UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

LABORATORO DE INMUNOLOGA GENERAL

MECANISMOS INMUNOLGICOS
EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO

DOCENTES:

Meja Delgado, Elva.

Romero Espinoza, Edgar.
Zrate Arce, Marco.

TURNO:

Jueves 2:20 pm

Trujillo, 02 de julio del 2015

 DEDICATORIA

Este trabajo se lo dedicamos en primer lugar a Dios por darnos la fuerza

necesaria da a da para seguir adelante, a nuestros padres por el apoyo
incondicional que nos brindan y a todas las personas que padecen de esta
enfermedad y que luchan por sobrellevarla.
 AGRADECIMIENTOS

AGRADECEMOS A
NUESTROS DOCENTES
TANTO DE PRCTICA
COMO TEORA POR
HABERNOS APOYADO Y
ORIENTADO EN EL
TRANSCURSO DE LA
ELABORACIN DE ESTE
TRABAJO DE
INVESTIGACIN.

TAMBIN DAR LAS

GRACIAS A TODOS
NUESTROS COMPAEROS
QUE HAN PARTICICIPADO
DE UNA U OTRA MANERA
EN LA ELABORACIN DE
ESTE TRABAJO DE
INVESTIGACIN.
 NDICE

1. RESUMEN.............................................................................................................. 5

2. INTRODUCCIN:...................................................................................................7

3. AUTOINMUNIDAD EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:....................................8

4. AUTOANTGENOS:.............................................................................................11

4.1 Tiroglobulina:......................................................................................................11

4.2 Peroxidasa tiroidea:............................................................................................11

4.3 Otros autoanticuerpos:.......................................................................................11

5. FORMACIN DE ESTRUCTURAS LINFTICAS TERCIARIAS:........................12

6. QUIMIOQUINAS:.................................................................................................13

7. APOPTOSIS EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:............................................14

8. GENTICA DE LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:...............................................16

8.1 Evidencia de la susceptibilidad gentica a la tiroiditis de Hashimoto:.................16

8.2 Otros genes:.......................................................................................................16

9. FISIOPATOLOGA:...............................................................................................17

10. CONCLUSIONES.................................................................................................19

11. BIBLIOGRAFA:...................................................................................................21
12. ANEXOS:.............................................................................................................23
1. RESUMEN

La tiroiditis crnica de Hashimoto (TCH) es una enfermedad autoinmune y constituye

la principal causa natural de hipotiroidismo. La prevalencia 10-15 veces mayor en el
sexo femenino.

El desarrollo de la insuficiencia autoinmune de la tiroides es un proceso de varios

pasos, que requieren varias anomalas genticas y ambientales. En la etapa inicial de
la enfermedad es seguida por una fase de expansin clonal y la maduracin de
linfocitos T y B autorreactivas en los ganglios linfticos de drenaje

Tambin se sabe que el yodo es de suma importancia en este tipo de enfermedades

ya que un estado de deficiencia grave de yodo conduce a una disminucin de la
autoinmunidad de la tiroides y por tanto a un estado inmunodeficiente. Esto dificulta la
generacin de clulas T y la produccin de auto anticuerpos autorreactivos.

Dentro de los ms importantes antgenos tenemos a la tiroglobulina que es la principal

protena sintetizada en la tiroides, sirve tanto en la sntesis, como en el
almacenamiento de las hormonas tiroideas; su importancia se radica en su
autoantigenicidad. Ademas tenemos a la peroxidasa tiroidea, esta enzima cataliza la
oxidacin del ion yoduro.

Por otro lado, la base de una reaccin autoinmune est dada por la interaccin
aberrante entre tirocitos, clulas presentadoras de antgeno (CPA) y clulas T. Las
CPA son las clulas dendrticas (CD). La infiltracin linfocitaria es una caracterstica
remarcable en TH. Los infiltrados linfticos se organizan en estructuras muy similares
a los folculos linfoides secundarios. Se los denomina rganos linfoides terciarios. Esta
incluye tanto mecanismos humorales como celulares.

En TH hay aumento en expresin de CXCL 10.

Tomando como modelo una de las quimioquinas ms estudiadas en ETA: CXCL
10. Son mayores los niveles de CXCL 10 cuando la funcin tiroidea est alterada.

SE sugieren una fuerte contribucin gentica al desarrollo de la HTA, sugieren que la

TH y otra AITD resultados tales como la produccin de anticuerpos contra antgenos
especficos de tiroides tiene una susceptibilidad heredada sustancial. HT parece ser
una enfermedad polignica con un modo complejo de herencia. En la actualidad, el
CTLA-4 (el cromosoma 2q33), tiroglobulina (o Zfat) (8q24) y los genes HLA probables
(6p21.3) son la nica loci de susceptibilidad para la HTA y la autoinmunidad tiroidea.

Los sntomas incluirn disminucin de metabolismo basal y aumento de peso ya que

las hormonas tiroideas dejaran de ejercer su efecto catablico, as mismo se
presentar disminucin de la frecuencia cardiaca, piel seca, enlentecimiento de los
movimientos, dificultad de habla, ralentizacin de la actividad mental, letargo y
somnolencia, hinchazn periorbitaria, estreimiento, prdida de pelo y disminucin
menstrual.

6
 ABSTRACT

Chronic Hashimoto's thyroiditis (TCH) is an autoimmune disease and is the leading

natural cause of hypothyroidism. 10-15 times greater prevalence in females.

The development of autoimmune thyroid failure is a multistep process, requiring

multiple genetic and environmental anomalies. In the initial stage of the disease it is
followed by a phase of maturation and clonal expansion of autoreactive T and B
lymphocytes in the draining lymph nodes

It is also known that iodine is important in such diseases as a state of severe iodine
deficiency leads to a decrease of thyroid autoimmunity and thereby to an
immunodeficient state. This hinders the generation of T cells and the production of
autoreactive antibodies car.

Among the most important antigens have to thyroglobulin which is the major protein
synthesized in the thyroid, serves both the synthesis and storage of thyroid hormones;
its importance lies in its autoantigenicidad. Furthermore we have thyroid peroxidase,
the enzyme catalyzes the oxidation of iodide ion.

Moreover, the base of an autoimmune reaction is given by the aberrant interaction

between thyrocytes, antigen presenting cells (APCs) and T cells APCs are dendritic
cells (DC). Lymphocyte infiltration is a remarkable feature in TH. The Departed nodes
are organized in very similar to the secondary lymphoid follicles structures. They are
called tertiary lymphoid organs. This includes both humoral and cellular mechanisms.

In no increase in TH expression CXCL 10.

Modeled after one of the most studied chemokine in ETA: 10. CXCL levels are higher
CXCL 10 when thyroid function is impaired.

SE suggest a strong genetic contribution to the development of hypertension,

suggesting that TH AITD and other outcomes such as the production of antibodies
against specific antigens of thyroid substantial inherited susceptibility. HT seems to be
a polygenic disease with a complex mode of inheritance. Currently, the CTLA-4
(chromosome 2q33), thyroglobulin (or Zfat) (8q24) and probable HLA gene (6p21.3)
are the only susceptibility loci for hypertension and thyroid autoimmunity.

Symptoms include decreased basal metabolism and weight gain and thyroid hormones
cease to exercise their catabolic effect, also decrease in heart rate, dry skin, slowed
movements, difficulty speaking, slowing of mental activity is present , lethargy and
sleepiness, periorbital swelling, constipation, hair loss and menstrual decline.

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2. INTRODUCCIN:
La tiroiditis crnica de Hashimoto (TCH) es una enfermedad autoinmune y constituye
la principal causa natural de hipotiroidismo. Fue descrita por primera vez en 1912 por
el Dr. Hakaru Hashimoto, quien detect la presencia de un infiltrado linfocitario que
llam struma linfomatoso en la tiroides de estos pacientes. Posteriormente, en 1956
Doniach y Roitt identificaron a la tiroglobulina como el principal autoantgeno que
desencadenaba el proceso autoinmune; un ao despus se encontr un segundo
autoantgeno en la fraccin microsomal, conocido actualmente como peroxidasa
tiroidea.

Constituye un desorden gentico de transmisin dominante caracterizado por una

infiltracin linfocitaria severa que causa destruccin de los folculos tiroideos causando
una elevacin de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y de las hormonas
tiroideas, simultneamente con disminucin de la respuesta tisular a la accin de las
hormonas tiroideas, hipotiroidismo; cuyos signos y sntomas ms frecuentes son bocio,
taquicardia sinusal, retraso del crecimiento, edad sea retardada, hipoacusia
sensorineural y trastornos del aprendizaje.

Hoy en da, el diagnstico de TCH se hace en relacin a la palpacin de una tiroides

de tamao normal o aumentado, de consistencia firme y gomosa, indolora, de bordes
netos, superficie irregular; falla funcional tiroidea clnica o subclnica o por la presencia
de altos niveles de anticuerpos antitiroideos en sangre (antiperoxidasa,
antitiroglobulina o ambos). Sin embargo, no todos los pacientes con anticuerpos
antitiroideos tienen la enfermedad, pues tambin pueden estar presentes en pacientes
con enfermedad de Basedow Graves.

El tratamiento est basado en la administracin de hormonas tiroideas sintticas para

corregir el hipotiroidismo, segn sea necesario. La ciruga se realiza cuando el bocio
es lo suficientemente grande para causar compresin significativa de las estructuras
cervicales circundantes, o cuando algunas zonas de la glndula tiroides presentan
caractersticas de un ndulo cuya citologa no puede determinarse como benigno.

El objetivo de este trabajo es dar a conocer los mecanismos inmunolgicos implicados

en esta enfermedad que, sin bien es cierto no es muy frecuente, son de mucho inters
para el desarrollo y aprendizaje de nuestro curso y de nuestra proyeccin como
estudiantes de Medicina Humana.

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3. AUTOINMUNIDAD EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:

La respuesta autoinmune en la tiroiditis de Hashimoto incluye tanto mecanismos

humorales como celulares. Se detectan autoanticuerpos circulantes contra las distintas
estructuras de la tiroides (pueden destruirla totalmente o bloquear la sntesis de las
hormonas tiroideas) lo que nos conducir a un estado de hipotiroidismo.

Se estima que la prevalencia de la tiroiditis de Hashimoto es 10-15 veces mayor en el

sexo femenino. Si bien puede aparecer a cualquier edad, el rango ms afectado se
sita entre los 30 y los 50 aos, con el pico de incidencia en los hombres 10-15 aos
ms tarde. La prevalencia global aumenta con la edad, tanto en los hombres como en
las mujeres

En el tejido se observa una infiltracin difusa de clulas mononucleares de la serie

linfoctico o fagoctica, clulas plasmticas, macrfagos, as como clulas de Hurthle o
clulas de Azkanazy (clulas foliculares en cambio de eosinfilos posiblemente debido
a la respuesta celular contra la agresin y zonas de fibrosis).

En su desarrollo intervienen factores ambientales y hormonales. Estos factores, en

individuos genticamente predispuestos, pueden llevar a disfuncin tiroidea. En
situaciones clnicas asociadas con disminucin del estrs, pueden provocar activacin
de respuesta tipo Th1, llevando a inmunidad celular y por lo tanto destruccin de
tirocitos. (TH). (Figura 1)

El desarrollo de la insuficiencia autoinmune de la tiroides es un proceso de varios

pasos, que requieren varias anomalas genticas y ambientales a converger antes de
que la enfermedad se desarrolle por completo, as tenemos:

En el inicio de la enfermedad, las clulas del complejo mayor de

histocompatibilidad (MHC) de clase II, las clulas presentadoras de antgeno
(APC), y particularmente las diferentes subclases de los macrfagos, se
acumulan en la tiroides.
Las APC presentan autoantgenos tiroideos-especficos a las clulas T,
conduciendo a la activacin y expansin clonal de este ltimo.

Por lo tanto, la etapa inicial de la enfermedad es seguida por una fase de expansin
clonal y la maduracin de linfocitos T y B autorreactivas en los ganglios linfticos de
drenaje.

Estos defectos inmunes se asocian con la presencia de haplotipos (combinacin

de alelos de diferentes loci de un cromosoma que son transmitidos juntos) particulares
del MHC de clase II, pero otros genes reguladores inmunes (es decir, CTLA-4 y otros)
estn tambin involucrados.

9
El yodo es un componente necesario de hormonognesis normal de la tiroides, pues
las hormonas tiroideas contienen grandes cantidades de yodo que deben ingerirse
adecuadamente con la dieta; otro factor importante es la presencia de tiroglobulina
(TG) una glicoprotena que contiene grandes cantidades de tirosina (aminocido no
esencial) que ms tarde sern yodados para formar los precursores de las hormonas
tiroideas. (Figura 2)

El yodo puede promover reacciones inmunitarias antitiroideas por diferentes vas.

Varios estudios sugieren que la yodacin de TG es crucial para su

reconocimiento por las clulas T reactivas.
El exceso de yodo puede afectar la molcula TG directamente, creando
nuevos eptopos o exponer eptopos "crpticos".
Se ha demostrado que una molcula de tiroglobulina altamente yodada es un
mejor inmungeno de TG con bajo contenido de yodo. Por lo tanto, la
tiroglobulina altamente yodada puede facilitar la captacin y el procesamiento
de antgenos por las APC.
Altas dosis de yodo, pueden afectar directamente a los macrfagos, clulas
dendrticas, linfocitos B y T, lo que resulta en la estimulacin de la actividad de
la mieloperoxidasa de los macrfagos, la aceleracin de la maduracin de las
clulas dendrticas, aumentar el nmero de clulas T circulantes y estimular la
produccin de inmunoglobulina de clulas B.

Las cantidades excesivas de ion yoduro se oxidan rpidamente por la enzima

tiroidoperoxidasa a su forma I2, generndose tambin cantidades excesivas de
compuestos intermedios reactivos, tales como radicales de cido y oxgeno
hipoyodoso. Estos causan daos oxidativos, especialmente en la membrana celular
del tirocito, por oxidacin de los lpidos de membrana y protenas causando finamente
la necrosis del mismo.

Por el contrario un estado de estado de deficiencia grave de yodo conduce a una

disminucin de la autoinmunidad de la tiroides y por tanto a un estado
inmunodeficiente. Esto dificulta la generacin de clulas T y la produccin de
autoanticuerpos autorreactivos.

Una afluencia de clulas dendrticas y los macrfagos de la tiroides puede ocurrir

como consecuencia de eventos inflamatorios en la glndula. La infeccin temprana
inespecfica de tirocitos puede ser debido a toxinas (por ejemplo yodo, etc.), o tal vez a
una infeccin viral o bacteriana, que pueden llegar a estas clulas a la tiroides. Por
otra parte, estas clulas inmunes son constituyentes normales de la tiroides que son
capaces de regular el crecimiento y la funcin de los tirocitos a travs de la
interleucina-1 (IL-1) y las vas mediadas por IL-6.

Una fase central se caracteriza por el reconocimiento de autoantgenos presentados

por los linfocitos, seguido de una produccin incontrolada aparente de las clulas T
autorreactivas CD4 +, clulas CD8 + T citotxicas y de inmunoglobulina G (IgG).

10
Inicialmente, la produccin de clulas autorreactivas y autoanticuerpos se produce en
los ganglios linfticos de drenaje, ms tarde el tejido linftico se desarrolla a menudo
directamente en la glndula tiroides. Este tejido est generalmente muy bien
organizado, con cuerdas de TG antiproductoras y la presencia de anticuerpos
producidos por las clulas plasmticas en la periferia.

11
4. AUTOANTGENOS:

4.1 Tiroglobulina:

Principal protena sintetizada en el tiroides, sirve tanto en la sntesis y en el

almacenamiento de las hormonas tiroideas. Las molculas de TG en el humano
contienen al menos cuatro sitios de sntesis de la hormona tiroidea de los residuos
de tirosina yodados en las posiciones 5, 2553, 2567 y 2746.

Los sitios de sntesis de la hormona y el contenido de yodo de TG juegan un papel

importante en su autoantigenicidad. La TG es uno de los principales
autoantgenos en los estudios de autoinmunidad de la tiroides y estudios
serolgicos han demostrado que hay al menos 40 eptopos antignicos sobre TG
humano. TG anticuerpos se detectan en casi todos los pacientes con
enfermedades autoinmunes tiroideas.

Los anticuerpos antitiroglobulina tambin fueron reportados en hasta un 27% de

los individuos normales. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado
claramente que el patrn de reconocimiento eptopo de los anticuerpos anti TG
naturales se diferencian de la de anticuerpos anti TG asociados. Se ha
demostrado un patrn de reconocimiento eptopo restringido de sujetos con
enfermedades tiroideas autoinmunes por anticuerpos anti TG, en contraste con la
reactividad policlonal observada en anticuerpos anti TG de individuos sanos. La
induccin es HLA dependiente que implica una interaccin entre la molcula de
TG y las glicoprotenas del MHC. Adems, las alteraciones de TG podran explicar
las interacciones entre factores genticos y ambientales en la etiologa de la
tiroiditis de Hashimoto.

4.2 Peroxidasa tiroidea:

Esta enzima cataliza la oxidacin del ion yoduro a una especie de yodado que
forma yodotirosina en una molcula de TG y posteriormente yodotironina. Los
anticuerpos TPO son heterogneos, hasta la fecha, alrededor de 180 anticuerpos
TPO humanos se han clonado y secuenciado.

4.3 Otros autoanticuerpos:

Tambin se encontraron autoanticuerpos contra otros antgenos del tiroides

especfico tales como el receptor de tirotropina y symporter yoduro de sodio en el
suero de los pacientes HT. Sin embargo, estos anticuerpos se producen a baja
frecuencia y no parecen contribuir ningn poder diagnstico de HT.

En un paso final, destructiva de la tiroiditis de Hashimoto, las clulas T autorreactivas

difusamente se acumulan en grandes cantidades y se infiltran en el parnquima de la
tiroides.

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5. FORMACIN DE ESTRUCTURAS LINFTICAS TERCIARIAS:

La base de una reaccin autoinmune est dada por la interaccin aberrante entre
tirocitos, clulas presentadoras de antgenos (CPA) y clulas T.
La presencia de CPA dentro de la tiroides de individuos susceptibles puede ser
consecuencia de seales inflamatorias. Dichas seales inflamatorias pueden ser
debidas a necrosis de clulas blanco por toxinas, infeccin viral, bacteriana, exceso de
yodo, alteraciones en el microambiente o metabolismo de las clulas tiroideas.

Las principales CPA son las clulas dendrticas (CD) que son mviles y migran de los
tejidos perifricos a los rganos linfticos va sangre o linfa. Estn especializadas en la
captura de antgenos, y al madurar en respuesta al antgeno apropiado pierden esta
capacidad y se hacen eficientes en la presentacin antignica y activacin de clulas
T.

Inicialmente, la produccin de Linfocitos T autoreactivos y autoanticuerpos tiene lugar

en los ndulos linfticos, pero ms tarde se desarrolla tejido linftico localmente, en la
misma tiroides. Los linfocitos T autoreactivos infiltran la tiroides y reclutan "in situ"
clulas B y T CD8+, con formacin de centros germinales ectpicos.

Las clulas T CD4+ activadas liberan interfern (IFN ) que induce expresin
aberrante de Antgenos de Histocompatibilidad de Clase II sobre las clulas epiteliales
tiroideas, estas presentan autoantgenos tiroideos a las clulas T CD4+, que al
activarse, estimulan a travs de la produccin de citoquinas, la respuesta inmune
celular y/o humoral.

La infiltracin linfocitaria es una caracterstica remarcable en TH. Los infiltrados

linfticos se organizan en estructuras muy similares a los folculos linfoides
secundarios. Se los denomina rganos linfoides terciarios.

Los centros germinales intratiroideos contienen clulas B que se unen a autoantgenos

tiroideos: TPO y TG. Las clulas B en los folculos linfoideos intratiroideos estn en
una ubicacin privilegiada para capturar grandes cantidades de autoantgenos y
presentarlos a los linfocitos T.

Al estar fuera de los lmites de los rganos linfticos pueden obviar los mecanismos
normales de tolerancia perifrica. Estos folculos terciarios correlacionan con el ttulo
de Autoanticuerpos.

En tiroides de pacientes con ETA se detectaron vnulas de endotelio alto y esto puede
explicar cmo los linfocitos vrgenes ingresan dentro de las glndulas tiroideas.
La expresin de molculas de adhesin y quimioquinas confirma la capacidad de estos
folculos de organizarse y autoperpetuarse.

13
6. QUIMIOQUINAS:

Superfamilia de citoquinas, dirigen la migracin de distintas poblaciones leucocitarias a

los sitios anatmicos donde desempean sus funciones. Para cada quimioquina se
han identificado ms de un receptor, es decir que receptores individuales pueden
reconocer una o varias quimioquinas.

Los tirocitos estimulados por IFN ; TNF o IL 1 secretan:

- CXCL 10
- CXCL9
- CCL2
- CCL5

Estas quimioquinas que son potentes quimioatractantes de subpoblaciones

especficas de linfocitos activados.

Cuando se compara con linfocitos autlogos de sangre perifrica, los linfocitos

intratiroideos de pacientes con ETA muestran mayor expresin de los receptores de
quimioquinas CXCR3 (receptor de CXCL-9, CXCL10 y CXCL11), CCR2 (receptor de
CCL 2) y CCR5 (receptor de CCL5).

Los tirocitos pueden estar involucrados en forma directa en la produccin de

quimioquinas que median la acumulacin local de clulas T en ETA. Su expresin se
correlaciona con la presencia de infiltrado inflamatorio, independientemente del
diagnstico clnico.

En TH hay aumento en la expresin de CXCL 10.

Tomando como modelo una de las quimioquinas ms estudiadas en ETA: CXCL 10,
las principales caractersticas en su expresin en TH son:

CXCL 10 en pacientes con tiroiditis de Hashimoto.

Los niveles sricos de CXCL 10 estn aumentados.

Son mayores los niveles de CXCL 10 cuando la funcin tiroidea est alterada y
sus valores se asocian con la severidad del hipotiroidismo, TSH y grado de
hipoecogenicidad.

CXCL 10 no correlaciona con los ttulos de anticuerpos a TPO o TG.

El IFN producido por clulas Th1 induce la expresin por diferentes tipos de clulas
de CXCL-9, CXCL-10 y CXCL-11. Estas quimioquinas pueden atraer y reclutar clulas
Th1 va receptor CXCR3 en los tejidos inflamados y son coestimuladores selectivos de
la produccin de IFN por clulas T en respuestas antgeno dependientes.

CXCR3 e IFN amplifican la respuesta inmune de clulas Th1. (Figura 3)

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7. APOPTOSIS EN LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:

Respuestas autoinmunes contra antgenos especficos son determinantes primarios en

la autoinmunidad tiroidea. Otros mecanismos moleculares que incluyen la apoptosis de
clulas pueden jugar un papel en la determinacin de los resultados fenotpicos
opuestos de AITD tal como la destruccin de la tiroides en HT y la hiperplasia de la
tiroides en GD. Los linfocitos T auxiliares producen citoquinas que influyen tanto en las
clulas inmunes y de destino a varios niveles. El predominio de Th1 o Th2 podra
regular la supervivencia de tirocitos a travs de la induccin de protenas
proapoptticas y antiapoptticas. Mecanismos de Th1 mediada conducen a los
tirocitos al agotamiento en la tiroiditis de Hashimoto a travs de la participacin de los
receptores de muerte y de citoquinas reguladoras de vas de apoptosis.

Se ha demostrado que la glndula tiroides normal acta como un sitio

inmunoprivilegiado, pues tiene mecanismos cuidadosamente regulados de la muerte
celular y la autoproteccin contra el ataque, por la infiltracin de clulas T activadas
inducidas por apoptosis. La apoptosis de la clula se produce en la glndula tiroides
normal en un nivel bajo, a medida que se producen nuevos tirocitos, las clulas viejas
se destruyen con el fin de mantener el volumen de la tiroides y la funcin normales. La
desregulacin de la apoptosis, que se determina dbilmente por la susceptibilidad
gentica, puede conducir a procesos destructivos. La iniciacin de un mecanismo de
apoptosis fuera de control en las clulas de la tiroides puede ser causada por varias
lesiones no genticas que afectan a la expresin del inhibidor de la apoptosis molcula
FasL Bcl-2 o membrana ligando. Tirocitos de las glndulas tiroideas HT son capaces
de hiperproducir Fas y FasL en sus superficies induciendo as la apoptosis.

La IL 1, abundantemente producida en las glndulas HT, induce la expresin de Fas

en tirocitos normales, el entrecruzamiento de Fas que resulta en una apoptosis tirocito
masiva, esto puede desempear un papel en la progresin de la tiroiditis de
Hashimoto.

La apoptosis mediada inmunolgicamente por tirocitos est dirigida por clulas CD8 +.

Los receptores en la clula diana se desencadenan por ligandos de linfocitos y/o

factores solubles liberados que se entregan a la clula diana. Los receptores
implicados en la apoptosis mediada inmunolgicamente incluyen al receptor TNF R1,
los receptores de receptores de muerte Fas y DR3 y DR4, mientras que los
mediadores solubles incluyen sustancias tales como perforinas y TNF.

La va apopttica comn consiste en la posterior activacin de las proteasas

intracelulares especficas conocidas como caspasas. Estas son activadas en s
mismas por escisin proteoltica especfica o pueden ser activadas por escisin
realizada por otras caspasas.

15
La cascada de caspasas en ltima instancia induce enzimas que destruyen
progresivamente la clula y su material gentico, finalmente conducen a la muerte
celular.

La apoptosis, o muerte celular programada, puede ser iniciada por unin a ligandos de
muerte, tales como TNF, ligando relacionado con TNF-apoptosisinduced (TRAIL) y
FasL, a la superficie celular. Esto a su vez se inicia en cascada de seales
intracelulares de las caspasas.

Varias vas de sealizacin de la apoptosis, iniciadas por molculas tales como FasL y
TRAIL, se ha demostrado que pueden ser activas en tirocitos y pueden estar
implicadas en la tiroiditis destructiva. La apoptosis mediada por Fas parece ser un
mecanismo general de la destruccin de clulas en AITD.

En pacientes con EG, los niveles de Fas, FasL estn reducidos, y los niveles de
molcula antiapopttica Bcl-2, la supervivencia celular a favor de la tiroides y la
apoptosis de los linfocitos infiltrantes estn aumentados.

Por el contrario, la regulacin de Fas, FasL y la expresin de Bcl-2 en el TC puede

promover tirocito apoptosis a travs homophylic interacciones Fas FasL y una
reduccin gradual en el nmero de tirocitos conduce a hipotiroidismo. Es as como la
tasa de tirocito apoptosis dicta el resultado clnico de la autoinmunidad de la tiroides.
Aunque es raro en la tiroides normal, aumenta notablemente durante HT.

Por lo tanto, la regulacin de la supervivencia de tirocitos es un determinante

patognico crucial.

16
8. GENTICA DE LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO:

8.1 Evidencia de la susceptibilidad gentica a la tiroiditis de Hashimoto:

Abundantes datos epidemiolgicos (estudios basados en la poblacin y en la

familia; el estudio de los gemelos) sugieren una fuerte contribucin gentica al
desarrollo de la HTA, sugieren que la TH y otra AITD resultados tales como la
produccin de anticuerpos contra antgenos especficos de tiroides tiene una
susceptibilidad heredada sustancial.

La HT parece ser una enfermedad polignica con un modo complejo de herencia.

Se espera que los genes inmunomoduladores desempeen un papel importante en
la predisposicin y la modulacin de la patognesis de la tiroiditis de Hashimoto.

8.2 Otros genes:

Debido a la prevalencia de autoinmunidad tiroidea en las mujeres, los genes

relacionados con el gnero tambin podran ser considerados como candidatos
putativos de susceptibilidad HT. Algunos de estos genes, como el gen de la
aromatasa de codificacin CYP19 que participa en la sntesis de estrgenos, y los
genes para los receptores de estrgenos (ESR1) y estrgenos (ESR2), se
examinaron pero no mostr vinculacin con HT. Los genes ESR1 y ESR2
demostraron ninguna asociacin con AITD. Parece que la CYP19 y ambos genes
del receptor de estrgeno no predisponen a HT y AITD. Otros genes especficos de
gnero podran contribuir a AITD. Una posible implicacin de estos genes se ha
demostrado con el descubrimiento de un locus en el cromosoma X que lo hace
susceptible.

En la actualidad, el CTLA-4 (el cromosoma 2q33), tiroglobulina (o Zfat) (8q24) y los

genes HLA probables (6p21.3) son la nica loci de susceptibilidad para la HTA y la
autoinmunidad tiroidea.

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9. FISIOPATOLOGA:

La TH es la causa ms frecuente de hipotiroidismo, por tanto las concentraciones de

triyodotironina y tetrayodotironina o tiroxina se vern disminuidas; mientras que los
niveles de TSH (hormona estimulante de tiroides) estarn aumentados por la
retroalimentacin negativa que se establece en el eje hipotlamo hipfisis
anterior tiroides. (Figura 4).

A menudo coexisten en el mismo paciente otras enfermedades

autoinmunes asociadas, principalmente la diabetes mellitus tipo 1, la enfermedad
celaca, la artritis reumatoide, la esclerosis mltiple y el vitligo.

El hipotiroidismo suele ser de comienzo insidioso, con signos y sntomas que

progresan lentamente durante meses o aos. El curso temporal est influenciado por
la rapidez del inicio y la gravedad del estado clnico de hipotiroidismo. La presentacin
de los pacientes con hipotiroidismo puede ser subclnica, sin sntomas, y puede ser
detectada simplemente a partir del anlisis de rutina de la funcin tiroidea. El hallazgo
habitual es un nivel elevado de TSH.

El aumento compensatorio a principios de TSH tiende a mantener una funcin casi

normal de la tiroides y mantiene al paciente en un estado eutiroideo. Con mayor
frecuencia, los pacientes se presentan con sntomas inespecficos sugestivos de
hipotiroidismo manifiesto. En los pacientes con larga data, el hipotiroidismo severo
puede presentarse en este tipo de coma, precipitado por un poco de estrs grave o
infeccin.

Los sntomas incluirn disminucin de metabolismo basal y aumento de peso, ya que

las hormonas tiroideas dejarn de ejercer su efecto catablico, as mismo se
presentar disminucin de la frecuencia cardaca, piel seca, enlentecimiento de los
movimientos, dificultad para el habla, ralentizacin de la actividad mental, letargo,
somnolencia, hinchazn periorbitaria, estreimiento, prdida de pelo y disminucin
menstrual.

Si se deja sin tratamiento, el hipotiroidismo causado por la enfermedad de Hashimoto

puede producir complicaciones graves, tales como:

- Bocio, que puede interferir con la capacidad de tragar o respirar.

- Problemas cardacos como agrandamiento del corazn o fallo cardaco.
- Problemas mentales como depresin, disminucin del deseo sexual y
entorpecimiento de las funciones mentales.

18
- Coma por mixedema, una enfermedad poco comn y potencialmente mortal
que puede ocurrir si el hipotiroidismo se deja sin tratar por mucho tiempo. La
coma por mixedema requiere tratamiento de emergencia.
- Defectos congnitos: Los bebs de mujeres que tienen hipotiroidismo y no han
recibido tratamiento son ms propensos a nacer muertos o prematuros.
Adems, pueden tener un cociente intelectual bajo debido a que el cerebro no
se desarroll bien en el tero.

19
10. CONCLUSIONES

La tiroiditis crnica de Hashimoto (TCH) es una enfermedad autoinmune que

constituye un desorden gentico de transmisin dominante.
La TCH se caracteriza por una infiltracin linfocitaria severa que causa
destruccin de los folculos tiroideos provocando una elevacin de la hormona
estimulante del tiroides (TSH).
La respuesta autoinmune en la tiroiditis de Hashimoto incluye tantos
mecanismos humorales, celulares, ambientales y hormonales.
La prevalencia de la tiroiditis de Hashimoto es mayor en el sexo femenino y va
aumentando con la edad.
La etapa inicial de la enfermedad es seguida por una fase de expansin clonar
y la maduracin de linfocitos T y B autorreactivas en los ganglios linfticos de
drenaje.
El yodo es un componente necesario de hormonognesis normal de la tiroides
sin embargo puede promover a reacciones inmunitarias antitiroideas por
diferentes vas.
El yodo en un estado de deficiencia conduce a una disminucin de la
autoinmunidad de la tiroides y por tanto a un estado inmunodeficiente.
La base de una reaccin autoinmune est dada por la interaccin entre los
tirocitos, clulas presentadoras de antgenos y clulas T.
Cuando hay una desregulacin de la apoptosis, que se determina dbilmente
por la susceptibilidad gentica, puede conducir a procesos destructivos.
La enfermedad de Hashimoto puede tener complicaciones graves si se deja sin
tratamiento como problemas cardacos, mentales, mixedemas, defectos
congnitos, entre otros.

Sobre el diagnstico, en primera instancia se realiza un examen fsico con la

intencin de encontrar alguna anomala y, luego se realiza un examen de
laboratorio para encontrar alguna falla funcional tiroidea o presencia de altos
niveles de anticuerpos antitiroideos en sangre (antiperoxidasa, antitiroglobulina
o ambos). Sin embargo es necesario ms exmenes para tener un diagnostico
concreto.

El tratamiento se puede realizar administrando hormonas tiroideas o en otros

casos ms extremos, la ciruga.

Se ha determinado que la glndula tiroides normal tiene mecanismos

cuidadosamente regulados de la muerte celular y la auto-proteccin contra el
ataque por la infiltracin de clulas T, sin embargo en la Tiroiditis de Hashimoto
existe un mecanismo de apoptosis fuera de control en las clulas de la tiroides
que puede ser causada por varias lesiones no genticas que afectan a la
expresin del inhibidor de la apoptosis molcula FasL Bcl-2.

20
 La regulacin de la supervivencia tirocito es un determinante patognico
crucial.
Es una caracterstica remarcable de la tiroiditis de Hashimoto la infiltracin
linfocitaria en la tiroides.
La infiltracin linfocitaria es una caracterstica remarcable en TH. Los infiltrados
linfticos se organizan como los folculos linfoides secundarios. Se los
denomina rganos linfoides terciarios.
En la Tiroiditis de Hashimoto hay aumento en expresin de CXCL 10, que
atraen y reclutan clulas Th1 va receptor CXCR3 en los tejidos inflamados y
son coestimuladores selectivos de la produccin de IFN por clulas T en
respuestas antgeno dependientes.

21
11. BIBLIOGRAFA:

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12. ANEXOS:

23
Figura 1. La autoinmunidad en la tiroiditis de Hashimoto

24
Figura 2. Etapas de la sntesis de hormonas tiroideas en las clulas foliculares de la
tiroides.

25
Figura 3

26
Figura 4. Regulacin de las hormonas tiroideas.

27