Jennifer Paredes

P gina |1
2014/2015

TEMA 4: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

La psicosis es un sndrome en el cual estn afectados las capacidades mentales, la respuesta
afectiva, reconocer la realidad, la comunicacin y relacionarse con otros.

Hay trastornos que requieren psicosis: esquizofrenia, trastorno inducido por sustancias

Hay trastornos que no requieren psicosis: mana, depresin

Los sntomas de la psicosis son:

Positivos: EXCESO de las funciones normales: delirios, alucinaciones, distorsin del

habla
Negativos: DISMINUCIN de las funciones normales: afectividad embotada, alogia,
abulia, anhedonia, atencin deteriorada
Coginitivos: deterioro de la atencin, memoria, funciones ejecutivas
Agresivos
Depresin y ansiosos

Otra clasificacin es:

CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSIONES SINTOMTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA

Se han intentado relacionar los diferentes sntomas de la esquizofrenia con regiones
cerebrales especficas:
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Sntomas positivos: mal funcionamiento de los circuitos mesolmbicos, especialmente

involucrado al nucleo acummbens (parte del circuito de recompensa).
Sntomas negativos y afectivos: crtex prefontal ventromedial y mesocortical
Sntomas negativos y cognitivos: crtex prefrontal dorsolateral y mesocortical
Agresividad y sntomas impulsivos: crtex orbitofrontal y amgdala.

Este modelo es obviamente simplista porque cada rea del cerebro tiene varias
funciones y cada funcin se distribuye en ms de un rea cerebral. En cualquier caso,
la atribucin de dimensiones sintomticas especficas a reas cerebrales nicas tiene
un valor tanto heurstico como clnico. Con el objetivo de optimizar y de individualizar
el tratamiento, puede ser til considerar qu sntomas especficos de un paciente
concreto se estn expresando y por tanto que reas del cerebro del paciente estn
tericamente funcionando mal.

NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA

DOPAMINA

La hiptesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina

(DA).

Neuronas dopaminrgicas

Las neuronas dopaminrgicas utilizan la dopamina

(DA) como neurotransmisor.

La Dopamina es sintetizada en los terminales

nerviosos dopaminrgicos a partir del aminocido
tirosina (TYR), que es absorbido en la neurona
desde el espacio extracelular y desde el torrente
sanguneo mediante una bomba de tirosina o
transportador. La tirosina (TYR) es convertida en DA
primero por la enzima tiroxina hidroxilasa (TOH),
que limita el caudal, y despus por la enzima DOPA
decarboxilasa (DDC). La DA es transportada al
interior de las vesculas sinpticas (saquitos) por un
transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y
almacenada all hasta que es usada en la
neurotransmisin. [FIGURA 4.5]

La neurona dopaminrgica tiene un transportador

presinptico (Bomba recaptacin) denominado
DAT, especfico para la DA y finaliza la accin
sinptica de la DA devolvindola al terminal
nervioso presinptico, siendo realmacenada en las
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vesculas sinpticas para su reutilizacin en otra neurotransmisin. Los DATs no se encuentran

abundantemente en los terminales axnicos de todas las neuronas dopaminrgicas, son
escasos, por lo que la DA es inactivada por otros mecanismos.

El exceso de Da puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima MAO A o B o

fuera de la neurona por la enzima COMT. La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser
transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un falso sustrato,
poniendo as fin a la accin de la DA.

Los receptores de dopamina como el transportador de DA (DAT) y el transportador vesicular

(VMAT2), regulan la neurotransmisin dopaminrgica. Existen toda una batera de receptores
dopaminrgicos adicionales, incluidos al menos cinco subtipos. El receptor de dopamina 2
(D2) es el ms investigado porque es estimulado por los agonistas dopaminrgicos para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y bloqueado por los antipsicticos antagonistas
dopaminrgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.
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Los receptores de dopamina 2 (D2) pueden ser presinpticos, donde funcionan como
autorreceptors. Los receptores D2 presinptivos actan de esta manera como porteros
permitiendo la liberacin de DA cuando no estn ocupados por DA (Figura 4-8 A) o inhibiendo
la liberacin de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor
presinptico (Figura 4-8 B).

Estos receptores estn tambin localizados en el terminal axnico o en el extremo de la

neurona en el rea somatodendrtica. En ambos casos, la ocupacin de los receptores D2
proporciona un fenmeno de retroalimentacin negativo (de freno), en la liberacin de DA
desde la neurona presinptica.
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Principales vas dopaminrgicas

Cinco vas dopaminrgicas: v.mesolmbica, v.mesocortical, v.nigroestriada,
v.tuberoinfundibular, v.talmica.

1. Hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia: la va dopaminrgica mesolmbica

y los sntomas positivos en la esquizofrenia

La va dopaminrgica mesolmbica, se proyecta desde los cuerpos celulares localizados en el

rea ventral tegmental troncoenceflico a los terminales axnicos de ciertas reas lmbicas del
cerebro, como el nucleus accumbens en el estriado ventral. Tiene un papel importante en la
produccin de sntomas positivos de la psicosis (delirios y alucinaciones), tambin para la
motivacin, el placer y la recompensa.
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Las enfermedades o sustancias que aumentan la dopamina producen sntomas psicticos

positivos (anfetaminas, cocana), mientras que las sustancias que disminuyen la DA atenan o
eliminar los sntomas positivos.

Todos los frmacos antipsicticos conocidos capaces de tratar los sntomas positivos de las
psicosis son bloqueadores del receptor D2 de dopamina. Estas observaciones han sido
formuladas en la teora hiptesis dopaminrgico-mesolmbica de los sntomas positivos de
la esquizofrenia.

La hiperactividad de la va
dopaminrgica mesolmbica
explicara la produccin de
sntomas positivos en la psicosis,
ya sean estos sntomas parte de
la enfermedad de la
esquizofrenia, de psicosis
inducidas por sustancias o
sntomas positivos que
acompaan a una mana,
depresin o demencia. Adems
tiene un papel importante en los
sntomas de agresividad y
hostilidad en la esquizofrenia y
enfermedades relacionadas,
especialmente si el control serotoniego de la dopamina es deficitario en pacientes que
presentan falta de control de impulsos. Aunque se desconoce qu es lo que produce esta
hiperactividad de la DA, las teoras actuales afirman que se trata de la consecuencia de una
disfuncin en el crtex prefrontal y en la actividad glutamatrgica hipocampal.

2. Vas dopaminrgicas mesocorticales y sntomas cognitivos, negativos y afectivos

de la esquizofrenia

La va dopaminrgica mesocortical, tambin parte de los cuerpos celulares en el rea ventral

tegmental pero se proyecta al crtex prefrontal. Los haces que llegan al crtex prefrontal:

- Dorsolateral:
regulacin de las funciones
cognitivas y ejecutivas. Los
sntomas cognitivos y
algunos negativos pueden
ser debidos al dficit de
actividad dopaminrgica
en las proyecciones
mesocorticales al crtex
prefrontal dorsolateral.
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- Ventromedial:
regulacin de las
emociones y el afecto. Los
sntomas afectivos y otros
sntomas negativos de la
esquizofrenia pueden ser
debidos a un dficit de la
actividad dopaminrgica
en las proyecciones
mesocorticales al crtex
prefrontal ventromedial.

El estado de dficit conductual que sugieren los sntomas negativos implica un HIPOACTIVIDAD
o falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales de DA que podra ser
consecuencia de anomalas del neurodesarrollo en el NMDA.

Hiptesis dopaminrgica mesocortical de los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de

la esquizofrenia.

En teora, el incremento de DA en la va dopaminrgica mesocortical podra mejorar los

sntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin embargo, un hipottico
exceso de DA en otras reas del cerebro, como la via mesolmbica, hara que empeorasen los
sntomas positivos.
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3. Via dopaminrgica mesolmbica, recompensa y sntomas negativos

Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivacin e inters y tiene anhedonia tales
sntomas podran tambin implicar un funcionamiento deficiente en la via dopaminrgica
mesolmbica.

El hecho de que en el crtex prefrontal no hay una alta densidad de receptores D2, podra
implicar un funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminrgico mesolmbico
provocando mecanismos de recompensa inadecuado, exhibidos con comportamientos tales
como la anhedonia y el abuso de sustancias, sntomas negativos (prdida de la recompensa en
las interacciones sociales y disminucin global del inters y de la motivacin).

La incidencia de abuso de sustancias es mucho ms elevada en individuos con esquizofrenia,

esto podra explicarse en parte como un intento de potenciar una funcin deficitaria de los
centros del placer mesolimbicos, posiblemente a pesar del coste de activar sntomas positivos.

4. Via dopaminrgica nigroestriada

Es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los

movimientos motores. Se proyecta desde los cuerpos de clulas
dopaminrgicas de la sustancia negra del tallo cerebral a travs de
axones con terminacin en los ganglios basales o estriado.

El dficit de dopamina en esta va provoca trastornos del movimiento

como la enfermedad de Parkinson (rigidez, disminucin de
movimientos o enlentecimiento de los mismos y temblores). La
deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar
acatisia (un tipo de inquietud) y distona (movimientos retorcidos,
especialmente en cara y cuello).

La hiperactividad de la dopamina en la va nigroestriada subyace en

varios trastornos hiperquinsicos como el corea, las disquinesias y los
tics. En la esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la va
dopaminrgica nigroestriada puede estar NORMAL.

5. Via dopaminrgica tuberoinfundibular

Va dopaminrgica tuberoinfundibular, desde el hipotlamo a la

hipfisis anterior. Estas neuronas estn activas e inhiben la
liberacin de prolactina. La elevacin de los niveles de prolactina se
asocia a galactorrea (secrecin mamaria), amenorrea (prdida de la
ovulacin y de la menstruacin) y a otros problemas como la
disfuncin sexual. En la esquizofrenia no tratada, el
funcionamiento de la va dopaminrgica tuberoinfundibular puede
estar relativamente bien preservada (NORMAL).
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6. Via dopaminrgica talmica

Recientemente, ha sido descrita una via dopaminrgica que inerva el tlamo en primates. Se
origina en mltiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencfalo ventral,
diversos ncleos hipotalmicos y el ncleo parabraquial lateral. Relacionada con el sueo y los
mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo informacin a travs del tlamo al
crtex y otras estructuras cerebrales. No hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta
va dopaminrgica en la esquizofrenia.

En Resumen:

GLUTAMATO

El glutamato es el neurotransmisor excitador ms importante del sistema nervioso central,

considerndose a veces el interruptor general del cerebro, es capaz de excitar y encender
virtualmente todas las neuronas del SNC. La sntesis, metabolismo, regulacin de receptores y
las vas clave del glutamato son crticas para el correcto funcionamiento del cerebro.

Sntesis del glutamato

El glutamato o cido glutmico es un neurotransmisor que es un aminocido. Su principal uso

no es como neurotransmisor sino como aminocido para la biosntesis de protenas. Cuando es
usado como neurotransmisor:
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1) Es sintetizado a partir de la glutamina por las clulas de la gla, que ayudan al reciclaje y
regeneracin de ms glutamato tras la liberacin del mismo durante la neurotransmisin.

Cuando el glutamato es liberado desde las vesculas sinpticas almacenadas en las neuronas
glutamatrgicas, interacta con los receptores de la sinapsis y despus es bombeado al interior
de las clulas gliales circundantes mediante una bomba de recaptacin llamada transportador
de aminocidos excitadores (TAAE). La neurona glutamatergica presinptica y los lugares
postsinpticos de la neurotransmisin glutamatrgica pueden tener tambin TAAEs (no
mostrados en las figuras), pero estos TAAEs no juegan un papel tan importe como los TAAes de
las clulas gliales.

2) El glutamato es convertido en glutamina dentro de la clula de la gla mediante la enzima

glutamina sintetasa.
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3) La glutamina es liberada desde las clulas gliales por transporte inverso hacia fuera
mediante los siguientes transportadores:

- Transportador especfico de aminocidos neutros (TSAN).

- Transportador glial de alanina-serina-cistena o T-SAC (no mostrado).

Cuando los TSAN y los T-SAC funcionan hacia dentro, transportan la glutamina y otros
aminocidos al interior de la clula glial. Aqu son invertidos, por lo que la glutamina puede
salir de la clula glial y saltar al interior de la neurona por un tipo diferente de TSAN neuronal,
operando hacia el interior a modo de recaptacin.

4) Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante una

enzima en la mitocondria que se llama glutaminasa. El glutamato es transportado al interior de
las vesculas sinpticas gracias al transportador vesicular de glutamato (vGluT), siendo
almacenado para su liberacin durante la neurotransmisin.

Una vez liberado, las acciones del glutamato son detenidas mediante la extraccin por medio
de TAAEs localizados en las neuronas o en la gla, y el ciclo completo comienza de nuevo.
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Sntesis de cotransmisores del glutamato glicina y D-serina

El receptor NMDA, uno de los clave para el glutamato requiere de un cotransmisor, adems
del glutamato, para funcionar:

Aminocido glicina.

Aminocido D-serina

La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatrgicas, as que dichas neuronas deben

obtener la glicina que necesitan para sus receptores NMDA de:

Las neuronas productoras de glicina: la glicina liberada por stas constituye solo una
pequea cantidad de la glicina presente en la sinapsis glutamatrgica, y sta no es
capaz de difundirse muy lejos porque es recaptada por estas neuronas mediante un
tipo de bomba recaptadora de glicina (Gly-T2).
Las clulas gliales: son las que aportan la mayor parte de la glicina disponible en la
sinapsis glutamatrgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del
torrente sanguneo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1, o Gly-T1.

La glicina puede ser

tambin
transportada a
interior de la clula
glial mediante el
TSAN glial.
La glicina en el
citoplasma de las
clulas gliales est
disponible para ser
liberada a la sinapsis
mediante un
transporte inverso o
a travs del Gly-T1.
Una vez fuera, puede
retornar al interior de
la gla mediante el
Gly-T1, que funciona
como una bomba de
recaptacin y es el
principal mecanismo
responsable de la
terminacin de la
accin del a glicina en
el sinapsis.
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La glicina se puede sintetizar a partir del aminocido L-serina obtenido en el espacio

extracelular del torrente sanguneo y de la dieta; es transportada al interior de la clula glial
por el transportador de L-serina (L-SER-T) y transformada de L-serina a glicina mediante la
enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT). La enzima SHMT trabaja en ambas
direcciones convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.

Cmo se produce el cotransmisor D-serina?

La D-serina es poco comn. La celula glial est equipada con una enzima denominada serina
racemasa capaz de transformar la L-serina en el neurotransmisor aminocido D-serina, asi
como convertir sta de nuevo en L-serina.

De esta manera, la D-serina puede

derivarse de L-serina o de glicina,
que son transportadas al interior de
la clula glial por sus propios
transportadores.

La glicina es convertida en L-serina

mediante la accin de la enzima
SHMT y la L-serina es convertida en
D-serina por la serina racemasa.

La D-serina producida de esta

manera puede almacenarse en algn
tipo de vesculas en la clula glial
para posteriormente ser liberada
mediante transporte inverso, gracias
al transportador glial de D-serina (o
D-SER-T) y ser til durante la
neurotransmisin en sinapsis
glutamatrgicas que contengan
receptores NMDA.

Las acciones de la D-serina son concluidas:

- Mediante su recaptacin sinptica, facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de
la neurona.

- Mediante la enzima la enzima D-aminocido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en

hidroxipiruvato.

Receptores de glutamato

Varios tipo de receptores glutamatrgicos incluyendo la bomba de recaptacin presinptica

neuronal (transportador de aminocidos excitadores o TAAE) y el transportador de glutamato
en las vesculas sinpticas (vGluT).
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Los receptores de glutamato metabotrpicos estn presentes tanto en las neuronas

presinpticas como en las postsinpticas y estn acoplados a protenas G.

Existen 8 subtipos de receptores de glutamato metabotrpicos

organizados en 3 grupos.

Dnde se localizan los receptores de glutamato metabotrpicos de cada

grupo y cul es su funcin?

- GRUPO I = Postsinpticamente interactuando con otros receptores

postsinpticos de glutamato, como receptores de canal inico regulado
por ligando, facilitando y potenciando la neurotransmisin excitadora
glutamatrgica.

- GRUPO II y III = Presinpticamente, funcin autorreceptora para bloquear la liberacin de

glutamato. Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presinpticos como agonistas
reducen la liberacin de glutamato y son potencialmente tiles como anticonvulsivantes y
estabilizadores del humor, tambin protegen contra la excitotoxicidad del glutamato.

Los ionotrpicos se localizan postsinpticamente y trabajan juntos para modular la

neurotransmisin postsinptica excitadora desencadenada por el glutamato.

- Los receptores AMPA y kainato se encargan de la neurotransmisin excitadora rpida, pues

permiten que el sodio penetre en la neurona y la despolarice.
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- Los receptores de NMDA en reposo estn normalmente bloqueados por magnesio, que
obtura su canal de calcio. Los receptores de NMDA son un detector de coincidencias que
puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando paso a las acciones
postsinpticas de la neurotransmisin glutamatrgica, slo cuando ocurren estas 3 cosas a la
vez:

- Que el glutamato ocupe sus lugares de unin en el receptor NMDA.

- Que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA.

- Que ocurra una despolarizacin, permitiendo que el tapn de magnesio sea retirado.

Principales vas glutamatrgicas del cerebro

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio presente en todas partes (ubicuo) que es capaz

de excitar casi a cualquier neurona del cerebro, en ocasiones se le denomina el interruptor
general.

Hay 6 vas glutamatrgicas especficas, relevantes para la psicofarmacologa y la fisiopatologa

de la esquizofrenia:

a) Crtico - troncoenceflica

b) Crtico - estriatal

c) Hipocampal - estriatal

d) Tlamo - cortical

e) Crtico - talmica

f) Crtico - cortical (directa)

g) Crtico - cortical (indirecta)

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a) Vas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas

Una va glutamatrgica descendente muy importante. Se proyecta desde las neuronas crtico
piramidales, a centros de neurotransmisin del troncoencfalo, incluyendo los ncleos del rafe
encargados de la neurotransmisin serotoninrgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la
sustancia negra, de la dopaminrgica, y el locus coeruleus, de la noradrenrgica.

Esta va es la proyeccin glutamatrgica descendente crtico-troncoenceflica y es clave en la

regulacin de la liberacin de neurotransmisores, sobretodo acta como un freno en la va
dopaminrgica mesolmbica.

La inervacin de neuronas monoaminrgicas en el tallo cerebral por estas neuronas

glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas estimula la liberacin del neurotransmisor, mientras
que la inervacin de neuronas monoaminrgicas por estas neuronas crtico-glutamatrgicas
excitatorias por medio de interneuronas gabargicas en el tallo cerebral bloquea la liberacin
de neurotransmisores.

b) Vas glutamatrgicas corticoestriadas

Una segunda emergencia glutamatrgica descendente de las neuronas piramidales es la que

se proyecta al estriado.

Es conocida como la va glutamatrgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal,

o va glutamatrgica crtico-accumbens, cuando se proyecta a un rea especfica del estriado
ventral conocida como nucleus accumbens. En ambos casos, estas vas glutamatrgicas
descendentes terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacin de rel en otra parte
del complejo estriatal denominada globus pallidus.

c) Va glutamatrgica hipocampal-accumbens

Otra va glutamatrgica principal se proyecta desde el hipocampo al nucleus accumbens y se la

conoce como va glutamatrgica hipocampal-accumbens.

La proyeccin glutamatrgica hipocampal al nucleus accumbens termina en las neuronas

GABA que por su parte se proyectan a una estacin de rel en el globus pallidus, (como la va
glutamatergica crtico-estriatal y crtico-accumbens).

d) Va glutamatrgica talamo-cortical

Lleva informacin de vuelta desde el tlamo hasta el crtex, a menudo para procesar
informacin sensorial.

e) Va glutamatrgica crtico-talmica

Se proyecta directamente al tlamo, donde podra orquestar la forma en que las neuronas
reaccionan a informacin sensoriales.
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f) Va glutamatrgica crtico-cortical directa

Existe un complejo de muchas vas glutamatrgicas presentes en el crtex. Por un lado, las
neuronas piramidales pueden excitarse entre s en el crtex cerebral por medio de las entradas
sinpticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato

g) Va glutamatrgica crtico-cortical indirecta

Por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas,
concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA.

Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina

Una de las hiptesis actuales ms importantes propone que la actividad del glutamato en
NMDA es hipofuncional debido a anomalas en la formacin de las sinapsis de NMDA
glutamatrgicos durante el neurodesarrollo.

Por qu surge la hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en esquizofrenia? Surge, en

parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales por
la accin del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) o quetamina, se produce un
estado psictico en individuos normales muy similar a los sntomas de la esquizofrenia.

La anfetamina, que libera

dopamina, tambin
produce un estado
psictico de delirios y
alucinaciones en
personas normales
similar al de los sntomas
positivos de la
esquizofrenia.

Qu hace tan atractiva

la hiptesis de la
hipofuncin de los
receptores NMDA?

1 - Que a diferencia de las anfetaminas que provocan solo sntomas positivos, la PCP adems
mimtica los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aislamiento
social y disfuncin ejecutiva.

2 - Tambin puede explicar la hiptesis de la dopamina en la esquizofrenia, concretamente,

como consecuencia de la hipofuncin de los receptores NMDA.
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Hiptesis de la hipofuncin de NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en

interneuronas GABA dentro del crtex prefrontal

Sugiere que la esquizofrenia podra estar causada por anomalas del neurodesarrollo en la
formacin de las sinapsis glutamatrgicas en una zona especfica: en ciertas interneuronas
GABA del crtex cerebral.
Parecera que algo est mal
en la programacin
gentica de aquellas
interneuonas GABA
especficas que pueden ser
identificadas en el crtex
prefrontal como
contenedoras de una
protena de unin de calcio
denominada parvalbmica.

Las interneuronas GABA

que contienen
parvalbmina seran socios
postsinpticos defectuosos
de la entrada del glutamato
desde neuronas
piramidales en el crtex
prefrontal y formaran un
receptor NMDA defectuoso
que contiene conexiones
sinpticas con neuronas
piramidales entrantes.

Presentan receptores
NMDA con hipofuncin en
sus dendritas, sinapsis
defectuosas entre los
axones neuronales
glutamatrgicos y las
dendritas interneuronales
GABA y por tanto una
informacin glutamatrgica
defectuosa de entrada a la
interneurona GABA.

Esta desconectividad podra estar genticamente programada desde una variedad de genes
defectuosos que convergen en la formacin de esta particular sinapsis NMDA.
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Otros problemas de las

interneuronas GABA que
contienen parvalbmina en el
crtex prefrontal de pacientes
con esquizofrenia como
consecuencia de esta
desconectividad es que tambin
presentan dficit en la enzima
que elabora su propio
neurotransmisor GABA
(concretamente disminucin de
la actividad de GAD67-cido
glutmico decarboxilasa),
provocando un aumento
compensatorio en la cantidad
postsinptica de receptores
GABAA que contienen la
subunidad 2 en el segmento
inicial del aln postsinptico de
las neuronas piramidales que
inervan.

Cules son las consecuencias de

la hipottica desconectividad del
glutamato con estas
interneuronas GABA en
particular?

Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbmina dejan de funcionar

adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales
glutamatrgicas en el crtex prefrontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan
hiperactivas. Esto interrumpe hipotticamente el funcionamiento de las neuronas posteriores,
especialmente dopamina neuronas. De este modo, una sinapsis enferma en un circuito
neuronal puede afectar al conjunto del circuito, desde la interneurona GABA y las neuronas de
glutamato que inerva, hasta las neuronas de dopamina posteriores y ms all.

Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en esquizofrenia con la hiptesis

dopaminrgica en esquizofrenia: sntomas positivos

Las vas glutamatrgicas que regulan las vas dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales
mostradas desde la Figura 4-11 a la 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia.
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Las vas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan la produccin de glutamato desde

el crtex al centro neurotransmisor del tallo cerebral conocido como rea ventral tegmental
(AVT) tanto para la proyeccin de dopamina mesolmbica y para las proyecciones
dopaminrgicas mesocorticales.

Expliquemos con ms detalle la regulacin glutamatrgica de las neuronas de dopamina

mesolmbicas.

Las neuronas de glutamato crtico-troncoenceflicas que inervan solo las neuronas

dopaminrgicas que se proyectan desde la va dopaminrgica mesolmbica (desde la AVT al
nucleus accumbens) inervan directamente esas neuronas de dopamina en particular y las
estimulan.

Si estuvieran demasiado activas causaran una hiperactividad en las neuronas dopaminrgicas

mesolmbicas posteriores, esto es la hiptesis de lo que ocurre en la esquizofrenia. La
hiperactividad dopaminrgica de estas neuronas dopaminrgicas mesolmbicas posteriores
est asociada con los sntomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotticamente
provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatrgicas anteriores,
concretamente una inervacin glutamatrgica del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional
de interneuronas GABA que contienen parvalbmina en las sinapsis que contienen el receptor
NMDA.

Adems es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatrgicas anteriores en el

hipocampo contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolmbica posterior a travs de un
circuito de 4 neuronas, circuito formado por:
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1) La interneurona GABA, que

contiene parvalbmina
hipocampal desconectada y
defectuosa, yendo hacia

2) La neurona glutamatrgica
hipocampal que se proyecta al
nucleus accumbens; despus
esa neurona se proyecta a dos
neuronas GABA espinosas en
secuencia,

3) La primera neurona GABA

espinosa va desde el nucleus
accumbens al globus pallidus y
finalmente

4) La segunda neurona GABA

espinosa va desde el globus
pallidus al AVT.

La prdida de la funcin glutamatrgica adecuada en las interneuronas GABA que contienen

parvalbmina hipocampal podra dar lugar a una produccin hiperactiva de glutamato desde
las neuronas glutamatrgicas que se proyectan por este circuito a las neuronas
dopaminrgicas mesolmbicas en el AVT, con la consecuente hiperactividad dopaminrgica y
sntomas positivos de la esquizofrenia. La estimulacin de dos neuronas GABA en secuencia
tiene un efecto neto de desinhibicin (inhibicin de inhibicin) en el AVT, el mismo resultado
que la estimulacin directa.

La conclusin es que una produccin excesiva de glutamato aguas arriba desde el crtex
prefrontal o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminrgica posterior y a los
sntomas positivos de esquizofrenia.
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Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en esquizofrenia con la hiptesis

dopaminrgica en esquizofrenia: sntomas negativos

Regulacin glutamatrgica de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales:

Las neuronas glutamatrgicas en la va crtico-troncoenceflica que regulan las neuronas

dopaminrgicas del AVT, que se proyectan nicamente al crtex prefrontal (va dopaminrgica
mesocortical) son DIFERENTES a las que regulan las neuronas dopaminrgicas del AVT que se
proyectan al nucleus accumbens como a la va dopaminrgica mesolmbica. As diferentes
poblaciones de neuronas glutamatrgicas regulan diferentes poblaciones de neuronas
dopaminrgicas.

Las neuronas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas destinadas a la regulacin de las

neuronas dopaminrgicas MESOCORTICALES en el AVT no las inervan directamente como
hacen las neuronas dopaminrgicas en el AVT. Las neuronas glutamatrgicas que regulan las
neuronas dopaminrgicas mesocorticales lo hacen inervando indirectamente una interneurona
de GABA inhibitoria que inerva por s misma las neuronas dopaminrgicas mesocorticales. As,
la activacin de estas neuronas dopaminrgicas concretas conduce primero a la activacin de
interneuronas GABA, las cuales despus inhiben las neuronas dopaminrgicas mesocortical.

Qu pasara si estas neuronas glutamatrgicas fueran demasiado activas? La Hipoactividad

de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales, (hiptesis propuesta para la esquizofrenia).

La hipoactividad dopaminrgica de estas neuronas mesocorticales dopaminrgicas est

asociada con los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Esto es provocado por la
misma desconectividad del glutamato con las interneuronas GABA que produce la
hiperactividad de las neuronas dopaminergicas mesolimbicas, en concreto, la anomala del
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neurodesarrollo en la glutamato inervacin de las interneuronas GABA que contienen

parvalbmina en sus sinapsis NMDA. Solo en este caso afecta a una poblacin diferente de
neuronas glutamatrgicas en el crtex prefrontal y con diferentes consecuencias: la
produccin de sntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia ms que positivos.

Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan as

la liberacin de DA desde las proyecciones mesocorticales y mesolmbicas de DA, aunque
parece que esta regulacin es lo opuesto para las neuronas glutamatrgicas que regulan la va
dopaminrgica mesolmbica en comparacin con las neuronas glutamatrgicas que regulan la
va dopaminrgica mesocortical, todo ello debido a la presencia o ausencia de una
interneurona GABA en el AVT.