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Hemostasia y Trombosis

Comunicacin breve

Nmero especial sobre Hemostasia y Trombosis

Requerimientos de calidad en hemostasia:


Variabilidad biolgica versus estado actual
de la metodologa
Quality requirements in hemostasis: Biological
variability versus the state of art
Requisitos de qualidade em hemostasia: Variabilidade
Biolgica versus o Estado atual da metodologia
`` Mara Mercedes Zirpoli1a, Yolanda Adamczuk2b, Cristina Duboscq3c

1 Bioqumica Especialista Gestin y Direccin


Resumen
de Instituciones de Salud. El objetivo del trabajo fue comparar los requerimientos de calidad (RC) de
2 Bioqumica Especialista en Bioqumica Clni- Variabilidad Biolgica (VB) con el Estado Actual de la Metodologa (EA) en
ca - rea Hematologa Orientacin Hemostasia. ocho analitos de hemostasia. Se determin el EA calculando el Coeficiente
3 Doctora en Qumica. de Variacin promedio ponderado (CVpp) de al menos 6 evaluaciones exter-
nas: RIQAS (ET1) y CAP (ET2). Los datos de Error Total aceptable (ETa) por
a Laboratorio del Hospital Universitario Austral- VB mnimo (VBm) y deseable (VBd) se calcularon a partir de los CV intra
Pte. Pern 1500 - Derqui -Pilar-Buenos Aires e inter individuos reportados en www.westgard.com. Los datos obtenidos:
Argentina. Tiempo de Protrombina (TP segundos): ETVBm 7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 19%,
b Laboratorio Central del Hospital General de ET2 13%; Tiempo parcial de tromboplastina activada: (APTT segundos):
ETVBm 6,7%, ETVBd 4,5%, ET1 23%, ET2 11%. INR: ETVBm 7,9%, ETVBd
Agudos Dr. Enrique Torn - Combatientes de
5,3%, ET1 20%, ET2 16%; Fibringeno: ETVBm 20,4%, ETVBd13,6%, ET1
Malvinas 3002 -CABA- Argentina.
c Servicio de Hematologa Hospital Britnico de
20%, ET2 16%, FVIII: ETVBm13,3%, ETVBd 8,9%, ET1 30%, ET2 45%, FVII
ETVBm16,1%, ETVBd 10,7%, ET1 31%, ET2 42%, Protena C cromognica
Buenos Aires - Perdriel 74 -CABA- Argentina.
(PCc) ETVBm 28%, ETVBd 18,7%, ET1 36%, ET2 25%; Protena S libre (PSl):
ETVBm 31,1%, ETVBd 20,7%, ET1 18%, ET2 28%; Antitrombina cromogni-
ca (ATc): ETVBm 12,5%, ETVBd 8,9%, ET1 18%, ET2 28%. Los nicos analitos
que cumplen con el requerimiento de calidad de VBm o VBd son: fibringeno,
PC y PS. Si bien cada laboratorio puede decidir las especificaciones de cali-
dad que desea aplicar, la cuestin a debatir es: cul es el requerimiento de
calidad deseable para la utilidad clnica de estos ensayos.
Palabras clave: variabilidad biolgica * requisitos de calidad * analitos de
hemostasia * error total aceptable * estado actual de la metodologa
Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana
Incorporada al Chemical Abstract Service.
Cdigo bibliogrfico: ABCLDL.
Summary
ISSN 0325-2957
The aim of this work was to compare the quality requirements of biological
ISSN 1851-6114 en lnea variability (BV) with the state of the art (SA) in eight hemostasis analytes.
ISSN 1852-396X (CD-ROM) SA was determined by calculating the weighted average coefficient of vari-

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304 Zirpoli MM et al.

ation (CVwa) of at least 6 external evaluations: RIQAS (ET1) and CAP (ET2). Data acceptable total error
(TEa) for minimum and desirable biological variability (VBm y VBd) was calculated from the coefficient of
variation (CV) within-subject and between subject www.westgard.com reported. The following was the
data : Prothrombin time ( PT second): ETVBm 7.9%, ETVBd 5.3%, ET1 19%, ET2 13%; Activated partial
thromboplastin time (second APTT): ETVBm 6.7%, ETVBd 4.5%, ET1 23%, ET2 11%; INR: ETVBm 7.9%,
ETVBd 5.3%, ET1 20%, ET2 16%; Fibrinogen: ETVBm 20.4% ETVBd 13.6% ET1 20%, ET2 16%, FVIII:
ETVBm 13.3%, ETVBd 8.9%, ET1 30%, ET2 45% ; FVII: ETVBm 16.1%, ETVBd 10.7%, ET1 31%, ET2 42%;
chromogenic Protein C (PCc): ETVBm 28%, ETVBd 18.7%, ET1 36%, ET2 25%; free Protein S (PSf): ETVBm
31.1% ETVBd 20.7%, ET1 18%, ET2 28%; chromogenic Antithrombin (ATc): ETVBm 12.5%, ETVBd8.9%,
ET1 18%, ET2 28%.The only analytes that meet the VBm or VBd quality requirement are fibrinogen, PC
and PS. While each laboratory can decide the quality specifications it wants to apply, the issue to be
discussed is: what is the desirable quality requirement for clinical usefulness of these tests?
Keywords: biological variability * quality requirements * state of the art * hemostasis analytes * accepta-
ble total error * current status of the methodology

Resumo
O objetivo do trabalho foi comparar os requisitos de qualidade (RQ) de variabilidade biolgica (VB) com
o estado atual da metodologia (EA) em oito analitos de hemostasia. Foi determinada a EA atravs do
clculo do coeficiente de variao mdio ponderado (CVmp) de pelo menos 6 avaliaes externas: RIQAS
(ET1) e CAP (ET2). Os dados de erro total admissvel (ETa) para VB mnimo desejvel (VBm) e (VBd) foram
calculados a partir do CV intra e inter indivduos reportados em www.westgard.com. Os dados obtidos:
Tempo de Protrombina (TP segundos) ETVBm 7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 19%, ET2 13% ; Tempo parcial de
tromboplastina ativada (APTT segundos): ETVBm 6,7%, ETVBd 4,5%, ET1 23%, ET2 11%; INR: ETVBm
7,9%, ETVBd 5,3%, ET1 20%, ET2 16%; Fibrinognio: ETVBm 20.4%, ETVBd 13,6%, ET1 20%, ET2 16%;
FVIII: ETVBm 13,3%, ETVBd 8,9%, ET1 30%, ET2 45%; FVII: ETVBm 16,1%, ETVBd 10,7%, ET1 31%, ET2
42%; Protena C cromognica (PCc): ETVBm 28% ETVBd 18,7%, ET1: 36%, ET2: 25%; Protena S livre
(PSl): ETVBm: 31,1%, ETVBd 20,7%, ET1: 18%, ET2: 28%; Antitrombina cromognica (ATc): ETVBm12,5%,
ETVBd 8.9%, ET1 18%, ET2 28%. Os nicos analitos que atendem o requisito de qualidade de VBm ou
VBd so: fibrinognio, PC e PS. Embora cada laboratrio possa decidir as especificaes de qualidade
que deseja aplicar, a questo a ser discutida qual o requisito de qualidade desejvel para
a utilidade
clnica destes testes?.
Palavras-chave: Variabilidade biolgica * Requisitos de qualidade * ltima tecnologia/vanguarda *
analitos de hemostasia * erro total admissvel * Estado atual da metodologia

Introduccin cin e inspeccin, como el College of American Pathologist


(CAP), Joint Commission (1).
La gestin de la calidad en laboratorios clnicos est, En Argentina, el Organismo Argentino de Acredita-
en la actualidad, sujeta a pautas nacionales o interna- cin (OAA) es un elemento central en el desarrollo de
cionales de buenas prcticas de laboratorio. Hay pases la cultura de la calidad, reconocido internacionalmen-
que adoptan alguna versin de las normas de calidad te, que evala a los laboratorios de anlisis clnicos a
y competencia de la Organizacin Internacional para travs de la Norma Internacional ISO 15189 (2). A nivel
la Estandarizacin (International Organization for Stan- nacional la Fundacin Bioqumica Argentina (FBA) a
dardization ISO), como se encuentra descripto en ISO travs de su Programa de Acreditacin de Laboratorios
15189. Orientaciones similares para la implementacin (PAL), establece los estndares en el Manual de Acre-
de un Sistema de Gestin de la Calidad tambin se ditacin MA3 (3). Otros laboratorios optan por otras
encuentran en pautas consensuadas, desarrolladas por normas internacionales de inspeccin o acreditacin.
el Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI), como Cabe destacar que en Argentina no es obligatorio que
se observa en sus documentos HS1 y GP26. Adems, un laboratorio est acreditado para practicar el ejerci-
existen requisitos regulatorios en algunos pases, como cio de la bioqumica clnica.
las reglas CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amend- En este contexto, establecer los requisitos de calidad
ments) en Estados Unidos, tambin entes de Acredita- (RC) para cada ensayo es una de las etapas principales
cin que desarrollan pautas profesionales para acredita- del proceso.

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REQUISITOS DE CALIDAD Como consecuencia de la Conferencia, se crearon


Son especificaciones acerca de la tasa de error que cinco Task Force Groups con objetivos especficos a de-
puede ser permitida para un procedimiento de medida sarrollar.
sin invalidar la utilidad clnica de resultados generados Uno de ellos es el TFG-BVD (Base de datos de Va-
por el mismo. Se expresa como Error total aceptable riacin Biolgica), que tiene como objetivo inicial
expresado en % (Eta%). revisar toda la bibliografa existente, que actualmen-
El ETa% puede emplearse para: a) Planificacin del te conforma la base de datos de VB de la SEQC y las
control estadstico interno de la calidad; b) Seguimien- especificaciones de la calidad derivadas, aplicndole
to del desempeo del procedimiento de medida; c) una herramienta de lectura crtica que el propio
Evaluacin de cambios y toma de decisiones. grupo ha desarrollado. El objetivo final es mejorar
El RC debera ser un compromiso entre la VB del analito la base de datos de VB actual, evaluando la fortaleza
y la metodologa disponible para su anlisis, lo que se llama y consistencia de los datos incluidos, en base a la
el EA o Estado Actual de la Metodologa (EA). evidencia cientfica (5).
La VB es la fluctuacin fisiolgica de los constitu- Como se describi anteriormente VB es una de las
especificaciones de calidad analtica. La misma tiene en
yentes de los fluidos orgnicos alrededor de su punto
cuenta la VB intra- individuo e interindividuo. Este con-
homeosttico. Es una buena base para obtener especi-
ficaciones de calidad analtica que satisfagan las nece- cepto ayuda a entender y reconocer los cambios que
sidades mdicas en general. Con la VB se minimiza el ocurren en resultados de laboratorio en un sujeto a lo
estandarizar la toma de las muestras. largo del tiempo sin que existan modificaciones pato-
El EA es la capacidad del proceso de medida de un lgicas y, en consecuencia, conocer qu cambios son
analito con la tecnologa desarrollada hasta el mo- significativos, por ende el Error total analtico debe ser
mento. menor que el Error total aceptable (ETa) por VB.
En el consenso de Estocolmo de 1999 se establecie- Dentro del requisito de VB, existen mnimo (VBm),
ron las especificaciones globales de la calidad en el la- deseable (VBd) y ptimo (VBo), la frmula la compone
boratorio clnico, las cuales se definieron segn un mo- un componente de imprecisin y otro de sesgo, segn
delo jerrquico, en orden decreciente por el impacto Fraser/Ricos 1997 (6):
en el uso clnico (4):
ETa por VB
1. Evaluacin del desempeo de las prestaciones ETa < 1, 65 * (F * CVI) + f * (CVI2 + CVG2)1/2
analticas en situaciones clnicas concretas. Imprecisin Sesgo
2. Evaluacin del efecto de las prestaciones analti-
}
}
cas en decisiones clnicas generales:
Variacin biolgica (Base datos Sociedad Espao-
Donde f: 0,125 (ptimo) CVI: CV intra individuo
la de Qumica Clnica -SEQC, 370 magnitudes).
0,250 (deseable) CVG: CV inter individuo
Anlisis de opiniones de los clnicos. 0,375 (mnimo)
3. Recomendaciones de grupos de expertos profe- Donde F: 0,25 (ptimo)
sionales (ADA; CAP; NCEP). 0,50 (deseable)
4. Propuestas por ley (CLIA, RILIBAK) y/o progra- 0,75 (mnimo)
mas de evaluacin externa de la calidad (EMC).
5. Especificaciones basadas en el estado actual de la
metodologa para cada prestacin con los mto- Los valores de VB se pueden encontrar en la tabla
dos actuales. Estos datos pueden ser extrados de de la Dra. Ricos publicada en www.westgard.com (7)
los Programa externos de la calidad (PEECs); pu- (Tabla I), la cual ha sido actualizada en 2014, o en la
blicaciones actuales sobre metodologa (criterios pgina de la SEQC, pero en los parmetros de hemos-
estadsticos), o descriptos por fabricantes de los sis- tasia no se han visualizado cambios con respecto a los
temas analticos (5). aos anteriores. Los trabajos existentes para establecer
los valores de variabilidad biolgica, los cuales cita la
En Miln en noviembre de 2014, se celebr una con- base de Ricos, se han realizado con diferentes metodo-
ferencia en la cual se ampli la estrategia del Consenso logas: manual, semi automatizada y automatizada y en
de Estocolmo para definir especificaciones de la calidad, diferentes perodos de tiempo.
no solo en la fase analtica sino al proceso global del la- Banfi et al., en 2008 publicaron datos obtenidos de
boratorio. En esta conferencia se redujeron los cinco cri- variacin biolgica de varias fuentes con heterogenei-
terios de jerarqua a solo tres especificaciones concretas: dad de mtodos, nmeros de sujetos estudiados, e in-
1. Opinin de expertos terpretacin de resultados, mostrando un alto grado de
2. Variacin Biolgica Individualidad en la mayora de los analitos de hemos-
3. Estado actual de la metodologa tasia (8).

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Tabla I. Requisitos de Calidad por Variabilidad Biolgica Deseable extrados de la base de datos de la Dra. Ricos
publicada en www.westgard.com

Tipo
Nmero de Variacin Biolgica Especificacin
de Analito
fluido reportes
CVI CVg I(%) B(%) TE(%)
P- Tiempo parcial de
3 2,7 8,6 1,4 2,3 4,5
Tromboplastina activada
P- Antitrombina III 4 5,2 15,3 2,6 4 8,3
P- Factor V coagulacin 1 3,6 --- 1,8 --- ---
P- Factor VII coagulacin 2 6,8 19,4 3,4 5,1 10,7
P- Factor VIII coagulacin 2 4,8 19,1 2,4 4,9 8,9
P- Protena C 1 5,6 55,2 2,9 13,9 18,7
P- Factor X coagulacin 1 5,9 --- 3 --- ---
P- Fibringeno 5 10,7 15,8 5,4 4,8 13,6
P- Homocistena 3 8,3 33,5 4,15 8,63 15,48
P- Plasmingeno 1 7,7 --- 3,9 --- ---
P- Tiempo de Protrombina 2 4 6,8 2 2 5,3
P- Protena S 1 5,8 63,4 2,9 15,9 20,7
P- Factor von Willebrand 3 2,5 27,3 1,3 6,9 8,9

P = Plasma, CVI = Coeficiente de Variacin intra individuo, CVg = Coeficiente de Variacin interindividuo, I = Imprecisin,
B = Sesgo o Bbias, TE= Error total aceptable.

Qlan Chen, MSc 2015, en un grupo de sujetos chinos es- El CVpp se multiplica por el factor de cobertura 3
tudiaron las variaciones biolgicas y analticas de 16 parme- (tres) para obtener un nivel de confianza del 99% y as
tros relacionados con test de screening de coagulacin y activi- obtener el RC.
dad de factores de la coagulacin, trabajando con mtodos El objetivo de este trabajo fue comparar los RC de VB,
automatizados. Reportaron un alto ndice de Individualidad versus el EA determinado por dos programas distintos de
de ambos, al igual que el trabajo de Banfi; esto implica una evaluacin externos en ocho analitos de hemostasia.
fuerte regulacin hemosttica y que los valores de referencia
convencionales podran tener una utilidad clnica limitada,
particularmente para decidir si los cambios observados en Materiales y Mtodos
un individuo son clnicamente significantes (9).
Por otra parte, en hemostasia no existen an RC es- Se determin el EA calculando el CVpp de al me-
tablecidos por VB para todos los analitos. nos 6 evaluaciones externas de dos programas diferen-
El otro criterio aceptable para establecer el RC es te- tes: RIQAS (ET1) y CAP (ET2). En las Tablas II y III
ner en cuenta con qu error ese analito puede ser medi- se muestran los promedios de participantes de CCE en
do con los mtodos analtico vigentes, es decir a travs ambos programas de Evaluacin externo en las 6 en-
del estado del arte o estado de la tecnologa. cuestas evaluadas. Para la PC y AT se eligi el mtodo
As, se puede estimar un RC a partir de un conjunto cromognico, para la PS libre el mtodo inmunolgico
de encuestas de evaluacin externa de la calidad, tra- por ser estos elegidos por las guas internacionales (In-
bajando con estadstica ponderada. Para determinar el ternational Society on Thrombosis and Haemostasis y British
ETa% hay que determinar el CVpp del proceso de me- Committee for Standards in Haematology).
dida a partir del conjunto de las evaluaciones externas Los datos de ETa por VBm y VBd se calcularon a par-
de la calidad, siempre que el nmero de participantes tir de los CV intra individuo y CV inter individuo repor-
sea representativo (> 10). tados en www.westgard.com /biodatabase1.htm (7). Se
utilizaron planillas de Excel para los clculos.
La media ponderada de los CVgrupo (CVg ) es el CVpp.(10)

CVg1 * Ng1 + CVg2 Ng2 + ... ... + CVgn Ngn Resultados


CVpp =
Ng1 + Ng2 + ... ... + Ngn Los datos obtenidos de las 6 evaluaciones externas se
CVg: CV grupo para la encuesta evaluada muestran en la Tabla IV. El ET1-Riqas y ET2-CAP son los
Ng: Nmero de participantes en dicha encuesta errores ponderados (n=6) para cada analito.

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Requerimientos de calidad en hemostasia 307

Tabla II. Promedio, mnimos y mximos de participantes estn muy lejos de cumplirlos. Estos resultados estn
en el PEEC Riqas de acuerdo con lo reportado por otros autores cuando
afirman que en muchas determinaciones del laborato-
Promedio Mnimo Mximo
rio de hemostasia no se alcanza el requerimiento de
TP 490 455 602 calidad fijado por VB, como sugiere la CLSI.
RIN 1215 1087 1385 Meijer reporta que los laboratorios participantes en
APTT 1208 958 1456 el Control Externo de Calidad de la ECAT Foundation,
Fibringeno 965 870 968
el 80% de los participantes cumplen con el desempeo
deseable por VB para PC y PS y el 72% para AT, en cam-
FVII 48 42 56
bio solo el 10% de los participantes cumplen con el des-
FVIII 82 71 92 empeo ptimo para AT y entre 50 y 70% para PS (11).
AT cromognica 200 179 265 Galotto demostr que el comportamiento del con-
PC cromognica 50 13 85 trol patolgico para TP y APTT no alcanz los RC por
PS Libre 19 10 28
VB deseable ni mnimos de imprecisin mensual, en
cambio s lo hizo en el 90% de los meses cuando el
requerimiento se fija por CLIA (12).
Tabla III. Promedio, mnimos y mximos de participantes En un anlisis de la bibliografa existente se observa
en el PEEC - CAP que en hemostasia hay pocos reportes referentes a los
criterios de calidad que un analito debe alcanzar para
Promedio Mnimo Mximo
que el resultado sea clnicamente til.
TP 1088 676 1569 Si bien cada laboratorio puede decidir las especifi-
RIN 1087 676 1579 caciones de calidad que desea aplicar, la cuestin a de-
APTT 1018 661 1408 batir es cul es el RC deseable para la utilidad clnica
de estos ensayos. Las empresas por un lado debern se-
Fibringeno 559 118 1403
guir trabajando para mejorar la estabilidad de los m-
FVII 354 351 356 todos con el objetivo de lograr los RC deseados y los
FVIII 548 548 548 laboratorios debern estandarizar sus procedimientos
AT cromognica 476 456 496 analticos, considerando que se requieren ms estu-
dios con la tecnologa automatizada actual.
PC cromognica 187 177 197
PS Libre 119 115 123
CORRESPONDENCIA

Tabla IV. Requisitos de Calidad segn el Estado Actual de la BIOQ. MARA MERCEDES ZIRPOLI
Metodologa (ET1 y ET2), Variabilidad biolgica mnima (VBm) y E-mail: mmzirpoli@gmail.com
deseable (VBd). El RC del RIN se asumi como el del TP.

Analito
ET1-RIQAS ET2-CAP ET VBm ET VBd Referencias bibliogrficas
% % % %
TP (seg) 19 13 7,9 5,3 1. James O. Westgard, Ph.D. Prcticas Bsicas de Control
de Calidad. 3a Edicin. Capacitacin en Control Es-
RIN (a) 20 16 7,9 5,3
tadstico de la Calidad para laboratorios Clnicos. Co-
APTT 23 11 6,7 4,5 pyright 2010.
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VII 31 42 16,1 10,7 org.ar (Fecha de acceso 1 de marzo 2016).
3. Fundacin Bioqumica Argentina. http//www.fba.org.ar
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(Fecha de acceso 1 de marzo 2016).
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PS l 18 28 31,1 20,7 Molecular. http//www.seqc.es (Fecha de acceso 1 de
AT c 18 28 12,5 8,9 marzo 2016).
5. Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Mo-
lecular. http://www.seqc.es/es/Actualidad/1/271Primera_
reunion_del_TFG_on_Biological_Variation_Database_en_
Discusin y Conclusiones la_sede_de_la_SEQC/ Fecha de acceso: 17 de febrero de
2015.
De acuerdo al EA actual mostrado en los PEEC eva- 6. Fraser C. Biological Variation: from principles to prac-
luados, los nicos analitos que cumplen con el VBd son tice 2001. Washington DC: American Associaton from
fibringeno, PC y PS. El resto de las determinaciones Clinical Chemistry.

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