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La metstasis se puede definir como la capacidad que tienen las clulas

malignas de abandonar el tumor primario, migrar e implantarse en los tejidos de un


rgano a distancia, proliferando y formando nuevos focos tumorales. La
diseminacin metastsica est asociada a la infiltracin o invasividad tisular local
de las clulas tumorales, caracterizada por su propiedad de penetrar e invadir el
tejido normal vecino al tumor; aun cuando es propia de los tumores malignos,
ciertas clulas normales poseen capacidad de abandonar su tejido de origen42,
como puede observarse en el embrin en el curso de la migracin de las clulas
hacia el timo, y en los adultos luego de una reaccin inmunitaria, donde se
manifiesta una migracin y proliferacin de clulas linfocticas en los ganglios. Sin
embargo, estos eventos que conducen a la proliferacin de clulas normales en
sitios particulares, obedecen seales de control de la proliferacin, vinculados la
mayora de las veces a la diferenciacin o al fenmeno de la apoptosis, mientras
que las clulas malignas escapan a estos controles, proliferando en los rganos
blancos y formando focos secundarios que frecuentemente son mltiples.

HISTORIA CLINICA DEL CANCER, MICROMETASTASIS,


METASTASIS Y PROGRESION TUMORAL.
La diseminacin metastsica es un evento clave en la historia natural del
cncer, ya que ella transforma una enfermedad circunscrita y potencialmente
curable por un tratamiento local, en una enfermedad generalizada cuyo
tratamiento es sistmico. En la historia de un cncer se pueden describir tres fases
(figura 1):

A) La fase de crecimiento local, caracterizada por la transformacin de una o


varias clulas de un tejido a partir de la seleccin de un clon que origina el tumor
primario. Aqu la nocin de clon es relativa, ya que en el momento de la deteccin,
el tumor es heterogneo por numerosos caracteres, sin descartar que sea posible
encontrar elementos genticos que prueben el origen comn de las clulas.
B) una segunda fase, constituida por la diseminacin micrometastsica o
migracin de clulas tumorales aisladas o en pequeos grupos, originadas
del tumor primario, que pueden permanecer latentes o proliferar y formar
metstasis de inmediato, a mediano o corto plazo. La caracterstica de esta fase
es la de presentar la dificultad para descubrir las clulas tumorales aisladas o en
micro grupos en rganos que no son siempre los blancos de metstasis, como es
el caso de la mdula sea en el cncer de colon;

c) una tercera fase, caracterizada por la proliferacin de clulas tumorales en


rganos distantes del tumor primario. Las clulas tumorales de un foco
metastsico pueden migrar y formar nuevos, constituyendo una cascada
metastsica; estos focos secundarios son formados a partir de clulas tumorales
que hacen suponer que son particulares, ya que han sufrido una fuerte seleccin,
en la que su velocidad de proliferacin puede ser diferente a la del tumor primario.
As la proliferacin puede ser lenta, ya que los nuevos focos aparecen despus de
un determinado tiempo de latencia que permite una evolucin gentica diferente a
la del tumor primario; el crecimiento puede ser rpido y la velocidad de
proliferacin puede ser tal que lleve a la muerte del paciente en poco tiempo, sin
dar tiempo a que el tumor primario alcance un tamao que se pueda detectar o
incluso que pueda haber desaparecido, lo que puede llamarse metstasis sin
punto de partida conocido. La diseminacin metastsica ocurre esencialmente por
dos vas: la sangunea y la linftica, habiendo preferencias por una u otra va de
acuerdo al rgano y tejido donde se origina el tumor primario. Punto a considerar
es la distancia entre los ganglios invadidos y el tumor primario, que distingue
clnicamente diferentes potenciales evolutivos en ciertos tipos de cncer, pero sin
dejar de considerar, desde un punto de vista biolgico, que la invasin a un
ganglio proximal es una metstasis.
Figura 1. Crecimiento del
tumor primario,
diseminacin de
micrometstasis e
invasin local, metstasis
y cascada metastsica. El
tumor primario constituye
el origen comn de todas
las formaciones
secundarias.

LOS

DETERMINANTES MOLECULARES IMPLICADOS EN EL


PROCESO METASTSICO.

El proceso metastsico se desarrolla: (Figura 2)

1. Perdida de Cohesin Intercelular.

Un tumor slido primario est constituido de clulas cohesivas, por lo que la


perdida de adhesin intercelular es una etapa necesaria para el proceso de
migracin celular. La adhesin celular est asegurada por estructuras complejas
tales como los desmosomas y/o determinantes moleculares, entre los que destaca
la E-cadherina, del tejido epitelial, siendo el prototipo de los sistemas adhesivos
intercelulares. Esta es una molcula de transmembrana, que en presencia de
calcio, se une a una estructura idntica presente en la clula vecina; se ha
demostrado que la perdida de funcin adhesiva esta asociada al potencial
metastsico en numerosos tipos de cncer y este se relaciona a diferentes
alteraciones como lo es una mutacin, disminucin o perdida de expresin y la
alteracin de la interaccin cadherina/catenina. En efecto, la parte
intracitoplamtica de la E-cadherina hace parte de un complejo catenina
asociando las subunidades y la protena APC, responsable de la poliposis familiar
y estando mutada en numerosos cnceres de colon. Las alteraciones cualitativas y
cuantitativas de estas molculas ocasionan indirectamente una perdida de funcin
de la E-cadherina, lo cual es observado en muchos tumores agresivos; por otra
parte, la E-cadherina es considerada como un supresor de la metstasis e
igualmente forma parte de una familia de molculas, las molculas de adhesin
celular o CAM (Cell Adhesin Molecules).
Figura 2. Circulacin de las
clulas tumorales desde el
tumor primario hasta el sitio
metastsico. Etapa 1.
Liberacin de las clulas
tumorales, perdida de los
sistemas de cohesin
intercelular, motilidad, sntesis
de enzimas proteolticas,
neoangiognesis. Etapa 2.
Interacciones con los
elementos de la sangre,
linfocitos y plaquetas. Etapa 3.
Anclaje en el sitio metastsico,
interaccin con el endotelio.
Etapa 4. Crecimiento.

2. Sntesis de
Enzimas
Proteolticas.

La liberacin de las clulas tumorales no est solamente relacionada a la


perdida de conexiones intercelulares, sino tambin a la sntesis de enzimas lticas,
que por un efecto de degradacin del ambiente celular contribuye al
desprendimiento de las clulas metastsicas. Numerosas enzimas han sido
identificadas y estn relacionadas al potencial metastsico de las clulas
tumorales (figura 3), muchas de las cuales son sintetizadas por las clulas
tumorales, tales como las metaloproteasas MMP, (figura 4), las catepsinas y las
glicosilasas. Las MMP tienen en comn un ncleo de Zinc (Zn), el cual
corresponde a un sitio cataltico responsable de su funcin enzimtica y una
extremidad pro que permite la transicin bajo una seal cataltica de una pro-
enzima no activa en enzima activa. Otros tipos de enzima son sintetizadas por las
clulas normales del hospedador bajo la influencia de las clulas tumorales, tales
como estromelisina-3 y la urokinasa-4.
Figura 3. Activacin de
las enzimas
proteolticas. uPA:
Urokinasa del activador
del plasmingeno. PAI:
Inhibidor del activador
del plasmingeno.
TIMPs: Inhibidor tisular
de las metaloprotesas.

Figura 4.
Representacin
esquemtica de la
estructura de una
metaloproteasa
(MMP2).

Cultivos de fibroblastos y clulas epiteliales de carcinomas mamarios han


permitido identificar varios factores solubles capaces de estimular la produccin de
la colagenasa-3; de stos, la interleukina-1 y el factor de crecimiento TGF, una vez
sintezados y secretados por las clulas epiteliales tumorales, inducen la expresin
de la colagenasa-3 en las clulas estromales adyacentes al tumor. Estas enzimas
liberadas al medio extracelular se acoplan a receptores presentes en las clulas
tumorales invasivas y esta unin desencadena la reaccin de lisis. Por ejemplo, el
sitio receptor de la MMP2 es una integrina 3, en el cual el fragmento terminal PEX
de la MMP2, desprovisto de sitio cataltico, bloquea esta reaccin, como se
muestra en la Figura 5; estas interacciones estn implicadas en la migracin de
las clulas endoteliales en el curso de la angiognesis.
Figura 5. Interaccin entre una
metaloproteasa MMP2 y una
integrina alpha v beta 3 en la
migracin de las clulas
endoteliales. Papel inhibidor
de un fragmento MMP2
bloqueando el sitio de
interaccin de la integrina con
el colgeno.

Las enzimas sealadas son relativamente especificas de un sustrato


determinado, como lo es por ejemplo la colagenasa, que degrada especficamente
el colgeno, pero su activacin genera la activacin de otras enzimas en el punto
de contacto de la lisis, lo que constituye un proceso de lisis en cascada. Algunas
MMP pueden regular la formacin de nuevos vasos escindiendo el plasmingeno y
generando angiostatina, un potente inhibidor de la angiognesis, por lo que se
origina un efecto inhibidor de la metstasis; igualmente, ellas estn implicadas en
el crecimiento de las clulas metastsicas. Los inhibidores de las proteasas
desempean una funcin esencial en la regulacin de la actividad proteoltica,
siendo producidas por el organismo hospedador o por la misma clula tumoral,
siendo capaces de bloquear su accin, por lo que pudiesen funcionar como
protenas supresoras de la metstasis. La importancia de los inhibidores de
proteasas que impiden la progresin de los tumores malignos ha sido apreciada
por la propia naturaleza al dotar a los organismos de una amplia batera de
inhibidores endgenos. Hay que sealar que existen inhibidores especficos de
las distintas subfamilias de proteasas, como las serpinas, que bloquean la
actividad de la sern-proteasa; cistatinas que actan sobre la cistein-proteasas; los
TIMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases), inhibidores de las metaloproteasas,
habindose observado que su adicin a cultivo de clulas de melanomas o
fibrosarcomas bloquea la capacidad invasiva de estas clulas, tanto en sistemas in
vitro.

Tambin se ha demostrado que la sobre-expresin de estos inhibidores en


fibroblastos transformados por el oncogn ras, reduce la velocidad de crecimiento
de los tumores e inhibe su capacidad invasiva. Se ha postulado que los TIMPs
podran ser definidos como genes supresores tumorales: primero por su accin
inhibitoria directa sobre las metaloproteinasas activas; y segundo en forma
indirecta, debido a las consecuencias del microambiente celular alterado: Dentro
de un modelo estocstico, la disminucin de los niveles de TIMP-1 no solo iniciara
la oncognesis, sino tambin predispondra a la clula a cambios posteriores en la
expresin gnica conducentes a la progresin tumoral. De gran inters es la
capacidad de degradacin enzimtica que depende de un equilibrio entre las
enzimas proteolticas y sus inhibidores, por lo cual la cuantificacin o deteccin de
enzimas e inhibidores podran servir de marcadores de pronstico de malignidad y
la base para futuros desarrollos teraputicos.

3. Migracin y motilidad.

Numerosas clulas, entre ellas las tumorales, estn dotadas de motilidad,


poseyendo factores que estimulan esta propiedad, tal como lo es el factor
autocrino de motilidad o factor scatter, que fue aislado a partir de clulas en
cultivo y presenta la propiedad de favorecer la dispersin, acoplndose a un
receptor de membrana que es el mismo producido por el oncogn Cmet. Otro
factor importante es el de necrosis tumoral (TNF), el cual acta tambin como
factor de motilidad de las clulas tumorales e interacciona con un receptor
especfico. Destaca el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), sintetizado por
numerosos tipos celulares entre ellas las clulas endoteliales, presentando efecto
scatter, movilizando las clulas y hacindolas invasivas. La migracin de las
clulas es un fenmeno complejo en el cual se necesita la intervencin de
molculas de adhesin, tal como lo es la metstasis; igualmente, ellas estn
implicadas en el crecimiento de las clulas metastsicas. Los inhibidores de las
proteasas desempean una funcin esencial en la regulacin de la actividad
proteoltica, siendo producidas por el organismo hospedador o por la misma clula
tumoral, siendo capaces de bloquear su accin, por lo que pudiesen funcionar
como protenas supresoras de la metstasis. tal como lo es la 5; tambin de
factores de degradacin, como el activador del plasmingeno. Aqu es importante
destacar que fragmentos de la matriz extracelular, liberados de la degradacin
enzimtica del estroma, estimulan la motilidad celular.

4. Clulas Metastsicas Circulantes.

La presencia en la circulacin sangunea o linftica de clulas tumorales ha


sido demostrado, siendo un fenmeno posible en la medida que el tumor primario
desarrolle una neo-angiognesis. Las clulas tumorales producen factores
angiognicos que tienen la capacidad de inducir nuevos vasos sanguneos,
destacando el melanoma, que ilustra perfectamente esta etapa y en la cual su
pronstico depende del tamao del tumor primario, ya que con un dimetro inferior
a 0.76 mm son avasculares y no metastticos, mientras un dimetro superior a 0.9
mm ya presenta neo-vascularizacin y la posibilidad de estar asociado a la
metstasis es muy alta. Estas observaciones se extienden a otros tumores, tales
como el carcinoma in situ de vejiga, rin y cuello de tero, que permanecen
avasculares y de dimetro pequeo durante muchos aos. El aumento de
crecimiento determina la invasin local y diseminacin metastsica, que
caracteriza a la etapa maligna; siendo por ello que en carcinomas avanzados es
concomitante a la aparicin de micrometstasis. Esto hace pensar que el
fenmeno de latencia de ciertas metstasis, algunas veces silenciosas durante
aos, son explicadas por su incapacidad de promover la angiognesis, aparte de
que las clulas tumorales circulantes presentan una viabilidad y una capacidad de
proliferacin frecuentemente limitada. El proceso de angiognesis tumoral es
producto de un equilibrio entre la elaboracin de varios polipptidos con accin
angiognica por parte de las clulas normales y tumorales. Al igual que otras
clulas normales embrionarias y adultas, las clulas endoteliales realizan
fenmenos activos de remodelacin de matrices tisulares para crear nuevos vasos
sanguneos. Esta remodelacin suele acompaar a aquellas que efectan las
propias clulas cancerosas durante la invasin tumoral e intravasin. Los nuevos
capilares en proliferacin tienen membranas basales fragmentadas y son porosos,
lo que permite la penetracin de las clulas tumorales con ms facilidad que en los
vasos maduros. Diversos productos proteicos inducen el crecimiento de las clulas
endoteliales en el seno de una masa neoplsica. El ms estudiado de los factores
angiognicos y el que genera la respuesta ms prominente es una variante del
factor de crecimiento fibroblstico, el bFGF (basic fibroblast growth factor). Otras
molculas, como EGF (epidermal growth factor) , TGFa (transforming growth
factor) , HGF (hepatocyte growth factor) , PDGF (platelet-derived growth factor) ,
factor VIII de la coagulacin , Interleuquina 4 y VEGF (vascular endotelial growth
factor). Por otra parte es necesario un crecimiento en contacto con un sustrato,
ellas no crecen en suspensin y su sobrevivencia depende de la capacidad de
resistir a las agresiones mecnicas, como choques debido a la presin sangunea,
elongacin y friccin en los capilares sanguneos. Weiss demostr que solo una
fraccin de clulas tumorales sobrevive a este tipo de condiciones y que estas
clulas resistentes muestran un elevado potencial metastsico. Aqu resalta que la
agregacin plaquetaria es aprovechada por las clulas tumorales tanto para
protegerse de las agresiones mecnicas como el adherirse a las paredes de los
vasos sanguneos, adems de protegerse de la toxicidad de los linfocitos NK.
Estos ltimos pueden lisar las clulas tumorales reconocindolas como anormales,
y estar anormalmente presentes en el compartimiento sanguneo, pensndose que
las clulas metastsicas son por tanto sensibles a la toxicidad por parte de las
clulas NK; ya ha sido demostrado que la estimulacin del sistema inmunitario
por el interfern reduce la capacidad de formar metstasis.
5. Resistencia a la Anokis.

Las clulas normales, epiteliales y endoteliales, cuando pierden contacto con


las protenas de la matriz extracelular, activan una forma de apoptosis denominada
anokis (figura 6). Se sabe que la interaccin de las integrinas con la matriz
extracelular activa kinasas especificas de la placa de adhesin focal FAK (Focal
Adhesin Kinase) tal como la tirosinquinasa, lo cual hace que tal fosforilizacin se
oponga al desencadenamiento de seales apopttica que se generan por la
perdida de contacto; haciendo pensar que la sobrevivencia de las clulas
tumorales circulantes es debido a una resistencia al fenmeno de anokis. A
propsito de este fenmeno hay que sealar que existe una verdadera conexin
entre la matriz extracelular y el citoesqueleto celular, a travs de un mecanismo
conocido como adhesin focal, que es un elemento dinmico de unin. Las
adhesiones focales sirven como estructuras de soporte para permitir la unin del
filamento terminal de actina intracelular con la matriz extracelular. Adems de la
actina, en estas uniones participan una serie de protenas estructurales como la
alfa-actinica, vitronectina, vinculina, tensina, talina, que constituyen un complejo
receptor integrina que acta tambin como unidad sealizadora.

Figura 6. Interacciones pro y anti-


apoptticas que intervienen en la
supervivencia de las clulas
relacionadas a la adhesin.

6. Implantacin en un
rgano blanco

La adhesin de las clulas metastsicas en los tejidos de un rgano se lleva a


cabo en el momento en que mecnicamente exista una disminucin del flujo
sanguneo, especficamente dentro de un capilar, permitiendo as a las clulas
tumorales establecer contacto directo con el sustrato, teniendo as acceso
realmente a dos tipos diferentes de sustrato: las clulas endoteliales y la
membrana basal subyacente, donde la adhesin heterotpica entre las dos
clulas nteractuantes se realiza por la presencia de estructuras moleculares
presente en una de ellas, mientras que la otra presenta un receptor. Estudiando
estos fenmenos se ha puesto en evidencia un alto nivel de expresin del CD44 o
receptor del cido hialurnico en clulas del cncer del colon, por lo que se le
ha considerado un marcador para el pronstico de la enfermedad en el paciente.
Tambin se ha encontrado que el antgeno carcinoembrinico (ACE) est
implicado en la formacin de metstasis hepticas.

Por otra parte, la adhesin de la clula tumoral sobre un sustrato no celular


necesita la expresin de una molcula que tenga afinidad por uno de los
componentes del sustrato, tal como las integrinas que interactan con
componentes de la membrana basal. Estas integrinas estn formadas por dos
subunidades y, ambas con un dominio citoplasmtico y un dominio extracelular
(figura 7), donde las dos cadenas unidas forman un sitio receptor que interacta
con un pptido RGD (argininaglicina-cido asprtico) presente en la laminina,
fibronectina y la vitronectina, todos componentes de la membrana basal25; dentro
de estos mecanismos de interaccin hay que sealar que tambin las lectinas
pueden servir igualmente como molculas de adhesin. En la mecnica de estos
fenmenos de contacto la interaccin entre los residuos de azcar van a permitir el
reconocimiento entre las membranas celulares, destacando por ejemplo la
galactosa, que est frecuentemente implicada en la formacin de metstasis
hepticas.

Figura 7. Estructura de una integrina.


Las dos cadenas alpha y beta
interactan para formar un sitio
receptor de la secuencia peptdica RGD.
Esta secuencia se encuentra presente
en numerosos sustratos.

7. Crecimiento de la
Metstasis.

La proliferacin de las clulas malignas en un rgano invadido puede ocurrir


una vez que llegan las clulas al nuevo ambiente, con una dinmica de
proliferacin espontnea. Por otra parte, la preferencia de las clulas tumorales
por ciertos rganos est relacionada con otros mecanismos o condiciones que
hacen posible un ambiente ms propicio para el crecimiento de los focos
metastsicos, as podemos tener las siguientes dos condiciones:

a) vascularizacin del rgano blanco que asegura un abundante abastecimiento


sanguneo60;

b) presencia de factores de crecimiento tisulares sintetizados in situ.


En contraposicin a la proliferacin inmediata que se observa en ciertas
metstasis contrasta con el retardo de la proliferacin metastsica que se observa
en ciertos tumores, planteando las dos preguntas siguientes: La ausencia de
proliferacin es dependiente de factores inhibitorios de crecimiento? La iniciacin
de la proliferacin, despus de un largo perodo de latencia, est relacionada bien
sea a una activacin de la inhibicin o a la activacin de un control positivo? Para
dar respuesta a las mismas, debemos considerar que las clulas tumorales
metastsicas son sensibles a numerosos factores de crecimiento, tanto circulantes
como tisulares y entre estas tenemos las citoquinas, que estimulan el crecimiento
y que pueden originarse en las clulas endoteliales y macrfagos, tal como es el
caso de las interleukinas 1, en el caso de los fibroblastos con la interleukina 614
o tambin pueden producirse en las clulas del rgano invadido. Por otra parte, las
citoquinas inhibidoras del crecimiento tales como TGF o TNF podran influenciar el
crecimiento de estas clulas malignas, mantenindolas aisladas en forma de
micrometstasis. Todos estos conocimientos alcanzados abren perspectivas a
todos los niveles, faltando todava por explorar el papel teraputico de estas
citoquinas, ya que la ambigedad de sus efectos, algunas veces actuando como
estimuladores y otras veces actuando como inhibidores, hacen de estas especies
moleculares un instrumento de difcil manejo por ahora.

8. Papel del sistema inmunolgico del hospedador

El sistema inmunolgico juega un papel relevante en la prevencin de la


metstasis, teniendo como una de sus funciones la eliminacin tanto de las clulas
tumorales circulantes como de las micrometstasis; sin embargo y pese a las
evidencias de una respuesta hacia las clulas transformadas, usualmente el
crecimiento de los focos tumorales indica que existe una falla de la vigilancia
inmunolgica. Existen muchos problemas por resolver, pero ya se conoce lo
suficiente como para saber el papel que juegan algunos de los elementos
celulares inmunolgicos, comprendiendo los linfocitos T, linfocitos NK y los
macrfagos. En el caso de los linfocitos T, por ejemplo, estos reconocen los
epitopes (antgenos) celulares cuando ellos estn asociados a los antgenos de
histocompatibilidad (HLA) y sumado a ello, en la interaccin entre la clula
tumoral y el linfocito, estn implicadas igualmente molculas de adhesin, tal
como es el caso del determinante molecular B747. Se ha observado que cuando
existe una represin en la expresin de HLA disminucin en la expresin de B7,
no hay reconocimiento antignico por parte de los linfocitos T; adems en el caso
de represin de HLA, las clulas tumorales deben ser reconocidas por los
linfocitos NK, sin embargo, las experiencias muestran que la capacidad de lisis por
parte de estos linfocitos es muy limitada, con la consecuente formacin de
metstasis. Adems la defectuosa expresin de determinadas molculas de
adhesin, por parte de una clula tumoral, puede tener implicaciones
inmunolgicas importantes, ya que pueden convertirse en clulas capaces de
evadir los mecanismos normales de linfotoxicidad. As, las clulas del linfoma de
Burkitt son resistentes a la lisis mediada por linfocitos T citotxicos debido a la baja
expresin del LFA- 1 (antgeno asociado a funcin leucocitaria). En cuanto a los
macrfagos, su estimulacin, por numerosos agentes, muestran una efectiva
capacidad en reducir la formacin de metstasis.

9. Ambiente o Ecosistema Metastsico.

El sitio de implantacin de las clulas metastsicas depende de algunos


factores entre los que destaca la localizacin del tumor primario y las vas de
dispersin, que pueden ser linfticas o venosas. Las metstasis son ms
frecuentes en algunos rganos blanco, destacando los ms vascularizados, sin
embargo, es evidente por los estudios ya establecidos, que este factor no es
siempre determinante, ya que las clulas tumorales circulantes establecern una
colonizacin metastsica si ellas encuentran, en el sitio de implante, los diferentes
factores necesarios para su adhesin y proliferacin; de existir estas condiciones,
se constituira un medio ambiente propicio para la proliferacin y desarrollo de las
clulas emigrantes que pudiramos llamar ecosistema metastsico.

LA METASTASIS OSEA COMO EJEMPLO DE ESTE


FENOMENO

Un considerable nmero de tumores tiene preferencia de formar metstasis


en la mdula sea, lo cual pudiera indicar que este ambiente constituye uno de los
medios ms favorables para el crecimiento de las clulas tumorales, conocindose
tambin que la mdula sea, sitio donde se realiza la hematopoyesis, es rica en
factores de crecimiento. Por otra parte no se conoce, hasta el presente, cuales son
los mecanismos biolgicos que son determinantes para el sealado tropismo por
establecerse en la mdula sea que presentan muchas clulas tumorales. En el
caso del cncer de mama, las clulas metastsicas interactan con los
osteoclastos, que son estimulados por la hormona PTH-rP (peptide parathyroid
hormonerelated peptide); mientras en el caso del cncer prosttico, las clulas
metastsicas estimulan a los osteoblastos con la consecuente formacin de
hueso. La sntesis de PTHrP, en el hueso, es estimulada por factores de
crecimiento, entre los cuales podemos mencionar el TGF-; en este caso se
establece un crculo vicioso en el cual las clulas tumorales producen la hormona
que estimula a las clulas seas a sintetizar factor de crecimiento, que aumenta la
sntesis de la hormona creando un sistema cerrado de retroalimentacin (Figura
8). Experimentalmente es posible bloquear la sntesis de PTH-rP por parte de las
clulas tumorales, inhibiendo la sealizacin dependiente de TGF-, transfectando
con un vector de expresin portador de un TGF- mutado. Por otra parte, dentro
de los mecanismos que actan e interactan en estos procesos, los osteoclastos
son inhibidos por los bisfosfonatos; agentes que ejercen un efecto inhibitorio sobre
el crecimiento de las clulas tumorales. Adems, se ha demostrado un efecto
potenciador de los bisfosfonatos y un inhibidor de las metaloproteasas MMP265.
Actualmente se estn llevando a cabo investigaciones para la bsqueda de
marcadores biolgicos que indiquen la capacidad de formar metstasis en los
huesos a partir de tumores primarios de cnceres de mama y prstata. La BMP2
(Bone Morphogenetic Protein) estimula experimentalmente la sntesis de otros
BMP as como de la osteocalcina, osteopontina, BSP (Bone Sialoprotein) y la
diferenciacin sea de los osteoblastos fetales donde la expresin de las BSP est
asociada a la capacidad de originar metstasis sea en el cncer de la mama.

Figura 8. La sntesis de PTH-rP por las


clulas tumorales metastsicas que
estimulan osteoclastos. Los osteoclastos
producen TGF-beta que estimula la
sntesis de PTH-rP por las clulas
tumorales. Este proceso puede ser
bloqueado por expresin de un mutante
negativo TGF-beta.

GENERACION DEL
PROCESO METASTASICO

La formacin de metstasis necesita de la expresin de un conjunto de


propiedades de las clulas tumorales, generalmente relacionadas a cambios en la
expresin de genes y muy excepcionalmente a alteraciones genticas y que tienen
como caracterstica, general, ser redundantes.
Inestabilidad Genmica

Es probable que en la generacin del potencial metastsico intervengan un


conjunto de genes -no siendo responsabilidad exclusiva de un solo gen, estando
por tanto ntimamente asociado a la inestabilidad gentica, siendo caracterstica
propia a la transformacin maligna. Las bases moleculares de la inestabilidad
genmica son objeto de intensas investigaciones, sabindose ya, por ejemplo, que
ciertos genes, particularmente los anti-oncogenes, son responsables de una
notoria inestabilidad o de una intensificacin de la inestabilidad. Tal caso es
ejemplarizado por ciertas mutaciones del gen p53, las cuales hacen que no
cumple con su papel de guardin del genoma y permite que la clula continu a
travs del ciclo celular con su ADN alterado; Estas inestabilidades genmicas se
traducen en alteraciones cromosmicas que acompaan de una forma constante a
la progresin tumoral, como se ha podido constatar por las diferentes
investigaciones ya realizadas.

Inestabilidad Cromosmica

El examen de los cariotipos de los tumores slidos avanzados muestran


que la evolucin hacia la malignidad se realiza a travs de etapas sucesivas de
rearreglos cromosmicos como lo son delecciones, endo-reduplicaciones y
prdida de fragmentos de cromosomas15. La hiptesis actual postula que la
adquisicin del potencial metastsico resulta de la combinacin de la expresin de
diferentes genes en un contexto de acumulaciones de cambios genticos y
celulares; esta hiptesis seala la diversidad de genes activos en el curso del
proceso metastsico, que ellos se expresan simultneamente, y que solo sera
suficiente un cambio para que se logre una transicin, que haga posible que una
clula adquiera capacidad metastsica. La capacidad metastsica en una
poblacin de clulas tumorales se origina espontneamente y fue Hill quien
demostr la naturaleza mutacional de la generacin del potencial metastsico,
demostracin que se realiz utilizando el anlisis de fluctuacin descrita por Luria
y Delbrck. Este anlisis se fundamenta en el principio que expresa que cuando
un evento -en este caso la adquisicin del potencial metastsico es poco
frecuente, donde adems el tamao de la poblacin celular inicial es pequeo, tal
evento es estadsticamente ausente. Si el evento se produce espontneamente y
al azar, debido a una mutacin gentica, el evento aparece muy temprano en
cierto nmero de clulas en el curso de su expansin y ms tarde en otras,
definiendo as una variabilidad de expresin del fenmeno en la descendencia de
las clulas. As, si se dejan proliferar los clones, estos terminaran siendo
metastsicos, ponindose en evidencia que la adquisicin de la capacidad
metastsica est determinada por una mutacin gentica. Por otra parte, tambin
se ha puesto en evidencia que una frecuencia de mutacin muy elevada como lo
es 104 a 105 cercano a las frecuencias de amplificacin gentica, es incompatible
con un mecanismo de mutacin puntual, donde la frecuencia es de 108 a 109.
Adems, ello ha demostrado que la tasa de mutacin espontnea en las lneas
metastsicas es ms elevada que en las lneas celulares poco metastsicas. Esta
demostracin ha conducido a evidentes conclusiones para los enfoques clnicos:
estadsticamente, para un tipo particular de cncer, mientras ms grande es el
tamao del tumor primario, ms grande ser el chance de generar variantes
metastsicas, mientras que si el tumor es de tamao pequeo, hay mas
probabilidades de encontrarlo localizado. Este modelo de evolucin que genera
una heterogeneidad tumoral es paralelo al descrito por Goldie con respecto a la
aparicin de variantes quimioresistentes e igualmente muy relacionado a las
mutaciones.

GENES RELACIONADOS CON EL MECANISMOS DE LA


METASTASIS

La migracin de las clulas cancerosas es un requisito indispensable que


sigue a la degradacin proteoltica de matrices tisulares en el avance de la
cascada metastsica. Muchos modelos de animales de cncer revelaron la
presencia de ciertos factores con la capacidad de estimular o inhibir la motilidad
celular. Estos factores con frecuencia se expresan de forma aberrante en los
tejidos neoplsicos dando cabida a un terreno frtil para las migraciones celulares
que caracteriza la invasin tumoral primaria. Por otra parte se identific y
secuenci una nueva molcula de timosina, la 15 que estimula la motilidad de las
clulas neoplsicas prostticas. La expresin de esta molcula se correlaciona
muy estrechamente con la produccin de metstasis experimentales en animales
de laboratorio. Adems, el bloqueo especfico de la sntesis de timosina 15
mediante oligonucleotidos anti-sentido previene el desarrollo de metstasis. Se
report que la timosina 15 no se expresa en clulas epiteliales prostticas
normales ni en neoplasias benignas del mismo origen; por el contrario, su
expresin es muy significativa en tejidos malignos; Por otra parte, debido al papel
de las distintas protenas en la diseminacin del cncer, se ha comenzado a
reconocer la existencia de verdaderos metastogenes, es decir genes que
codifican protenas y enzimas que promueven la invasin tumoral y metstasis, en
lugar de fomentar el crecimiento neoplsico como lo hacen los oncogenes. Como
contrapartida, tambin se han descrito genes supresores de la metstasis, que
corresponden a genes normales que codifican protenas que modulan la adhesin,
invasin o migracin de las clulas, adecundolas a las necesidades orgnicas.
Se ha descrito un gen en el brazo corto del cromosoma 11 que cumple con los
requisitos para ser aceptado como un gen supresor de la metstasis en clulas
prostticas. El nuevo gen es conocido como KAI-1, y el cual introducido en
clulas de carcinoma prosttico de rata, reduce significativamente la capacidad
metastsica de las mismas cuando son inoculadas en animales. El gen KAI- 1 se
encuentra muy conservado desde el punto de vista evolutivo y su expresin es
relevante en muchos rganos y tejidos, particularmente en prstata, pulmn,
hgado, rin, mdula sea y placenta44 El gen nm23 supresor de la metstasis
presenta una reducida expresin en clulas de melanoma altamente metastsicas
comparadas con clulas de bajo potencial metastsico53. En humanos se han
identificado dos genes con propiedades supresoras, nm23-H1 y nm23-H2; clulas
de cncer de mama transfectadas con nm23-H1 reducen su potencia.

Bibliografas consultadas
Aspectos Moleculares y Celulares de la Metstasis Cancerosa, de Francisco
Arvelo y Marie-France Poupon (Vol. 52(4):304-312).

Asociacin Venezolana para el Avance de la Ciencia, 2017.


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