu-
lamentul pediatric (1) s constituie baza acordrii recompenselor
i a stimulentelor prevzute la articolele 36, 37 i 38 din regula-
mentul pediatric, acestea trebuie s fie ncheiate dup intrarea n
vigoare i s fie considerate semnificative [articolul 45
alineatul (3) din regulamentul pediatric]
Declaraia de conformitate menionat la articolul 28
alineatul (3) din regulamentul pediatric va indica dac studiile
cuprinse n planul de investigaie pediatric, care au fost nce-
pute nainte de i ncheiate dup intrarea n vigoare a regula-
mentului, sunt considerate semnificative n sensul articolului 45
alineatul (3) din regulamentul pediatric.
4.2. Criterii de evaluare
n general, importana studiilor este determinat mai curnd de
relevana clinic a datelor generate pentru populaia pediatric
dect de numrul studiilor. n cazuri excepionale, un set de
(1) 26 ianuarie 2007.
24.9.2008
studii non-semnificative pot fi considerate semnificative atunci
cnd se preconizeaz c rezultatele luate mpreun ofer infor-
maii importante i relevante din punct de vedere clinic.
Pentru a fi eligibile pentru recompensele i stimulentele menio-
nate la articolele 36, 37 i 38, studiile semnificative trebuie s
fie ncheiate dup intrarea n vigoare a regulamentului pediatric.
Un studiu se va considera ncheiat dup consemnarea ultimei
vizite a ultimului pacient, conform celei mai recente versiuni a
protocolului (prezentat autoritilor competente), ulterioar
datei intrrii n vigoare a regulamentului pediatric. Prelungirile
deschise ale studiilor care constau n meninerea tratamentului
pentru pacienii inclui n studiu nu vor fi considerate ca fiind
de continuare dup intrarea n vigoare n cazul n care acest
aspect nu figureaz n protocolul prezentat autoritilor compe-
tente relevante.
Agenia sau autoritile competente vor evalua, de la caz la caz,
importana fiecrui studiu propus n cadrul unui plan de investi-
gaie pediatric. Cu toate acestea, exemplele de mai jos au titlu
orientativ n vederea evalurii importanei studiilor.
Urmtoarele tipuri de studiu vor fi, n general, considerate ca
fiind semnificative:
1. studii de eficacitate comparative (aleatorii/control activ sau
placebo);
2. studii de determinare a dozei;
3. studii de siguran clinic prospective, n cazul n care se
preconizeaz c rezultatele vor avea o contribuie major n
ceea ce privete utilizarea n siguran a medicamentului la
populaia pediatric (inclusiv studiile privind creterea i
dezvoltarea);
4. studii pentru obinerea unei noi formule n funcie de vrst,
n cazul n care se preconizeaz c formula va avea o rele-
van clinic n ceea ce privete utilizarea sigur i eficient a
produsului la populaia pediatric;
5. studii FC/FD: studii clinice farmacocinetice/farmacodinamice
bine ntemeiate, n cazul n care acestea pot oferi date semni-
ficative care ar putea s evite necesitatea unui studiu de efica-
citate clinic i s reduc astfel numrul copiilor care ar
trebui s fie recrutai n cadrul unui test mai amplu.
Pentru a fi considerate semnificative, studiile ar trebui, n mod
normal, s acopere toate subgrupurile pediatrice afectate atunci
cnd nu sunt disponibile date suficiente, cu excepia cazului n
care s-a acordat o derogare. Cu toate acestea, de la caz la caz,
studiile efectuate la un singur subgrup al populaiei pediatrice ar
trebui considerate semnificative atunci cnd acestea sunt sufi-
cient de ample sau aduc o contribuie important privind trata-
mentul copiilor sau sunt efectuate la un subgrup considerat
dificil de studiat n general, de exemplu nou-nscuii. Atunci
cnd sunt deja disponibile date suficiente pentru unul sau mai
multe dintre subgrupurile pediatrice, ar trebui evitat repetarea
studiilor, drept pentru care studiile care nu sunt necesare nu vor
fi considerate ca fiind semnificative.