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IMPLICACIONES FISIOPATOLGICAS.
En 1937 Max Clara describi un nuevo tipo de clula presente en el epitelio que
tapiza los bronquolos terminales y respiratorios, que caracteriz por sus grnulos
secretorios y una membrana apical con forma de domo y sin cilios; que luego seran
conocidas como Clulas de Clara.
Las clulas de Clara se encuentran ubicadas principalmente en el epitelio que
tapiza los bronquolos terminales y los bronquolos respiratorios. En estos conductos
las clulas de Clara aumentan en cantidad progresiva a medida que se avanza en
sentido distal.
Morfolgicamente las clulas de Clara tienen forma cilndrica o cuboide (en las vas
areas ms distales), se caracterizan por presentar una superficie apical con forma
de domo prominente hacia la luz, en la cual hay presencia de microvellosidades y
tpica ausencia de cilias. En el citoplasma se aprecia un ncleo ovalado de ubicacin
basal. Tienen una gran cantidad de mitocondrias, RER de ubicacin basal bien
desarrollado, un REL poco abundante, un aparato de Golgi prominente de ubicacin
lateral o supranuclear y grnulos de secrecin electrondensos de contenido
homogneo ubicados en el citoplasma apical que miden unos 500-600 nm de
dimetro y que se encuentran en nmero aproximado de unos 20 por cada clula;
ello refleja su funcin como clula secretora en esta porcin del rbol bronquial.
Todos los tipos celulares epiteliales de la va area, con excepcin de las clulas
neuroepiteliales, derivan del endodermo del intestino anterior. Las primeras clulas
CCSP+ han sido identificadas de manera consistente en los bronquolos, como
mnimo, a partir de la semana 12 de la gestacin y su actividad secretoria aumenta
conforme lo hace la edad gestacional del feto. Ello conduce a que la protena pueda
ser detectada en el lquido amnitico a partir de la semana 15 de la gestacin.
La CCSP es parte de la superfamilia de la secretoglobina. La CCSP consiste en dos
subunidades polipeptdicas orientadas de manera antiparalela, una en relacin a la
otra. En seres humanos cada subunidad est conformada por una cadena
polipeptdica de 70 aminocidos, que forman 4 hlices separadas por horquillas ;
estas subunidades estn unidas por 2 puentes disulfuro. En conjunto, las 8 hlices
del dmero forman un bolsillo hidrofbico, donde se almacena fosfatidilcolina y
fosfatidilinositol.
Las clulas de Clara secretan varias sustancias, entre las que destaca una protena
homodimrica a quien le han sido asignados varios nombres: CC10, CC16, protena
1/protena urinaria 1 y protena secretoria de la clula de Clara (CCSP). La CCSP se
emplea normalmente como marcador inmunohistoqumico para teir a la clula de
Clara de manera especfica en los cortes de tejido pulmonar; aunque se ha
demostrado que una poblacin de clulas caliciformes reacciona tambin frente a la
coloracin inmunohistoqumica para CCSP, presentndose ante todo en partes
proximales a los bronquolos terminales en el rbol bronquial
La protena CCSP es un potente inmunosupresor y agente antiinflamatorio. La CCSP
inhibe la actividad de la fosfolipasa A2 (enzima hidroltica que escinde el cido
graso). El cido graso es el cido araquidnico, sustancia precursora de
tromboxanos, leucotrienos y prostaglandinas, que son mediadores de la inflamacin
y la respuesta inmunitaria. Tambin la CCSP podra ejercer su efecto
antiinflamatorio a travs de la prevencin de la degradacin del surfactante
pulmonar.
Inhibe la produccin y la actividad biolgica del IFN-, un mediador de la
inflamacin que activa los macrfagos para ejercer su funcin fagoctica. Tambin
modula algunos aspectos de la cascada de la coagulacin. Inhibe la migracin
quimiotctica, la actividad fagoctica de los monocitos/macrfagos y de los
neutrfilos e inhibe la migracin de los eosinfilos.
Modula, de manera indirecta, el comportamiento de los macrfagos a nivel
pulmonar. Tambin media la comunicacin intercelular a corta distancia entre las
clulas de Clara y las clulas ciliadas del epitelio de revestimiento bronquiolar, y a
larga distancia entre las clulas de Clara y los macrfagos. Tiene la funcin de unir
sustancias como la progesterona, el calcio (produciendo su quelacin en solucin);
une fosfolpidos como fosfatidilcolina y fosfatidilinositol, y algunos compuestos
xenobiticos como los bifenilos policlorados; y por ltimo se encarga de la
modulacin del proceso de carcinognesis.
El gen que codifica la protena CCSP est ubicado en la regin 11q12.2-13.1 (regin
asociada con la regulacin de la respuesta inflamatoria). En el pulmn, la expresin
del gen que codifica la protena CCSP es regulado por los glucocorticoides, el
interfern- (IFN-), la interleucina-4 (IL-4), la interleucina-13 (IL-13), el factor de
necrosis tumoral (TNF-) y la hiperoxia. Los glucocorticoides regulan elementos
de respuesta ubicados en la regin promotora proximal del gen de la CCSP por
medio de los factores de transcripcin C/EBP y C/EBP. La IL-13, estimula la
produccin de la CCSP a travs de un mecanismo indirecto; implicando de esta
manera la migracin de leucocitos (neutrfilos) a la va area y la estimulacin de la
actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR).
El TGF- tambin estimula la produccin de la CCSP en la va area, en un
mecanismo que implica al EGFR.35 El TNF- (citoquina multifuncional producida por
monocitos, macrfagos, linfocitos y otras clulas) induce incrementos en los niveles
de ARNm que codifican la protena CCSP, aumentando as su tiempo de vida media.
El IFN- incrementa los niveles del ARNm que codifica la protena CCSP
(incrementando su estabilidad a nivel postranscripcional). Se proponen dos
mecanismos a travs de los cuales el IFN- incrementa la expresin del gen 1)
unin de la protena STAT1 a GAS, presente en la regin promotora distal del gen,
aumentando la transcripcin del gen, y 2) activacin del factor de respuesta al
interfern 1 (mediada por STAT1) que puede unirse directamente a su propio
elemento de respuesta y activar la expresin del gen de la CCSP o puede activar la
expresin gnica del factor de transcripcin HNF3, incrementando la actividad de
ste sobre la regin promotora proximal aumentando as la expresin del gen.
El (O2) acta sobre ambas regiones promotoras, ejerciendo su efecto al nivel
transcripcional; sin embargo, tiene un efecto ms notorio sobre la regin promotora
proximal, que es casi totalmente responsable de la respuesta a las condiciones de
hiperoxia. Se proponen dos mecanismos principales donde el O2 acta en
condiciones de hiperoxia: 1) implica la unin de dos familias de factores de
transcripcin relacionadas, la familia AP-1 y la familia C/EBP. Bajo condiciones de
hiperoxia, c-Jun se une al sitio de unin del factor AP-1 (formado este factor por dos
subunidades Fos y Jun) disminuyendo la expresin del gen de la CCSP.
Paralelamente, el factor C/EBP, especficamente la protena activadora heptica
(LAP) que en condiciones de hiperoxia se mantiene constante, mientras que la
protena inhibitoria heptica (LIP) aumenta; por lo cual la expresin del gen de la
CCSP se ve atenuada. 2) el mecanismo implica al factor NKx 2.1, que es un
activador de la transcripcin del gen de la CCSP; en condiciones de hiperoxia parece
ser secuestrado en el citoplasma celular en forma de oligmeros, lo cual disminuye
su actividad transcripcional a nivel nuclear.
La CCSP es secretada principalmente por la clula de Clara en los bronquiolos, pero
esta tambin es secretada en menores cantidades en la trquea, rin, prstata. En
los pulmones la CCSP va desde el lquido que reviste la superficie luminal del
epitelio hacia la sangre atravesando el epitelio de revestimiento bronquiolar, el
intersticio pulmonar y el endotelio vascular.
Cierta parte de la protena permanece en el intersticio pulmonar y es drenada por
capilares linfticos en direccin a los ganglios linfticos regionales y derivada en
ltima instancia a la sangre donde iene una vida media de solo 2 a 3 horas y es
filtrada en el rin por el glomrulo renal; luego de ser filtrada es reabsorbida por el
tbulo proximal donde es catabolizada. Dos protenas estn involucradas en la
internalizacin y catabolismo de la CCSP a nivel del tbulo proximal: la cubilina y la
megalina.
En condiciones normales, en individuos adultos, slo pequeas cantidades de la
protena son expulsadas en la orina. Sin embargo, esto incrementa despus de la
pubertad y aporta niveles ms altos a la orina a partir de este perodo del
desarrollo. En contraste con esto, en fetos la protena es excretada libremente por
los riones desde la sangre hacia el lquido amnitico, donde puede ser medido.
Todo el metabolismo restante es igual que en individuos adultos.
En cuanto a la concentracin de la CCSP esta tiene diferentes concentraciones en
diferentes fluidos corporales las cuales mencionaremos a continuacin en la
siguiente tabla. Cabe recalcar que adicionalmente se ha demostrado que la protena
presenta una variacin circadiana con picos a las 7:00 am y niveles bajos a las 2:30
pm.
La