Anemia de la Enfermedad Crnica

De la enfermedad crnica, la anemia que es la segunda

Prevalente tras la anemia por deficiencia de hierro, se presenta en pacientes con
O la activacin inmune crnica. 1-4 La condicin por lo tanto se ha denominado
"anemia de la inflamacin. "1-4 Las condiciones ms frecuentes asociados con la
anemia de las enfermedades crnicas la enfermedad se enumeran en la Tabla 1.
abla 1. Causas subyacentes de la anemia de la crnica
Enfermedad.
Enfermedades asociadas Estimado Predominio*por ciento

Infecciones (agudas y crnicas) 18-95 8-10

Las infecciones virales,

Infeccin por el virus de inmunodeficiencia
Bacteriano
Parsito
Hongo
Cncer 30-77 9,12-14

Hematolgico
Tumor solido
Autoinmune 8-71 5,9,15,16

Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistmico
Y enfermedades del tejido conectivo
Vasculitis
Sarcoidosis
Enfermedad inflamatoria intestinal
El rechazo crnico despus de la transplantacin 8-70 17-19

La enfermedad renal crnica y la inflamacin

* Los valores mostrados son rangos. Los datos epidemiolgicos no Disponible para todas las
afecciones asociadas con la anemia enfermedad crnica. La prevalencia y gravedad de la anemia
se correlacionan con la etapa de la enfermedad subyacente 5,6 Y parecen aumentar con la edad
avanzada. 7 La prevalencia de anemia en pacientes con cncer es Afectados por
procedimientos teraputicos y edad. Una alta preva- En un estudio en el que el 77 por ciento de
los Hombres y 68 por ciento de mujeres ancianas con cncer Eran anmicos. 11 En otro estudio,
se observ anemia en 41 por ciento de los pacientes con tumores slidos antes de radio- Terapia
y en 54 por ciento a partir de entonces.

Caractersticas fisiopatolgicas
La anemia de la enfermedad crnica es impulsada por el sistema inmune; Citoquinas y clulas de
la reticuloendo- El sistema nervioso induce cambios en la homeostasis del hierro, la proliferacin
de pro- Las clulas genitoras, la produccin de eritropoyetina y la duracin de los glbulos rojos,
Contribuyen a la patognesis de la anemia (Fig. 1). La eritropoyesis puede verse afectada por
Anemia subyacente de la enfermedad crnica a travs de la infiltracin de clulas tumorales
Mdula sea o de microorganismos, como se observa en el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) Infeccin, hepatitis C y malaria. 23,24 Adems, las clulas tumorales pueden producir
proinflamatorias Citoquinas y radicales libres que daan las clulas progenitoras eritroides. El
sangrado 3,4,8 Episodios, deficiencias de vitaminas (por ejemplo, de cobalamina y cido flico),
hiperesplenismo, auto- Hemlisis inmune, disfuncin renal y intervenciones

radio- y quimioteraputicas Tambin pueden agravar la anemia. 25,26 La anemia con

enfermedad renal crnica comparte algunas de las caractersticas de la anemia Enfermedad
crnica, aunque la disminucin en la produccin de eritropoyetina, mediada por Insuficiencia
renal y los efectos antiproliferativos de la acumulacin de toxinas urmicas, Tributo importante.
27 Adems, en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, im- crnica La activacin por
contacto de las clulas inmunitarias por dilisis De frecuentes episodios de infeccin, o de ambos
factores, y estos pacientes Presente con cambios en la homeostasis del hierro corporal que es
tpico de la anemia enfermedad crnica.

Desregulacin de la homeostasis del hierro

Un rasgo distintivo de la anemia de la enfermedad crnica es el desarrollo de trastornos del

hierro Homeostasis, con aumento de la captacin y retencin de hierro dentro de las clulas de la
reticuloen- Sistema dothelial. Esto conduce a una desviacin del hierro de la circulacin a sitios
de almacenamiento Del sistema reticuloendotelial, la posterior limitacin de la disponibilidad de
hierro para Clulas progenitoras eritroides y eritropoyesis restringida en hierro. En ratones que se
inyectan con las citocinas proinflamatorias interleucina-1 y tumor factor de necrosis un (TNF-a),
tanto hipoferremia y anemia desarrollan 28; Esta combinacin De las condiciones se ha
vinculado a la sntesis inducible de citoquina de ferritina, los principales pro- Tein asociado con el
almacenamiento de hierro, por macrfagos y hepatocitos. 29 En inflamacin crnica La
adquisicin de hierro por los macrfagos se realiza de manera eritrofagocitosis 30 y la
importacin de transmembrana de hierro ferroso por el di- protenas Valencia 1 (DMT1).

G interfern, lipopolisacrido, y TNF-a arriba Regulan la expresin de DMT1, con un aumento

Captacin de hierro en los macrfagos activados. Estos 32 Los estmulos proinflamatorios
tambin inducen la retencin De hierro en los macrfagos por la regulacin de la ex- De la
ferroportina, bloqueando as la liberacin de Hierro de estas clulas. 32 Ferroportina es un
transmembrana Brano exportador de hierro, un proceso que se cree Responsable de la
transferencia de materiales ferrosos Hierro de los enterocitos duodenales a la circulacin. 33
Adems, las citocinas antiinflamatorias tales como las citoquinas inter- Leucina-10 puede inducir
anemia a travs de la estimulacin La adquisicin de hierro mediada por transferrina mediante
Macrfagos y por estimulacin traslacional de expresin de ferritina (Fig. 1) 3

La identificacin de la hepcidina, una Protena de fase aguda que se compone de 25 aminocidos

cidos, ayud a arrojar luz sobre la relacin de los Respuesta inmune a la homeostasis del hierro
y anemia De la enfermedad crnica. Se induce la expresin de hepcidina Por lipopolisacrido e
interleucina-6 y est in- prohibida por el TNF-a. 35 transgnica o exceso constitutiva Expresin
de la hepcidina da como resultado una Anemia de la ciency en ratones. 36 La inflamacin en los
ratones que Son deficientes en hepcidina no conducen a hipoferremia, Un hallazgo que sugiere
que la hepcidina puede ser central En el desvo del trfico de hierro a travs de Disminucin de
la absorcin duodenal del hierro y Bloqueo de la liberacin de hierro de los macrfagos que oc-
En la anemia de enfermedad crnica (Fig. 1). El 35,37 Induccin de hipoferremia por interleucina-
6 y hep- Cidin se produce dentro de unas pocas horas y no se observa En ratones interleucina-6-
knockout que se tratan con Trementina como modelo de inflamacin, un hallazgo Que sugiere
que la hepcidina puede ser central para ane- Enfermedad crnica. 38 A identific recientemente
gen, Hemojuvelina, puede actuar en concierto con hepcidina en Induciendo estos cambios. 39
Por lo tanto, el turbaciones La homeostasis del hierro con la consiguiente limi- La disponibilidad
de hierro para los progenie- Las clulas itor parece afectar la proliferacin Estas clulas por
afectar negativamente hemo biosynthe- Sis (Tabla 2).
Figura 1 (pgina de enfrente). Mecanismos
fisiopatolgicos Subyacente Anemia de la
Enfermedad Crnica. En el Panel A, la
invasin de microorganismos, la Gencia de
clulas malignas o desregulacin
autoinmune Conduce a la activacin de
clulas T (CD3 +) y monocitos. Estas
clulas inducen mecanismos efectores
inmunitarios, mediante la produccin de
citoquinas tales como interfern g (de
clulas T) y el factor de necrosis tumoral a
(TNF-a), la interleucina-1, in- Terleucina-6,
e interleucina-10 (de monocitos o mac-
Rofagos). En el Panel B, la interleucina-6 y
la lipopolisac- Estimular la expresin
heptica de la fase aguda Hepcidina, que
inhibe la absorcin duodenal de hierro. En
el panel C, interfern g, lipopolisacrido, o
ambos Aumentar la expresin del
transportador de metal divalente 1 Sobre
los macrfagos y estimular la captacin de
hierro ferroso (Fe 2+). La citoquina
antiinflamatoria interleucina-10 up- Regula
la expresin del receptor de transferrina y
aumenta Transferrina-mediada por
receptores de transferrina- En monocitos.
Adems, los mac- Rofagos fagocitosa y
degradar el eritro- Para el reciclaje del
hierro, un proceso que se producida por
TNF-a travs de un daino de los
eritrocitos Membranas y estimulacin de la fagocitosis. g interfern Y lipopolisacrido regulan negativamente
la expresin de La ferroportina 1 transportadora de hierro de macrfagos, La exportacin de hierro de los
macrfagos, un proceso que Tambin afectados por la hepcidina. Al mismo tiempo, TNF-a, inter Leucina-1,
interleucina-6 e interleucina-10 inducen ferritina Expresin y estimular el almacenamiento y la retencin de
Hierro dentro de los macrfagos. En resumen, estos mecanismos Nismos conducen a una disminucin de la
concentracin de hierro Y por lo tanto a una disponibilidad limitada de hierro para Roid. En el Panel D, TNF-a
y el interfern g inhiben la Produccin de eritropoyetina en el rin. En el Panel E, TNF-a, g interfern y la
interleucina-1 inhiben directamente la Diferenciacin y proliferacin de progenitor eritroide Clulas. Adems,
la limitada disponibilidad de hierro y Disminucin de la actividad biolgica de la eritropoyetina, La
eritropoyesis y el desarrollo de la anemia. Los signos positivos representan la estimulacin, y los signos Bition

Proliferacin de erythroid clulas progenitoras En pacientes con anemia de enfermedad

crnica, el pro- La dinamizacin y la diferenciacin de precursores eritroides - unidades
formadoras de rfagas eritroides y clulas eritroides unidades formadoras de ony -
estn deteriorados 4 y estn vinculadas a los efectos inhibidores de interfern a, - b, y -
g, TNF-a, y la interleucina-1, que influyen en la Crecimiento de erythroid burst-
formando unidades y eryth- Roid. 4 El interfern g parece ser el inhibidor ms potente,
40 tal como se refleja por su in- Correlacin con las concentraciones de hemoglobina Y
recuentos de reticulocitos. 6 El nismo subyacente Pueden implicar la induccin
mediada por citoquinas de Apoptosis, que aparece, en parte, relacionada con la Cin
de la ceramida, la regulacin negativa de la ex- De los receptores de eritropoyetina en
los progenitores Clulas, alteracin de la formacin y actividad de eritro- Poietin, y una
expresin reducida de otros pro- Factores hematopoyticos, como las clulas madre
colina. 4,40,41 Por otra parte, las citoquinas ejercen directa txica Sobre las clulas
progenitoras mediante la induccin de la forma- Cin de radicales libres lbil como el
xido ntrico o su- Anin perxido por el anlogo vecino de tipo macrfago (Tabla 2).
Respuesta de eritropoyetina amortiguada La eritropoyetina regula la proliferacin de
clulas eritroides Centralmente. La expresin de la eritropoyetina es inversamente re-
La oxigenacin tisular y los niveles de hemoglobina, Y hay una relacin semilogartmica
entre el La respuesta de eritropoyetina (log) y el grado de ane- Mia (lineal). Respuestas
de eritropoyetina en anemia de Las enfermedades crnicas son inadecuadas para el
grado de Anemia en la mayora de las condiciones, pero no en todas. El 43,44 Las
citocinas interleucina-1 y TNF-un inhiben directamente la expresin de la eritropoyetina
in vitro 45 - un hallazgo Que es probablemente debido, al menos en parte, a la
citoquina-me- Formacin de especies reactivas de oxgeno, que A su vez afecta las
afinidades de unin de eritropoi- Etin-inducir los factores de transcripcin y tambin
dam- Clulas productoras de eritropoyetina. A pesar de que Faltan datos convincentes
de estudios en humanos, La inyeccin de lipopolisacrido en ratones re- Siones en la
expresin reducida de eritropoyetina MRNA en los riones y disminucin de los niveles
de Eritropoyetina.

La capacidad de respuesta de las clulas progenitoras eritroides A la eritropoyetina

parece estar inversamente La gravedad de la enfermedad crnica subyacente y La
cantidad de citocinas circulantes, ya que en la presencia de altas concentraciones de
interfern g o TNF-a, cantidades mucho ms altas de eritropoyetina son Necesaria para
restaurar la formacin de eritroides Unidades formadoras de aire. 46 Despus de la
unin a su receptor, La eritropoyetina estimula miembros de la seal Transduccin y
posteriormente activa Fosfatacin de mitgeno y tirosina quinasa, Citas afectadas por
las citoquinas inflamatorias y La regulacin de retroalimentacin negativa que inducen.
45,47 La respuesta a la eritropoyetina se reduce an ms Por los efectos inhibitorios de
los cito- La proliferacin de los progenitores eritroides Itor, la regulacin paralela de la
eritro- Receptores de poietina y la limitada disponibilidad de Para contribuir a la
proliferacin celular y la hemoglobina sntesis. Por ltimo, el aumento de
erythrophagocytosis Durante la inflamacin conduce a una disminucin de eritro- Vida
media, junto con el dao anticipado a Eritrocitos que est mediada por citoquinas y
libre Radicales (Tabla 2)

Evaluacin de laboratorio
Estado de hierro

La anemia de la enfermedad crnica es una enfermedad normo- Anemia mocitaria que

es caractersticamente leve (he- Nivel de moglobina, 9,5 g por decilitro) a moderado
(Nivel de hemoglobina, 8 g por decilitro). Los pacientes con La condicin tiene un
recuento de reticulocitos bajo, que Indica la subproduccin de glbulos rojos. Un
definitivo Diagnstico puede verse obstaculizado por la coexistencia de Prdida de
peso, los efectos de los medicamentos o los errores Sntesis de hemoglobina tal como
talasemia. Los Evaluacin de la anemia de una enfermedad crnica debe Incluir la
determinacin del estado de la integridad corporal hierro con el fin de descartar la
anemia por deficiencia de hierro, 2-4,49 Generalmente hipocrmico y microctico. La
diferencia Entre la anemia de la enfermedad crnica y el hierro defi- Por lo tanto, la
anemia por Deficiencia de hierro, mientras que la fisiopatologa De la anemia de la
enfermedad crnica es multifactorial, ya que En la Tabla 2.
Anemia por deficiencia, la concentracin srica de hierro Y la saturacin de transferrina
se reducen, reflejando Deficiencia absoluta de hierro en la anemia ferropnica Y
hipoferremia debido a la adquisicin de hierro por el Reticuloendotelial en la anemia de
enfermedades crnicas facilitar. 2-4 En el caso de la anemia por enfermedad crnica,
La disminucin de la saturacin de transferrina es Reflejo de la disminucin de los
niveles de hierro srico. En el hierro- Anemia por deficiencia, la saturacin de
transferrina puede An ms baja porque las concentraciones sricas Transferencia de
hierro transferrina, mientras que Los niveles de transferrina permanecen normales o
disminuyen En anemia de enfermedad crnica. La bsqueda de una causa subyacente
de la defi- Debe incluir una toma de historia para descartar una Causa diettica 42 Con
frecuencia, la deficiencia de hierro indica Prdida de sangre patolgica como una
prdida mayor De la sangre menstrual en mujeres o gastroin- Hemorragia testinal en el
contexto de la gastro- Enfermedad intestinal, enfermedad inflamatoria del intestino,
Angiodisplasia, adenomas de colon, gastrointestinal Cncer o infecciones parasitarias

La ferritina se utiliza como marcador de almacenamiento de hierro, y Un nivel de 15 ng

por mililitro es generalmente tomado como Indicando las reservas de hierro ausentes.
50 Sin embargo, una ferritina Nivel de 30 ng por mililitro proporciona una mejor Los
valores predictivos de la anemia ferropnica (92 a 98 por ciento) cuando se estudi en
varias poblaciones. 51 Para los pacientes con anemia de enfermedad crnica, Nunca,
los niveles de ferritina son normales o aumentados (Tabla 3), Reflejando un mayor
almacenamiento y retencin de hierro Dentro del sistema reticuloendotelial, junto con
Aumento de los niveles de ferritina debido a la activacin inmunitaria. 29 El receptor
soluble de la transferrina es un receptor truncado Fragmento del receptor de
membrana que est in- En la deficiencia de hierro, cuando la disponibilidad de El hierro
para la eritropoyesis es bajo. 52 Por el contrario, los niveles de Receptores de
transferrina solubles en la anemia de Enfermedad no son significativamente diferentes
de lo normal, Porque la expresin del receptor de transferrina es negativa- Afectadas
por citoquinas inflamatorias. 53 Una determinacin Nacin de los niveles de receptores
solubles de transferrina Por medio de ensayos comercialmente disponibles puede ser
Para la diferenciacin entre los pacientes con Anemia de enfermedad crnica sola (ya
sea con nor- Niveles altos o bajos de ferritina y bajos niveles de Receptores de
transferrina) y pacientes con anemia Enfermedad crnica con deficiencia de hierro (Con
bajos niveles de ferritina y altos niveles de Receptores de transferrina).

En comparacin con los pacientes con anemia De enfermedad crnica sola, los
pacientes con anemia de Enfermedad crnica y deficiencia de hierro concomitante
Anemia con ms frecuencia tienen microcitos, y su La anemia tiende a ser ms grave.
La proporcin de la Concentracin de receptores solubles de transferrina Log de la
ferritina nivel tambin puede ser til. 52 Una ra- Tio de menos de 1 sugiere anemia de
dis- Mientras que una proporcin de ms de 2 sugiere ab- Deficiencia de hierro soluto
coexistente con anemia de Enfermedad crnica (Tabla 3). La determinacin del
Porcentaje de glbulos rojos hipocrmicos o reticulocitos Contenido de hemoglobina
tambin puede ser til para Que acompaa a la eritropoyesis restringida por hierro en
pa- Pacientes con anemia de enfermedad crnica.

Eritropoyetina
 La medicin de los niveles de eritropoyetina slo es til Para pacientes
anmicos con niveles de hemoglobina de De 10 g por decilitro, ya que los
niveles de eritropoyetina en Concentraciones ms altas de hemoglobina
permanecen El rango normal. 43 Por otra parte, cualquier interpretacin Un
nivel de eritropoyetina en la anemia de Enfermedad con un nivel de
hemoglobina menor de 10 g por Deciliter debe tener en cuenta el grado de
ane- desaparecido en combate. 55,56 niveles de eritropoyetina se han
analizado Por su valor predictivo con respecto a la respuesta Al tratamiento de
la anemia de la enfermedad crnica con eryth- Ropoiticos. Despus del
tratamiento con 13,57 recombinacin Eritropoyetina humana (epoetina)
durante dos semanas, Un nivel de eritropoyetina srica de ms de 100 U por
litro o un nivel de ferritina de ms de 400 Ng por mililitro predice una falta de
respuesta en 88 De los pacientes con cncer que no reciben Quimioterapia
concomitante. 13 Tales factores predictivos No han sido validados en pacientes
con cncer que Se someten a quimioterapia. 57 Ms bien, los cambios en
Niveles de hemoglobina o recuentos de reticulocitos con el tiempo Indican una
respuesta al tratamiento con epoetina

Tabla 3. Niveles de suero que diferencian la Anemia de Enfermedades

Crnicas De Anemia por Deficiencia de Hierro. *
Variable Anemia de Enfermedad crnica Deficiencia de hierro Anemia Ambos Condiciones
Hierro Reducido Reducido Reducido
Transferrina Reducido A normal Aumentado Reducido
Saturacin de transferrina Reducido Reducido Reducido
Ferritina Normal Aumentar Reducido Reducido A normal
Receptor de transferrina soluble Normal Aumentado Normal Aumentar
Proporcin de transferrina soluble
Receptor para registrar la ferritina Baja (<1) Alto (> 2) Alto (> 2)
Niveles de citoquinas Aumentado Normal Aumentado
Algoritmo para el Diagnstico Diferencial entre Deficiencia de Hierro Anemia, Anemia de Enfermedad Crnica
y Anemia de Enfermedad Crnica Con deficiencia de hierro. La abreviatura sTfR / log ferritina denota la
relacin de la concentracin de Receptor de transferrina soluble en el logaritmo del nivel de ferritina srica
en unidades.