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Metabolismo de los frmacos

C. del Arco

I. MECANISMOS GENERALES ducto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta
txica. Las reacciones de fase II son reacciones de con-
jugacin, en las cuales el frmaco o el metabolito proce-
1. Concepto y caractersticas generales dente de la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como
Cuando los frmacos penetran en el organismo, la ma- el cido glucurnico, el cido actico o el cido sulfrico,
yora de ellos son transformados parcial o totalmente en aumentando as el tamao de la molcula, con lo cual casi
otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar es- siempre se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin;
tas transformaciones se encuentran fundamentalmente pero en ocasiones la conjugacin puede activar el frmaco
en el hgado, aunque tambin se hallan en menor pro- (p. ej., formacin de nuclesidos y nucletidos).
porcin en otros rganos, como rin, pulmn, intestino, En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos OH,
glndulas suprarrenales y otros tejidos, as como en la pro- NH2 COOH, que permiten despus las reacciones de
pia luz intestinal (mediante accin bacteriana). Existe una
minora de frmacos que no sufren transformacin alguna
y son excretados sin modificar. Tabla 5-1. Clasificacin de las reacciones metablicas
Los frmacos no innovan el material enzimtico de un
organismo, sino que son transformados por sistemas en- Reacciones de fase I (reacciones de funcionalizacin)
zimticos ya existentes que metabolizan compuestos en- Oxidacin (sistema microsmico heptico)
dgenos. En este sentido, resulta muy ilustrativo analizar Oxidacin aliftica
comparativamente la capacidad metabolizante de com- Hidroxilacin aromtica
puestos exgenos a partir de los organismos ms senci- N-desalquilacin
llos e inferiores, y estudiar su evolucin de acuerdo con O-desalquilacin
S-desalquilacin
las necesidades nutritivas y con la exigencia de enfren-
Epoxidacin
tarse con los productos del ambiente, en principio ad- Desaminacin oxidativa
versos. En lo que a los frmacos se refiere, es fcil com- Formacin de sulfxidos
probar su capacidad para modificar la sntesis de algunas Desulfuracin
de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar al- N-oxidacin y N-hidroxilacin
gunos de los sistemas ligados al proceso de metaboliza- Oxidacin (mecanismos no microsmicos)
cin. Oxidaciones de alcohol y aldehdos
Las reacciones involucradas en el proceso de metabo- Oxidacin de purinas
lizacin son mltiples y diversas, y en general puede con- Desaminacin oxidativa (monoaminooxidasa
siderarse que tienen lugar en dos fases (tabla 5-1). Las y diaminooxidasa)
Reduccin
reacciones de fase I o de funcionalizacin consisten en
Azorreduccin y nitrorreduccin
reacciones de oxidacin y reduccin, que alteran o crean Hidrlisis
nuevos grupos funcionales, as como reacciones de hi- Hidrlisis de steres y amidas
drlisis, que rompen enlaces steres y amidas liberando Hidrlisis de enlaces peptdicos
tambin nuevos grupos funcionales. Estos cambios pro- Hidratacin de epxidos
ducen en general un aumento en la polaridad de la mo-
lcula y determinan algunos o varios de estos resultados: Reacciones de fase II (reacciones de conjugacin)
a) inactivacin; b) conversin de un producto inactivo en Glucuronidacin
otro activo, en cuyo caso el producto original se deno- Acetilacin
mina profrmaco; c) conversin de un producto activo en Formacin de cido mercaptrico
Conjugacin con sulfato
otro tambin activo, cuya actividad aprovechable con fi-
N, O y S-metilacin
nes teraputicos puede ser cualitativamente similar o dis- Transulfuracin
tinta de la del frmaco original, y d) conversin de un pro-

73
74 Farmacologa humana

conjugacin, de las que resultan cidos y bases orgnicos
fuertes. En definitiva, los productos resultantes tienden
a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto,
ms fcilmente expulsables por la orina y por la bilis. Los
tipos de reacciones correspondientes a ambas fases estn
indicados en la tabla 5-1 y sus mecanismos se detallan ms
adelante. Las reacciones de oxidacin se producen pre-
ferentemente en la fraccin microsmica del hgado y de
otros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial, las de
reduccin en la fraccin microsmica, las de hidrlisis en
el plasma y en diversos tejidos, y las de conjugacin en el
hgado y otros tejidos.
Una molcula determinada puede ser transformada
simultneamente en varios sitios o bien sufrir diversas
transformaciones en sucesivos pasos a travs del hgado.
Como resultado, es frecuente que un frmaco origine un
nmero elevado de metabolitos; unos pueden ser inacti-
vos, otros activos desde un punto de vista teraputico y
otros activos desde un punto de vista txico (carcingeno,
teratgeno o simplemente txico: v. cap. 9). La variedad
de metabolitos y la concentracin de cada uno de ellos
dependern de la dotacin enzimtica de cada individuo.
De lo expuesto se desprende que los procesos de me-
tabolizacin, junto con los de excrecin, tienden a re-
ducir la concentracin del frmaco en el plasma y en la
biofase de manera que sus respectivas constantes contri-
buyen a definir la constante de eliminacin (Ke). Como
se ve en el captulo 4, esta constante influye de manera
decisiva en el nivel plasmtico alcanzable en estado de
equilibrio, pero dado que la biotransformacin est so-
metida a una gran variacin individual, es ella la que ms
contribuye a que dosis iguales consigan niveles plasmti-
cos distintos en individuos diferentes.
Las actividades del sistema monooxigenasa requieren
la integridad de un flujo de electrones que es canaliza-
do por la NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el
NADPH hasta un complejo formado por el sustrato o fr-
maco con una hemoprotena denominada citocromo
P-450 (fig. 5-1). En ocasiones, los electrones son cedidos
por el NADH mediante la actividad de la NADH-cito-
cromo b5-reductasa que transfiere el NADH al citocromo
b5. El frmaco en forma reducida se une, en primer lugar,
al citocromo P-450 oxidado (Fe3+); posteriormente, el ci-
tocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromo
P-450-Fe2+, y el complejo frmaco-citocromo P-450 re-
ducido interacta con el O2 molecular para formar un
complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P-450-
Fe2+-FH); dicho complejo puede disociarse, dando lugar
a un anin perxido (O2), regenerndose la hemopro-
tena frrica, citocromo P-450-Fe3+FH. Adems, el com-
plejo recibe un segundo electrn para formar sucesiva-
mente otros complejos, de modo que en definitiva un
tomo de oxgeno es transferido al sustrato para oxidarlo
y el otro reacciona con dos protones para formar H2O; el
sustrato oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se
regenera en forma frrica.
Es importante resaltar que en este proceso de oxida-
cin por el citocromo P-450 est involucrado tambin el
proceso de formacin de radicales libres, es decir, la libe-
racin de productos de reduccin del oxgeno que no es-
tn acoplados a sustratos de hidroxilacin, como son el
anin superxido (O2), el perxido de hidrgeno (H2O2)
y, en el caso de la reaccin 4, el agua. Este anin super-
xido se origina a partir del dioxgeno, compuesto con una
gran capacidad de formar radicales libres. La secuencia
de reacciones que sufre el dioxgeno es la siguiente:

2. Sistema oxidativo del microsoma heptico:
sistema de monooxigenasas u oxidasas
de funcin mixta
2.1. Funcionamiento
Este sistema es, con mucho, el ms utilizado en el me-
tabolismo de frmacos, tanto por la variedad de reaccio-
nes oxidativas a que da lugar como por el nmero de fr-
macos que lo utilizan. El sistema se encuentra en la
fraccin microsmica del hgado, que corresponde a las
membranas que conforman el retculo endoplsmico liso;
por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e inter-
actuar con los elementos que en ellas asientan, los fr-
macos deben tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se en-
cuentran adosadas a la estructura membranosa del retculo.
Utilizan una molcula de O2, pero slo emplearn un tomo
para la oxidacin del sustrato (por ello se denominan mo-
nooxigenasas), mientras que el otro ser reducido para for-
mar agua (por ello se designan oxidasas mixtas), merced a
la presencia de un donante externo de electrones.
e e e e
O2 O2 H2O2 OH H2O
En el esquema de la figura 5-1 se indica tambin el llamado shunt
de perxidos, en el cual un perxido, como puede ser un alquilper-
xido o un percido (XOOH en el esquema) dona el tomo de oxgeno
necesario para la hidroxilacin del sustrato sin necesidad de otros do-
nadores de tomos de oxgeno, como son el propio oxgeno molecular
o la NADPH. La formacin, por tanto, de anin superxido, perxido
de hidrgeno y, en especial, el radical hidroxilo altamente reactivo, tanto
de una manera individual como por la accin conjunta de todos ellos,
conlleva un alto potencial txico para clulas y tejidos a los que lesiona,
bien por accin directa (p. ej., inactivacin de sistemas enzimticos) o
de manera indirecta por estimulacin de la peroxidacin lipdica.
Es cierto que los tejidos tienen normalmente mecanismos de defensa
que les protegen de la accin txica de estos oxirradicales, como por
ejemplo, superxido-dismutasa, catalasa y glutatin-peroxidasa. Sin em-
bargo, si alguno de dichos sistemas enzimticos se encuentra sobresatu-
rado, se acumularn los oxirradicales en los tejidos y los lesionarn.
2.2. Formas de citocromos P-450
Con el trmino citocromo P-450 se denomina a un
grupo de hemoprotenas que, al combinarse con el mo-
nxido de carbono en su estado reducido, forma un com-
plejo que absorbe la luz a 450 nm. En su mayor parte son
 5. Metabolismo de los frmacos 75

FOH FH

P-450
Fe3+
8 1
P-450-FOH P-450-FH
Fe3+ Fe3+
RLOOH
2
7
P-450-F P-450-FH
( Fe-OH )3+ Fe2+ RH+LO
XOH XOOH e
3
2e 6
NADPH FPao e
P-450-FH P-450-FH O2
H2O ( Fe-O )3+ NADP+ FPar ( Fe2+(O2 )

H2O 5 e

2H+ P-450-FH P-450-FH

( Fe3+( O2= ) ( Fe3+(O2. )
4

O2 . H2O2

H2O2

Fig. 5-1. Esquema del mecanismo de accin del citocromo P-450. Fe: tomo de hierro en el sitio activo; FH: frmaco en forma re-
ducida; FOH: frmaco en forma oxidada; FP: NADPH-citocromo P-450-reductasa; XOOH: compuesto perxido que sirve como
donador alternativo de oxgeno al O2 molecular; RLOOH: hidroperxido lipdico; RH: alcano; LO: oxcido (estos dos, productos
de reduccin), y O2: anin superxido.

monooxigenasas. En la actualidad ya se han caracterizado
ms de 150 formas diferentes, que constituyen una su-
perfamilia gentica. Casi todos los tejidos de mamferos,
especialmente el hgado e intestino delgado, poseen uno
o ms de estos citocromos que se localizan en varias or-
ganelas, aunque principalmente lo hacen en el retculo
endoplsmico y en las mitocondrias. Aunque algunas de
las formas de citocromo P-450 son especficas de un de-
terminado sustrato, la mayora de ellas y en particular las
del retculo citoplsmico catalizan gran nmero de reac-
ciones metablicas a la vez. Asimismo, un mismo sustrato
puede ser metabolizado por ms una de estas formas.
Obviamente, los citocromos P-450 participan en el me-
tabolismo de numerosas sustancias endgenas, como los
esteroides, los eicosanoides, los cidos grasos, los hidro-
perxidos lipdicos, los retinoides y la acetona, pero su
importancia ha aumentado al conocer que una inmensa
mayora de los ms de 250.000 productos qumicos am-
bientales son sustratos potenciales de las enzimas cito-
cromo P-450: frmacos, disolventes orgnicos, pesticidas,
tintes, hidrocarburos, alcoholes, antioxidantes, sustancias
carcingenas y multitud de sustancias naturales, como los
alcaloides. Estas monooxigenasas representan, pues, una
primera lnea de defensa contra las sustancias xenobiti-
cas, potencialmente txicas, a las que, al incrementar su
hidrofilia, facilitan su excrecin, como se ha comentado
anteriormente. En ocasiones, sin embargo, los metaboli-
tos producidos en las vas metablicas en que participan
los citocromos P-450 tienen mayor toxicidad, incluida la
carcingena, por lo que habr que considerar la potencia
relativa de su poder detoxificador frente a su capacidad
de generar compuestos txicos, potencia que ser factor
determinante de su potencial toxicidad.
Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamente
representadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamferos,
por lo que se considera que provienen de un gen de gran antigedad y
muy conservado. Se agrupan en familias y subfamilias dependiendo de
su analoga en las secuencias de aminocidos, de tal manera que los ci-
tocromos P-450 que presentan una analoga en el 40 % de sus secuen-
cias forman una familia y cuando su analoga es superior al 55 % for-
man una subfamilia. Se nombran con el prefijo CYP seguido del nmero
que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un nmero
que marca la forma individual. De las 30 familias descritas, 10 corres-
ponden a los mamferos. En cuanto a las formas individuales, se han ca-
racterizado entre 25 y 30 citocromos P-450 en la especie humana. Las
enzimas presentan ciertamente una similitud en el mecanismo de las
reacciones que catalizan y en la secuencia de aminocidos, pero cada
una de ellas posee su especificidad cataltica respecto a: a) los sustratos
cuya oxidacin regula, b) la selectividad regional para un mismo sus-
trato y c) la estereoselectividad referida tanto a cul de los dos enan-
timeros es oxidado como al sitio de oxidacin del enantimero. Por
ello, no deben considerarse propiamente isozimas.
Desde un punto de vista funcional, las familias de ci-
tocromo P-450 se dividen en dos tipos: a) las involucra-
das en la sntesis de esteroides y cidos biliares y b) las
que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobi-
ticas (tabla 5-2). La mayora de los procesos metablicos
de los frmacos utilizan slo unas pocas formas de cito-
cromo P-450, siendo las formas CYP2D6 y CYP3A4 las
76 Farmacologa humana

Tabla 5-2. Citocromos P-450 humanos gulacin de su expresin. El ms comn acta a la altura
de la transcripcin de la protena. Algunas formas se ex-
Induci-
P-450 Tejido bilidad Sustratos presan en el individuo de manera constitucional, pero
otras lo hacen de acuerdo con el sexo o el tejido en que
CYP1A1 Varios S Benzo[a]pireno se encuentran, o segn la fase de desarrollo, y finalmente
CYP1A2 Hgado Posible Aflatoxina B1 la transcripcin de algunos puede ser provocada por otras
Cafena sustancias qumicas (frmacos, hormonas o productos
Arilaminas heterocclicas ambientales). Por todos estos motivos, existe una enorme
Fenacetina
variacin interindividual en el modo e intensidad con que
CYP2A6 Hgado Posible Cumarina
Dietilnitrosamina tanto los sustratos endgenos como los xenobiticos son
CYP2A7 Hgado metabolizados. Los cambios de actividad transcripcional
CYP2B6 Hgado Posible Ciclofosfamida que sufren ciertos citocromos durante el desarrollo, en
CYP2B7 Pulmn funcin del sexo o por causa de induccin, tendrn una
CYP2C8 Hgado Tolbutamida repercusin clnica evidente.
Intestino R-Mefentona
CYP2C9 Hgado R-Mefentona
Intestino Tolbutamida 2.4. Polimorfismo gentico
Warfarina de los citocromos P-450
CYP2C17 Hgado
La farmacogentica estudia las diferencias en las ac-
CYP2C18 Hgado
CYP2C19 Hgado ciones de los frmacos por causas genticas; la mayo-
CYP2D6 Hgado Bufuralol ra depende de la variabilidad metablica. Numerosos
Intestino Debrisoquina sistemas enzimticos presentan variantes, habindose es-
Rin Espartena tablecido en muchos de ellos la existencia de un poli-
CYP2E1 Hgado S Tetracloruro de carbono morfismo gentico, es decir, un determinado rasgo mo-
Intestino Etanol nognico para el cual existen dos fenotipos diferentes.
Leucocitos Dimetilnitrosamina Los citocromos P-450 presentan numerosos casos de po-
CYP2F1 Pulmn limorfismo, lo cual tiene gran importancia, dada la fre-
CYP3A3 Hgado S Aflatoxina B1 cuencia con que uno de ellos metaboliza un amplio grupo
Ciclosporina
de sustratos farmacolgicos.
Nifedipino
Testosterona
El CYP1A1 metaboliza gran cantidad de hidrocarburos policclicos
CYP3A4 Tracto gas- S Aflatoxina B1 aromticos, los cuales actan previa fijacin a un receptor AH (v. ms
trointes- Ciclosporina adelante), que es un activador transcripcional del gen Cyp1A1. Existe
tinal Nifedipino una diferencia gentica en la inducibilidad de este citocromo por una
Hgado Testosterona diferencia estructural en el receptor AH. Se ha asociado este polimor-
CYP3A5 Hgado Ciclosporina fismo a la susceptibilidad carcingena frente a estos hidrocarburos.
Nifedipino El citocromo CYP1A2 es el responsable de la activacin metab-
Testosterona lica de numerosas sustancias mutgenas y carcingenas: aflatoxina B1,
CYP3A7 Hgado Aflatoxina B1 aminas y arilaminas heterocclicas, y presenta gran heterogeneidad de
expresin en el hgado humano; es rpidamente provocado en fuma-
(fetal) Testosterona
dores. La sonda metablica que se utiliza para su deteccin es la metil-
CYP4B1 Pulmn xantina-cafena, distinguindose dos poblaciones distintas, metaboliza-
dores rpidos y lentos; el inters clnico reside en el hecho de que
participa en el metabolismo de las metilxantinas, entre ellas la teofilina,
siendo responsable de sus interacciones con varios frmacos. Numero-
ms usadas; de hecho, el CYP3A4 representa el 60 % del sos frmacos, como el omeprazol y el fenobarbital, generan esta enzima.
total de citocromo P-450. Es til conocer la forma re- El citocromo CYP2D6 ha sido estudiado con gran profundidad por-
querida por un determinado frmaco para prever la in- que es el responsable del polimorfismo gentico que existe en el meta-
bolismo de debrisoquina/espartena, y que implica cerca de 30 frma-
fluencia de otros compuestos sobre su metabolismo; por cos (tabla 5-3). Una importante caracterstica de este sistema es que no
ejemplo, la implicacin del CYP3A4 significa que el me- es inducido, pero s es inhibido. Su actividad enzimtica muestra una
tabolismo podr ser provocado por barbitricos y dexa- distribucin bimodal que corresponde a la presencia en la poblacin de
metasona e inhibido por los macrlidos, anticipando de dos alelos del gen. El alelo que determina la forma funcionante de la
este modo la existencia de interacciones con repercusin enzima es de carcter dominante, de forma que a los individuos homo-
cigotos y heterocigotos para este alelo les corresponde el fenotipo de
clnica. metabolizadores rpidos (60-80 % de la poblacin); se ha descrito la
existencia de metabolizadores ultrarrpidos. Cuanto ms rpido sea
el metabolismo, mayor ser el riesgo de que haya un fallo teraputico
2.3. Regulacin de la expresin o de que se forme un metabolito txico; en los lentos, ser mayor el
de citocromos P-450 riesgo de toxicidad por acumulacin de su nivel plasmtico.
El CYP2E1 interviene en la metabolizacin de numerosos produc-
Puesto que existen mltiples formas de citocromo tos, pudiendo activar metablicamente toxinas y sustancias carcinge-
P-450, existen tambin muy diversos mecanismos de re- nas. Se expresa de modo constitutivo en el hgado humano y es induci-
 5. Metabolismo de los frmacos 77

Tabla 5-3. Sustratos del citocromo P-450 CYP2D6 b) Hidroxilacin de un anillo aromtico:
Frmacos con actividad cardiovascular
Antiarrtmicos Antihipertensores
Propafenona Indoramina
Encainimida Debrisoquina
Flecainimida Guanoxn c) Desalquilacin oxidativa de grupos alquilos aso-
Espartena Antianginosos
ciados a grupos N, O y S; se suprimen radicales alquilo,
N-Propilajmalina Perhexilina
Mexiletina
que se convierten en sus respectivos aldehdos:
b-bloqueantes
Metoprolol RNHCH3 RNH2 + HCHO
Timolol ROC2H5 ROH + CH3CHO
Propranolol RSCH3 RSH + HCHO
Bufuralol

Frmacos psicoactivos d) Desaminacin oxidativa: el O sustituye a un grupo

Antidepresivos Neurolpticos NH2; no debe confundirse con la monoaminacin oxi-
Nortriptilina Perfenazina dativa, que es una oxidacin mitocondrial.
Amitriptilina Tioridazina
Clomipramina Trifluperidol CH3
Desipramina Flufenazina *
Imipramina Clozapina RCH2CHNH2 RCH2COCH3 + NH3
Tomoxetina Remoxiprida
Paroxetina Otros
Citalopram Metoxianfetamina e) Formacin de sulfxidos: introduccin de O en un
Amiflamina xtasis radical tioter:
Minaprina

Derivados de morfina
Analgsicos Antitusgenos
Codena Dextrometorfn

Varios f) Desulfuracin: sustitucin de S por O:

Fenformina

ble por varias sustancias, entre ellas el alcohol. La existencia de un po- g) Oxidacin e hidroxilacin de aminas:
limorfismo en la regulacin de este citocromo se puso de manifiesto en
un estudio de la poblacin europea en la que se apreci ausencia del
genotipo en la mayora de los alcohlicos que haban desarrollado ci-
rrosis heptica.
La subfamilia CYP3A metaboliza un amplio abanico de frmacos
(p. ej., eritromicina, midazolam, dapsona, cortisol, nifedipino, lido-
cana, ciclosporina y dextrometorfn), as como aflatoxina B1 y benzo-
pireno. Se conoce la existencia de polimorfismo para varios de sus
genes, as como la de numerosos frmacos inductores (p. ej., la rifam- h) Epoxidacin: adicin enzimtica de oxgeno a tra-
picina que provoca el metabolismo de la ciclosporina, teofilina y feni- vs de un doble enlace. Probablemente es el mtodo ini-
tona) e inhibidores (p. ej., el ketoconazol).
cial del ataque oxidativo sobre un sistema aromtico, ya
que el epxido (cuya existencia puede ser brevsima)
2.5. Reacciones oxidativas puede ser convertido en fenol, en un dihidrodiol, o ser
conjugado con glutatin:
Son muy variadas y pueden afectar diversos radicales.
Las principales son:

a) Hidroxilacin de cadenas laterales alifticas; el

producto formado es un alcohol que posteriormente po-
dr convertirse en aldehdo:

RCH2CH3 RCHOHCH3
78 Farmacologa humana
3. Oxidaciones extramicrosmicas
Se producen intracelularmente, por lo general en las
mitocondrias.
a) Alcohol y aldehdo-deshidrogenasas: son enzi-
mas poco especficas que oxidan diversos alcoholes y al-
dehdos, por ejemplo, el alcohol etlico, los aldehdos for-
mados tras la accin de la monoaminooxidasa sobre las
aminas bigenas (v. fig. 16-4). Su coenzima es la NAD.
RCH2OH RCOOH
b) Oxidacin de purinas: a este grupo pertenecen la
xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas me-
tiladas.
c) Monoaminooxidasas (MAO): son flavoprotenas
mitocondriales entre las que destacan las que oxidan la
noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas bi-
genas (v. figs. 16-4 y 21-3).
RCH2NH2 RCHO + NH3
d) Deshalogenacin.
4. Reducciones
Se llevan a cabo en la fraccin microsmica heptica,
en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
a) La nitrorreduccin en el hgado puede realizarse
mediante, por lo menos, cuatro procesos enzimticos: ci-
tocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reduc-
tasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. La
reaccin puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias
intestinales. Ejemplos: cloranfenicol, niridazol, nitroben-
ceno:
b) La azorreduccin acta sobre diversos colorantes
azoicos, entre los que destaca, por su importancia hist-
rica, el prontosil; su transformacin por azorreduccin
produjo la sulfanilamida, primera sulfamida:
La azorreduccin se puede realizar en el microsoma
heptico, con intervencin del citocromo P-450 o sin ella,
en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
c) Algunos aldehdos son reducidos a alcoholes por
alcohol-deshidrogenasas: hidrato de cloral tricloro-
etanol.
5. Hidrlisis
Las reacciones de hidrlisis son producidas por hidro-
lasas que se encuentran ampliamente distribuidas en el
plasma y los tejidos. Segn el carcter del enlace hidroli-
zado pueden ser: a) esterasas (enlace ster), b) amidasas
(enlace arnido), c) glucosidasas (enlace glucosdico) o d)
peptidasas (enlace peptdico: aminopeptidasa o carboxi-
peptidasas). La riqueza de distribucin de algunas de
estas enzimas influye en la rpida inactivacin de los
compuestos que posean estos enlaces; por ejemplo, la ace-
tilcolina, pptidos con funcin autacoide (cininas) o con
otra funcin (met-encefalina).
6. Reacciones de conjugacin
Existen varios tipos de molculas pequeas, presentes
en el organismo, que pueden reaccionar con frmacos o
con sus metabolitos. El cido glucurnico se combina con
fenoles, alcoholes, aminas aromticas y cidos carboxli-
cos para formar los glucurnidos correspondientes. La
adicin de ribosa y fosfato convierte los anlogos de pu-
rina y pirimidina en nuclesidos y nucletidos. Las ami-
nas y los cidos carboxlicos tambin pueden ser acilados.
Otros ejemplos son la sntesis de steres del cido sulf-
rico, as como metilaciones y transulfuraciones. Estas re-
acciones de conjugacin son debidas a enzimas denomi-
nadas transferasas.
6.1. Glucuronidacin
La fraccin soluble del hgado contiene enzimas que
catalizan la sntesis del cido uridindifosfato glucurnico
(UDPGA) a partir de la glucosa:
Glucosa-1-P + UTP UDPG + P-P
UDPG + 2NADP+ + H2O UDPGA + 2NADH + 2H+
El UDPGA sirve como donador del cido glucurnico
para varios aceptores, ya que se combina con el frmaco
o con el metabolito. Las enzimas de este proceso se de-
nominan UDP-glucuroniltransferasas (UDPGT) y se en-
cuentran en los microsomas del hgado y de otros tejidos:
UDPGT
UDPGA + ROH UDP + ROglucurnido
La transferencia enzimtica de la molcula de carbo-
hidrato del UDPGA puede ocurrir con aquellos com-
 5. Metabolismo de los frmacos 79

puestos que contengan en su estructura grupos OH, Tabla 5-4. Ejemplos de algunos de los frmacos en que se lleva
NH2,COOH y SH. Si el frmaco o su metabolito a cabo el proceso de glucuronidacin en la especie humana
posee un grupo alcohlico (fenlico o aliftico), se for- Frmaco Glucurnido
mar un glucurnido hemiacetal, y si posee un grupo car-
boxlico, el enlace ser ster. Puede conjugarse tambin cido clofbrico Acilglucurnido
con aminas aromticas y grupos sulfhidrilo; en todas es- cido saliclico Glucurnido fenlico
tas reacciones hay un ataque nuclefilo por el tomo rico Acilglucurnido
en electrones (oxgeno, nitrgeno o azufre) sobre el C-1 Alclofenac Acilglucurnido
del cido glucurnico del UDPGA. Los frmacos parti- Alprenolol Hidroxiglucurnido
cipan de los mismos mecanismos de glucuronidacin que Amitriptilina N-glucurnido
Cloranfenicol Hidroxiglucurnido
los sustratos fisiolgicos (p. ej., esteroides, bilirrubina o
Codena Hidroxiglucurnido
tiroxina). Diflunisal Acilglucurnido
La capacidad para glucuronizar una gran cantidad de Fenoprofeno Acilglucurnido
sustancias estructuralmente diferentes se debe, en parte, Ketoprofeno Acilglucurnido
a la existencia de distintas formas de UDPGT que son re- Ketorolaco Acilglucurnido
guladas, como ocurre con los citocromos P-450, de forma Ketotifeno N-glucurnido
independiente. Lamotrigina N-glucurnido
Lorazepam Hidroxiglucurnido
Las UDPGT forman una superfamilia gentica que comprende al Morfina Glucurnido fenlico
menos dos familias diferentes ya que entre ellas hay ms del 50 % de Hidroxiglucurnido
divergencia en sus secuencias de aminocidos. Los miembros de la Naloxona Glucurnido fenlico
familia UDPGT1 metabolizan fenoles y bilirrubina, y son provoca- S-naproxeno Acilglucurnido
das por dioxina. Los de la familia UDPGT2 son generados por feno- Oxazepam Hidroxiglucurnido
barbital y estn involucrados en la conjugacin de esteroides y ami- Oxprenolol Hidroxiglucurnido
nas bigenas. La mayora de las transferasas catalizan un amplio Paracetamol Glucurnido fenlico
espectro de sustratos y varias son especficas para algunos de ellos.
Probenecid Acilglucurnido
Al igual que ocurre con los citocromos P-450, existe una superposi-
cin en la especificidad de sustratos catalizados por estas enzimas, de Propofol Glucurnido fenlico
modo que una forma de esta familia metaboliza varios sustratos di- Temazepam Hidroxiglucurnido
ferentes y un mismo sustrato puede ser metabolizado por ms de una Valproato Acilglucurnido
UDPGT. Zidovudina Hidroxiglucurnido

En general, los glucurnidos son ms solubles en agua

que el compuesto del que proceden y ms fcilmente ex-
cretados por la orina o por la bilis. A menudo son poco o
a) Acetilacin de aminas a partir del acetil-S-CoA
nada activos, pero en ocasiones pueden ser farmacolgi-
(para aminas alifticas y aromticas, sulfamidas, hidrazi-
camente ms activos que el frmaco original (p. ej., la
nas e hidrazidas):
morfina-6-glucurnido es un analgsico ms potente que
la propia morfina). Asimismo, la reaccin de glucuroni- N-acetiltransferasa
CH3CO-S-CoA + R-NH2
dacin puede originar un aumento en la toxicidad del fr-
CoA-SH + R-NH-COCH3
maco original, ya que los glucurnidos formados pueden
ser compuestos electrfilos ya que se unen de manera co-
El proceso requiere la acetilacin previa de la N-ace-
valente al ADN o ARN, produciendo respuestas inmu-
tiltransferasa.
nolgicas o procesos de teratognesis y/o carcinognesis.
Aunque la glucuronidacin puede considerarse una de
b) Acilacin de cidos carboxlicos:
las vas ms importantes en la eliminacin de los frma-
cos del organismo, no puede olvidarse su potencial toxi- Enzima
activadora
cidad debida a niveles altos de ciertos glucurnidos, for- CoA-SH + R-COOH R-CO-S-CoA + H2O
mados tanto a partir de sustancias xenobiticas como Aciltransferasa
endobiticas. R-CO-S-CoA + H2NCH2COOH
En la tabla 5-4 se indican frmacos que en la especie CoA-SH + R-CO-HNCH2COOH
humana son glucuronizados intensamente.
Las N-acetiltransferasas se encuentran en muchos te-
jidos: hgado (tanto hepatocitos como clulas reticuloen-
6.2. Acilacin
doteliales), clulas de mucosas (p. ej., gastrointestinal),
Consiste en la incorporacin de un radical acilo (a me- etc. Las reacciones de acetilacin dependen en alto grado
nudo, acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fr- de factores genticos, que dan origen a acetiladores r-
macos, por la influencia de aciltransferasas y la interven- pidos y acetiladores lentos; por ejemplo, acetilacin de la
cin de derivados de la coenzima A (CoA-SH). isoniazida.
80 Farmacologa humana
6.3. Conjugacin con glutatin
La mayor parte del tripptido glutatin (glutamil-cis-
teinil-glicina) intracelular existe en la forma tiol (GSH).
El GSH es un fuerte nuclefilo que inactiva frmacos
electrfilos y carcingenos mediante la formacin de
conjugados catalizados por las glutatin-transferasas
(GST). Existen muchas formas de GST que se encuen-
tran localizadas principalmente en el citosol aunque al-
gunas se hallan en las mitocondrias. Las diversas for-
mas se agrupan en cuatro clases: a, m, p y q. Las formas
individuales de estas enzimas estn formadas por su-
bunidades que pueden ser idnticas o diferentes, origi-
nando por lo tanto formas homodmeras o heterod-
meras. Cada subunidad tiene actividad cataltica que es
independiente de las otras subunidades, si bien los mo-
nmeros en estado disociado carecen de actividad al-
guna. Cada una de las glutatin-transferasas es activa
para un espectro diferente de sustancias electrfilas y
las distintas isozimas desempean un papel diferente en
la destoxificacin de carcingenos y contaminantes am-
bientales. Aunque la actividad funcional de las GST es
la destoxificacin de xenobiticos, incluidos los frma-
cos y productos cancergenos, en ocasiones provocan la
produccin de metabolitos activos capaces de reaccio-
nar con el ADN e iniciar la carcinognesis. Estas enzi-
mas son tambin inducibles por diferentes sustancias
xenobiticas.
6.4. Conjugacin con radicales sulfato
La conjugacin con sulfato es una va importante de la
biotransformacin de grupos fenlico y de grupos hi-
droxilo alifticos, as como de ciertos neurotransmisores,
cidos biliares e hidroxilaminas orgnicas. Las enzimas
responsables de la conjugacin con sulfato son las sulfo-
transferasas. La reaccin se lleva a cabo en el hgado y re-
quiere una activacin previa del SO2 4 :
2 ATP + SO2
4 3'-fosfoadenosil-5'-fosfosulfato +
+ ADP + PP
ROH + FAFS R.OSO3 + FAF
Los frmacos sulfoconjugados poseen radicales diver-
sos: fenoles, esteroides fenlicos, esteroides alcohlicos,
cloranfenicol, aminas aromticas, etc.
6.5. Metilacin
Consiste en la adicin de radicales metilo a molculas
farmacolgicas, mediante la intervencin de las metil-
transferasas que se encuentran en muchos tejidos: hgado,
glndulas suprarrenales, cerebro, etc. El grupo metilo ha
de ser previamente activado en forma de S-adenosilme-
tionina (S-AM).
Metionina + ATP S-adenosilmetionina + P-Pi + Pi
Al ceder el grupo metilo, la S-AM se convierte en sul-
foadenosilhomocistena que se hidroliza en adenosilcis-
tena y homocistena. Los principales grupos de metil-
transferasas son:
a) O-metiltransferasas: sirven para metilar las cate-
colaminas y los fenoles (p. ej., en la molcula esteroide
del estradiol), y para sintetizar melatonina a partir de la
N-acetilserotonina.
b) N-metiltransferasas: la feniletanolamina-N-metil-
transferasa convierte la noradrenalina en adrenalina;
otras sirven para metilar la histamina, y diversas aminas
naturales (triptamina, tiramina, dopamina, etc.) y exge-
nas (anfetamina, efedrina, etc.).
c) S-metiltransferasa: por ejemplo, para la metila-
cin del tiouracilo.
d) C-metiltransferasas: intervienen en la sntesis de
productos endgenos.
6.6. Conjugacin con ribsidos
y ribsido-fosfatos
Se forman ribonuclesidos y ribonucletidos con fr-
macos anlogos de las purinas y pirimidinas. La reaccin
es indispensable para que el compuesto adquiera activi-
dad biolgica.
6.7. Otras conjugaciones
La glucosidacin consiste en la conjugacin con glu-
cosa. La glicocola forma conjugados con cidos aromti-
cos para formar cidos hipricos, previa formacin de
aril-CoA; otros donadores son el radical glutamil y la or-
nitina.
II. FACTORES QUE MODIFICAN
EL METABOLISMO
DE LOS FRMACOS
1. Concepto
De los cuatro procesos cinticos, es la biotransforma-
cin la que ms sometida se encuentra a la accin modi-
ficadora de factores muy diversos: a) temporales, como
la edad; b) genticos, como el sexo y el control gentico
de la dotacin enzimtica; c) fisiolgicos, como el emba-
razo; d) ambientales, en funcin de la exposicin a con-
taminantes ambientales; e) dietticos, en funcin del tipo
de dieta consumida y de los contaminantes alimentarios;
f) estados patolgicos, como la insuficiencia heptica, y
g) interacciones con otros frmacos capaces de modificar
el metabolismo.
As se explica que sean los procesos de biotransfor-
macin los principales responsables de las variaciones in-
terindividuales en los niveles plasmticos tras una misma

dosis y de las variaciones en el curso del tratamiento en
un mismo enfermo.
2. Edad
Ya a las 8 semanas de la concepcin se aprecia la pre-
sencia del P-450 y los procesos de oxidacin en el mi-
crosoma heptico del embrin humano. La capacidad
biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la
vida intrauterina y es susceptible de ser influida por agen-
tes estimulantes o inhibidores. Este aumento sigue un
curso irregular, no slo en relacin con el tipo de reaccin
metablica, sino, dentro de una misma reaccin, con el
tipo de sustrato y el rgano estudiado.
En el momento del parto, la capacidad biotransfor-
mante es todava claramente inferior a la del adulto, aun-
que las diferencias varan segn el tipo de reaccin y el
tipo de sustrato estudiado. En el prematuro, la inmadurez
metablica es todava mayor, pero las enzimas son ya in-
ducibles.
En las primeras semanas de vida extrauterina contina
aumentando la capacidad biotransformante, pero, de
nuevo, el aumento no es homogneo para todos los sis-
temas. A la inmadurez metablica se debe sumar la in-
madurez renal, por lo que el riesgo de intoxicacin es evi-
dente (p. ej., kernicterus por insuficiente glucuronidacin
de la bilirrubina, sndrome del nio gris por insuficiente
glucuronidacin del cloranfenicol).
En el anciano hay tambin una menor capacidad bio-
transformante debida, en parte, a la disminucin de la do-
tacin enzimtica en el hgado y, en parte, a la reduccin
del flujo heptico. A ello se debe sumar la clara reduc-
cin en la funcin renal que existe en la mayora de los
ancianos. Ambos factores contribuyen a aumentar la vida
media biolgica del frmaco y el riesgo de acumulacin
txica.
En el captulo 7 se analiza la influencia de estos facto-
res sobre las respuestas de los frmacos.
3. Sexo y factores genticos
Aunque las diferencias no llegan a tener un valor cla-
ramente prctico, se advierten cada vez con mayor fre-
cuencia diferencias en los niveles plasmticos y las
semividas de frmacos entre varones y mujeres. Esta
variabilidad se debe a las peculiaridades de los diver-
sos procesos farmacocinticos. Por lo que al metabo-
lismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la ac-
tividad de ciertas enzimas microsmicas, a las cuales
puede provocar o inhibir (v. ms adelante). Algunos
ejemplos: la testosterona reduce la vida media de la an-
tipirina por provocar su metabolismo; los anabolizan-
tes aumentan los niveles de oxifenbutazona por inhibi-
cin de la glucuronidacin; los anticonceptivos orales
inhiben el metabolismo de la antipirina y de la fenilbu-
tazona; los gestgenos provocan el metabolismo de la
testosterona.
5. Metabolismo de los frmacos 81
Al igual que sucede con otras protenas, el conjunto de
enzimas biotransformantes depende de la dotacin ge-
ntica del individuo. Los estudios realizados con geme-
los homocigotos demuestran que el metabolismo de los
frmacos est bajo la influencia predominante de la ge-
ntica.
En el captulo 7 se analiza la influencia de estos facto-
res sobre las respuestas de los frmacos.
4. Alteraciones patolgicas
Los procesos de metabolizacin son profundamente
alterados en situaciones en que el hgado se ve intensa-
mente afectado, si bien el grado de alteracin vara segn
el tipo de reaccin metablica. En el captulo 8 se analiza
extensamente este problema.
5. Dieta
La influencia de la dieta sobre el metabolismo de fr-
macos depende de varias causas: a) la presencia de con-
taminantes que tengan capacidad de provocar o de in-
hibir enzimas biotransformantes (insecticidas o benzopi-
reno: v. ms adelante); b) el equilibrio de los principios
inmediatos en la dieta que puede influir sobre la flora di-
gestiva y su capacidad de metabolizar ciertos frmacos, y
c) el tipo o hbito de dieta, que influye sobre la capaci-
dad biotransformante de una particular dotacin enzi-
mtica de un individuo (v. cap. 7).
6. Estimulacin del metabolismo
de los frmacos: induccin enzimtica
En el curso de la evolucin, el hombre y otras especies
de mamferos han ido desarrollando la capacidad de me-
tabolizar gran cantidad de sustancias qumicas, de modo
que la exposicin crnica a un contaminante ambiental o
a un frmaco provoca en diversos tejidos un incremento
en la actividad metabolizante de la fraccin microsmica.
Este aumento es consecuencia de una estimulacin es-
pecfica de la sntesis de ciertos sistemas enzimticos, fe-
nmeno denominado induccin enzimtica. Las enzimas
cuya sntesis es inducible pertenecen a las familias de las
monooxigenasas citocromo P-450, las glucuroniltransfe-
rasas y las glutatin-transferasas.
Las sustancias inductoras alteran la expresin de en-
zimas individuales, aumentando de manera selectiva la
capacidad de metabolizar los frmacos. Aunque este
aumento del metabolismo de determinadas sustancias es
una respuesta del organismo para facilitar su destoxifi-
cacin y eliminacin, algunas sustancias qumicas son me-
tabolizadas produciendo compuestos txicos, por lo que
el proceso de induccin enzimtica puede aumentar la to-
xicidad de dichas sustancias. Aunque el fenmeno de in-
duccin enzimtica tiene lugar fundamentalmente en el
hgado, no est restringida nicamente a este rgano;
la induccin extraheptica es especialmente importante
82 Farmacologa humana
para los inductores del tipo hidrocarburos aromticos po-
licclicos, especialmente los relacionados con el 3-metil-
colantreno.
6.1. Mecanismos
Son muy numerosos los frmacos y, en general, las sus-
tancias qumicas capaces de causar induccin enzimtica.
Pero esta induccin es selectiva, de modo que diferentes
isozimas son provocadas por inductores especficos.
En el caso de las monooxigenasas del citocromo P- 450,
los inductores se agrupan en cinco categoras depen-
diendo de la forma enzimtica que resulta afectada de
manera preferente por el inductor: a) hidrocarburos aro-
mticos policclicos, b) fenobarbital o tipo barbitrico, c)
etanol, d) esteroides y e) clofibrato.
La mayora de los inductores (especialmente los de
tipo hidrocarburos aromticos, barbitricos y etanol) son
capaces de estimular su propio metabolismo (lo que
puede originar fenmenos de tolerancia), adems de pro-
vocar el metabolismo de otros frmacos. Puesto que las
diversas formas de citocromo P-450 presentan gran ver-
satilidad en los sustratos que catabolizan, un inductor
puede provocar un aumento en el metabolismo de varias
sustancias y, a su vez, una reaccin catablica puede ser
inducida por ms de una sustancia inductora. Adems, la
mayora de las sustancias inductoras de citocromo
P-450 inducen tambin los sistemas enzimticos propios
de la fase II de metabolizacin. Por ejemplo, el fenobar-
bital y el 3-metilcolantreno son inductores de algunas for-
mas de glucuronil-transferasa y glutatin-transferasa. A
menudo, el grado de induccin de los citocromos P-450
es superior al de las enzimas de los procesos de conjuga-
cin, por lo que puede ocurrir que se produzca un des-
equilibrio entre la generacin de metabolitos producidos
en reacciones de fase I (algunos de ellos, txicos) y la ve-
locidad a la cual dichos metabolitos reactivos pueden ser
inactivados por las reacciones de conjugacin.
Se ha demostrado que la induccin de citocromo P-450
requiere una sntesis de novo de protenas, es decir, que
el proceso de induccin consiste en un aumento en la sn-
tesis de la enzima y no en una activacin de la enzima la-
tente. El aumento en la sntesis de protena depende de
la concentracin de los ARNm que codifican dicha pro-
tena, lo cual es, a su vez, un reflejo de la velocidad de
transcripcin del gen, as como de la velocidad de degra-
dacin del ARNm. En la mayora de los casos, la in-
duccin de las enzimas citocromo P-450 por inductores
prototipo lleva consigo un aumento en la velocidad de
transcripcin del gen. En algunos casos, tambin estn in-
volucrados mecanismos no transcripcionales, como pue-
den ser cambios en la velocidad de traduccin de los
ARNm ya existentes o en la estabilizacin de la protena
por el propio agente inductor (caso del etanol).
En el caso de los inductores de tipo hidrocarburos aro-
mticos policclicos, se conoce el mecanismo por el cual es-
tos compuestos alteran la transcripcin de determinados
genes especficos del citocromo P-450. El inductor pene-
tra en la clula por difusin pasiva, donde interacta con
un receptor que, por mediar la induccin de los hidrocar-
buros aromticos, se denomina receptor AH. El complejo
inductor-receptor provoca un cambio en la estructura del
receptor, favoreciendo que el complejo formado sea trans-
locado hacia el ncleo donde es capaz de interactuar con
algn elemento nuclear, dado que el complejo inductor-re-
ceptor se comporta como una protena fijadora de ADN
(fig. 5-2). De dicha interaccin se deriva un aumento in-
mediato en la velocidad de transcripcin de los genes que
regulan la sntesis de determinadas isozimas citocromos
P-450. Puede considerarse que este complejo acta como
un interruptor genmico localizado cerca del sitio donde
comienza la transcripcin del gen citocromo P-450 provo-
cado. Se ha demostrado que en este gen existen al menos
tres elementos reguladores, limtrofes con el extremo 5':
a) un promotor transcripcional que activa la expresin del
gen, aun en ausencia del inductor; b) un elemento regula-
dor negativo o inhibidor que bloquea la funcin del pro-
motor cuando es ocupado por una protena represora, y
c) elementos activadores (enhancers) que, actuando en
cis, son los que provocan el aumento de la transcripcin
de una manera receptor- dependiente. Por ser elementos
regulados por las drogas o dioxinas, o sustancias xenobi-
ticas se denominan DRE o XRE. El complejo inductor-re-
ceptor interacta directamente con los DRE.
El receptor citoslico AH es una protena compleja de unos 280 kD
que posee todas las propiedades de un receptor. Los mecanismos por
los cuales los DRE provocan la activacin transcripcional no estn bien
definidos, pero todos aquellos genes que son activados como resultado
de la interaccin entre receptor AH y DRE se incluyen dentro de lo
que se conoce como batera de genes AH (fig. 5-3).
La presencia o ausencia de este receptor es un carcter que se he-
reda de forma autosmica dominante dependiente del gen codificador
de la protena receptora, conocido con el nombre de locus Ahr de-
nominndose Ahrb y Ahrd a los alelos correspondientes a la presencia
o ausencia de dicho receptor. Realmente, en la actualidad se han iden-
tificado hasta tres alelos variantes (Ahrb-1, Ahrb-2, Ahrb-3), y aunque los
tres tipos correspondientes de receptor presentan afinidad por los ago-
nistas, son estructuralmente distintos.
Existen genes adicionales implicados en la va de sealizacin del
receptor AH; uno de ellos codifica una protena denominada ARNT
que est relacionada con la traslocacin del complejo ligando-receptor
hasta el ncleo, si bien ella misma no es capaz de fijar los agonistas del
receptor. Sin embargo, AH y ARNT tienen una afinidad estructural,
sugirindose que ambas protenas forman un complejo de unin al
ADN, y si el papel de la ARNT es el de introducir el receptor AH en
el ncleo, la dimerizacin de este receptor con la ARNT podra facili-
tar la formacin del complejo con el ADN. El complejo formado por el
ligando-receptor AH-ARNT puede regular la expresin de los genes
de promotores diferentes, de modo que un modelo del proceso de in-
duccin enzimtica tendra los siguientes pasos: a) unin del agonista
al receptor AH; b) activacin/transformacin del receptor; c) trasloca-
cin del receptor hacia el ncleo celular; d) dimerizacin del receptor
AH con la ARNT; e) interaccin con los elementos DRE, y f) modifi-
cacin de la cromatina y activacin transcripcional.
La heterogeneidad existente en las propiedades del receptor AH en-
tre los distintos tejidos, combinada con la heterogeneidad de los genes
que pueden derivarse por la diferente organizacin de los DRE, explica,
entre otras razones, las distintas respuestas biolgicas que pueden ori-
ginar los hidrocarburos aromticos policclicos. Pueden producir meta-
 5. Metabolismo de los frmacos 83

Inductor tipo
hidrocarburo
aromtico
policclico

CITOPLASMA

Receptor
Complejo inductor-receptor

NCLEO

Gen codificador 5'

3' DRE citocromo P-450
Transcripcin de los
ARNm inducidos
Translocacin
de protenas
Fijacin del enzimticas
reactivo intermedio
Carcinognesis al sitio crtico

Fijacin
de protenas
a membranas

Metabolito intermedio

Formacin Formacin Accin sobre otras

de productos de productos clulas. Formacin de
txicos inactivos productos activos

Fig. 5-2. Diagrama correspondiente al mecanismo de induccin de los P-450 regulado por el receptor Ah. El inductor interacta
con el receptor formando un complejo inductor-receptor citoslico que es translocado al ncleo, donde interacta con elementos
de ste, alterando los mecanismos transcripcionales correspondientes a los citocromos P-450 inducidos.

bolitos inactivos inocuos, que son eliminados del organismo, pero tam-
bin metabolitos intermedios txicos y/o sustancias carcingenas. Hay
individuos dentro de cada especie que carecen de receptor citoslico;
en ellos, por tanto, los hidrocarburos policclicos no provocan la snte-
sis de isozimas P-450.
No todas las familias de inductores actan por el mismo
mecanismo; las posibilidades de influir en la transcripcin
y la translacin son mltiples, pudiendo intervenir meca-
nismos diferentes. La induccin del citocromo P-450 por
fenobarbital en el hgado se acompaa de un aumento
sustancial en el contenido de retculo endoplsmico liso
dentro de las clulas hepticas, as como de un aumento
en el peso del hgado, pero la hipertrofia de este rgano
no es esencial en el mecanismo de induccin. No se co-
noce exactamente el mecanismo por el que aumenta la
velocidad de transcripcin de los diferentes genes que co-
difican los distintos citocromos P-450. Se sabe que no exis-
ten ARNm correspondientes a los citocromos P-450 in-
ducidos por este tipo de inductores en ausencia del
inductor.
84 Farmacologa humana

equilibrio en la induccin de las enzimas que participan

Locus Ahr
Receptor AH en ambas fases del metabolismo puede originar un des-
equilibrio entre el proceso de destoxificacin y el au-

Cyp1A2

Cyp1A1

Nmo1

Ahd4

Ugt1*06

Gsta1
ARNT
mento de toxicidad por la presencia de metabolitos t-
xicos.

Fig. 5-3. Los seis genes definidos como miembros de la ba- 6.2. Consecuencias clnicas de la induccin
tera AH son inducidos por hidrocarburos aromticos polic-
enzimtica
clicos. Los seis son activados transcripcionalmente por el com-
plejo receptor AH, lo cual incluye a la protena fijadora de ADN a) Cuando el metabolito de un frmaco es inactivo,
responsable de la translocacin del receptor AH al ncleo
la induccin enzimtica produce una disminucin en la
(ARNT). Adems de los dos genes correspondientes a los dos
citocromos P-450 inducidos (Cyp1A1 y Cyp1A2) se inducen los
intensidad y/o la duracin del efecto del frmaco cuyo
correspondientes a: NADPH menadiona-oxidorreductasa metabolismo es inducido. Si la induccin es sobre su pro-
(Nmo1), una aldehdo-deshidrogenasa (Ahd4), una glucuronil- pia enzima biotransformante, aparece la tolerancia far-
transferasa (Ugt1*06) y una glutatin-transferasa (Gsta1). macocintica (p. ej., barbitricos). Adems, si se dan con-
juntamente dos frmacos, A y B, y A es el inductor del
metabolismo de B, cuando se suspenda la administracin
Muchas de las sustancias inductoras, tanto de tipo hi- de A aparecer un aumento de la actividad farmacol-
drocarburo policclico como fenobarbital, que inducen gica de B (v. los ejemplos con importancia clnica en la
el aumento de monooxigenasas de funcin mixta cito- tabla 11-1).
cromo P-450, tambin inducen otras enzimas de las fa- b) Si el metabolito es la forma activa teraputica del
milias glucuroniltransferasas y glutatin-transferasas, y frmaco, su induccin enzimtica provocar un aumento
puesto que muchas de estas formas metabolizan sus- de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto
tancias originadas en la fase I del metabolismo, el des- txico, la induccin aumentar su toxicidad (tabla 5-5).
Incluso algunos metabolitos pueden tener capacidad mu-
tagnica y carcinognica.
Tabla 5-5. Ejemplos de frmacos con metabolitos activos c) Un frmaco inductor puede incrementar el meta-
clnicamente importantes bolismo de una sustancia endgena (p. ej., glucuronida-
Frmaco Metabolito cin de la bilirrubina que facilita su eliminacin en el re-
cin nacido). Puede tambin inducir la produccin de una
cido acetilsaliclico cido saliclico enzima sintetizante (p. ej., los barbitricos generan la sn-
Amiodarona Desetilamiodarona tesis de d-aminolevulnico-sintetasa, enzima clave en la
Amitriptilinaa Nortriptilina sntesis de grupos hem, por lo que en enfermos con por-
Carbamazepina 10,11-Epoxi-carbamazepina firia desencadenarn una crisis de porfiria, v. cap. 9, 5.2).
Cefotaxima Desacetilcefotaxima
Clordiazepxido Desmetilclordiazepxido
Clorpromazina 7-Hidroxi-clorpromazina 7. Inhibicin enzimtica
Codenaa Morfina
Diazepam Desmetildiazepam Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibi-
Diltiazema Desacetildiltiazem das por diversos productos, incluidos los frmacos, de
Dinitrato de isosorbidaa 5-Mononitrato de isosorbida acuerdo con las leyes de la inhibicin de enzimas:
Enalapril Enalaprilat
Encainidaa O-desmetilencainida
Fluoxetina Norfluoxetina
a) Inhibicin competitiva. El agente inhibidor reduce
Imipraminaa Desimipramina la velocidad de metabolizacin del sustrato porque: a) es
Lidocana Desetillidocana un compuesto que se comporta tambin como otro sus-
Morfinaa Morfina-6-glucurnido trato de la enzima (p. ej., metacolina y colinesterasa) o
Pentoxifilinaa 5-Hidroxi-pentoxifilina bien b) es un compuesto que ocupa los centros activos de
Petidinaa Norpetidina la enzima aunque no llega a ser metabolizado por sta (p.
Prazepam Desmetildiazepam ej., la anfetamina no es metabolizada por la monoami-
Prednisona Prednisolona nooxidasa pero inhibe la accin metabolizante de sta so-
Primidona Fenobarbital bre la tiramina). Este tipo de inhibicin puede ser supe-
Procainamida N-acetil-procainamida
rada, aumentando la concentracin del sustrato.
Propranolola 4-Hidroxi-propranolol
Quinidinaa 3-Hidroxi-quinidina
b) Inhibicin no competitiva. El agente inhibidor
Verapamiloa Norverapamilo forma un complejo con la enzima mediante el cual hace
Zidovudina Zidovudina-trifosfato imposible (parcial o totalmente) la interaccin de la en-
zima con su sustrato. La formacin del complejo puede
a
Tienen primer paso heptico importante. ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhi-

bicin no es vencible, aun cuando aumente la concentra-
cin de sustrato.
La consecuencia clnica es un incremento en la semi-
vida del frmaco cuyo metabolismo es inhibido: en la ma-
yora de los casos comportar un aumento de la actividad
farmacolgica. La inhibicin cobrar mayor importancia
en los frmacos que presenten una cintica de inactiva-
cin de orden 0 por saturacin de la enzima (p. ej., la fe-
nitona) (v. cap. 7).
Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el
sistema monooxigenasa del microsoma heptico se ve so-
metido a mltiples casos de inhibicin por parte de los
propios frmacos, en general competitiva, siendo difcil
definir qu frmaco acta como sustrato y cul es el in-
hibidor. El SKF525A es un inhibidor clsico de este sis-
tema enzimtico que se caracteriza por ocupar el sitio ac-
tivo del citocromo P-450, inhibiendo la ocupacin de otro,
y ser metabolizado, y porque uno de sus metabolitos
forma complejo con el citocromo P-450 comportndose
como inhibidor no competitivo. Los principales ejemplos
de inhibicin metablica con repercusin clnica se en-
cuentran en la tabla 10-1.
La inhibicin del metabolismo de productos endgenos
o de frmacos relacionados con ellos constituye un caso
especial en el que los frmacos inhiben las enzimas me-
tabolizantes de sustancias endgenas activas. Por lo tanto,
la administracin del frmaco inhibidor produce las res-
puestas farmacolgicas correspondientes a la acumula-
cin de tales productos endgenos (p. ej., inhibidores de
la acetilcolinesterasa, de la monoaminooxidasa, de la
dopa-descarboxilasa) o las correspondientes a la falta de
formacin del producto final (p. ej., inhibidores de la xan-
tinooxidasa). Sus acciones se detallan en los captulos co-
rrespondientes.
5. Metabolismo de los frmacos 85
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