Clinical Pharmacology of Midazolam in Neonates and Children: Effect of

DiseaseA Review

Midazolam is a benzodiazepine with rapid onset of action and short duration of effect. In healthy
neonates the half-life (t1/2) and the clearance (Cl) are 3.3-fold longer and 3.7-fold smaller,
respectively, than in adults. The volume of distribution (Vd) is 1.1 L/kg both in neonates and adults.
Midazolam is hydroxylated by CYP3A4 and CYP3A5; the activities of these enzymes surge in the
liver in the first weeks of life and thus the metabolic rate of midazolam is lower in neonates than in
adults. Midazolam acts as a sedative, as an antiepileptic, for those infants who are refractory to
standard antiepileptic therapy, and as an anaesthetic. Information of midazolam as an anaesthetic
in infants are very little. Midazolam is usually administered intravenously; when minimal sedation is
required, intranasal administration of midazolam is employed. Disease affects the pharmacokinetics
of midazolam in neonates; multiple organ failure reduces the Cl of midazolam and mechanical
ventilation prolongs the t1/2 of this drug. ECMO therapy increases t1/2, Cl, and Vd of midazolam
several times. The adverse effects of midazolamin neonates are scarce: pain, tenderness, and
thrombophlebitis may occur. Respiratory depression and hypotension appear in a limited
percentage of infants following intravenous infusion of midazolam. In conclusion, midazolam is a
safe and effective drug which is employed as a sedative, as antiepileptic agent, for infants who are
refractory to standard antiepileptic therapy, and as an anaesthetic.

Introduction.

Midazolam is a short-acting benzodiazepine with rapid onset of action. It has

anxiolytic, muscle relaxant, and anticonvulsant activity, now most widely used to
generate anterograde amnesia and to stop prolonged seizures in children [1].
Midazolam is one of the most widely used sedatives in the neonatal intensive care
unit [2]. The sedative and anticonvulsant properties of midazolam are related to
GABA accumulation and occupation of benzodiazepine receptors [3]. Antianxiety
properties are related to increasing the glycine inhibitory neurotransmitter [3].
Midazolam exerts most of its effects by interacting with inhibitory neurotransmitter
receptors directly activated by GABA. GABAA receptors are responsible for most
inhibitory neurotransmission in the central nervous system. Benzodiazepines act at
GABAA receptors by binding directly to a specific site that is distinct from that of
GABA binding [4]. Midazolam, which was approved for clinical use in 1976, acts as
a sedative-hypnotic, is used in the treatment of refractory seizures, and induces
anaesthesia [3]. In adults, the half-life ( 1/2) of midazolam is 1.9 hours, which is
22-fold shorter than that of diazepam [5]. Bioavailability of midazolam is about 50%
when absorbed directly through either oral or nasal mucosa [6].Midazolam is
mainly eliminated by hydroxylation to form1-hydroxymidazolamby CYP3A4 and
CYP3A5 enzymes. 1-Hydroxymidazolam has sedative effect [4]. Finally, this
metabolite is glucuronidated before excretion into urine [7]. Hepatic CYP3A4
activity appears in the liver during the first weeks of life [8, 9]; it is thus lower in
neonate than adult liver, resulting in reduced midazolam clearance (Cl) in neonates
[6, 10]. CYP3A5 expression has been detected in only 10% to 30% of neonate liver
samples tested [11]. Elimination 1/2 of midazolam is shorter in neonates; it is
about from 4 to 6 hours. It is quite variable and may be up to 22 hours in premature
infants [3]. CYP3A4 and CYP3A5 activities reach adult levels between 3 and 12
months of postnatal age [9]. Midazolam is highly bound to plasma protein; in
adults, the bound percentage is 98.
The literature on the effects and fate of midazolam in neonates is scarce. Most of
the published information deals with the sedative effect, with the treatment of
refractory seizures to standard therapies, with the metabolism, with the
pharmacokinetics, and with the adverse effects of midazolam. The information on
the use of midazolam as an anesthetic agent in newborn infants is lacking. Mellon
et al. [12] reviewed the anaesthetic agents in newborn animals. Information on the
anaesthetic activity of midazolam has been reported in Sprague-Dawley rats [13]
and in mice C57BL6 [14]; both animals were 7 days old. No data on the
anaesthesia by midazolam in infants are available.

Infants may experience moderate to severe pain in the neonatal intensive care
unit and the use of a sedative to make their life comfortable when undergoing
painful procedures is useful [15]. Midazolam was found to be more effective than
placebo as a sedative in neonates [16] and its concentrations ranging from 100 to
400 ng/mL are sufficient for sedation [17]. Jacqz-Aigrain et al. [16], An and et al.
[18], and Arya and Ramji [19] used midazolam for sedation of neonates undergoing
mechanical ventilation and midazolam has resulted to be a safe and effective
sedation.

Benzodiazepines provide effective control of patient agitation and these drugs are
useful to comfort neonates during stressing procedures. Midazolam represents a
convenient choice among the sedatives because of its fast onset of action and
rapid termination of effect and is thus frequently used in the neonatal intensive
care units.

Up to now, little has been done to make comfortable the life of neonates who
undergo stress and pain. Lowrie et al. [20] created a pediatric sedation unit to
uniform and monitor the therapy for sedation and/or analgesia for children
undergoing invasive and noninvasive procedures.
Infants admitted to the pediatric sedation unit were assessed medically for risk
factors during sedation. Many of the pediatric patients admitted to this unit were
neonates. Pharmacological treatment helps neonates to tolerate pain procedures
or diagnostic studies requiring prolonged periods of immobility. The majority of
children needing sedation received midazolam or propofol [20].

Ng et al. [21] reviewed the literature on the intravenous midazolam infusion for
sedation of infants in the neonatal intensive care unit. Three trials were included
in the study and using different sedation scales each study showed a higher
sedation level in the midazolam group compared to the placebo. However, Ng et al.
[21] conclude that there are insufficient data to promote the use of intravenous
midazolam infusion as a sedative for neonates undergoing intensive care [22].

Sedation may be performed with opioids (fentanyl, morphine, and diamorphine) or

with the sedative-hypnotic midazolam in ventilated neonates. Endotracheal
intubation and mechanical ventilation are major components of routine intensive
care for very low birth weight newborn infants and sick full term newborn infants
[22]. Sedation is widely used in neonates, although there is limited clinical evidence
for the efficacy and safety of the drugs used or the methods of administering them
[22].

A useful action of midazolam is the management of neonatal seizures refractory to

conventional treatments. Hu et al. [23] reported that a continuous intravenous
infusion of midazolam, ranging from 1 to 15 g/kg per min, with an average of 4
g/kg per min, terminated the seizures in 32 infants whose seizures could not be
controlled by diazepam, phenytoin, or phenobarbital. Castro Conte et al. [24] found
that midazolam (0.15mg/kg intravenous bolus, followed by a continuous infusion of
1 g/kg per min, increasing by 0.5 to 1 g/kg every 2 min, until a maximum of 18
g/kg per min) controlled the seizures in 13 neonates refractory to the treatment
with phenobarbital and phenytoin.

Troponin T is a prognostic indicator of postoperative recovery. Midazolam, propofol,

or sevoflurane had similar efficacy in the production of troponin T in infants who
underwent cardiac surgery [25].

The information on the effects of midazolam and on the fate of this drug in
neonates has been published in different journals during the last thirty years and it
is scattered. The aims of this article are (1) to gather together and (2) to review the
published data on (a) the metabolism and (b) the pharmacokinetics of midazolam
in neonates, (c) the therapeutic effects, and finally (d) the adverse effects of
midazolam in neonates. The main objective of this work is (e) to provide
neonatologists with a tool that embraces all aspects of the clinical pharmacology of
midazolam in neonates. Little is known about the effects and the fate of the drugs
administered to neonates. This review was written to help the neonatologists,
hoping that they will find some useful information and thus some advantages for
their work, from reading the present paper.
Farmacologa clnica del midazolam en neonatos y nios: Efecto de la
enfermedad-Una revisin
Midazolam es una benzodiazepina con rpido inicio de accin y corta duracin de
efecto. En neonatos sanos, la vida media (t1 / 2) y el aclaramiento (Cl) son 3,3
veces ms largos y 3,7 veces ms pequeos, respectivamente, que en los adultos.
El volumen de distribucin (Vd) es de 1,1 L / kg tanto en neonatos como en
adultos. Midazolam es hidroxilado por CYP3A4 y CYP3A5; Las actividades de
estas enzimas surgen en el hgado en las primeras semanas de vida y por lo tanto
la tasa metablica de midazolam es menor en los recin nacidos que en los
adultos. Midazolam acta como un sedante, como un antiepilptico, para los nios
que son refractarios a la terapia antiepilptica estndar, y como un anestsico. La
informacin del midazolam como anestsico en los lactantes es muy pequea. El
midazolam suele administrarse por va intravenosa; Cuando se requiere sedacin
mnima, se emplea la administracin intranasal de midazolam. La enfermedad
afecta la farmacocintica de midazolam en neonatos; La insuficiencia de rganos
mltiples reduce el Cl de midazolam y la ventilacin mecnica prolonga el t1 / 2 de
este frmaco. La terapia ECMO aumenta t1 / 2, Cl y Vd de midazolam varias
veces. Los efectos adversos de los neonatos de midazolamina son escasos: dolor,
sensibilidad y tromboflebitis. La depresin respiratoria y la hipotensin aparecen
en un porcentaje limitado de lactantes despus de la infusin intravenosa de
midazolam. En conclusin, midazolam es un frmaco seguro y eficaz que se
emplea como un sedante, como agente antiepilptico, para los nios que son
refractarios a la terapia antiepilptica estndar, y como un anestsico.
Introduccin.
Midazolam es una benzodiazepina de accin corta con rpido inicio de accin.
Tiene actividad ansioltica, relajante muscular y anticonvulsivante, ahora ms
ampliamente utilizada para generar amnesia antergrada y para detener las
convulsiones prolongadas en nios [1]. Midazolam es uno de los sedantes ms
utilizados en la "unidad de cuidados intensivos neonatal" [2]. Las propiedades
sedantes y anticonvulsivantes del midazolam estn relacionadas con la
acumulacin de GABA y la ocupacin de receptores de benzodiazepina [3].
Antianxiety propiedades estn relacionadas con el aumento de la glicina inhibitoria
neurotransmisor [3]. El midazolam ejerce la mayor parte de sus efectos al
interactuar con receptores inhibidores de neurotransmisores activados
directamente por GABA. Los receptores GABAA son responsables de la mayor
parte de la neurotransmisin inhibidora en el sistema nervioso central. Las
benzodiacepinas actan en los receptores GABAA unindose directamente a un
sitio especfico que es distinto del de la unin al GABA [4]. Midazolam, que fue
aprobado para uso clnico en 1976, acta como sedante-hipntico, se utiliza en el
tratamiento de convulsiones refractarias, e induce la anestesia [3]. En los adultos,
la vida media (* 1/2) de midazolam es de 1,9 horas, que es 22 veces menor que la
de diazepam [5]. La biodisponibilidad del midazolam es de aproximadamente el
50% cuando se absorbe directamente a travs de la mucosa oral o nasal. El
midazolam se elimina principalmente por hidroxilacin para formar las enzimas
CYP3A4 y CYP3A5 de 1-hidroxi- midazolamby. 1-Hydroxymidazolam tiene efecto
sedante [4]. Por ltimo, este metabolito es glucuronidated antes de la excrecin en
la orina [7]. La actividad heptica CYP3A4 aparece en el hgado durante las
primeras semanas de vida [8, 9]; Por lo tanto, es ms baja en el recin nacido que
el hgado de adultos, lo que resulta en una reduccin del aclaramiento midazolam
(Cl) en los recin nacidos [6, 10]. CYP3A5 expresin se ha detectado en slo el
10% a 30% de las muestras de hgado de neonatos [11]. Eliminacin * media de
midazolam es ms corto en recin nacidos; Es aproximadamente de 4 a 6 horas.
Es bastante variable y puede ser de hasta 22 horas en los prematuros [3].
CYP3A4 y CYP3A5 actividades alcanzan los niveles de adultos entre 3 y 12
meses de edad postnatal [9]. El midazolam est altamente ligado a la protena
plasmtica; En adultos, el porcentaje consolidado es 98.
La literatura sobre los efectos y el destino del midazolam en los recin nacidos es
escasa. La mayor parte de la informacin publicada trata del efecto sedante, con
el tratamiento de las convulsiones refractarias a terapias estndar, con el
metabolismo, con la farmacocintica y con los efectos adversos del midazolam.
Falta informacin sobre el uso de midazolam como agente anestsico en recin
nacidos. Mellon et al. [12] revisaron los agentes anestsicos en animales recin
nacidos. Se ha informado sobre la actividad anestsica de midazolam en ratas
Sprague-Dawley [13] y en ratones C57BL6 [14]; Ambos animales tenan 7 das de
edad. No se dispone de datos sobre la anestesia por midazolam en lactantes.
Los lactantes pueden experimentar dolor moderado a severo en la "unidad
neonatal de cuidados intensivos" y el uso de un sedante para hacer su vida
cmoda cuando se someten a procedimientos dolorosos es til [15]. Midazolam se
encontr que es ms eficaz que el placebo como un sedante en neonatos [16] y
sus concentraciones que van desde 100 a 400 ng / ml son suficientes para la
sedacin [17]. Jacqz-Aigrain et al. [16], An et al. [18], y Arya y Ramji [19] utilizaron
midazolam para sedacin de neonatos sometidos a ventilacin mecnica y
midazolam ha resultado ser una sedacin segura y efectiva.
Las benzodiazepinas proporcionan un control eficaz de la agitacin del paciente y
estos frmacos son tiles para consolar a los recin nacidos durante los
procedimientos de estrs. Midazolam representa una opcin conveniente entre los
sedantes debido a su inicio rpido de la accin y la terminacin rpida del efecto y
por lo tanto se utiliza con frecuencia en las "unidades neonatales del cuidado
intensivo."
Hasta ahora, poco se ha hecho para confortar la vida de los neonatos que sufren
estrs y dolor. Lowrie et al. [20] crearon una "unidad de sedacin peditrica" para
uniformizar y monitorear la terapia de sedacin y / o analgesia para nios
sometidos a procedimientos invasivos y no invasivos.
Los lactantes admitidos en la "unidad de sedacin peditrica" fueron evaluados
mdicamente por los factores de riesgo durante la sedacin. Muchos de los
pacientes peditricos ingresados en esta unidad eran neonatos. El tratamiento
farmacolgico ayuda a los recin nacidos a tolerar procedimientos de dolor o
estudios diagnsticos que requieran perodos prolongados de inmovilidad. La
mayora de los nios que necesitan sedacin recibi midazolam o propofol [20].
Ng et al. [21] revisaron la literatura sobre la infusin intravenosa de midazolam
para sedacin de lactantes en la "unidad de cuidados intensivos neonatales". Se
incluyeron tres ensayos en el estudio y usando diferentes escalas de sedacin,
cada estudio mostr un nivel de sedacin ms alto en el grupo midazolam
comparado con el placebo. Sin embargo, Ng et al. [21] concluyen que no hay
datos suficientes para promover el uso de infusin intravenosa de midazolam
como sedante para neonatos sometidos a cuidados intensivos [22].
La sedacin puede realizarse con opioides (fentanilo, morfina y diamorfina) o con
el midazolam sedativo-hipntico en neonatos ventilados. La intubacin
endotraqueal y la ventilacin mecnica son componentes principales de la terapia
intensiva de rutina para recin nacidos de muy bajo peso al nacer y recin nacidos
enfermos a trmino [22]. La sedacin es ampliamente utilizada en neonatos,
aunque hay una limitada evidencia clnica para la eficacia y la seguridad de los
frmacos utilizados o los mtodos de administrarlos [22].
Una accin til del midazolam es la administracin de convulsiones neonatales
refractarias a los tratamientos convencionales. Hu et al. [23] informaron de que
una infusin continua intravenosa de midazolam, que van de 1 a 15 * g / kg por
min, con un promedio de 4 * g / kg por min, terminado las convulsiones en 32
bebs cuyas convulsiones no podra ser controlado por diazepam , Fenitona o
fenobarbital. Castro Conte et al. [24] encontrado
que midazolam (0,15 mg / kg en bolo intravenoso, seguido de una infusin
continua de 1 * g / kg por min, aumentando en 0,5 a 1 * g / kg cada 2 min, hasta un
mximo de 18 * g / kg por minuto) controlada Las convulsiones en 13 neonatos
refractarios al tratamiento con fenobarbital y fenitona.
La troponina T es un indicador pronstico de la recuperacin postoperatoria. El
midazolam, propofol o sevoflurano tuvo una eficacia similar en la produccin de
troponina T en lactantes sometidos a ciruga cardaca [25].
La informacin sobre los efectos del midazolam y sobre el destino de este frmaco
en neonatos ha sido publicada en diferentes revistas durante los ltimos treinta
aos y est dispersa. Los objetivos de este artculo son (1) reunir y (2) revisar los
datos publicados sobre (a) el metabolismo y (b) la farmacocintica de midazolam
en neonatos, (c) los efectos teraputicos y finalmente (d) Los efectos adversos del
midazolam en los recin nacidos. El objetivo principal de este trabajo es (e)
proporcionar a los neonatlogos una herramienta que abarque todos los aspectos
de la farmacologa clnica del midazolam en neonatos. Poco se sabe sobre los
efectos y el destino de los frmacos administrados a neonatos. Esta revisin fue
escrita para ayudar a los neonatlogos, con la esperanza de que encuentren
alguna informacin til y por lo tanto algunas ventajas para su trabajo, a partir de
la lectura del presente documento.