DEPRESSO NO SELETIVA E REVERSVEL DO SNC

SEDATIVO
HIPNTICO
Diminuir a excitao e
reduzir a atividade induo do sono
motora (relaxamento)

Dose

1
 Etanol
PERSPETIVA HISTRICA
Brometos 1857
Cl OH

Hidrato de cloral 1869 Cl H

Cl OH
Paraldedo 1882

Barbital 1903

Fenobarbital 1912

Glutatimida 1954

Metiprilon 1955
CH3

H2NOCOCH2 C CH2OCONH2
Meprobamato 1955
CH3

Clordiazepxido 1960
relaxes both mind
Nitrazepam 1965
and body

CLASSIFICAO QUMICA
Estruturas qumicas diversas:

- BARBITRICOS

- OUTROS AGENTES SEDATIVOS E HIPNTICOS

METIPRILON 1955
O
AMIDAS E IMIDAS O
N CH3CH2 CH3
GLUTATIMIDA 1954
CH3CH2 H
N
O N O O N

H METAQUALONA 1965 H

Cl
Cl
Cl OH Cl OH
Cl
+
DERIVADOS Cl H . N
Cl
Cl
O O
Cl Cl Cl Cl
DO CLORAL Cl OH COO-
OH
OH
Cl Cl
O O
HO O OH
BETANA CLORAL CLOEXADOL Cl
HO
Cl
Cl
PETRICLORAL 1955
OCH2CHOHCH2OCONH2 OH
Cl O
DERIVADOS
CH3
ETCLORVINOL 1955
O DE ALCOIS
CARBAMATO NH2

DE MEFENASINA ETINAMATO 1955

- BENZODIAZEPINAS

2
 APLICAO TERAPUTICA

Hipnticos

Sedativos

Anticonvulsivantes

Medicao pr-anestsica

Adjuvantes no diagnstico e teraputica

psiquitrica

3
 A designao de barbitricos foi aplicada a
compostos estruturalmente relacionados com o cido
barbitrico, cuja sntese foi efectuada a partir de uria
e do cido malnico no sculo dezanove (1864) por
Adolph von Baeyer.
O
H
H
N
H

O N O
H

1864
O CH3
NH2 O
O +
NH2 O
O
CH3
ureia
Adolf von Baeyer
cido malnico

H O
N
Santa O
Brbara
N
H O

CIDO BARBITRICO

4
 H O
N
O
N
B H O
A
R CIDO BARBITRICO
B
I
T
No hipntico/sedativo....

R Bom composto lder ...

I
C para os BARBITRICOS !
O
S CIDOS 1,5,5-TRIALQUILBARBITRICOS

H
N

O N O

H
BARBITAL
(VERONAL) Hermann Emil Fisher, 1903

Desde que o Veronal, o primeiro barbitrico comercializado,

apareceu em 1903, os barbitricos foram usados como
tranquilizantes, indutores do sono, anticonvulsivantes e
miorrelaxantes.

5
 Cidade de Verona na poca de Romeu e Julieta

Axioma:
- Nenhum frmaco tem apenas uma nica ao ...

Dependendo da natureza qumica do composto,

da dose e da via de administrao

os barbitricos podem provocar diferentes graus de depresso do SNC levando a:

- sedao/hipnose

- aco anticonvulsivante

- anestesia

- depresso respiratria

6
 A atividade dos barbitricos varia com:

Dose

Rapidez e durao de ao

AO PROLONGADA (4 -12 H.): epilepsia e manuteno

da sedao em estados de ansiedade e de tenso

AO INTERMDIA (2 - 8 H.): Hipnticos e sedativos

para o tratamento de insnia e sedao pr anestsica

AO CURTA ( 3 H.)
anestsicos
ACO ULTRA-RPIDA (< 3 H.) intravenosos

O
R1
R3
6
N1
5
R2 Nome comum Nome R1 R2 R3 A
4 comercial
2
3 Barbital Veronal CH3CH2- CH3CH2- H O
A N O
Fenobarbital Luminal CH3CH2- CH3 O
Ao prolongada Bialminal
H (4 - 12 horas)
Metarbital Gemonil CH3CH2- CH3CH2- CH3 O

Amobarbital Amytal CH3CH2- H O

Ao intermdia
(2 - 8 horas)
Secobarbital Seconal CH2=CH-CH2- H O

Ao curta
Ciclobarbital Phanodorn CH3CH2- H O
( 3 horas)

Tiopental Pentotal CH3CH2- H S

Ao ultra-curta
(< 3 horas) Tiamical Surital CH2=CH-CH2- H S

Em Portugal: Fenobarbital e Tiopental sdico

7
 RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE

> C > LIPOFILIA > ATIVIDADE HIPNTICA:

ALQUILOS OU ARILO /ALQUILO (N C ENTRE 6-10)
CADEIAS RAMIFIC. / CICLICAS / INSAT. < DURAO DE AO
FENILO PROP. ANTICONVULSIVANTES

R2 R3
O 5
O
6 4

ALQUILO: N1 3
N
2
< DURAO DE AO R1 H
(>pKa)
O

S TIOBARBITRICOS
> LIPOSSOL.
< TEMPO DE LATNCIA
< DURAO DE AO
> TOXICIDADE

METABOLISMO

HO O

O
+
H
N Oxid.
CH 3
3-Oxo-hexobarbital
O N O O

CH 3
N-desmet. H
Hexobarbital N
CH 3

O N O

Clivagem H
N-desmetil-hexobarbital

CH 3
CHCONHCONHCH 3 + CO 2

Malonilureias substitudas

8
MECANISMO DE AO DOS BARBITRICOS

- Inicialmente correlao da atividade com a natureza hidrofbica

das molculas; possvel interao com as membranas fosfolipdicas

- Mais tarde os neurofisiologistas perseguiram a ideia de que o

local de aco dos anestsicos gerais/depresso do SNC seria
uma protena.

- Esta ideia levou ao estudo da ao nos receptores

neurotransmissores e canais inicos envolvidos no controlo da
excitabilidade do SNC.

Receptor GABAA
+
+

5 subunidades
a, b, g, d
a, b, g necessrias
13 subtipos

+ = moduladores alostricos da aco do GABA

9
 Tranquilizantes
indutores do sono
1 metade do sculo XX anticonvulsivantes
miorrelaxantes

ndice teraputico baixo (envenenamentos, suicdios)

Dependncia fsica e tolerncia
Supresso da fase REM do sono
Interaes com outros frmacos: antidepressivos tricclicos,
cumarinas anticoagulantes, contraceptivos orais, fenotiazinas, ...

Efeitos secundrios:
- SNC (sonolncia, agitao, insnia, )
- Respiratrio (apneia, hipoventilao, depresso respiratria, )
- Reaces de hipersensibilidade : erupes da pele,

ANTI-EPILPTICOS

DESOXIBARBITURICOS
O O
H
N N O
O N O O N O H 6
H H N1 5
2
CH2CH3
4
3
MEFOBARBITAL N O
FENOBARBITAL
(Bialminal) H

(Luminal) PRIMIDONA
METABOLIZAO (Mysoline)
Grande mal
Usos e toxicidade =
Oxidao em C-2
Crises focais
> Dose
O

N
Anlogo do fenobarbital
O N O Grande mal
H
Epilpsias no associadas a Crises focais
METARBITAL convulses

10