El Sndrome de Noonan fue descrito por Noonan y Ehmke en 1963. La
incidencia se ha estimado en 1 de 1000 y 1 de 2500 nacimientos vivos.1 El gen se encuentra localizado en el cromosoma 12q22 y se hereda en forma autosmica dominante y tiene una expresividad muy variable. La principal caracterstica incluye estatura baja, defectos cardiacos, dismorfismo facial entre otros. Estatura La severidad de los sntomas varan mucho en estos pacientes. Lo que no siempre es fcil hacer el diagnstico en los primeros aos, y muchas veces son subdiagnosticados. El gen se encuentra localizado en el cromosoma 12q22 y se hereda en forma autosmica dominante, afectando a hombres como mujeres por igual, con una expresividad muy variable. En la actualidad se estima que el 50% de los SN son mutaciones de novo. Lo que sugiere una alta tasa de mutaciones en esta secuencia especficamente en el genoma humano. Presenta heterogenecidad gentica. Se han descrito 4 tipos de mutaciones en estos genes PTPN11, SOS1, RAF1 y KRAS. Se cree que el 50% son debido a mutacin tipo sin sentido en el gen, PTPN11. EL PTPN11 codifica para el no-receptor de tipo protena tirosina fosfatasa citoplasmtica SHP2, lo cual significa en una ganancia de la funcin , resultando en una exacerbacin de la funcin original, la cual es un transductor de seal intracelular . Esta protena intervine en la va de sealizacin intracelular RAS-MAPK, implicada en el control del crecimiento, diferenciacin, migracin y apoptosis celular. Molcula clave en la respuesta celular de los factores de crecimiento, hormonas, citoquinas y molculas de adhesin celular, siendo tambin importante en la valvulognesis semilunar. Las caractersticas faciales consisten en una cara con forma triangular, ptosis palpebral, hipertelorismo, estrabismo divergente, defectos de ambliopa, pliegue epicntico, orejas con implantacin baja, puente nasal ancho y pterygium colli. Los rasgos faciales pueden irse suavizando con la edad, siendo menos evidentes en los adultos. El trax puede presentar pectum excavatum o carinatum y escoliosis. El 68% de los pacientes presentan cardiopatas; de los cuales el 50% son de estenosis displstica de la vlvula pulmonar; los defectos septales en un 20% y un 20-30% presentan cardiopata hipertrfica, obstructiva y no obstructiva; la cual se presenta en el momento de nacer o en el perodo de lactante o niez. A nivel del abdomen se observa en un 25% de los pacientes con hepatoesplenomegalia. La anomala genitourinaria mas comn es la criptorquidia en un 50% y el 50% de los varones presentan infertilidad , mientras que la funcin ovrica es normal, por lo que la transmisin madre-hijo es mucho ms frecuente. A nivel de las articulaciones presentan hipermovilidad, cbitus valgus y retraso en la madurez sea de 2 aos. En la piel se puede encontrar linfedema, queratosis folicular en cara y superficies extensoras, mltiples lntigos o nevos. A nivel neurolgico encontramos hipotona, convulsiones y retraso en el desarrollo. Los desordenes hematolgicos pueden presentar deficiencia del factor IX, la enfermedad de Von Willebrand, trombocitopenia y defectos en la funcin plaquetaria. Los nios pueden presentar retraso del desarrollo motor en un 20%, problemas de aprendizaje en un 15%, retraso del lenguaje en un 20%, prdida de la agudeza auditiva en un 12% adems de retardo mental en hasta un 35% de los casos. 1,6. Los parmetros de crecimiento se encuentran dentro de los lmites normales al nacer y la baja talla se presenta en un 80% de los pacientes entre los 2 y 4 aos. La morbimortalidad de estos pacientes depende de la severidad de la cardiopata congnita que presentan. En la evaluacin inicial es indispensable una historia clnica con importancia al interrogatorio de enfermedades genticas. El examen fsico se realiza buscando los signos visibles. Se debe hacer un hemograma para evaluar discrasias sanguneas. A nivel de gabinete se debe realizar un ecocardiograma, un ultrasonido de abdomen y genitales y radiografa de trax. Es necesaria la evaluacin por un genetista para determinar el diagnstico de SN. 1 Se debe sospechar prenatalmente la posibilidad de SN en fetos con polihidramnios, derrame pleural y higroma qustico. Clasificacin de Van der Burgt es un mtodo basado en criterios mayores y menores, para el diagnstico del SN. 2 El diagnstico de SN ser definitivo si cumple : Facies tpicas + otro signo mayor o Facies tpicas + 2 signos menores Facies sugestivas + 2 signos mayor o Facies sugestiva + 3 signos menores. El diagnstico diferencial es el Sndrome de Turner, Leopard, cutneo cardio- facial, fetal por hidantona o embriopata por hidantona y Neurofibromatosis Tipo I . Debido a que estos sndromes cuentan con patologas cardiacas mltiples, es importante para el diagnstico diferencial tomar en cuenta estas alteraciones. Lo ideal es lograr dar un enfoque holstico a estos pacientes con atencin multidisciplinaria del paciente. Se recomienda el asesoramiento gentico si existen antecedentes familiares de este sndrome. No hay un tratamiento nico para el SN. El tratamiento se centra en los problemas que se presentan. La hormona del crecimiento se ha utilizado con xito en el SN para tratar la estatura baja. El pronstico depende de la extensin y gravedad de los sntomas existentes. La morbimortalidad depende de la cardiopata de fondo. Entre algunas de las complicaciones podemos tener autoestima baja, dificultades sociales relacionadas con las anomalas fsicas, infertilidad masculina en los que presentan criptorquidia bilateral, acumulacin de lquido en los tejidos corporales (linfedema, higroma qustico), estatura baja y problemas de aprendizaje. Es indispensable que estos nios lleven un control estricto por un mdico y en las clnicas de desarrollo. Sndrome de Marfn El Sndrome de Marfan es un desorden generalizado del tejido conjuntivo, con gran variabilidad clnica, que afecta a varios sistemas orgnicos, que puede presentarse con algunos rasgos aislados que disimulan su etiologa o en formas severas de rpida progresin (a veces neonatales). Como la diseccin o la rotura de la aorta son las causas ms frecuente de muerte en los pacientes no tratados, es fundamental identificar a aquellos en riesgo porque los tratamientos mdico y quirrgico mejoran sustancialmente la expectativa de vida. El Marfan clsico es una afeccin gentica, con herencia autosmica dominante, caracterizada por el crecimiento anormal de los huesos largos y otras anormalidades esquelticas, dislocacin de cristalino, miopa, neumotrax, disminucin de las masas musculares, patologa de la vlvula mitral y dilatacin de la aorta. Las que ms comprometen la vida del paciente, son las complicaciones derivadas de las anomalas cardiovasculares que requieren ciruga. El primero en describirlo fue Antoine Bernard-Jean Marfan, Profesor de Pediatra, al presentar en 1896 a la Societe Mdicale des Hpitaux de Paris el caso de una nia, Gabrielle, de 5 aos, con anormalidades llamativas del sistema esqueltico que progresaron con el tiempo hasta su muerte, al inicio de la adolescencia. En el curso del siglo XX se fueron reconociendo otras manifestaciones como componentes frecuentes del Sndrome: ectopia lentis (1914), dilatacin y diseccin artica (1943), prolapso de valvular mitral (1975, 1983) y ectasia dural (1988). La incidencia exacta del Sndrome de Marfan es difcil de definir porque muchos de sus rasgos dependen de la edad del paciente y otros tambin son comunes en la poblacin general como escoliosis, hbito longilneo, prolapso de la vlvula mitral o miopa. Esta afeccin se observara en 1 de cada 5000 individuos como mnimo, para cualquier procedencia geogrfica, cualquier etnia y sin distincin de gnero (2). El Sndrome de Marfan es causado por numerosas mutaciones de los genes de la fibrilina, FBN, sobre todo en el gen FBN 1 localizado en el cromosoma 15q21, y tambin en el FBN 2, del cromosoma 5q23. En la casi totalidad de los pacientes con Marfan clsico pueden descubrirse mutaciones en el gen FBN1. Pero su especificidad es pobre porque muchas otras patologas con mejor pronstico que presentan alteraciones similares al Marfan, tambin tienen mutaciones del mismo gen. Son entre otras: la ectopia lentis familiar, el prolapso de la vlvula mitral, rasgos cutneos y esquelticos parecidos, fenotipo MASS (acrnimo que designa prolapso valvular mitral, miopa, dilatacin artica no progresiva y hallazgos inespecficos cutneos y esquelticos) o el aneurisma artico familiar. La glicoprotena fibrilina es componente de las micro-fibrillas de la matriz extracelular (2, 3, 4). Las micro-fibrillas extracelulares cumplen numerosas funciones, entre otras la de servir de molde para el depsito de tropoelastina para formar las fibras elsticas. La fibrilina tambin cumple funciones reguladoras del TGF-beta (transforming growth factor) que es un estimulador potente de la inflamacin, la fibrosis y la activacin de proteinasas de la matriz. La fibrilina defectuosa no regula correctamente la activacin del TGF-beta. Las alteraciones estructurales de la matriz extracelular, combinadas con una regulacin inadecuada de su homeostasis por la excesiva activacin del TGF- beta y una alteracin de las interacciones entre las clulas y la matriz, son responsables de los cambios que se observan en el Sndrome de Marfan. Se han encontrado tambin mutaciones en los genes TGFBR2 (transforming groth factor beta receptor 2) del cromosoma 3 y en el gen TGFBR1 del cromosoma 9 en algunas familias con Sndrome de Marfan aparente y en otras condiciones relacionadas, como el Sndrome de Loeys-Dietz o el Sndrome de Ehlers-Danlos, desordenes todos en los que existe un gran solapamiento clnico (5, 6, 7, 8). La historia natural de estos sndromes es variable; algunos se manifiestan por aneurismas arteriales de aparicin temprana, en la tercera dcada, o por la alta incidencia de complicaciones relacionadas al embarazo. Todos estos datos son ndices de la heterogeneidad gentica del Sndrome de Marfan y de sus condiciones relacionadas. El diagnstico del Sndrome de Marfan se basa en primer lugar en un grupo bien definido de manifestaciones clnicas (criterios de Ghent). Pero la presencia de alguna de stas manifestaciones se relaciona con la edad del paciente; adems, la expresin fenotpica es muy variable, todo lo cual puede confundir el diagnstico. El diagnstico debe plantearse en una persona joven, de hbito longilneo, alta y de miembros largos, dedos largos y finos, miopa, facies particular (como la de las clebres estatuas del Faraon Amenofis IV y Akenatn, de la Dinasta XVIII), deformidades torcicas y escoliosis. Otros rasgos que se describen en el Marfan son paladar arqueado alto y estrecho, estras cutneas, hernias o eventraciones o neumotrax recurrente.