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Los tejidos no estn formados slo por clulas. Una buena parte de su volumen lo
constituye el espacio extracelular, el cual est ocupado por la matriz extracelular
0,1 mm
(Fig. 19-33). La matriz est compuesta por polisacridos y protenas muy diversos,
secretados y ensamblados localmente formando una compleja red que se encuentra en Figura 19-33 Clulas rodeadas por
ntima asociacin con la superficie de la clula que la produce. matriz extracelular. Las clulas mostra-
Si la discusin de las uniones celulares se ha realizado fundamentalmente en el das en esta imagen de microscopa elec-
trnica de transmisin, obtenida a bajo
contexto de los tejidos epiteliales, la discusin de la matriz se centrar en el tejido
aumento, forman parte del rudimento de un
conjuntivo (Fig. 19-34). En este tejido, habitualmente la matriz es ms abundante
miembro de pollo. Las clulas an no han
que las clulas, a las que rodea completamente determinando las propiedades fsicas adquirido sus caractersticas especializadas.
del tejido. Los tejidos conjuntivos constituyen el esqueleto arquitectnico del cuerpo (Por cortesa de Cheryll Tickle.)
de los vertebrados, aunque la masa presente en los diferentes rganos vare con-
siderablemente: desde la piel al hueso, en los que es el principal componente, hasta el
cerebro y la mdula espinal, en los que constituye un componente minoritario.
Las variaciones en cuanto a la participacin relativa de los diferentes tipos de
macromolculas de la matriz, y en cuanto a sus patrones de organizacin en el con-
texto de la matriz extracelular, dan lugar a una gran diversidad de formas, cada una
adaptada a los requerimientos funcionales de cada tejido en particular. La matriz
puede calcificarse, formando estructuras duras como en el hueso o el diente, ser
transparente, como en la crnea, o constituir organizaciones semejantes a tensores, las
cuales dan a los tendones su gran resistencia a la traccin. En la interfase entre un
epitelio y un tejido conjuntivo, la matriz forma una lmina basal (v. Fig. 19-34) que
juega un importante papel en el control del comportamiento celular.
Anteriormente se crea que la matriz extracelular de los vertebrados tena como
funcin principal la de servir de andamiaje para estabilizar la estructura tisular. Sin
embargo, en la actualidad es evidente que la matriz desempea un papel mucho ms
activo y complejo en la regulacin del comportamiento de las clulas que estn en
contacto con ella, afectando a su desarrollo, su migracin, su proliferacin, su forma y
su funcin. Correspondiendo a estas funciones, la matriz extracelular tambin presenta
una composicin molecular compleja. Finalmente, se ha de sealar que aun-
cido hialurnico,
proteoglucanos y
glucoprotenas
50 \im
(2) el condroitn sulfato y el dermatn sulfato, (3) el heparn sulfato y la heparina y (4)
el queratn sulfato.
Las cadenas de polisacridos son demasiado rgidas para plegarse formando
estructuras globulares compactas siendo, adems, muy hidrofflicas. As pues, los
GAG tienden a adoptar conformaciones muy alargadas que ocupan un gran volumen
en relacin a su masa (Fig. 19-37), formando geles incluso a concentraciones muy
bajas. Su elevada densidad de carga negativa es la causa de la captacin de
numerosos cationes, principalmente Na+, que, debido a su actividad osmtica, causan
la acumulacin de grandes volmenes de agua en la matriz. Ello produce una
presin de turgencia que capacita a la matriz para oponerse a las fuerzas de com-
presin (en contraste con las fibras de colgena, que se oponen a las fuerzas de trac-
cin). As, la matriz cartilaginosa que recubre la articulacin de la rodilla puede
soportar presiones de cientos de atmsferas gracias a este mecanismo.
Los GAG del tejido conjuntivo no representan, en general, ms del 10% del peso del
total de las protenas fibrosas. Sin embargo, debido a que forman geles porosos
hidratados, las cadenas de glucosaminoglucanos ocupan la prctica totalidad del
espacio extracelular, proporcionando un soporte mecnico para los tejidos. En una
cido hialurnico
rara enfermedad gentica humana, caracterizada por una grave deficiencia en la sntesis i (PM8x106) |
de disacridos del tipo de los dermatn sulfates (v. Figura 19-36), los individuos 300 nm
afectados son enanos, envejecen de forma prematura y tienen defectos generalizados Figura 19-37 Dimensiones y volmenes
en la piel, en las articulaciones, en la musculatura y en los huesos. relativos ocupados por diversas
En los invertebrados y en los vegetales a menudo existe otro tipo de polisacrido macromolculas. El esquema muestra
que es el principal constituyente de la estructura de la matriz extracelular. En las plantas varias protenas, una partcula de glucgeno y
superiores las cadenas de celulosa (poliglucosa) se empaquetan densamente en una molcula hidratada de cido hialurnico.
estructuras cristalinas que constituyen el componente microfibrilar de la pared celular.
En insectos, crustceos y otros artrpodos, la quitina (poli-N-acetilglucosamina) es el
principal componente del citoesqueleto. La celulosa y la quitina son los biopol-meros
ms abundantes de la Tierra.
disacrido repetitivo
Figura 19-38 Secuencia repetida de
disacridos en el cido hialurnico, un
GAG relativamente sencillo. Esta
molcula ubicua en organismos vertebrados
est constituida por una larga cadena de unos
25.000 residuos de azcar. Obsrvese la
ausencia de grupos sulfato.
que nuestro conocimiento sobre su organizacin todava es fragmentario, se estn
realizando rpidos progresos en la caracterizacin de sus principales componentes.
Aunque nos centraremos en la matriz extracelular de los vertebrados, su origen es
muy antiguo y casi todos los organismos pluricelulares la producen. Como ejemplos
podramos citar las cutculas de los gusanos y de los insectos, las conchas de los
moluscos y las paredes celulares de los vegetales.
50 m
telio se pierden, la extensin que exhiben las clulas remanentes en direccin al espacio
que ha quedado libre estimular su proliferacin hasta que quede relleno dicho espacio. Sin
embargo, se desconoce por el momento cmo percibe la clula el alcance de su
extensin para ajustar su comportamiento.
100 nm
Figura 19-58 Modelo de la estructura molecular de una lmina basal. (A) La lmina basal est formada por interacciones especficas (B)
entre las protenas de colgena tipo IV, laminina y nidgeno, adems del proteoglucano perlecano. En (B) las flechas conectan molculas que pueden
unirse directamente unas con otras. Existen varias soformas de colgena de tipo IV y de laminina, cada una de las cuales presenta una distribucin
tisular especfica. Se supone que los receptores transmembrana para la laminina (integrinas y distroglucano, aunque slo se muestran las primeras)
organizan el ensamblaje de la lmina basal en la membrana de la clula. (Basado en H. Cologna-to y RD. Yurchenco Dev. Dynamics 218:213-234,
2000.)
basal est fijada al tejido conjuntivo subyacente mediante unas fibrillas de anclaje
especializadas, que estn constituidas por molculas de colgena del tipo VIL El trmino
membrana basal se utiliza a menudo para describir el conjunto de lmina basal y
esta capa de fibrillas de colgena. En un tipo de enfermedad de la piel, estos anclajes
estn destruidos o son inexistentes, por lo que la lmina basal se separa del tejido
conjuntivo subyacente, lo que provoca la formacin de ampollas.
Aunque su composicin exacta vara de un tejido a otro e incluso de una regin a
otra en la misma lmina, la mayora de lminas bsales maduras contienen colgena
de tipo IV, proteoglucano del tipo heparn sulfato denominado perlecano y glu-
coprotenas como la laminina y el nidgeno (tambin llamado entactin).
Las colgenas de tipo IV existen en diversas isoformas. Disponen de una estructura
ms flexible que las colgenas fibrilares, ya que su trmero helicoidal s encuentra
interrumpido por 26 regiones que permiten mltiples curvaturas. No son proteolizadas
tras su secrecin, lo que permite que interacten a travs de los dominios terminales no
escindidos generando una red extracelular flexible, plana y multilaminar.
En las primeras etapas del desarrollo, la lmina basal contiene poca colgena de
tipo IV, o incluso carece de ella, estando formada principalmente por molculas de la-
minina. La laminina-1 (laminina clsica) es un gran complejo proteico flexible for-
mado por tres largas cadenas polipeptdicas (a, 3 y 7), dispuestas en forma de cruz y
unidas mediante puentes disulfuro (Fig. 19-57). Diversas isoformas de cada uno de
los tipos de cadena pueden asociarse en diversas combinaciones, dando lugar a una
extensa familia de lamininas. Entre las diferentes cadenas, la laminina -1 es un com-
ponente de la mayora de los heterotrmeros, cuya importancia queda de manifiesto por
la muerte que se observa en embriones que carecen de la protena, los cuales son
incapaces de formar una lmina basal. Adems, la laminina tiene diferentes dominios
funcionales, uno de los cuales presenta alta afinidad por el perlecano, otros por el
nidgeno y al menos dos por el receptor celular para la laminina.
Al igual la colgena de tipo IV las lamininas pueden autoensamblarse in vitro,
formando lminas que son el resultado de las interacciones establecidas entre los
extremos de sus brazos. Tanto el perlecano como el nidgeno pueden unirse tanto a la
laminina como la colgena de tipo IV por lo que se supone que son los encargados de
conectar las redes de colgena y de laminina (Fig. 19-58). Habitualmente, en los
tejidos las lamininas y las colgenas de tipo IV polimerizan mientras se encuentran
unidas a los receptores de las clulas que sintetizaron las protenas de matriz. La
mayora de estos receptores para colgena IV y para lamininas que se encuentran en la
superficie celular son miembros de la familia de las integrinas. Sin embargo, la
unin a la clula se pudo identificar una secuencia tripeptdica especfica (Arg-Gly- Figura 19-53 Estructura de un dme-ro
Asp, o RGD), localizada en una de las repeticiones de tipo III (v. Fig. 19-53C) y que de fibronectina. (A) Imgenes obtenidas
constitua un elemento esencial del sitio de unin. Incluso pptidos muy cortos que mediante microscopa electrnica de
contienen esta secuencia RGD compiten con la fibronectina por el receptor de las transmisin de dmeros de fibronectina
individualizados tras haber sido sombreados
clulas, bloqueando su adhesin a una matriz de fibronectina. Si estos pptidos se
con platino; las flechas rojas sealan el
inmovilizan sobre una superficie slida, se consigue que las clulas se adhieran a ella.
extremo carboxilo. (B) Las dos cadenas
La secuencia RGD no est restringida a la fibronectina, ya que se halla en diversas polipeptdicas son similares pero no idnticas
protenas extracelulares, entre ellas elfibringeno, un factor de la cascada de coa- (estn sintetizadas por el mismo gen pero
gulacin. Los pptidos obtenidos del fibringeno con esta secuencia han sido de gran son el resultado de una maduracin
utilidad en el desarrollo de frmacos anticoagulantes que mimetizan esos pptidos. Las diferencial del mRNA) y estn unidas por
serpientes usan una estrategia semejante para inducir la hemorragia en sus vctimas, puentes disulfuro localizados prximos al
ya que secretan unas protenas anticoagulantes denominadas desinte-grinas que extremo carboxilo. Cada cadena contiene
contienen RGD y forman parte de su veneno. por lo menos 2500 residuos de aminocido y
La secuencia RGD es reconocida por varios miembros de la familia de las inte- est plegada en cinco o seis dominios
grinas, receptores de la superficie celular que reconocen protenas de la matriz. Sin conectados mediante segmentos polipept-
embargo, cada receptor reconoce un grupo reducido de molculas de la matriz, lo dicos flexibles. Cada dominio se especializa
en la unin a una molcula determinada o a
cual indica que la fuerte unin al receptor requiere algo ms que la secuencia RGD.
una clula, como se indica para cinco de
ellos. Para simplificar no se muestran todos
La fibronect'ma existe en forma soluble y fibrilar los lugares de unin (por ejemplo, existen
otros lugares de unin a la clula). (C)
Hay muchas isoformas de fibronectina. Una, la denominada fibronectina plasmtica,
Estructura tridimensional, determinada por
es soluble y circula por la sangre y otros fluidos donde parece incrementar la coa-
cristalografa de rayos X, de dos repeticiones
gulacin de la sangre, la cicatrizacin y la fagocitosis. El resto se organizan en la de fibronectina tipo III, el mdulo repetitivo
superficie celular depositndose en la matriz extracelular como fibrillas de fibronectina ms representado en la fibronectina. Tanto
muy insolubles, con dmeros que presentan enlaces disulfuro adicionales. la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) como las
A diferencia de las molculas de colgena fibrilar, las cuales se autoensamblan in secuencias "sinrgicas" indicadas en rojo
vitro, las molculas de fibronectina slo se organizan en fibrillas en la superficie de forman parte del principal lugar de unin a la
ciertas clulas. Ello es debido a que para su formacin son necesarias protenas clula (indicado en azul en B). (A, de J. Engel
complementarias, especialmente las integrinas que reconocen la propia fibronectina. et al.,J. Mol. Biol. 150:97-120, 1981.
En los fibroblastos, las fibrillas de fibronectina se asocian con las integrinas en Academic Press; C, de Daniel J. Leahy, Annu.
regiones de la membrana denominadas adhesiones fibrilares, distinguindose de las Rev. Cell Dev. Bio. 13:363-393,
adhesiones focales en que son ms alargadas y se asocian con otros tipos de protenas !997.Annual Reviews.)
de anclaje intracelular. Las fibrillas que se localizan en asociacin con la superficie
celular se hallan muy estiradas y sometidas a fuerzas de traccin. Estas fuerzas son
ejercidas por las propias clulas y resultan esenciales para la formacin de las
fibrillas (v. ms adelante). Por otra parte, algunas de las protenas de secrecin tienen
como funcin impedir el ensamblaje de la fibronectina en lugares inapropiados. As, la
uteroglobina se une a la fibronectina impidiendo la formacin de fibrillas en el
rion. Los ratones con mutaciones en el gen que codifica esta protena tienen ac-
mulos insolubles de fibronectina en sus riones.
Figura 19-52 Estiramiento de una red
de molculas de elastina. Las
molculas de elastina estn unidas entre s
mediante enlaces covalentes (rojo) dando
lugar a una red entrecruzada. En este modelo
cada molcula de elastina puede expandirse
y contraerse como una espiral aleatoria, de
modo que el conjunto de la red tambin
puede hacerlo, asemejndose as a una banda
elstica.
En las fibras elsticas, el ncleo de la elastina est rodeado por una envoltura de
micro fibrillas, cada una con un dimetro de unos 10 nm. stas constan de varias glu-
coprotenas distintas, entre ellas la glucoprotena fibrilina, que interacciona con la
elastina y parece desempear un papel esencial en el mantenimiento de la integridad
de las fibras elsticas. Algunas mutaciones del gen de la fibrilina dan lugar al sndrome de
Marfan, que afecta a los tejidos conjuntivos ricos en fibras elsticas. En los individuos
afectados por la forma ms grave, la aorta es propensa al desgarro. Se cree que las micro
fibrillas intervienen en el ensamblaje de las fibras elsticas, ya que durante el desarrollo
de los tejidos aparecen antes que la elastina y parece que forman un entramado sobre
el cual son depositadas las molculas de elastina una vez secretadas. A medida que la
elastina se va depositando, las microfibrillas se desplazan hacia la periferia de la fibra
en crecimiento.
1 mm 100 |^m
Las propias clulas del tejido conjuntivo determinan el tamao y la organizacin de
las fibrillas de colgena. Las clulas pueden expresar uno o ms de los genes que
codifican los diferentes tipos moleculares de procolgena fibrilar. Sin embargo, in-
cluso fibrillas compuestas por una misma mezcla de molculas de colgena fibrilar
presentan diferentes organizaciones en los diversos tejidos. Cmo se consigue? Parte de
la respuesta radica en que las clulas pueden regular la disposicin de las molculas de
colgena, una vez secretadas, mediante la formacin de fibrillas directoras que estn en
ntima relacin con la membrana plasmtica (v. Fig. 19-46). Adems, la organizacin
espacial de las fibrillas de colgena refleja al menos en parte sus interacciones con
otras molculas de la matriz, por lo que las clulas pueden controlar esta
organizacin secretando, junto con las colgenas fbrilares, diferentes tipos y
cantidades de otras macromolculas de la matriz.
Se cree que las colgenas asociadas a fibrillas, como los tipos IX y XII, son muy
importantes en este sentido y difieren de las colgenas fibrilares en varios puntos:
1. Su estructura trimrica helicoidal est interrumpida por uno o dos cortos
dominios no helicoidales, lo que les aporta mayor flexibilidad que la de las
molculas de colgena fibrilares.
2. No son procesadas proteolticamente, reteniendo as sus propptidos.
3. Una vez en el espacio extracelular, no se agregan entre s formando fibrillas, sino que
se unen, siguiendo un patrn peridico, a la superficie de fibrillas formadas por
colgenas fbrilares. Las molculas del tipo IX se unen a fibrillas de colgena del tipo II
en el cartlago, en la crnea y en el humor vitreo del ojo (Fig. 19-49), mientras que las
5 nm
molculas del tipo XII se unen a fibrillas que contienen colgena del tipo I y que se
encuentran tanto en tendones como en otros tejidos. Se cree que las colgenas Figura 19-48 Fibrillas de colgena de la
asociadas a fibrillas median las interacciones que establecen stas entre s y con otras piel de renacuajo. La imagen obtenida
macromolculas de la matriz, siendo ste el papel que desempean en la mediante microscopa electrnica de
organizacin fibrilar de la matriz. transmisin muestra el ordenamiento mul-
tilaminar de las fibrillas. Las sucesivas capas de
fibrillas se orientan siguiendo ngulos rectos.
Las clulas ayudan a organizar las fibrillas de colgena que
Este tipo de organizacin tambin se
secretan al ejercer fuerzas de traccin en la matriz encuentra en el hueso maduro y en la
Las clulas interaccionan con la matriz extracelular tanto mecnica como qumica- crnea. (Por cortesa de Jerome Gross.)
mente, lo que comporta importantes efectos sobre la arquitectura tisular. As, actan
sobre las fibrillas de colgena que han secretado, ejerciendo tracciones y desplazndose
sobre ellas, lo que provoca su compactacin -formando lminas- y su estiramiento -lo
que facilita la formacin de fibras-. Cuando los fibroblastos son cultivados en una placa
en la que se ha depositado una matriz gelificada de fibrillas de colgena distribuidas al
azar, las clulas tiran de la matriz, ejerciendo traccin sobre la colgena situada a su
alrededor, lo cual hace que el gel se contraiga hasta alcanzar un volumen que es una
pequea fraccin del que posean. Con un mecanismo similar, un grupo de
fibroblastos se rodea de una cpsula de fibras de colgena, que se empaquetan
densamente y estn orientadas en circunferencia.
Cuando dos pequeos fragmentos de tejido embrionario que contienen fibro-
blastos se colocan separados sobre un gel de colgena, ste tiende a organizarse for-
100 nm
Figura 19-49 Colgena del tipo IX. (A) Las molculas de colgena de tipo IX
se unen a la superficie de una fibrilla de colgena de tipo II siguiendo un patrn
peridico. (B) Micrografa electrnica obtenida mediante el sombreado por
rotacin de una fibrilla de colgena de tipo II del cartlago que se halla
recubierta por molculas de colgena de tipo IX. (C) Molcula de colgena de
tipo IX individualizada. (B y C, de L.Vaughan et al.,/ Ce// B/o/. 106:991-997,
1988.The Rockefeller University Press.)
Figura 19-47 Procesos ntra- y extracelulares implicados en la formacin de una fibrilla de colgena. (A) Obsrvese que las fibrillas de
colgena se ensamblan en el espacio extracelular contenido en una gran invaginacin de la membrana plasmtica. A modo de ejemplo se muestra
cmo las fibrillas pueden formar estructuras ordenadas en el espacio extracelular al ensamblarse y formar grandes fibras de colgena, las cuales son
estructuras observables mediante el microscopio ptico. No se muestran los enlaces cruzados que estabilizan los agregados extracelulares. (B)
Imagen obtenida mediante microscopa electrnica de transmisin de una fibrilla de colgena contrastada negativamente en la que se puede
observar su tpico aspecto estriado. (B, por cortesa de Robert Horne.)
110
ma de grandes precursores (procadenas a). stos no slo tienen el pptido seal
necesario para transportar el polipptido naciente a travs de la membrana del ER
localizado en la regin amino terminal, sino que tambin presentan aminocidos
adicionales (propptidos), situados en las regiones amino y carboxilo terminales. En la
luz del ER determinados residuos de prolina y Usina son hidroxilados, dando lugar a
hidroxiprolinas e hidroxilisinas, y algunas luego son glucosiladas. A continuacin cada
procadena se combina con otras dos mediante enlaces de hidrgeno, formando la
molcula helicoidal trimrica procolgena.
Los residuos de hidroxilisina e hidroxiprolina (Fig. 19-45) raramente se encuentran
en otras protenas. Parece ser que en la colgena los grupos hidroxilo de estos
aminocidos forman enlaces de hidrgeno intracatenarios de manera que estabilizan
la hlice trimrica. Por eso, las condiciones que inhiben la hidroxilacin de la prolina,
como una deficiencia de cido ascrbico (vitamina C), tienen graves consecuencias. El
escorbuto era causado por una deficiencia de vitamina C en la dieta, lo que induca la
formacin de procadenas defectuosas, incapaces de formar la triple hlice, por lo que Figura 19-45 Hidroxilisina e hidroxi-
acaban por ser degradadas por la propia clula. Debido a la prdida progresiva de la prolina. Estos aminocidos modificados son
colgena normal preexistente en la matriz, los vasos sanguneos se vuelven muy abundantes en la colgena. Son sintetizados
frgiles y los dientes van perdiendo su fijacin, dando a entender que, en estos por enzimas que actan despus de que la
tejidos, la degradacin y el recambio proteico suceden rpidamente. Sin embargo, en Usina y la prolina se hayan incorporado a las
molculas de procolgena.
muchos otros tejidos adultos, se supone que el recambio de la colgena (y de otras
macromolculas de la matriz extracelular) es muy lento. En el tejido seo las molculas
de colgena pueden persistir hasta 10 aos antes de ser degradadas y reemplazadas. Por
el contrario, la mayora de las protenas celulares tienen una vida media de horas o das.
Figura 19-43 Estructura de una molcula de colgena. (A) Modelo de una regin de una
cadena de colgena en la que cada aminocido est representado por una esfera. La cadena
contiene alrededor de 1000 residuos de aminocido y est estructurada como una hlice levgira
de tres residuos de aminocido por vuelta, de los que el tercero es una glicina. Por lo tanto, cada
cadena est constituida por secuencias Gly-X-Y, donde X e Y pueden ser cualquier aminocido
(aunque habitualmente X es una prolina e Y una hidroxiprolina). (B) Modelo de una zona de la
molcula de colgena en la que las tres cadenas , cada una de ellas representada en un color
distinto, estn enrolladas entre s dando lugar a una triple hlice. La glicina es el nico
aminocido lo suficientemente pequeo para ocupar la pequea regin central de la triple hlice.
Slo se muestra una pequea parte de la molcula, ya que su longitud total es de unos 300 nm
de longitud. (Esquema realizado a partir del modelo propuesto por B.L.Trus.)
Figura 19-42 Proteoglucanos de la
matriz extracelular del cartlago de
rata. El tejido fue congelado rpidamente a
196 C y posteriormente fijado y con-
trastado en estas condiciones (mtodo
denominado de congelacin-sustitucin),
evitando as el colapso de las cadenas de
GAG. En esta fotografa, obtenida mediante
microscopa electrnica de transmisin, las
molculas de proteoglucanos pueden
observarse como una fina red filamentosa
que contiene una fibrilla de colgena, en la
que pueden distinguirse bandas. Las regiones
ms contrastadas de los proteoglucanos
corresponden a las protenas centrales,
mientras que las que muestran una menor
intensidad corresponden a las cadenas de
0,5 H.ITI
glucosaminoglucanos. (Reproducido de E.B.
Hunziker y R.K. Shenk,/ Ce// B/o/. 98:277-
sealizacin. Adems, algunos de los receptores convencionales disponen de una o 282, 1985 Rockefeller University Press.)
ms cadenas de GAG, por lo que tambin son proteoglucanos.
Entre los proteoglucanos de membrana mejor caracterizados se encuentran los
sindecanos, los cuales presentan una protena central transmembrana. La regin
extracelular de estos proteoglucanos transmembrana presenta hasta tres cadenas de
condroitn sulfato y heparn sulfato, mientras que parece que su dominio intracelu-lar
interacta con la acuna del citoesqueleto cortical de la clula.
Los sindecanos se encuentran en la superficie de muchos tipos celulares, inclu-
yendo fibroblastos y clulas epiteliales, donde actan como receptores para protenas de
la matriz. En los fibroblastos, los sindecanos tambin se encuentran en las adhesiones
focales, donde modulan la actividad de las integrinas al interaccionar con la
fibronectina en la superficie celular, y con el citoesqueleto y con otras protenas de
sealizacin en el interior de la clula. Por otra parte, los sindecanos tambin se unen a
los FGF, presentndolos a los receptores de FGF de la misma clula. De un modo parecido,
otro proteoglucano de membrana, denominado betaglucano, se une alTGF-p
presentndolo a sus receptores especficos.
La importancia de los proteoglucanos como correceptores se pone de manifiesto
por los severos defectos en el desarrollo que aparecen cuando los proteoglucanos estn
inactivados debido a una mutacin. Por ejemplo, en Drosophila la sealizacin por la
protena seal secretada Wingless depende de la unin de esta protena a un
correceptor especfico de proteoglucano heparn sulfato de la clula diana denominado
Daily. En las moscas mulantes deficientes en Daily, la sealizacin Wingless no se
produce y los efectos severos en el desarrollo que se producen son similares a los que
se presentan debido a mutaciones en el propio gen wingless. En algunos tejidos, la
inactivacin de Daily tambin inhibe la sealizacin mediante una protena secretada de
la familia TGF-p denominada Decapentaplegic (DPP).
Algunos de los proteoglucanos tratados se resumen en la Tabla 19-4.
condroitn sulfato
1 (xm
Figura 19-41 Agregado de agrecanos de cartlago fetal bovino. (A) Imagen obtenida mediante microscopa electrnica de transmisin de un
agregado de agrecanos que ha sido sombreado con platino. Pueden observarse tambin muchas molculas libres del proteo-glucano. (B) Esquema del
enorme agregado de agrecanos mostrado en (A). Est constituido por unos 100 monmeros de agrecano (cada uno de los cuales es como el mostrado
en la Figura 19-40) unidos de forma no covalente a una cadena de cido hialurnico a travs de dos protenas de unin. stas, a su vez, se unen tanto a
la protena central del proteoglucano como a la cadena de cido hialurnico, estabilizando as el agregado. Las protenas de unin son miembros de una
familia de protenas de unin al cido hialurnico, algunas de las cuales se expresan en la superficie celular. El peso molecular de un complejo como ste
es de I O8 daltons o ms y ocupa un volumen equivalente al de una bacteria, que es aproximadamente de unos 2 X I0~' 2 cm3. (A, por cortesa de
Lawrence Rosenberg.)
estas secuencias tambin son extremadamente diversas. No existe una caracterstica Figura 19-40 Ejemplos de un proteo-
estructural comn que distinga de manera clara las protenas centrales de otras pro- glucano pequeo (decorina) y uno de
tenas, sino que muchas de ellas tienen uno o ms dominios que son homlogos a los gran tamao (agrecano) que pueden
encontrados en otras protenas de la matriz extracelular o de la membrana plasmtica. localizarse en la matriz extracelular.
Se han comparado con una glucoprotena
As pues, quiz sea mejor considerar los proteoglucanos como un grupo diverso de
tpica de secrecin, la ribonucleasa B pan-
glucoprotenas muy glucosiladas cuyas funciones dependen tanto de su protena cretica. Los tres estn dibujados a escala.
central como de sus cadenas de GAG. Las protenas centrales del agrecano y de la
decorina tienen cadenas de oligosacri-dos y
Los proteoglucanos pueden regular las actividades de cadenas de GAG, pero stas no se
las protenas secretadas representan en la figura. El agrecano est
constituido tpicamente por unas 100
Dadas la abundancia y la heterogeneidad estructural de los proteoglucanos, parece cadenas de condrointn sulfato y unas 30
improbable que su funcin en la matriz extracelular se vea limitada a generar un cadenas de queratn sulfato unidas a una
espacio hidratado alrededor y entre las clulas. Por ejemplo, sus cadenas de GAG protena central rica en serina de
pueden formar geles de poro y densidad de carga variables, por lo que podran aproximadamente 3000 aminocidos. La
intervenir como filtro selectivo en la regulacin del trfico de molculas y de clulas, decorina "decora" la superficie de las fibrillas
seleccionndolas en funcin de su tamao, de su carga o de ambas cosas a la vez. de colgena, de ah su nombre.
confinar en los lugares que son necesarias. Un buen ejemplo es el activador del plas-
mingeno de tipo uroquinasa (uPA). Se encuentra unido a su receptor en el extremo en
crecimiento del axn o en el frente de avance de algunas clulas migratorias, donde
acta en la abertura de la va de migracin. El uPA unido a su receptor tambin
favorece la metstasis de algunas clulas cancerosas (Fig. 19-63).
Secrecin de inhibidores: la actividad de las proteasas puede ser confinada a
determinadas reas mediante la secrecin de inhibidores, como los inhibidores tisu-
laresde metaloproteasas (TIMP)ylas serpinas (inhibidores de serinas proteasa). Estos
inhibidores son especficos de determinadas proteasas y se unen fuertemente a la
enzima activa bloqueando su actividad. Una idea atractiva es que los inhibidores
sean secretados por clulas situadas en la periferia de las reas de degradacin activa
con el fin de proteger aquellas regiones de la matriz que no se encuentran implicadas
directamente. Asimismo, estos inhibidores tambin pueden proteger aquellas
protenas de superficie celular que sean necesarias para la adhesin o la migracin. La
sobreexpresin de TIMP inhibe la migracin de algunos tipos celulares.
Resumen
Las clulas del tejido conjuntivo se hallan embebidas en una matriz extracelular, la
cual las une e influye en su desarrollo, su polaridad y su comportamiento. Contiene
diversas protenas flbrlares intercaladas en el interior de un gel hidratado com-
puesto por una red de cadenas de glucosaminglucanos (GAG).
Los GAG son un grupo heterogneo de largas cadenas de polisacridos cargados
negativamente, los cuales (salvo el cido hialurnico) se unen covalentemente a una
protena dando lugar a molculas de proteoglucanos. stos ocupan un gran volumen
y forman geles hidratados en el espacio extracelular. Tambin estn presentes en la
superficie celular, donde desempean funciones de correceptores facilitando la
respuesta celular frente a seales proteicas solubles.
Las protenas farmadoras de fibras estiran la matriz y le dan forma. Tambin
proporcionan superficies a las que las clulas se puedan adherir. Las molculas de
elastina forman una extensa red de fibras y lminas con capacidad para estirarse y
retraerse, dando elasticidad a la matriz. Las colgenas flbrlares (tipos I, H, III, VyXI)
estn formadas por trmeros helicoidales que se agregan formando largas fibrillas en el
espacio extracelular. A su vez, estas fibrillas pueden ensamblarse formando diversas
matrices muy ordenadas. Las molculas de colgena asociadas a fibras, como los tipos
TXyXII, decoran la superficie de las fibras de colgena e influyen en las interacciones
que establecen las fibras entre, s y con otros componentes de la matriz.