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MATRIZ EXTRACELULAR ANIMAL

Los tejidos no estn formados slo por clulas. Una buena parte de su volumen lo
constituye el espacio extracelular, el cual est ocupado por la matriz extracelular
0,1 mm
(Fig. 19-33). La matriz est compuesta por polisacridos y protenas muy diversos,
secretados y ensamblados localmente formando una compleja red que se encuentra en Figura 19-33 Clulas rodeadas por
ntima asociacin con la superficie de la clula que la produce. matriz extracelular. Las clulas mostra-
Si la discusin de las uniones celulares se ha realizado fundamentalmente en el das en esta imagen de microscopa elec-
trnica de transmisin, obtenida a bajo
contexto de los tejidos epiteliales, la discusin de la matriz se centrar en el tejido
aumento, forman parte del rudimento de un
conjuntivo (Fig. 19-34). En este tejido, habitualmente la matriz es ms abundante
miembro de pollo. Las clulas an no han
que las clulas, a las que rodea completamente determinando las propiedades fsicas adquirido sus caractersticas especializadas.
del tejido. Los tejidos conjuntivos constituyen el esqueleto arquitectnico del cuerpo (Por cortesa de Cheryll Tickle.)
de los vertebrados, aunque la masa presente en los diferentes rganos vare con-
siderablemente: desde la piel al hueso, en los que es el principal componente, hasta el
cerebro y la mdula espinal, en los que constituye un componente minoritario.
Las variaciones en cuanto a la participacin relativa de los diferentes tipos de
macromolculas de la matriz, y en cuanto a sus patrones de organizacin en el con-
texto de la matriz extracelular, dan lugar a una gran diversidad de formas, cada una
adaptada a los requerimientos funcionales de cada tejido en particular. La matriz
puede calcificarse, formando estructuras duras como en el hueso o el diente, ser
transparente, como en la crnea, o constituir organizaciones semejantes a tensores, las
cuales dan a los tendones su gran resistencia a la traccin. En la interfase entre un
epitelio y un tejido conjuntivo, la matriz forma una lmina basal (v. Fig. 19-34) que
juega un importante papel en el control del comportamiento celular.
Anteriormente se crea que la matriz extracelular de los vertebrados tena como
funcin principal la de servir de andamiaje para estabilizar la estructura tisular. Sin
embargo, en la actualidad es evidente que la matriz desempea un papel mucho ms
activo y complejo en la regulacin del comportamiento de las clulas que estn en
contacto con ella, afectando a su desarrollo, su migracin, su proliferacin, su forma y
su funcin. Correspondiendo a estas funciones, la matriz extracelular tambin presenta
una composicin molecular compleja. Finalmente, se ha de sealar que aun-

epitelio Figura 19-34 Tejido conjuntivo sub-


yacente a un epitelio. Este tejido contiene
diversas clulas y componentes de la matriz.
lmina basal
El tipo celular predominante es el
fibroblasto, el cual secreta una abundante
matriz extracelular.
macrfago

cido hialurnico,
proteoglucanos y
glucoprotenas

50 \im
(2) el condroitn sulfato y el dermatn sulfato, (3) el heparn sulfato y la heparina y (4)
el queratn sulfato.
Las cadenas de polisacridos son demasiado rgidas para plegarse formando
estructuras globulares compactas siendo, adems, muy hidrofflicas. As pues, los
GAG tienden a adoptar conformaciones muy alargadas que ocupan un gran volumen
en relacin a su masa (Fig. 19-37), formando geles incluso a concentraciones muy
bajas. Su elevada densidad de carga negativa es la causa de la captacin de
numerosos cationes, principalmente Na+, que, debido a su actividad osmtica, causan
la acumulacin de grandes volmenes de agua en la matriz. Ello produce una
presin de turgencia que capacita a la matriz para oponerse a las fuerzas de com-
presin (en contraste con las fibras de colgena, que se oponen a las fuerzas de trac-
cin). As, la matriz cartilaginosa que recubre la articulacin de la rodilla puede
soportar presiones de cientos de atmsferas gracias a este mecanismo.
Los GAG del tejido conjuntivo no representan, en general, ms del 10% del peso del
total de las protenas fibrosas. Sin embargo, debido a que forman geles porosos
hidratados, las cadenas de glucosaminoglucanos ocupan la prctica totalidad del
espacio extracelular, proporcionando un soporte mecnico para los tejidos. En una
cido hialurnico
rara enfermedad gentica humana, caracterizada por una grave deficiencia en la sntesis i (PM8x106) |
de disacridos del tipo de los dermatn sulfates (v. Figura 19-36), los individuos 300 nm
afectados son enanos, envejecen de forma prematura y tienen defectos generalizados Figura 19-37 Dimensiones y volmenes
en la piel, en las articulaciones, en la musculatura y en los huesos. relativos ocupados por diversas
En los invertebrados y en los vegetales a menudo existe otro tipo de polisacrido macromolculas. El esquema muestra
que es el principal constituyente de la estructura de la matriz extracelular. En las plantas varias protenas, una partcula de glucgeno y
superiores las cadenas de celulosa (poliglucosa) se empaquetan densamente en una molcula hidratada de cido hialurnico.
estructuras cristalinas que constituyen el componente microfibrilar de la pared celular.
En insectos, crustceos y otros artrpodos, la quitina (poli-N-acetilglucosamina) es el
principal componente del citoesqueleto. La celulosa y la quitina son los biopol-meros
ms abundantes de la Tierra.

Parece que el cido halurnico facilita la migracin celular


durante la morfognesis y la reparacin de los tejidos
El cido hialurnico es el GAG de estructura molecular ms sencilla (Fig. 19-38).
Consta de una secuencia repetida de hasta 25.000 unidades de disacridos no sulfa-
tados. Se encuentra en proporciones variables en todos los tejidos y fluidos de los
animales adultos, aunque es especialmente abundante en los primeros estadios em-
brionarios. Su estructura no es la tpica de la mayora de los GAG, ya que a diferencia de
ellos no contiene azcares sulfatados, todos sus disacridos son idnticos, la longitud de
su cadena es enorme y, habitualmente, no estn unidos covalentemente a protenas.
Adems, mientras que los otros GAG son sintetizados dentro de la clula y secretados
por exocitosis, la cadena de cido hialurnico crece en la superficie celular mediante un
complejo enzimtico integrado en la membrana plasmtica.
Se cree que el cido hialurnico acta ofreciendo resistencia a las fuerzas com-
presivas en los tejidos y articulaciones. Durante el desarrollo embrionario, tambin
acta como ocupante de espaci^ pudiendo ser usado para forzar un cambio en la forma
de una estructura, ya que una pequea cantidad del polmero, una vez hidratado, se
expande hasta ocupar un gran volumen (v. Fig. 19-37). Por ejemplo, sintetizado a
partir de la cara basal de un epitelio, muy a menudo genera un espacio libre de clu-

disacrido repetitivo
Figura 19-38 Secuencia repetida de
disacridos en el cido hialurnico, un
GAG relativamente sencillo. Esta
molcula ubicua en organismos vertebrados
est constituida por una larga cadena de unos
25.000 residuos de azcar. Obsrvese la
ausencia de grupos sulfato.
que nuestro conocimiento sobre su organizacin todava es fragmentario, se estn
realizando rpidos progresos en la caracterizacin de sus principales componentes.
Aunque nos centraremos en la matriz extracelular de los vertebrados, su origen es
muy antiguo y casi todos los organismos pluricelulares la producen. Como ejemplos
podramos citar las cutculas de los gusanos y de los insectos, las conchas de los
moluscos y las paredes celulares de los vegetales.

La matriz extracelular est producida y orientada por las


clulas a las que engloba
En general, las macromolculas que constituyen la matriz extracelular son producidas
localmente por las clulas incluidas en la matriz. Estas clulas tambin contribuyen a
organizar la matriz, ya que la orientacin de su citoesqueleto controlar la
orientacin de la matriz que stas produzcan. En la mayor parte de los diferentes
0,1 ^m
tipos de tejido conjuntivo, estas macromolculas son secretadas sobre todo por los
fibroblastos (Fig. 19-35). Sin embargo, en algunos tejidos especializados, lo son por Figura 19-35 Fibroblastos en el tejido
clulas emparentadas con los fibroblastos, pero que reciben denominaciones espe- conjuntivo. Esta imagen de microscopa
electrnica de barrido muestra el tejido
cficas, como los condroblastos y osteoblastos.
constituyente de la crnea de rata. La matriz
Las dos principales clases de macromolculas que constituyen la matriz son: (1)
extracelular que rodea los fibroblastos se
cadenas de polisacridos del tipo de los glucosaminoglucanos (GAG), los cuales suelen compone mayoritariamente de fibrillas de
estar unidos a protenas mediante enlaces covalentes formando proteoglucanos, y (2) colgena (no hay fibras elsticas en la
protenas fibrosas, entre las que se cuentan colgena, elastina, fibronectina y la-minina, crnea). Las glucoprotenas, el cido
con funciones tanto estructurales como adhesivas. Ms adelante veremos que todos hialurnico y los proteoglucanos, que
los componentes presentan una gran variedad de formas y tamaos. habitualmente forman un gel hidratado que
En el tejido conjuntivo, las molculas de proteoglucanos forman una "sustancia ocupa los intersticios de la red fibrosa, son
fundamental" en la que estn embebidas las protenas fibrosas. El gel de polisacri-do digeridos mediante tratamientos enzimticos
opone resistencia a las fuerzas de compresin que afectan a la matriz y facilita la rpida y con soluciones acidas. (De T. Nishida et al.,
difusin de nutrientes, metabolitos y hormonas entre la sangre y las clulas. Las Invest. Ophthalmol. Vis. Sd. 29:1887-1890,
fibras de colgena refuerzan la matriz y colaboran en su organizacin, y las de l988.Association for Research in Vision
and Ophtalmology.)
elastina le confieren elasticidad. Por ltimo, muchas protenas de la matriz facilitan el
anclaje de las clulas.

Las cadenas de glucosaminoglucanos (GAG) ocupan


grandes volmenes al formar geles hidratados
Los glucosaminoglucanos (GAG) son cadenas de polisacridos no ramificadas,
compuestas por unidades repetidas de disacridos. Se denominan glucosamino-
glucanos debido a que, en dichos disacridos, uno de los residuos es siempre un
aminoazcar (JV-acetilglucosamina o JV-acetilgalactosamina), que en la mayora de los
casos se encuentra sulfatado. Habitualmente, el segundo residuo es un cido
urnico (glucurnico o idurnico). Debido a la presencia de grupos sulfato o car-
boxilo, la mayora de los residuos glucdicos de los glucosaminoglucanos presentan
una gran carga negativa (Fig. 19-36) constituyendo la mayora de las molculas de
carcter aninico sintetizadas por la clula animal. En funcin de dichos restos glu-
cdicos, el tipo de enlace entre ellos y el nmero y localizacin de los grupos sulfato
se pueden distinguir cuatro grupos principales de GAG: (1) el cido hialurnico,

Figura 19-36 Secuencia repetida de


disacridos de la cadena de un gluco-
saminoglucano (GAG) de tipo der-
matn sulfato. Estas cadenas estn
constituidas tpicamente por entre 70 y 200
residuos de azcar. Existe una gran densidad
de cargas negativas a lo largo de la cadena
debido a la presencia de grupos sulfato y
carboxilo.

MATRIZ EXTRACELULAR ANIMAL


Fgura 19-62 Dependencia del anclaje e
importancia de la extensin de las
clulas. El contacto con la matriz
extracelular es esencial para la supervivencia,
el crecimiento y la proliferacin de
numerosas clulas. En el experimento que se
muestra, el grado de extensin sobre el
sustrato que alcanza una clula es ms
importante para su supervivencia que el
nmero de molculas de la matriz con las que
entra en contacto (v. Figura 17-49). (Basado en
C.S. Chen et al., Science 276:1425-1428,
I997.AAAS.)

50 m

telio se pierden, la extensin que exhiben las clulas remanentes en direccin al espacio
que ha quedado libre estimular su proliferacin hasta que quede relleno dicho espacio. Sin
embargo, se desconoce por el momento cmo percibe la clula el alcance de su
extensin para ajustar su comportamiento.

La degradacin de los componentes de la matriz


extracelular favorece la migracin celular
El recambio regulado de las macromolculas de la matriz extracelular resulta esencial
para diversos procesos biolgicos. As, hay una degradacin rpida cuando el tero
involuciona tras el parto, o cuando la cola del renacuajo se reabsorbe en la
metamorfosis (v. Figura 17-36). Cuando las clulas migran a travs de la lmina basal es
necesaria una degradacin de carcter ms local de los componentes de la matriz. Ello
sucede cuando los leucocitos migran a travs de la lmina basal de un vaso sanguneo en
respuesta a una infeccin o a una herida, o cuando las clulas cancerosas migran hasta
rganos distantes a travs del torrente sanguneo o de vasos linfticos (metstasis).
Incluso la matriz extracelular de animales adultos, aparentemente esttica, est
sometida a un lento pero continuo recambio en el que las macromolculas de la matriz
son degradadas y resintetizadas.
En todos estos casos los componentes de la matriz son degradados por enzimas
proteolticas extracelulares (proteasas) secretadas localmente por las clulas. As, los
anticuerpos que reconocen los productos de la hidrlisis proteica tan slo los detectan
alrededor de las clulas. Muchas de estas proteasas pertenecen a dos de las clases
principales que las agrupan. La mayora son metaloproteasas, cuya actividad
depende de su unin a Ca2+ o a Zn2+, y las restantes son serinas proteasa, con un
residuo serina muy reactivo en su lugar activo. Ambas cooperan en la degradacin de
protenas de la matriz como colgena, laminina y fibronectina. Algunas de las meta-
loproteasas, como las colagenasas, son muy especficas, degradando determinadas
protenas por lugares especficos. As se preserva la integridad estructural de la matriz,
aunque la migracin celular se ve muy favorecida por esta limitada proteolisis. Otras
metaloproteasas pueden ser menos especficas pero tambin actan justo donde son
necesarias porque permanecen ancladas a la membrana plasmtica.
La importancia de la proteolisis en la migracin celular se pone de manifiesto al
utilizar inhibidores de proteasas, que suele bloquear la migracin. En el mismo sentido,
las clulas que migran con facilidad a travs de colgena de tipo I no pueden hacerlo
si la colgena se hace resistente mediante la mutacin de las dianas de las proteasas.
La hidrlisis de las protenas de la matriz facilita la migracin celular de diferentes
maneras: (1) puede crear una va a travs de la matriz; (2) puede exponer lugares
crpticos en las protenas escindidas que favorezcan la adhesin celular, la migracin
o ambos procesos; (3) puede facilitar que las clulas se desenganchen para facilitar
su progresin, o (4) puede liberar seales extracelulares que estimulen la migracin
celular.
Hay tres mecanismos bsicos para asegurar que las proteasas que degradan los
componentes de la matriz estn estrechamente controladas:
Activacin local: numerosas proteasas son secretadas en forma de precursores
inactivos, que sern activados localmente cuando se necesiten. Un ejemplo es el plas-
Figura 19-60 Experimentos de rege-
neracin que indican el carcter
especial adquirido por la lmina basal
en una unin neuromuscular.
Cuando el nervio se regenera y el msculo
no lo hace, tras haber sido daados ambos
(arriba), la lmina basal dirige el nervio
regenerante hacia el lugar que ocupaba la
sinapsis original. Cuando se regenera el
msculo pero no el nervio (abajo), la lmina
basal induce una nueva sntesis de receptores
de acetilcolina que se acumulan en el lugar
donde se localizaba la sinapsis original. El
msculo se regenera a partir de las clulas
satlite (v. Captulo 22) que se localizan entre
la lmina basal y la clula muscular original, la
cual no est representada. Estos
experimentos muestran que la lmina basal
controla la locali-zacin de los componentes
sinpticos en ambos lados de la lmina.

La matriz extracelular puede influir en la morfologa, la


supervivencia y la proliferacin celulares
La matriz extracelular puede influir en la organizacin del citoesqueleto celular. Esto se
demuestra mediante el cultivo de fibroblastos transformados, los cuales se asemejan a
clulas cancerosas (v. Captulo 23). A menudo, las clulas transformadas expresan
menos fibronectina que las clulas normales, comportndose, adems, de manera
diferente. As, por ejemplo, se adhieren al sustrato de forma deficiente, no son
capaces de pasar de una morfologa ms o menos esfrica a una morfologa aplanada ni
tampoco son capaces de desarrollar los haces especficos de acuna conocidos como
fibras de estrs. El descenso en la produccin de fibronectina y la deficiente adhesin
pueden contribuir a la tendencia que muestran las clulas cancerosas a abandonar el la orientacin que presenta el citoesque-
tumor primario y diseminarse hacia otras partes del organismo. leto en la clula (T) induce la orientacin
En algunos casos, la deficiencia en fibronectina tambin parece ser, al menos en del ensamblaje de la matriz extracelular
que se encuentra en las inmediaciones
parte, la causa de la morfologa anormal que muestran las clulas cancerosas. En
efecto, si las clulas son cultivadas en una matriz con las fibrillas de fibronectina bien
ordenadas, pueden organizar fibras de estrs que se alinearn con las fibrillas de
fibronectina. Esta influencia es recproca, ya que los filamentos de actina estimulan el
ensamblaje de las fibrillas de fibronectina y regulan su orientacin. El citoesqueleto
puede ejercer fuerzas que orienten las macromolculas matriciales que la propia
clula secreta y a su vez la matriz extracelular puede organizar el citoesqueleto de las
clulas con las que entra en contacto, por lo que en principio puede concluirse que la
matriz extracelular propaga el ordenamiento de una clula a otra (Fig. 19-61), creando
estructuras homogneamente ordenadas a gran escala (v. Fig. 19-50). Las integrinas
actan como los principales adaptadores en este ordenamiento, mediando las la matriz orientada alcanza las clulas
interacciones entre las clulas y la matriz que las rodea. (g) y (3), induciendo, a su vez, la
orientacin de sus citoesqueletos
La mayora de las clulas necesitan estar ancladas a la matriz para crecer y prolife-rar.
Este fenmeno se llama dependencia del anclaje y est mediado principalmente por
las integrinas y por seales intracelulares que ellas generan. La extensin fsica de una
clula sobre la matriz tambin influye mucho en los procesos intracelulares. Las clulas
que son forzadas a adoptar una morfologa extendida sobre una gran superficie sobreviven
mejor y proliferan ms deprisa que aquellas clulas que no son capaces de extenderse,
aun en el caso de que la superficie celular que contacta directamente con la matriz sea
similar (Fig. 19-62). Presumiblemente, este efecto estimulador de la extensin celular
favorece la regeneracin tras el dao tisular. Si algunas de las clulas de un epi-

Figura 19-61 De qu forma puede la matriz extracelular propagar un ordenamiento


las clulas(2)y(3)secretan y orientan los
entre las clulas de un tejido. Para simplificar, la figura representa un esquema hipottico en elementos de la matriz ms prxima,
el cual una clula influye en la orientacin de las clulas vecinas. Sin embargo, es ms probable propagando as la orientacin a los cito-
que cualquiera de las clulas afecte a la orientacin de las dems. esqueletos de las clulas (4) y (5)
Figura 19-59 Esquema comparativo de
las formas y tamaos de algunas de
las principales macromolculas de la
matriz extracelular. La protena est
representada en verde y el glucosaminoglu-
cano en rojo.

100 nm

terminaciones nerviosas. La lmina basal tambin constituye un elemento importante


para la regeneracin de tejidos daados. Cuando ello sucede en tejidos como el mus-
cular, el nervioso o el epitelial, la lmina basal se mantiene, proporcionando un entra-
mado a travs del cual las clulas regeneradas pueden migrar, lo cual facilita la
reconstruccin de la arquitectura del tejido original. En algunos casos, como en la piel o
en la crnea, la lmina basal modifica su composicin, por ejemplo por la adicin de
fbronectina, la cual facilita la migracin celular necesaria para la reparacin de heridas.
Un ejemplo muy interesante de la importancia que tiene la lmina basal en la
regeneracin tisular lo proporciona el estudio de la unin neuromuscular, donde las
terminaciones nerviosas de la motoneurona forman una sinapsis qumica con la fibra
muscular (v. Captulo 11). La lmina basal que rodea a la fibra muscular separa las
membranas plasmticas del nervio y de la fibra muscular en la zona de la sinapsis,
presentando la regin sinptica de la lmina basal una composicin molecular carac-
terstica, ya que incorpora isoformas especiales de colgena de tipo IV y laminina, as
como un proteoglucano del tipo heparn sulfato denominado agrina.
Esta regin sinptica de la lmina basal desempea un papel central en la recons-
truccin de la sinapsis despus de una lesin del nervio o del msculo. Si un msculo
de rana y su nervio motor son destruidos, la lmina basal que rodea ada una de las
fibras musculares permanece intacta, de forma que pueden reconocerse los lugares
donde se localizaban las antiguas uniones neuromusculares. Si se permite que el nervio
motor se regenere pero el msculo no, los axones nerviosos buscan la localizacin de las
sinapsis originales en la lmina basal ahora vaca, diferencindose como terminales
nerviosas que presentan una apariencia normal. As, la lmina basal puede por s
misma guiar la regeneracin de las terminales de los nervios motores.
Experimentos similares a stos muestran que la lmina basal tambin controla la
localizacin de los receptores de acetilcolina que se agrupan en la membrana plas-
mtica de la fibra muscular correspondiente a la unin neuromuscular. Si el msculo y
el nervio son destruidos y posteriormente se permite que el msculo se regenere pero
el nervio no, los receptores para acetilcolina expresados por el msculo regenerado se
localizan predominantemente en la regin de las antiguas uniones, a pesar de que el
nervio est ausente (Fig. 19-60). As, aparentemente la lmina basal de unin coordina
la organizacin espacial local de los componentes que, en cada una de las dos clulas,
forman la unin neuromuscular. Se han identificado algunas de las protenas que
forman esta matriz. As, por ejemplo, los axones de las motoneuronas secretan en la
regin de la unin neuromuscular la agrina, la cual desencadenar el ensamblaje de
los receptores de acetilcolina y de otras protenas en la membrana plasmtica de la
fibra muscular. A la inversa, en esta misma regin las fibras musculares secretan una
isoforma especfica de laminina. Ambas protenas de la lmina basal son esenciales
para la organizacin de una unin neuromuscular funcional.
laminina dispone de otro receptor transmembrana, el distroglucano, el cual, junto a
las integrinas, organiza el ensamblaje de la lmina basal.
En la Figura 19-59 se comparan las formas y tamaos de algunas de las molculas
de la matriz extracelular que se tratan en este captulo.

Las lminas bsales realizan diversas funciones


Una lmina basal extraordinariamente gruesa, localizada en el glomrulo renal, acta
como un filtro molecular, regulando el paso de macromolculas desde la sangre hasta
la orina, al medida que sta se va formando (v. Fig. 19-55). Aparentemente, los
proteoglucanos del tipo heparn sulfato son fundamentales para llevar a cabo esta
funcin, ya que cuando las cadenas de GAG son degradadas mediante enzimas
especficas, desaparecen las propiedades filtrantes de la lmina basal. La colgena de
tipo IV tambin ha de desempear una funcin, ya que la patologa renal humana
hereditaria conocida como sndrome de Alport es el resultado de mutaciones que
afectan a los genes que codifican las cadenas de este tipo de colgena.
La lmina basal tambin acta como una barrera selectiva para la migracin de las
clulas. As, por ejemplo, la lmina sobre la que se apoya un epitelio impide que los fi-
broblastos del tejido conjuntivo establezcan contacto con las clulas epiteliales. Sin em-
bargo no es obstculo para el paso de clulas tales como macrfagos, linfocitos o de

Figura 19-58 Modelo de la estructura molecular de una lmina basal. (A) La lmina basal est formada por interacciones especficas (B)
entre las protenas de colgena tipo IV, laminina y nidgeno, adems del proteoglucano perlecano. En (B) las flechas conectan molculas que pueden
unirse directamente unas con otras. Existen varias soformas de colgena de tipo IV y de laminina, cada una de las cuales presenta una distribucin
tisular especfica. Se supone que los receptores transmembrana para la laminina (integrinas y distroglucano, aunque slo se muestran las primeras)
organizan el ensamblaje de la lmina basal en la membrana de la clula. (Basado en H. Cologna-to y RD. Yurchenco Dev. Dynamics 218:213-234,
2000.)
basal est fijada al tejido conjuntivo subyacente mediante unas fibrillas de anclaje
especializadas, que estn constituidas por molculas de colgena del tipo VIL El trmino
membrana basal se utiliza a menudo para describir el conjunto de lmina basal y
esta capa de fibrillas de colgena. En un tipo de enfermedad de la piel, estos anclajes
estn destruidos o son inexistentes, por lo que la lmina basal se separa del tejido
conjuntivo subyacente, lo que provoca la formacin de ampollas.
Aunque su composicin exacta vara de un tejido a otro e incluso de una regin a
otra en la misma lmina, la mayora de lminas bsales maduras contienen colgena
de tipo IV, proteoglucano del tipo heparn sulfato denominado perlecano y glu-
coprotenas como la laminina y el nidgeno (tambin llamado entactin).
Las colgenas de tipo IV existen en diversas isoformas. Disponen de una estructura
ms flexible que las colgenas fibrilares, ya que su trmero helicoidal s encuentra
interrumpido por 26 regiones que permiten mltiples curvaturas. No son proteolizadas
tras su secrecin, lo que permite que interacten a travs de los dominios terminales no
escindidos generando una red extracelular flexible, plana y multilaminar.
En las primeras etapas del desarrollo, la lmina basal contiene poca colgena de
tipo IV, o incluso carece de ella, estando formada principalmente por molculas de la-
minina. La laminina-1 (laminina clsica) es un gran complejo proteico flexible for-
mado por tres largas cadenas polipeptdicas (a, 3 y 7), dispuestas en forma de cruz y
unidas mediante puentes disulfuro (Fig. 19-57). Diversas isoformas de cada uno de
los tipos de cadena pueden asociarse en diversas combinaciones, dando lugar a una
extensa familia de lamininas. Entre las diferentes cadenas, la laminina -1 es un com-
ponente de la mayora de los heterotrmeros, cuya importancia queda de manifiesto por
la muerte que se observa en embriones que carecen de la protena, los cuales son
incapaces de formar una lmina basal. Adems, la laminina tiene diferentes dominios
funcionales, uno de los cuales presenta alta afinidad por el perlecano, otros por el
nidgeno y al menos dos por el receptor celular para la laminina.
Al igual la colgena de tipo IV las lamininas pueden autoensamblarse in vitro,
formando lminas que son el resultado de las interacciones establecidas entre los
extremos de sus brazos. Tanto el perlecano como el nidgeno pueden unirse tanto a la
laminina como la colgena de tipo IV por lo que se supone que son los encargados de
conectar las redes de colgena y de laminina (Fig. 19-58). Habitualmente, en los
tejidos las lamininas y las colgenas de tipo IV polimerizan mientras se encuentran
unidas a los receptores de las clulas que sintetizaron las protenas de matriz. La
mayora de estos receptores para colgena IV y para lamininas que se encuentran en la
superficie celular son miembros de la familia de las integrinas. Sin embargo, la

Figura 19-57 Estructura de la laminina. (A) Subunidades de una molcula de laminina-1.


Esta glucoprotena multidominio est formada por tres polipptidos (a, 3 y ~y) que, mediante
puentes disulfuro, dan lugar a una estructura asimtrica en forma de cruz. Cada una de las
cadenas polipeptdicas est constituida por ms de 1500 residuos de aminocidos. Se han
identificado cinco tipos de cadenas a, tres tipos de cadenas p y tres tipos de cadenas y, las cuales
pueden asociarse formando 45 (5 X 3 X 3) isoformas diferentes de laminina.Algunas de ellas han
sido caracterizadas y presentan una distribucin tisular caracterstica. (B) Imagen obtenida
mediante microscopa electrnica de transmisin de dos molculas de fibronectina tras haber
sido sombreadas con platino. (B, de J. Engel et al. J. Mol. Biol. 150:97-120, 1981. Academic
Press.)
Figura 19-55 Tres modelos de
organizacin de las lminas
bsales. Las lminas bsales (ama-
rillo) rodean algunos tipos celulares
(como las fibras musculares), se
sitan en la regin basal de los
epitelios y se interponen entre dos
capas epiteliales (tal como sucede en
el glomrulo renal). Obsrvese que
en esta ltima estructura ambas
birse mediante la inyeccin, en el embrin de los anfibios en desarrollo, de diversos capas epiteliales presentan espacios
ligandos que alteren la capacidad de las clulas a unirse a la fibronectina. entre ellas de tal manera que la
Se supone que muchas protenas de matriz tambin influyen en la orientacin de lmina basal es una barrera
los desplazamientos celulares que ocurren durante el desarrollo. Las tenascinas y las permeable determinando qu
trombospondinas estn compuestas por diversos tipos de cortas secuencias de molculas son las que pasan de la
aminocidos, que se repiten muchas veces, formando diferentes dominios funcio- sangre a la orina.
nales, estimulando o inhibiendo la adhesin celular segn el tipo celular. De hecho, las
interacciones antiadhesivas son tan importantes como las adhesivas en la orientacin
de la migracin celular (v. Captulo 21).

La lmina basal est compuesta fundamentalmente por


colgena de tipo IV, laminina, nidgeno y proteoglucanos
del tipo heparn sulfato
Las lminas bsales estn constituidas por una matriz extracelular especializada,
que se organiza en capas flexibles y delgadas (40-120 nm de grosor) que subyacen a las
superficies y conductos epiteliales. Tambin rodean a las fibras musculares indi-
vidualmente y a las clulas de Schwann (las cuales se sitan alrededor de los axones
perifricos de las neuronas formando la vaina de mielina). De esta manera las lminas
bsales separan estas clulas y los epitelios del tejido conjuntivo subyacente. En otras
localizaciones, tales como el glomrulo renal, las lminas bsales se sitan entre dos
capas celulares y actan como un filtro altamente selectivo (Fig. 19-55). Sin embargo, las
lminas bsales tambin pueden determinar la polaridad celular, influir en el
metabolismo celular, organizar las protenas de las membranas plasmticas adyacentes,
estimular la supervivencia, la proliferacin o la determinacin celulares y actuar como
vas especficas para la migracin celular.
La lmina basal se sintetiza fundamentalmente por las clulas que se apoyan en
ella (Fig. 19-56). En la lmina basal de algunos epitelios pluriestratificados, la lmina

Figura 19-56 Lmina basal de la crnea


de un embrin de pollo. En esta imagen,
obtenida mediante microscopa electrnica
de barrido, se han retirado algunas de las
clulas epiteliales (E) para que quede
expuesta la cara superior de la lmina basal
(BL). La red de fibrillas de colgena (C) del
tejido conjuntivo subyacente interacta con
la cara inferior de la lmina. (Por cortesa
de RobertTrelstad.)
La importancia de la fibronectina en el desarrollo animal ha sido demostrada en
experimentos de inactivacin gnica. As, los ratones que no pueden expresar fibro-
nectina mueren en los primeros estadios de la embriognesis ya que sus clulas
endoteliales son incapaces de formar vasos sanguneos funcionales. Se supone que
este defecto se debe a las interacciones anmalas que establecen estas clulas con la
matriz extracelular circundante, la cual habitualmente contiene fibronectina.

Los filamentos intracelulares de actina controlan


el ensamblaje de las fibrillas de fibronectina extracelulares
Las fibrillas de fibronectina que se forman en o cerca de la superficie de los fibro-
blastos suelen alinearse con las fibras de estrs intracelulares adyacentes (Fig. 19-54).
Son los filamentos de actina intracelulares los que estimulan el ensamblaje de las
molculas de fibronectina una vez secretadas y regulan la orientacin de las fibrillas.
Cuando las clulas son tratadas con citocalasina, la cual desorganiza los filamentos, las
fibrillas se disocian de la superficie celular (como hacen en la mitosis cuando las
clulas se redondean).
Las interacciones que se establecen en la membrana de los fibroblastos entre las
fibrillas extracelulares de fibronectina y los filamentos intracelulares de actina estn
mediadas en su mayor parte por integrinas. As es como el citoesqueleto contrctil de
actina y miosina tira de la matriz de fibronectina generando fuerzas de traccin. El
resultado es el estiramiento de las fibrillas que provoca la exposicin de un lugar de
unin crptico (no accesible) mediante el que las molculas de fibronectina pueden
unirse directamente unas a otras. Adems, este estiramiento expone nuevos lugares
de unin a las integrinas. De esta forma el citoesqueleto de actina estimula la
polimerizacin de la fibronectina y el ensamblaje de la matriz.
Las seales extracelulares pueden regular este ensamblaje alterando el citoes-
queleto de actina, modificando as la fuerza de traccin de las fibrillas. Muchas otras
protenas de la matriz tienen varias repeticiones semejantes a las repeticiones de
fibronectina de tipo III. Es posible que la traccin ejercida sobre estas protenas tambin
exponga lugares de unin crpticos e influya en su polimerizacin.

Las glucoprotenas de la matriz intervienen en


la orientacin de la migracin celular
La fibronectina no slo juega un papel importante en la adhesin de las clulas a la
matriz, sino que tambin acta como gua de las migraciones celulares que tienen lugar en
los embriones de los vertebrados. Por ejemplo, se han encontrado grandes acmu-los de
fibronectina a lo largo de la ruta seguida por las clulas mesodrmicas en migracin
durante la gastrulacin de los anfibios (v. Captulo 21). Aunque todas las clulas de los
embriones tempranos pueden unirse a la fibronectina, tan slo estas clulas mesodrmicas
pueden diseminarse y migrar sobre la fibronectina. La migracin puede inhi-

Figura 19-54 Alineamiento de los


filamentos de fibronectina extracelular
con los haces de filamentos de actina.
(A) Se observa la fibronectina de dos
fibroblastos de rata cultivados mediante la
utilizacin de anticuerpos especficos unidos
a rodamina. (B) Se observa la actina
mediante anticuerpos especficos unidos a
fluorescena. (De R.O. Hynes yAT. Destree,
Ce// 15:875-886, !978.Elsevier.)
100 nm
(A) (C)

unin a la clula se pudo identificar una secuencia tripeptdica especfica (Arg-Gly- Figura 19-53 Estructura de un dme-ro
Asp, o RGD), localizada en una de las repeticiones de tipo III (v. Fig. 19-53C) y que de fibronectina. (A) Imgenes obtenidas
constitua un elemento esencial del sitio de unin. Incluso pptidos muy cortos que mediante microscopa electrnica de
contienen esta secuencia RGD compiten con la fibronectina por el receptor de las transmisin de dmeros de fibronectina
individualizados tras haber sido sombreados
clulas, bloqueando su adhesin a una matriz de fibronectina. Si estos pptidos se
con platino; las flechas rojas sealan el
inmovilizan sobre una superficie slida, se consigue que las clulas se adhieran a ella.
extremo carboxilo. (B) Las dos cadenas
La secuencia RGD no est restringida a la fibronectina, ya que se halla en diversas polipeptdicas son similares pero no idnticas
protenas extracelulares, entre ellas elfibringeno, un factor de la cascada de coa- (estn sintetizadas por el mismo gen pero
gulacin. Los pptidos obtenidos del fibringeno con esta secuencia han sido de gran son el resultado de una maduracin
utilidad en el desarrollo de frmacos anticoagulantes que mimetizan esos pptidos. Las diferencial del mRNA) y estn unidas por
serpientes usan una estrategia semejante para inducir la hemorragia en sus vctimas, puentes disulfuro localizados prximos al
ya que secretan unas protenas anticoagulantes denominadas desinte-grinas que extremo carboxilo. Cada cadena contiene
contienen RGD y forman parte de su veneno. por lo menos 2500 residuos de aminocido y
La secuencia RGD es reconocida por varios miembros de la familia de las inte- est plegada en cinco o seis dominios
grinas, receptores de la superficie celular que reconocen protenas de la matriz. Sin conectados mediante segmentos polipept-
embargo, cada receptor reconoce un grupo reducido de molculas de la matriz, lo dicos flexibles. Cada dominio se especializa
en la unin a una molcula determinada o a
cual indica que la fuerte unin al receptor requiere algo ms que la secuencia RGD.
una clula, como se indica para cinco de
ellos. Para simplificar no se muestran todos
La fibronect'ma existe en forma soluble y fibrilar los lugares de unin (por ejemplo, existen
otros lugares de unin a la clula). (C)
Hay muchas isoformas de fibronectina. Una, la denominada fibronectina plasmtica,
Estructura tridimensional, determinada por
es soluble y circula por la sangre y otros fluidos donde parece incrementar la coa-
cristalografa de rayos X, de dos repeticiones
gulacin de la sangre, la cicatrizacin y la fagocitosis. El resto se organizan en la de fibronectina tipo III, el mdulo repetitivo
superficie celular depositndose en la matriz extracelular como fibrillas de fibronectina ms representado en la fibronectina. Tanto
muy insolubles, con dmeros que presentan enlaces disulfuro adicionales. la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) como las
A diferencia de las molculas de colgena fibrilar, las cuales se autoensamblan in secuencias "sinrgicas" indicadas en rojo
vitro, las molculas de fibronectina slo se organizan en fibrillas en la superficie de forman parte del principal lugar de unin a la
ciertas clulas. Ello es debido a que para su formacin son necesarias protenas clula (indicado en azul en B). (A, de J. Engel
complementarias, especialmente las integrinas que reconocen la propia fibronectina. et al.,J. Mol. Biol. 150:97-120, 1981.
En los fibroblastos, las fibrillas de fibronectina se asocian con las integrinas en Academic Press; C, de Daniel J. Leahy, Annu.
regiones de la membrana denominadas adhesiones fibrilares, distinguindose de las Rev. Cell Dev. Bio. 13:363-393,
adhesiones focales en que son ms alargadas y se asocian con otros tipos de protenas !997.Annual Reviews.)
de anclaje intracelular. Las fibrillas que se localizan en asociacin con la superficie
celular se hallan muy estiradas y sometidas a fuerzas de traccin. Estas fuerzas son
ejercidas por las propias clulas y resultan esenciales para la formacin de las
fibrillas (v. ms adelante). Por otra parte, algunas de las protenas de secrecin tienen
como funcin impedir el ensamblaje de la fibronectina en lugares inapropiados. As, la
uteroglobina se une a la fibronectina impidiendo la formacin de fibrillas en el
rion. Los ratones con mutaciones en el gen que codifica esta protena tienen ac-
mulos insolubles de fibronectina en sus riones.
Figura 19-52 Estiramiento de una red
de molculas de elastina. Las
molculas de elastina estn unidas entre s
mediante enlaces covalentes (rojo) dando
lugar a una red entrecruzada. En este modelo
cada molcula de elastina puede expandirse
y contraerse como una espiral aleatoria, de
modo que el conjunto de la red tambin
puede hacerlo, asemejndose as a una banda
elstica.

En las fibras elsticas, el ncleo de la elastina est rodeado por una envoltura de
micro fibrillas, cada una con un dimetro de unos 10 nm. stas constan de varias glu-
coprotenas distintas, entre ellas la glucoprotena fibrilina, que interacciona con la
elastina y parece desempear un papel esencial en el mantenimiento de la integridad
de las fibras elsticas. Algunas mutaciones del gen de la fibrilina dan lugar al sndrome de
Marfan, que afecta a los tejidos conjuntivos ricos en fibras elsticas. En los individuos
afectados por la forma ms grave, la aorta es propensa al desgarro. Se cree que las micro
fibrillas intervienen en el ensamblaje de las fibras elsticas, ya que durante el desarrollo
de los tejidos aparecen antes que la elastina y parece que forman un entramado sobre
el cual son depositadas las molculas de elastina una vez secretadas. A medida que la
elastina se va depositando, las microfibrillas se desplazan hacia la periferia de la fibra
en crecimiento.

La fibronectina es una protena extracelular adhesiva que


interviene en el anclaje de la clula a la matriz
La matriz extracelular contiene una serie de protenas que presentan varios domi-
nios, cada uno con lugares de unin especficos para otras macromolculas de la
matriz y para receptores de la superficie celular. Estas protenas facilitan tanto la or-
ganizacin de la matriz como el anclaje de las clulas a la matriz. La primera en ser
bien caracterizada fue la fbronectina, una glucoprotena presente en todos los ver-
tebrados. Es un dmero compuesto por dos subunidades muy largas unidas mediante
un par de enlaces disulfuro situados cerca del extremo carboxilo. Cada subunidad est
organizada en una serie de dominios funcionalmente distintos, separados por
regiones polipeptdicas flexibles (Fig. 19-53Ay B). Estos dominios estn compuestos por
mdulos ms pequeos que, al repetirse secuencialmente y estar codificados por un
exn diferente, sugieren que el gen de la fibronectina se origin por duplicaciones
exnicas mltiples. Todas las formas de fibronectina estn codificadas por un solo y
largo gen que contiene unos 50 exones. La transcripcin produce una nica y enorme
molcula de mRNA que madurar alternativamente dando lugar a las diferentes
isoformas de fibronectina. El mdulo principal es la repeticin de fibronectina de tipo
III, que interacciona con las integrinas y est compuesto por unos 90 residuos de
aminocidos, repitindose al menos 15 veces en cada subunidad. Es uno de los
dominios proteicos ms frecuentes en los vertebrados.
Una manera de analizar una protena compleja multifuncional como la fibronectina
es fragmentar la molcula y determinar individualmente la funcin de cada uno de sus
dominios. Cuando la fibronectina se trata con bajas concentraciones de una enzima
proteoltica, la cadena polipeptdica se escinde por las regiones de conexin entre los
dominios y stos se mantienen intactos. De esta forma se puede observar que un
dominio se une a la colgena, otro a la heparina, otro ms a receptores especficos de
superficie de varios tipos celulares y as sucesivamente (v. Fig. 19-53B). Adems, mediante
la utilizacin de pptidos sintticos correspondientes al dominio de
mando una estrecha banda de fibras alineadas que conectan ambos explantes (Fig. 19-
50), sobre la que migrarn las clulas de estos explantes. As, los fibroblastos ejercen
una influencia sobre la alineacin de las fibras de colgena y, a su vez, stas afectan a la
distribucin de los fibroblastos. Probablemente, en el organismo los fibroblastos
influyen en la generacin de un ordenamiento de largo alcance sobre la matriz extra-
celular. La formacin de tendones y ligamentos, por ejemplo, puede constituir un
buen ejemplo de aquella influencia.

La elastina confiere a los tejidos su elasticidad


1 mm
Muchos tejidos de vertebrados, para ejercer su funcin han de ser elsticos y resis- Figura 19-50 Las clulas modelan la
tentes simultneamente. Una red de fibras elsticas en su matriz extracelular les matriz extracelular. Esta fotografa
confiere la elasticidad necesaria para recobrar su conformacin inicial tras una obtenida mediante microscopa ptica
deformacin transitoria (Fig. 19-51). Las fibras elsticas son al menos cinco veces muestra la regin situada entre dos frag-
ms extensibles que una cinta elstica con la misma seccin transversal. Intercaladas mentos del corazn embrionario de pollo (el
con las fibras elsticas hay largas fibras de colgena inelsticas, que limitan la cual es rico tanto en fibroblastos como en
capacidad de extensin, impidiendo el desgarro tisular. fibras musculares) que han sido cultivados
El componente principal de las fibras elsticas es la elastina, una protena muy sobre un gel de colgena durante cuatro das.
hidrofbica (de unos 750 residuos de aminocidos de largo) muy rica en prolina y Entre los explantes se ha formado un denso
tracto de fibras de colgena alineadas,
glicina. No est glucosilada, presenta un bajo contenido en hidroxiprolina y carece de
probablemente como resultado de la fuerza
hidroxilisina. El precursor de la elastina, la tropoelastina, es secretada en forma de traccin ejercida por los fibroblastos sobre
soluble al espacio extracelular, ensamblndose formando las fibras elsticas en regiones stas. (De D. Stopack y A.K. Harris, Dev. Biol.
prximas a la membrana plasmtica, generalmente en invaginaciones de la superficie 90:383-398, !982.Academic Press.)
celular. Tras su secrecin, las molculas de tropoelastina forman numerosos enlaces
cruzados, dando lugar a una extensa red de filamentos y lminas de elastina. Dichos
enlaces se forman entre residuos de usina, mediante el mismo mecanismo por el que se
forman en las molculas de colgena.
La molcula de elastina est constituida en su mayor parte por dos tipos de seg-
mentos, cortos y codificados por exones diferentes, que se alternan a lo largo de la
cadena polipeptdica: los segmentos hidrofbicos, responsables de las propiedades
elsticas de la molcula, y los segmentos en hlice a, ricos en alanina y usina, que forman
los enlaces cruzados entre molculas adyacentes. Sin embargo, no est clara cul es su
conformacin en las fibras elsticas ni cmo su estructura les confiere las propiedades
elsticas. Desde una cierta perspectiva, la cadena polipeptdica de elastina se asemeja
a las cadenas polimricas de las gomas en que ambas adoptan una conformacin de
"enrollamiento al azar", y es precisamente esta estructura la que permite a la red de
elastina estirarse y contraerse como una goma elstica (Fig. 19-52).
La elastina es la protena mayoritaria de la matriz extracelular de las arterias,
representando hasta el 50% del peso seco de la mayor de ellas, la aorta. Determinadas
mutaciones en el gen que codifica la elastina en humanos y en roedores causan el
estrechamiento de las arterias debido a una excesiva proliferacin de las fibras
musculares lisas que residen en la pared del vaso. Aparentemente se requiere la pre-
sencia de fibras de elastina para restringir la proliferacin de estas clulas.

Figura 19-51 Fibras elsticas. Estas


fotografas obtenidas mediante microscopa
electrnica de barrido muestran (A) un
segmento de la aorta de perro a bajo
aumento y (B) una amplificacin que muestra
la densa red de fibras elsticas, orientadas
longitudinalmente y localizadas en la tnica
adventicia del mismo vaso sanguneo. El
resto de componentes han sido digeridos por
medio de enzimas y cido frmico. (De K.S.
Haas, S.J. Phillips, A.J. Comerota y J.W.
White, Anat Rec. 230:86-96, 1991.
Wiley-Liss, Inc.)

1 mm 100 |^m
Las propias clulas del tejido conjuntivo determinan el tamao y la organizacin de
las fibrillas de colgena. Las clulas pueden expresar uno o ms de los genes que
codifican los diferentes tipos moleculares de procolgena fibrilar. Sin embargo, in-
cluso fibrillas compuestas por una misma mezcla de molculas de colgena fibrilar
presentan diferentes organizaciones en los diversos tejidos. Cmo se consigue? Parte de
la respuesta radica en que las clulas pueden regular la disposicin de las molculas de
colgena, una vez secretadas, mediante la formacin de fibrillas directoras que estn en
ntima relacin con la membrana plasmtica (v. Fig. 19-46). Adems, la organizacin
espacial de las fibrillas de colgena refleja al menos en parte sus interacciones con
otras molculas de la matriz, por lo que las clulas pueden controlar esta
organizacin secretando, junto con las colgenas fbrilares, diferentes tipos y
cantidades de otras macromolculas de la matriz.
Se cree que las colgenas asociadas a fibrillas, como los tipos IX y XII, son muy
importantes en este sentido y difieren de las colgenas fibrilares en varios puntos:
1. Su estructura trimrica helicoidal est interrumpida por uno o dos cortos
dominios no helicoidales, lo que les aporta mayor flexibilidad que la de las
molculas de colgena fibrilares.
2. No son procesadas proteolticamente, reteniendo as sus propptidos.
3. Una vez en el espacio extracelular, no se agregan entre s formando fibrillas, sino que
se unen, siguiendo un patrn peridico, a la superficie de fibrillas formadas por
colgenas fbrilares. Las molculas del tipo IX se unen a fibrillas de colgena del tipo II
en el cartlago, en la crnea y en el humor vitreo del ojo (Fig. 19-49), mientras que las
5 nm
molculas del tipo XII se unen a fibrillas que contienen colgena del tipo I y que se
encuentran tanto en tendones como en otros tejidos. Se cree que las colgenas Figura 19-48 Fibrillas de colgena de la
asociadas a fibrillas median las interacciones que establecen stas entre s y con otras piel de renacuajo. La imagen obtenida
macromolculas de la matriz, siendo ste el papel que desempean en la mediante microscopa electrnica de
organizacin fibrilar de la matriz. transmisin muestra el ordenamiento mul-
tilaminar de las fibrillas. Las sucesivas capas de
fibrillas se orientan siguiendo ngulos rectos.
Las clulas ayudan a organizar las fibrillas de colgena que
Este tipo de organizacin tambin se
secretan al ejercer fuerzas de traccin en la matriz encuentra en el hueso maduro y en la
Las clulas interaccionan con la matriz extracelular tanto mecnica como qumica- crnea. (Por cortesa de Jerome Gross.)
mente, lo que comporta importantes efectos sobre la arquitectura tisular. As, actan
sobre las fibrillas de colgena que han secretado, ejerciendo tracciones y desplazndose
sobre ellas, lo que provoca su compactacin -formando lminas- y su estiramiento -lo
que facilita la formacin de fibras-. Cuando los fibroblastos son cultivados en una placa
en la que se ha depositado una matriz gelificada de fibrillas de colgena distribuidas al
azar, las clulas tiran de la matriz, ejerciendo traccin sobre la colgena situada a su
alrededor, lo cual hace que el gel se contraiga hasta alcanzar un volumen que es una
pequea fraccin del que posean. Con un mecanismo similar, un grupo de
fibroblastos se rodea de una cpsula de fibras de colgena, que se empaquetan
densamente y estn orientadas en circunferencia.
Cuando dos pequeos fragmentos de tejido embrionario que contienen fibro-
blastos se colocan separados sobre un gel de colgena, ste tiende a organizarse for-

100 nm

Figura 19-49 Colgena del tipo IX. (A) Las molculas de colgena de tipo IX
se unen a la superficie de una fibrilla de colgena de tipo II siguiendo un patrn
peridico. (B) Micrografa electrnica obtenida mediante el sombreado por
rotacin de una fibrilla de colgena de tipo II del cartlago que se halla
recubierta por molculas de colgena de tipo IX. (C) Molcula de colgena de
tipo IX individualizada. (B y C, de L.Vaughan et al.,/ Ce// B/o/. 106:991-997,
1988.The Rockefeller University Press.)
Figura 19-47 Procesos ntra- y extracelulares implicados en la formacin de una fibrilla de colgena. (A) Obsrvese que las fibrillas de
colgena se ensamblan en el espacio extracelular contenido en una gran invaginacin de la membrana plasmtica. A modo de ejemplo se muestra
cmo las fibrillas pueden formar estructuras ordenadas en el espacio extracelular al ensamblarse y formar grandes fibras de colgena, las cuales son
estructuras observables mediante el microscopio ptico. No se muestran los enlaces cruzados que estabilizan los agregados extracelulares. (B)
Imagen obtenida mediante microscopa electrnica de transmisin de una fibrilla de colgena contrastada negativamente en la que se puede
observar su tpico aspecto estriado. (B, por cortesa de Robert Horne.)

po, en el tendn de Aquiles, donde el mantenimiento de la tensin es crucial, la


colgena residente presenta numerosos enlaces cruzados.
Dado el gran nmero de pasos enzimticos implicados en la formacin de la
fibrilla de colgena (Fig. 19-47), no es sorprendente que haya muchas enfermedades
genticas que afecten a su formacin. Mutaciones que afectan a la colgena de tipo I
causan osteognesis imperfecta, caracterizada por huesos dbiles que fcilmente se
fracturan. Por su parte, las mutaciones que afectan a la colgena de tipo II causan
condrodisplasias, que se caracterizan por un cartlago anormal que conduce a defor-
midades en huesos y articulaciones. Finalmente, las mutaciones que afectan a la
colgena de tipo III causan el sndrome de Ehlers-Danlos, caracterizado por la fragilidad
de la piel y de los vasos sanguneos, y por articulaciones hipermviles.

Las colgenas asociadas a fibrillas intervienen en


la organizacin de las fibrillas
Las fibrillas de colgena forman estructuras que resisten las fuerzas de traccin. Su
dimetro en los diferentes tejidos son muy variables: en la piel de los mamferos estn
organizadas como un cesto de mimbre, lo que permite la oposicin a las tracciones
ejercidas desde mltiples direcciones. En los tendones lo estn en haces paralelos que
se alinean a lo largo del eje principal de traccin. En el tejido seo adulto y en la cr
nea se disponen en lminas delgadas y superpuestas paralelas una a otra, pero for
man un ngulo recto con las de las capas adyacentes, al igual que en la piel del
renacuajo (Fig. 19-48).

110
ma de grandes precursores (procadenas a). stos no slo tienen el pptido seal
necesario para transportar el polipptido naciente a travs de la membrana del ER
localizado en la regin amino terminal, sino que tambin presentan aminocidos
adicionales (propptidos), situados en las regiones amino y carboxilo terminales. En la
luz del ER determinados residuos de prolina y Usina son hidroxilados, dando lugar a
hidroxiprolinas e hidroxilisinas, y algunas luego son glucosiladas. A continuacin cada
procadena se combina con otras dos mediante enlaces de hidrgeno, formando la
molcula helicoidal trimrica procolgena.
Los residuos de hidroxilisina e hidroxiprolina (Fig. 19-45) raramente se encuentran
en otras protenas. Parece ser que en la colgena los grupos hidroxilo de estos
aminocidos forman enlaces de hidrgeno intracatenarios de manera que estabilizan
la hlice trimrica. Por eso, las condiciones que inhiben la hidroxilacin de la prolina,
como una deficiencia de cido ascrbico (vitamina C), tienen graves consecuencias. El
escorbuto era causado por una deficiencia de vitamina C en la dieta, lo que induca la
formacin de procadenas defectuosas, incapaces de formar la triple hlice, por lo que Figura 19-45 Hidroxilisina e hidroxi-
acaban por ser degradadas por la propia clula. Debido a la prdida progresiva de la prolina. Estos aminocidos modificados son
colgena normal preexistente en la matriz, los vasos sanguneos se vuelven muy abundantes en la colgena. Son sintetizados
frgiles y los dientes van perdiendo su fijacin, dando a entender que, en estos por enzimas que actan despus de que la
tejidos, la degradacin y el recambio proteico suceden rpidamente. Sin embargo, en Usina y la prolina se hayan incorporado a las
molculas de procolgena.
muchos otros tejidos adultos, se supone que el recambio de la colgena (y de otras
macromolculas de la matriz extracelular) es muy lento. En el tejido seo las molculas
de colgena pueden persistir hasta 10 aos antes de ser degradadas y reemplazadas. Por
el contrario, la mayora de las protenas celulares tienen una vida media de horas o das.

Tras su secrecin, las molculas fibrilares de procolgena son


escindidas hasta la obtencin de molculas de colgena, las cuales
se organizan en fibrillas
Tras su secrecin, los propptidos de las molculas de procolgena fibrilar son de-
gradados mediante proteasas especficas extracelulares. Ello convierte las molculas de
procolgena en molculas de colgena, las cuales se asocian en el espacio extra-
celular formando fibrillas de colgena. Los propptidos tienen al menos dos fun-
ciones. Primero, dirigen la formacin intracelular del trmero de colgena. Segundo, y
debido a que tan slo son eliminados tras su secrecin, impiden la formacin intracelular
de las grandes fibrillas de colgena, lo cual sera catastrfico.
La formacin de fibrillas est dirigida, en parte, por la tendencia de las molculas de
colgena a autoensamblarse, ya que son ms de 1000 veces ms insolubles que las de
procolgena. Las fibrillas empiezan a formarse cerca de la superficie celular, a menudo
en invaginaciones de la membrana plasmtica formadas por la fusin de las vesculas
secretoras con la membrana. As pues, el citoesqueleto cortical puede influir en el
lugar, en la velocidad y la orientacin del ensamblaje fibrilar.
Cuando se observan mediante el microscopio electrnico, las fibrillas de colgena
presentan unas caractersticas estras transversales espaciadas cada 67 nm, que son el
reflejo del empaquetamiento escalonado y peridico de molculas de colgena
individuales en la fibrilla. Despus de formarse en el espacio extracelular, las fibrillas se Figura 19-46 Enlaces cruzados que se
refuerzan mediante el establecimiento de enlaces covalentes entre los residuos de forman entre cadenas laterales de
lisina de las molculas de colgena constituyentes (Fig. 19-46). Este tipo de enlace lisina modificadas en el seno de las
covalente slo se ha encontrado en la colgena y en la elastina. Si se bloquea la fibrillas de colgena. Los enlaces cruza-
formacin de los enlaces cruzados, la tensin de las fibrillas disminuye drsticamente, dos covalentes tanto intramoleculares como
lo que provoca la fragilidad de los tejidos que incorporan colgena y la prdida de intermoleculares se forman siguiendo una
continuidad en estructuras como la piel, los tendones y los vasos sanguneos. La serie de pasos. En primer lugar, algunos
residuos de lisina y de hidroxilisina son
extensin y el tipo de enlaces cruzados varan de un tejido a otro. Por ejem-
desaminados por la enzima extra-celular lisil
oxidasa, lo que da lugar a grupos aldehido
altamente reactivos. Estos grupos
reaccionan espontneamente formando
enlaces covalentes entre s o con otros
residuos, de lisina o hidroxilisina. La mayora
de los enlaces se forman entre los cortos
segmentos no helicoidales de los extremos
de la molcula de colgena.
Figura 19-44 Fibroblastos rodeados por
fibrillas de colgena en el tejido
conjuntivo de la piel de un embrin de
pollo. En esta fotografa obtenida por
microscopa electrnica de transmisin se
muestra cmo las fibrillas se organizan en
haces orientados perpendicularmente. En
efecto, mientras que unas se orientan lon-
gitudinalmente, otras lo estn transversal-
mente. Las fibrillas de colgena son
producidas por los fibroblastos, los cuales
contienen un abundante retculo endoplas-
mtico donde se sintetizan protenas de
secrecin tales como la colgena. (De C.
1 ^m
Ploetz, E.I. Zycband y D.E. BirkJ. Struct Biol.
Tambin existen algunas protenas "homologas a la colgena" que incluyen el 106:73-81, !99l.Academic Press.)
tipo XVII, con un dominio transmembrana y localizado en los hemidesmosomas, y el
XVIII, situado en las lminas bsales de los vasos. La escisin del dominio C-ter-minal
de esta colgena de tipo XVIII da lugar a la endostatina, la cual bloquea la formacin de
nuevos vasos, por lo que se est investigando como frmaco contra el cncer.
Algunos de los tipos de colgena tratados aqu se resumen en la Tabla 19-5.
La mayora de las protenas con un patrn repetitivo de aminocidos han evolu-
cionado por duplicaciones en las secuencias de DNA. As se supone que se originan
las colgenas fibrilares. Los genes que codifican para las cadenas de la mayora de
ellas son muy largos (hasta 44 kilobases de largo) y contienen unos 50 exones. La
mayora de los exones tienen 54 nucletidos, o mltiplos de 54, lo cual sugiere que
estas colgenas se originaron por duplicaciones mltiples de un gen inicial que contena
54 nucletidos y que codificaba repeticiones de seis Gly-X-Y (v. Fig. 19-43).

Las molculas de colgena son secretadas con unas extensiones


no helicoidales en cada uno de los extremos
Cada una de las cadenas polipeptdicas de colgena es sintetizada por los ribosomas
unidos a membrana y translocada al lumen del retculo endoplasmtico (ER) en for-
TABLA 19-5 Algunos tipos de colgena y sus propiedades
o, la abundante presencia de glicina favorece un denso empaquetamiento de las tres
cadenas a, necesario para la formacin de la superhlice de colgena (v. Fig. 19-43).
Se han identificado unas 25 cadenas ct distintas, cada una codificada por un gen
diferente, expresndose diversas combinaciones de estos genes en los diferentes tejidos.
Aunque, en principio, se pueden formar ms de 10.000 tipos de molculas de
colgena de triple hlice a partir de estas 25 cadenas a, slo se han identificado unos 20.
Los principales tipos localizados en el tejido conjuntivo son los tipos I, II, III, Vy XI,
siendo el tipo I el principal de la piel y de los huesos y el ms abundante. stas cons-
tituyen las colgenas fibrilares, o colgenas formadoras de fibrillas, cuya estructura
fibrosa se ilustra en la Figura 19-43. Una vez secretados al espacio extracelular, se orga-
nizan en unos polmeros muy ordenados denominados fibrillas de colgena. Son
estructuras delgadas (entre 10 y 300 nm de dimetro), que en tejidos maduros llegan a
medir varios cientos de micrmetros, pudindose distinguir fcilmente con el
microscopio electrnico (Fig. 19-44; v. tambin Fig. 19-42). Habitualmente, las fibrillas de
colgena se agregan formando haces, con dimetros de algunos micrmetros, por lo que glicina
pueden observarse con el microscopio ptico como fibras de colgena.
Los tipos IX y XII son las colgenas asociadas a fibrillas, que decoran la superficie de
las fibrillas de colgena. Se supone que unen las fibrillas entre s y a otros componentes
de la matriz extracelular. Los tipos IV y VII son las colgenas formadoras de redes.
As, las molculas de tipo IV se unen en una especie de lmina o red que constituye un
elemento esencial de la lmina basal madura, mientras que las molculas del tipo VII
forman dmeros que se ensamblan formando estructuras especializadas denominadas
fibras de anclaje. Estas fibras intervienen en la fijacin de la lmina basal de los
epitelios pluriestratificados al tejido conjuntivo subyacente.

Figura 19-43 Estructura de una molcula de colgena. (A) Modelo de una regin de una
cadena de colgena en la que cada aminocido est representado por una esfera. La cadena
contiene alrededor de 1000 residuos de aminocido y est estructurada como una hlice levgira
de tres residuos de aminocido por vuelta, de los que el tercero es una glicina. Por lo tanto, cada
cadena est constituida por secuencias Gly-X-Y, donde X e Y pueden ser cualquier aminocido
(aunque habitualmente X es una prolina e Y una hidroxiprolina). (B) Modelo de una zona de la
molcula de colgena en la que las tres cadenas , cada una de ellas representada en un color
distinto, estn enrolladas entre s dando lugar a una triple hlice. La glicina es el nico
aminocido lo suficientemente pequeo para ocupar la pequea regin central de la triple hlice.
Slo se muestra una pequea parte de la molcula, ya que su longitud total es de unos 300 nm
de longitud. (Esquema realizado a partir del modelo propuesto por B.L.Trus.)
Figura 19-42 Proteoglucanos de la
matriz extracelular del cartlago de
rata. El tejido fue congelado rpidamente a
196 C y posteriormente fijado y con-
trastado en estas condiciones (mtodo
denominado de congelacin-sustitucin),
evitando as el colapso de las cadenas de
GAG. En esta fotografa, obtenida mediante
microscopa electrnica de transmisin, las
molculas de proteoglucanos pueden
observarse como una fina red filamentosa
que contiene una fibrilla de colgena, en la
que pueden distinguirse bandas. Las regiones
ms contrastadas de los proteoglucanos
corresponden a las protenas centrales,
mientras que las que muestran una menor
intensidad corresponden a las cadenas de
0,5 H.ITI
glucosaminoglucanos. (Reproducido de E.B.
Hunziker y R.K. Shenk,/ Ce// B/o/. 98:277-
sealizacin. Adems, algunos de los receptores convencionales disponen de una o 282, 1985 Rockefeller University Press.)
ms cadenas de GAG, por lo que tambin son proteoglucanos.
Entre los proteoglucanos de membrana mejor caracterizados se encuentran los
sindecanos, los cuales presentan una protena central transmembrana. La regin
extracelular de estos proteoglucanos transmembrana presenta hasta tres cadenas de
condroitn sulfato y heparn sulfato, mientras que parece que su dominio intracelu-lar
interacta con la acuna del citoesqueleto cortical de la clula.
Los sindecanos se encuentran en la superficie de muchos tipos celulares, inclu-
yendo fibroblastos y clulas epiteliales, donde actan como receptores para protenas de
la matriz. En los fibroblastos, los sindecanos tambin se encuentran en las adhesiones
focales, donde modulan la actividad de las integrinas al interaccionar con la
fibronectina en la superficie celular, y con el citoesqueleto y con otras protenas de
sealizacin en el interior de la clula. Por otra parte, los sindecanos tambin se unen a
los FGF, presentndolos a los receptores de FGF de la misma clula. De un modo parecido,
otro proteoglucano de membrana, denominado betaglucano, se une alTGF-p
presentndolo a sus receptores especficos.
La importancia de los proteoglucanos como correceptores se pone de manifiesto
por los severos defectos en el desarrollo que aparecen cuando los proteoglucanos estn
inactivados debido a una mutacin. Por ejemplo, en Drosophila la sealizacin por la
protena seal secretada Wingless depende de la unin de esta protena a un
correceptor especfico de proteoglucano heparn sulfato de la clula diana denominado
Daily. En las moscas mulantes deficientes en Daily, la sealizacin Wingless no se
produce y los efectos severos en el desarrollo que se producen son similares a los que
se presentan debido a mutaciones en el propio gen wingless. En algunos tejidos, la
inactivacin de Daily tambin inhibe la sealizacin mediante una protena secretada de
la familia TGF-p denominada Decapentaplegic (DPP).
Algunos de los proteoglucanos tratados se resumen en la Tabla 19-4.

Las colgenas son las principales protenas de la


matriz extracelular
Las colgenas constituyen una familia de protenas fibrilares que se encuentran en
todos los animales pluricelulares. Son secretadas por las clulas del tejido conjuntivo,
as como por otros tipos celulares. Son los componentes ms abundantes de la piel y
de los huesos, por lo que son las protenas ms abundantes de los mamferos,
constituyendo el 25% de la masa total de protena en estos animales.
Las caractersticas fundamentales de las molculas de colgena son su longitud, su
rigidez y su estructura helicoidal trimrica, en la cual tres polipptidos de colgena,
denominados cadenas a, se enrollan sobre s mismos formando una superhlice
filiforme (Fig. 19-43). Las colgenas son muy ricas en prolina y glicina, las cuales son
importantes en la formacin de la hlice trimrica. Gracias a su estructura anular, la
prolina estabiliza la conformacin helicoidal en cada una de las cadenas ot, mientras
que la glicina se encuentra espaciada regularmente, cada tres residuos de aminocido,
a lo largo de la regin central de las cadenas a. Al ser el aminocido ms peque-
1 (o,m agregado de agrecanos

condroitn sulfato

1 (xm

Figura 19-41 Agregado de agrecanos de cartlago fetal bovino. (A) Imagen obtenida mediante microscopa electrnica de transmisin de un
agregado de agrecanos que ha sido sombreado con platino. Pueden observarse tambin muchas molculas libres del proteo-glucano. (B) Esquema del
enorme agregado de agrecanos mostrado en (A). Est constituido por unos 100 monmeros de agrecano (cada uno de los cuales es como el mostrado
en la Figura 19-40) unidos de forma no covalente a una cadena de cido hialurnico a travs de dos protenas de unin. stas, a su vez, se unen tanto a
la protena central del proteoglucano como a la cadena de cido hialurnico, estabilizando as el agregado. Las protenas de unin son miembros de una
familia de protenas de unin al cido hialurnico, algunas de las cuales se expresan en la superficie celular. El peso molecular de un complejo como ste
es de I O8 daltons o ms y ocupa un volumen equivalente al de una bacteria, que es aproximadamente de unos 2 X I0~' 2 cm3. (A, por cortesa de
Lawrence Rosenberg.)

En la matriz extracelular, las cadenas de GAG


presentan un alto grado de organizacin
Los GAG y los proteoglucanos se asocian formando enormes complejos polimricos en
la matriz extracelular. As por ejemplo, en el espacio extracelular las molculas de
agrecano -el principal proteoglucano del cartlago (v. Fig. 19-40)- se ensamblan con
cido hialurnico formando agregados tan grandes como una bacteria (Fig. 19-41).
Los GAG y los proteoglucanos tambin se asocian con protenas fibrosas de la
matriz, como la colgena, y con redes proteicas como la lmina basal, formando
estructuras muy complejas. La decorina -la cual se une a fibrillas de colgena- es
imprescindible para la formacin de las propias fibras: los ratones que no pueden
sintetizarla presentan una piel frgil que ha perdido tensin. Por otra parte, la orga-
nizacin de las molculas de proteoglucanos en tejidos vivos es muy difcil de deter-
minar. Dado que son muy solubles en agua, son eliminadas de la matriz extracelular
cuando los fragmentos de los tejidos se exponen a soluciones acuosas durante la fijacin.
Adems, cambios en el pH, o en las condiciones inicas u osmticas, pueden alterar
drsticamente su conformacin. As pues, para poderlas visualizar en los tejidos han de
usarse mtodos especiales (Fig. 19-42).

Los proteoglucanos localizados en la superficie


celular actan como correceptores
No todos los proteoglucanos son componentes de la matriz extracelular que han sido
secretados. Algunos son componentes integrales de las membranas plasmticas y
tienen su protena central insertada en la bicapa lipdica, o unida a sta con un
anclaje de glucosilfosfatidilinositol (GPI). Algunos actan como correceptores que
colaboran con los receptores de la superficie celular, tanto en la unin celular a la
matriz extracelular como iniciando la respuesta de las clulas a algunas protenas de
100 nm

estas secuencias tambin son extremadamente diversas. No existe una caracterstica Figura 19-40 Ejemplos de un proteo-
estructural comn que distinga de manera clara las protenas centrales de otras pro- glucano pequeo (decorina) y uno de
tenas, sino que muchas de ellas tienen uno o ms dominios que son homlogos a los gran tamao (agrecano) que pueden
encontrados en otras protenas de la matriz extracelular o de la membrana plasmtica. localizarse en la matriz extracelular.
Se han comparado con una glucoprotena
As pues, quiz sea mejor considerar los proteoglucanos como un grupo diverso de
tpica de secrecin, la ribonucleasa B pan-
glucoprotenas muy glucosiladas cuyas funciones dependen tanto de su protena cretica. Los tres estn dibujados a escala.
central como de sus cadenas de GAG. Las protenas centrales del agrecano y de la
decorina tienen cadenas de oligosacri-dos y
Los proteoglucanos pueden regular las actividades de cadenas de GAG, pero stas no se
las protenas secretadas representan en la figura. El agrecano est
constituido tpicamente por unas 100
Dadas la abundancia y la heterogeneidad estructural de los proteoglucanos, parece cadenas de condrointn sulfato y unas 30
improbable que su funcin en la matriz extracelular se vea limitada a generar un cadenas de queratn sulfato unidas a una
espacio hidratado alrededor y entre las clulas. Por ejemplo, sus cadenas de GAG protena central rica en serina de
pueden formar geles de poro y densidad de carga variables, por lo que podran aproximadamente 3000 aminocidos. La
intervenir como filtro selectivo en la regulacin del trfico de molculas y de clulas, decorina "decora" la superficie de las fibrillas
seleccionndolas en funcin de su tamao, de su carga o de ambas cosas a la vez. de colgena, de ah su nombre.

Existen pruebas de que el proteoglucano del tipo heparn sulfato denominado


perlecano ejerce esta funcin en la lmina basal de los glomrulos renales, la cual
filtra las molculas que pasan a la orina desde el torrente sanguneo (v. ms
adelante).
Se supone que los proteoglucanos desempean un papel importante en la sea-
lizacin qumica entre las clulas, ya que se unen a diversas molculas de sealizacin,
pudiendo aumentar o disminuir su actividad sealizadora. As, por ejemplo, el factor de
crecimiento flbroblstico (FGF), que estimula la proliferacin de varios tipos celulares,
se une a las cadenas de heparn sulfato de proteoglucanos, las cuales inducen la
oligomerizacin del factor, facilitando as la activacin de sus receptores, que son
tirosinas quinasa transmembrana (v. Figura 15-50B). En la mayora de los casos, las
molculas de sealizacin se unen a las cadenas de los GAG de los proteoglucanos, pero
esto no siempre sucede as. En efecto, algunos miembros de la familia del factor de
crecimiento transformante jQ (TGF-/3) se unen a las protenas centrales de varios
proteoglucanos de la matriz, incluyendo la decorina. En este caso, la unin a la decorina
inhibe la actividad del TGF-p.
Los proteoglucanos tambin se unen y regulan las actividades de otros tipos de
protenas de secrecin, como enzimas proteolticas (proteasas) y sus inhibidores. La
unin a un proteoglucano podra controlar la actividad de una protena por alguno de
mecanismos: (1) podra inmovilizar la protena cerca del lugar donde sta se secreta,
restringiendo el alcance de su accin; (2) podra bloquear estricamente la actividad
de la protena; (3) podra proporcionar una reserva de protena para su liberacin
posterior; (4) podra proteger a las protenas frente a degradaciones proteolticas,
prolongando su accin, y (5) podra alterar o concentrar la protena haciendo ms
efectiva su exposicin a los receptores de superficie celular.
Se cree que los proteoglucanos actan de todas estas maneras colaborando en la
regulacin de las actividades de las protenas de secrecin. Un ejemplo del ltimo
modo de accin lo proporcionan las respuestas inflamatorias, durante las cuales los
proteoglucanos heparn sulfato mantienen inmovilizados atrayentes quimiotcticos
denominados quimioquinas (v. Captulo 24) en la superficie del endotelio vascular
prximo al lugar inflamado. De esta manera, las quimioquinas se mantienen en esa
posicin durante largos perodos de tiempo, estimulando la migracin de los leucocitos
desde la sangre hacia el tejido inflamado.
Figura 19-39 Unin de una cadena de
GAG a la protena central de una
molcula de proteoglucano. En primer
lugar se establece un enlace especfico entre un
tetrasacrido y un residuo de serina. En la
mayora de los casos no est claro cmo se
selecciona el residuo de serina, pero parece
que es ms importante la conformacin local
de la protena que una determinada secuencia
de aminocidos.A continuacin se sintetiza el
resto de la cadena de GAG, constituida
principalmente por la repeticin de un
disacrido, que se va aadiendo resto a
resto. En los condroi-tn sulfates, el disacrido
est compuesto por cido o-glucurnico y N-
acetil-o-galactosamina; en los heparn sulfates
es D-glucosamina (o cido L-idurnico) y N-
las por el que las clulas pueden migrar fcilmente. Ello sucede en la formacin del acetil-D-glucosamina; en el queratn sulfato es
corazn, la crnea y otros rganos. Cuando finaliza la migracin celular, su exceso es o-galactosa y N-acetil-D-glucosamina.
degradado por la hialuronidasa. Este cido se sintetiza en grandes cantidades durante la
cicatrizacin y tambin es un constituyente importante de los fluidos articulares, donde
acta como un lubrificante.
Muchas de las funciones del cido hialurnico dependen de las interacciones
especficas que establece con otras molculas, entre las que se encuentran protenas y
proteoglucanos. Algunas de estas molculas son constituyentes habituales de la matriz
extracelular, mientras que otras son componentes integrales de la superficie celular.

Los proteoglucanos estn compuestos por cadenas de


GAG unidas covalentemente a una protena central
Salvo el cido hialurnico, los dems GAG estn unidos covalentemente a una pro-
tena, constituyendo proteoglucanos, sintetizados por la mayora de clulas animales.
La cadena polipeptdica de los proteoglucanos o protena central es sintetizada por
ribosomas unidos a membrana, acumulndose en la luz del retculo endoplas-mtico;
la unin de las cadenas de polisacrido a la protena central tiene lugar sobre todo en el
complejo de Golgi. Primero, se une un tetrasacrido de unin especfico a un resto de
serina de la protena central, el cual acta como un cebador del crecimiento de la
cadena de polisacrido y luego se aaden uno a uno los residuos gluc-dicos mediante
glucosiltransferasas especficas (Fig. 19-39). Mientras permanece en el complejo de
Golgi, muchos de sus residuos glucdicos son modificados covalentemente mediante
una serie de reacciones secuenciales y coordinadas. As, mediante epimerizacin se
altera la configuracin de los sustituyentes en torno a determinados tomos de
carbono de la molcula glucdica, y mediante sulfatacin se incrementa la carga
negativa.
En general, los proteoglucanos se diferencian fcilmente de otras glucoprotenas
por la naturaleza, la cantidad y la organizacin de sus cadenas glucdicas laterales de
las que, por definicin, al menos una ellas ha de ser un GAG. Las glucoprotenas
contienen entre un 1% y un 60% en peso de carbohidratos en forma de numerosas
cadenas ramificadas de oligosacridos relativamente cortas, mientras que los pro-
teoglucanos contienen hasta un 95%, generalmente en forma de una larga cadena de
GAG no ramificada, formada por unos 80 residuos glucdicos. Como ejemplo, el
proteoglucano agrecano, componente principal del cartlago, tiene una masa de
alrededor de 3 x 106 daltons y est compuesto por ms de 100 cadenas de GAG. Sin
embargo, otros proteoglucanos son mucho ms pequeos, teniendo tan slo de 1 a 10
cadenas de GAG, como la decorina, que es secretada por los fibroblastos y tiene una
sola cadena de GAG (Fig. 19-40).
En principio, los proteoglucanos poseen una heterogeneidad potencial casi ilimitada.
Cada tipo de protena central vara mucho en cuanto al nmero y al tipo de cadenas de
GAG que se unen a ella. Adems, en cada GAG el patrn repetitivo de los
disacridos puede ser modificado por una compleja distribucin de grupos sulfato. La
heterogeneidad de estos GAG dificulta la identificacin y clasificacin de los proteo-
glucanos en funcin de sus azcares. Las secuencias de muchas protenas centrales
han sido determinadas mediante tcnicas de DNA recombinante, observndose que
Figura 19-63 La importancia que tiene
el hecho de que las proteasas estn
unidas a un receptor de la superficie
celular. (A) Las clulas cancerosas de
prstata humana sintetizan y secretan uPA,
una serina proteasa que se une a receptores
proteicos especficos localizados en la
superficie celular. (B) Las mismas clulas han
sido transfectadas con DNA que sobrexpresa
una forma inactiva de uPA, la cual se une a
los receptores e impide que la proteasa activa
se una a la superficie celular. Ambos tipos de
clulas secretan uPA activo, crecen
rpidamente y producen tumores cuando son
inyectados en animales experimentales. Sin
embargo, las clulas de (A) provocan una
metstasis general, mientras que esto no
sucede con las clulas (B). Para poder
mingeno, un precursor inactivo muy abundante en el plasma sanguneo. Es escindido metastatizar por va sangunea, las clulas
localmente por proteasas (activadores del plasmingeno), dando lugar a la serina tumorales han de migrar a travs de la lmina
proteasa plasmina, la cual ayuda a disolver los cogulos sanguneos. El activador del basal y de otras matrices extracelulares que
plasmingeno de tipo tisular (tPA) es administrado a pacientes que acaban de sufrir un van encontrndose dentro o fuera de la san-
infarto cardaco o un proceso trombtico, facilitando la disolucin del cogulo gre. Por tanto este experimento sugiere que,
arterial para restaurar el flujo sanguneo. para poder facilitar la migracin a travs de la
Confinamiento por receptores de la superficie celular: muchas clulas disponen de matriz, las proteasas han de estar unidas a la
receptores que reconocen las proteasas, de manera que las enzimas se pueden superficie celular.

confinar en los lugares que son necesarias. Un buen ejemplo es el activador del plas-
mingeno de tipo uroquinasa (uPA). Se encuentra unido a su receptor en el extremo en
crecimiento del axn o en el frente de avance de algunas clulas migratorias, donde
acta en la abertura de la va de migracin. El uPA unido a su receptor tambin
favorece la metstasis de algunas clulas cancerosas (Fig. 19-63).
Secrecin de inhibidores: la actividad de las proteasas puede ser confinada a
determinadas reas mediante la secrecin de inhibidores, como los inhibidores tisu-
laresde metaloproteasas (TIMP)ylas serpinas (inhibidores de serinas proteasa). Estos
inhibidores son especficos de determinadas proteasas y se unen fuertemente a la
enzima activa bloqueando su actividad. Una idea atractiva es que los inhibidores
sean secretados por clulas situadas en la periferia de las reas de degradacin activa
con el fin de proteger aquellas regiones de la matriz que no se encuentran implicadas
directamente. Asimismo, estos inhibidores tambin pueden proteger aquellas
protenas de superficie celular que sean necesarias para la adhesin o la migracin. La
sobreexpresin de TIMP inhibe la migracin de algunos tipos celulares.

Resumen
Las clulas del tejido conjuntivo se hallan embebidas en una matriz extracelular, la
cual las une e influye en su desarrollo, su polaridad y su comportamiento. Contiene
diversas protenas flbrlares intercaladas en el interior de un gel hidratado com-
puesto por una red de cadenas de glucosaminglucanos (GAG).
Los GAG son un grupo heterogneo de largas cadenas de polisacridos cargados
negativamente, los cuales (salvo el cido hialurnico) se unen covalentemente a una
protena dando lugar a molculas de proteoglucanos. stos ocupan un gran volumen
y forman geles hidratados en el espacio extracelular. Tambin estn presentes en la
superficie celular, donde desempean funciones de correceptores facilitando la
respuesta celular frente a seales proteicas solubles.
Las protenas farmadoras de fibras estiran la matriz y le dan forma. Tambin
proporcionan superficies a las que las clulas se puedan adherir. Las molculas de
elastina forman una extensa red de fibras y lminas con capacidad para estirarse y
retraerse, dando elasticidad a la matriz. Las colgenas flbrlares (tipos I, H, III, VyXI)
estn formadas por trmeros helicoidales que se agregan formando largas fibrillas en el
espacio extracelular. A su vez, estas fibrillas pueden ensamblarse formando diversas
matrices muy ordenadas. Las molculas de colgena asociadas a fibras, como los tipos
TXyXII, decoran la superficie de las fibras de colgena e influyen en las interacciones
que establecen las fibras entre, s y con otros componentes de la matriz.

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