1 BPF

Bonne Pratique de
Fabrication
(BPF)
5me anne de Pharmacie
Dr. NAY Kuyhuong, PharmD
Objectifs (1)
A la fin de cette leon, les tudiants devraient tre
capable de :
- connatre et comprendre la terminologie autour des
BPF et des mdicaments.
- Connatre La vie dun mdicament de la conception
aux BPF
- Connatre et comprendre les principes de la gestion
de la qualit dans les BPF
- Connatre et comprendre les exigences en termes de
formation du personnel et dhygine.
- Connatre les exigences lies aux locaux et matriel.
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Objectifs (2)
- Connatre et comprendre les exigences
concernant la gestion documentaire et la gestion
des enregistrements.
- Connatre et comprendre les exigences lies la
production, au contrle de la qualit.
- Connatre et comprendre les exigences
concernant les rclamations et les rappels et
lauto inspection et les audits.
- Dcrire lAutorisation de mise sur le march
(AMM) et la bonne pratique de fabrication (BPF)
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Rappels et dfinitions
Article de conditionnement : Tout lment utilis lors
du conditionnement dun mdicament, lexclusion de
lemballage destin au transport ou lexpdition.
Bilan comparatif : Comparaison des quantits de
produits rellement obtenues ou utilises aux
quantits thoriques, compte tenu des variations
normales.
Conditionnement : Toutes les oprations, y compris le
remplissage et ltiquetages que doit subir un produit
vrac en vue de devenir un produit fini.
Note : le remplissage strile nest normalement pas
considr comme une opration de conditionnement;
dans ce cas, le flacon rempli mais non encore totalement
conditionn est considre comme le produit vrac.
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Confinement : Action visant maintenir un agent biologique ou
une autre entit lintrieur dun espace dtermin.
Confinement primaire : Systme de confinement qui empche
le passage dun agent biologique dans lenvironnement de
travail immdiat. Ce systme repose sur lutilisation de
rcipients ferms ou de hottes de scurit biologique et de
mthodes de travail comportant des prcautions particulires.
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Confinement secondaire : Systme de confinement qui

empche le passage dun agent biologique dans
lenvironnement extrieur ou dans dautres zones de
travail. Ce systme repose sur lutilisation conue cet
effet, sur lexistence de SAS et de strilisateurs pour la
sortie du matriel ainsi que sur des mthodes de travail
comportant des prcautions particulires. Dans de
nombreux cas, il complte lefficacit du confinement
primaire.
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Contamination croise : Contamination dun produit
par un autre.
Contrle en cours de fabrication : Contrle effectu au
cours de la fabrication dun mdicament en vue de
surveiller et si ncessaire dajuster le processus afin de
sassurer que le produit est conforme ses
spcifications. Le contrle de lenvironnement ou du
matriel peut galement tre considr comme un
lment du contrle en cours de fabrication.
Etalonnage : Ensembles des oprations qui tablissent,
sous certaines conditions prcises, la relation entre les
valeurs indiques par un appareil ou un systme de
mesure ou encore les valeurs donnes par une mesure
matrielle et les valeurs correspondantes dun talon.
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Fabricant : Titulaire de lautorisation de
fabrication mentionne.
Fabrication : Toutes les oprations concernant
lachat des matires premires, des articles de
conditionnement, la production, le contrle de la
qualit, la libration, le stockage, la distribution
des mdicaments ainsi que les contrles
correspondants.
Infect : Contamin par des agents biologiques
trangers et capable de propager linfection.
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Rappels
Lot : Quantit dfinie dune matire premire, dun
article de conditionnement ou dun produit
fabriqu en une opration ou en une srie
doprations, telle quelle puisse tre considre
comme homogne.
Note : certains stades de la fabrication, il peut tre
ncessaire de diviser un lot en un certain nombre de
sous-lots qui sont ultrieurement rassembles en vue
de former un lot homogne.
Lors dune fabrication en continu, le lot doit
correspondre une fraction dfinie de la production,
caractrise par son homognit escompte. 9
Matire premire : Toutes substances utilises
dans la fabrication dun mdicament, lexclusion
des articles de conditionnement.
Numro de lot : Combinaison caractristique de
chiffres ou de lettres ou de chiffres avec des
lettres qui identifie spcifiquement un lot.
Production : Toutes les oprations concernant la
prparation dun mdicament, depuis la
rception des matires premires et des articles
de conditionnement, en passant par leur
traitement et le conditionnement, jusqu
lobtention du produit fini.
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Produit fini : Mdicament qui a subi tous les
stades de la fabrication, y compris le
conditionnement.
Produit intermdiaire : Produit partiellement
manufactur qui doit encore subir dautres
tapes de fabrication avant de devenir produit
vrac.
Produit vrac : Produit qui a subi toutes les tapes
de la fabrication lexclusion du conditionnement
final.
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Qualification : Opration destine dmontrer
quun matriel fonctionne correctement et donne
rellement les rsultats attendus. Le concept de
validation est parfois largi pour comprendre celui
de qualification.
Quarantaine : Situation des matires premires,
des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac ou finis, isols physiquement
ou par dautres moyens efficaces, dans lattente
dune dcision dur leur libration ou leur refus.
Rcupration : Introduction, dans un autre lot et
un stade dfini de la fabrication, de la totalit ou
dune partie dun lot prcdent de qualit requise.
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Retour : Renvoi dun mdicament au fabricant ou au
distributeur, que le mdicament prsente ou non un
dfaut de fabrication.
Retraitement : Reprise, un certain stade de la
production, de la totalit ou dune partie dun lot de
produit de qualit non conforme en vue de lui confrer
la qualit requise par une ou plusieurs oprations
supplmentaires.
SAS : Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes,
plac entre deux ou plusieurs pices, afin de matriser le
flux dair entre ces pices lors des entres et des sorties.
Un SAS peut tre prvu et utilis soit pour le personnel,
soit pour les produits.
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Validation : Etablissement de la preuve, en conformit
avec les principes de bonnes pratiques de fabrication,
que la mise en uvre ou lutilisation de tout processus,
procdure, matriel, matire premire, article de
conditionnement ou produit, activit ou systme permet
rellement datteindre les rsultats escompts.
Zone contrle : Zone construite et utilise de manire
limiter lintroduction de contaminations ventuelles (il
peut tre appropri dutiliser une alimentation dair de
classe D), ainsi que les consquences dune fuite
accidentelle dorganismes vivants. Le degr de contrle
exerc doit reflter la nature de lorganisme utilis. Cette
zone doit, au minimum, tre maintenue en dpression
par rapport son environnement immdiat et permettre
une limination efficace des contaminants de lair.
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Zone datmosphre contrle : Zone dont le contrle de la
contamination particulaire et microbienne dans
lenvironnement est dfini et qui est construite et utilise de
faon rduire lintroduction, la multiplication ou la
persistance de substances contaminantes.
Note : les diffrentes classes denvironnement sont dfinies dans
les lignes directrices particulires pour la fabrication des
mdicaments striles.
Zone de confinement : Zone construite et utilise (et
quipe dun systme appropri de traitement et de
filtration de lair) de manire viter que lenvironnement
extrieur ne soit contamin par des agents biologiques
provenant de cette zone.
Zone de confinement datmosphre contrle : Zone
construite et utilise de faon rpondre en mme temps
aux exigences dune zone datmosphre contrle et dune
zone de confinement. 15
Classification des zones datmosphre est reprsente par les lettre A, B, C et
D.
Classe A : zone de remplissage, les emplacements des bols vibrants de
bouchons, les ampoules et flacons ouverts ou les points de raccordement
aseptiques.
Classe B : oprations de prparation et de remplissage aseptiques,
environnement immdiat dune zone de travail de classe A.
Classe C et D : zone atmosphre contrle destines aux tapes moins
critiques de la fabrication des mdicaments striles.
Elles reprennenet, en ce qui concerne les taux de particules tolrables, les
valeurs de la norme AFNOR, pour la version franaise, et les valeurs VDI
allemandes, pour les recommandations europennes.
Prleve par impaction sur un milieu nutritif, un m3 dair ne doit pas contenir
plus de :
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Nb Part. Nb Part. Nb PDNC
Classes Type de flux dair
> 0,5mm/m3 > 5mm/m3 Par m3
A 4000 25 <1 Unidirectionnel

B 4000 25 <5 Turbulent
C 400000 2500 < 100 Turbulent
D 4000000 25000 < 500 Turbulent
* PDNC : Particule Donnant Naissance une colonie.
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La vie dun mdicament de la conception aux BPF
On peut considrer que dans la vie dun mdicament, il y a deux temps :
Conception
Fabrication
Le galniste, en collaboration troite avec lanalyste :
Mettre tout en uvre pour raliser une formule de mdicament, la
meilleure possible dans ltat des connaissances scientifiques du
moment.
Reproduire en quantits industrielles des mdicaments conformes la
qualits du lot prototype qui a servi aux essais clinique.
CONCEPTION
PROTOTYPE ESSAIS CLINIQUES
AMM
FABRICATION 18
Conception
Tout au long de la mise au point dun
mdicament nouveau, il y a des choix faire en
ce qui concerne :
La voie dadministration
La forme galnique
Les excipients et les matriaux de conditionnement
Le procd de fabrication
Les contrles
Les articles de conditionnement
Les conditions de conservation
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Conception
Connaissance du PA
Chimistes+Toxicologues+Pharmacologues
Il sagit essentiellement des proprits physico-chimiques du
PA et de tout ce qui concerne son devenir dans lorganisme.
Proprits physico-chimique Devenir dans lorganisme

- Caractres organoleptiques - Pharmacocintique :
- Proprits physiques : Solubilit Rpartition
- Proprits chimiques : Biotransformations
Elimination
Stabilit - Temprature - Activit thrapeutique
et - Humidit Lieu
Incompatibilit - Oxygne Mcanisme
- Lumire Effets secondaires
- Divers - Biodisponibilits :
Profil optimal
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Conception
Voie dadministration
Le choix de la voie dadministration dpend :
Biodisponibilit du PA
Vitesse daction dsire, dure du traitement
et nombre de prises par jour
Type de malade : ge (nourrisson, enfant,
adulte, vieillard) et aussi de sa situation,
debout ou alit, domicile ou hospitalis,
traitement ambulatoire ou non).
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Conception
Forme galnique
Le choix de la forme galnique dcoule de celui de la voie
dadministration.
Voies Formes principales
- Orale - Comprims, glules, solutions ou suspensions aqueuses
- Parentrale - Solutions aqueuses
- Rectale - Suppositoires
- Vaginale - Comprims, solutions aqueuses
- Ophtalmique - Solutions aqueuses
- ORL - Solutions aqueuses pulvrises ou non
- Percutane - Pommades et solutions
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Conception
Excipeints
Pour les excipients, ce que le galnisme recherche avant tout cest :
Inertie chimique
Innocuit.
Pour avoir le maximum de garanties, il recherche nutiliser que des
produits de composition chimique connue et fixera avec rigueur les taux
dimpurits admissibles. Pharmacope.
Influence des excipients sur la biodisponibilit
Vitesse de libration du PA
Diffrentes voies dadministration 23

Conception
Articles de conditionnements
Rle dans la mise au point dun mdicament (la nature
du matriau qui sera au contact direct du mdicament :
article de conditionnement primaire). Pharmacope.
Les essais de conservation permettant de fixer la dure
limite dutilisation dun mdicament doivent tre raliss
dans le conditionnement qui sera dfinitivement adopt.
Quant aux textes imprims sur les articles de
conditionnement, ils doivent tre conus pour :
viter toute confusion
La meilleure utilisation du mdicament par le malade.
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Conception
Procds de fabrication et de contrle
Procds de fabrication doivent tre choisis en fonction :
Des objectifs atteindre
Mais aussi du matriel utilisable.
A chaque tape, les paramtres critiques Variations des

qualits du mdicament termin.
- Contrls par des moyens appropris

- Chaque option dans les procds de fabrication et de
contrle est fixer en tenant compte des rpercussions
ventuelles sur lhomognit des lots, sur la stabilit
du mdicament et sur la biodisponibilit du PA. 25
Autorisation de mise sur le march
(AMM)
Le dossier complet de demande dAMM comprend quatre
parties :
Pharmaceutique (galnique et analytique)
Toxicologique
Pharmacologique
Clinique
Le dossier pharmaceutique comprend, par consquent, les
lments suivantes :
Composition qualitative et quantitative
Description du procd de fabrication
Contrles des matires premires et des articles de
conditionnement
Contrles effectus sur les produits semi-finis
Contrles des produits finis
Mode dadministration 26
(AMM)
Toutes ces justifications reposent essentiellement
sur :
Les donnes des recherches antrieures faites
sur le produit (tude galnique et analytiques
approfondies dites de pr formulation,
ralises au cours de la priode de conception)
Au cours de ces tudes, il est tenu compte des
recherches sur pharmacocintique,
biodisponibilit et marge thrapeutique).
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(AMM)
Essais cliniques sont des essais de
substitutions physico-chimiques qui
permettent de vrifier la qualit constante du
mdicament.
Les essais sur lhomme sont effectus une fois
pour toutes avec des units du lot prototype.
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Essais Cliniques
29
Essais Cliniques
30
Essais Cliniques
31
Bonne Pratique de Fabrication (BPF)
Principes
La fabrication du mdicament engage la
responsabilit du dtenteur de lAMM et doit
garantir le respect des conditions dfinies par cette
AMM.
Dans un tablissement pharmaceutique, la qualit
des fabrications relve dune personne qualifie
qui doit-tre un pharmacien : le pharmacien
responsable dont lobjectif est de reproduire des
milliers, des centaines de milliers ou mme des
millions dexemplaires, le prototype.
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Un pharmacien responsable doit pouvoir
assurer que dans une bote de mdicament,
prise au hasard la sortie de son entreprise, le
contenu correspond bien la composition
figurant sur ltiquette, alors quil ne la jamais
vue.
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Evolution de la gestion de la qualit dans le monde
industriel
Assurance de la qualit.
- En fabrication, lassurance de la qualit na pas pour
objectif daugmenter la qualit. Le niveau de la qualit
est tabli une fois pour toutes, cest celle du prototype
qui est fixe dans la priode de conception. Cette
qualit du prototype nest pas une qualit minimale.
- Lassurance de la qualit ne modifie en principe pas la
moyenne mais diminue la dispersion, cest--dire les
carts par rapport au prototype.
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- Lassurance de la qualit doit garantir quaux diffrentes
tapes :
Les procdures et les responsabilits sont bien dfinies
Les diffrents contrles sont dcrits et effectus
rgulirement
Le respect des normes est effectif
Les moyens ncessaires sont mis en uvre et
conformes
Enfin un systme dinformation avec une
documentation adquate est fonctionnel.
En conclusion, cest lensemble des rgles de bon sens qui
visent apporter, par une plus grande rigueur, une meilleure
qualit.
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Evolution de la gestion de la qualit en
pharmacie
La responsabilit de la fabrication du
mdicament est pharmacien. Pour que celui-ci
ait :
la comptence ncessaire
le contenu des tudes pharmaceutiques et,
comme mesure complmentaire,
linspection pharmaceutique.
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Le systme existe toujours, il a encore toute
sa valeur, mais la profession sest transforme.
Quand la fabrication est devenue industrielle, on
a vu se dvelopper le contrle mais
essentiellement le contrle du produit fini. Ce
contrle na de sens que sur des lots
homognes, cest--dire bien fabriqus. Cest
pourquoi, on a pu dire La qualit se fabrique
mais ne se contrle pas . En fait, fabrication et
contrles sont troitement imbriqus tous les
stades.
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Principes actifs
Produits de qualit
Excipients USINE dfinie
PHARMACEUTIQUE
Article de Dchets
conditionnement
- Les produits de qualit dfinie sont, plus

prcisment, des lots de mdicaments :
Rigoureusement conformes aux exigences du
dossier dAMM;
Identiques entre eux;
Homognes
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- Pour lancer une fabrication industrielle :
davoir mis au point la formule la mieux adapte au mode
dadministration choisi ;
de stre assur de sa stabilit dans des conditions de
conservation bien dlimite ;
davoir dmontr son efficacit pour une indication
thrapeutique donne ;
davoir dcrit et argument tout cela dans un dossier de
demande dAMM.
- Il faut de plus pour garantir la conformit au dossier dAMM de
chaque unit fabrique, que lentreprise dispose dun systme
dassurance de la qualit bien conu, correctement mis en
uvre et efficacement contrle.
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- Des guides de BPF des mdicaments donnent les lignes
directrices suivre pour la matrise des cinq lments
essentiels 5M qui interviennent dans lassurance de la
qualit du produit-mdicament :
main- duvre ( ensemble du personnel : direction,
encadrement et excution)
matriel ( locaux et quipements )
milieu ( environnement intrieur et extrieur )
mthode ( procds et procdures )
matire ( matires premires, articles de
conditionnement et autres fournitures )
40
Diagramme des causes et des effets
41
Les oprations de fabrication doivent tre en

mesure dassurer la conformit dun produit
pharmaceutique aux critres fondamentaux
de :
Qualit
Scurit
Efficacit
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Le guide BPF sont divises en neuf chapitres qui constituent
la base du document :
Gestion de la qualit
Personnel
Locaux et matriels
Documentations
Production
Contrle de la qualit
Fabrication et analyse en sous-traitance
Rclamation et rappels de mdicaments
Auto-inspection
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1. Gestion de la qualit
- Qualit (dfinition donne par lISO) : ensemble des proprits
et caractristiques dun produit ou service qui lui confrent
laptitude satisfaire des besoins exprims ou implicites.
- Lorsquon parle dans les BPF de la qualit du mdicament ,
il sagit de la qualit raliser pour rpondre aux besoins des
malades, cd la qualit dcrite dans le dossier de demande
dAMM. Cette description sert de rfrence pour la fabrication
car elle a t tablie en fonction des donnes scientifiques de
ltude des paramtres de la qualit pouvant intervenir dans :
lefficacit
linnocuit
la stabilit du mdicament.
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- Lassurance de la qualit est un large concept qui
couvre tout ce qui peut, individuellement ou
collectivement, influencer la qualit dun produit.
- Elle reprsente lensemble des mesures prises
pour sassurer que les mdicaments fabriqus
sont de la qualit requise pour lusage auquel ils
sont destins.
- Les BPF constituent un des lments de
lassurance de la qualit; elles garantissent que
les produits sont fabriqus et contrls de faon
cohrente et selon les normes de qualit
adaptes leur emploi et requises par lAMM.
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- Le seul objectif des BPF est donc de reproduire la qualit
du produit telle quelle est dcrite dans le dossier dAMM
mais, en dehors de cette exigence des autorits, une
entreprise pharmaceutique a dautres proccupations de
qualit dont :
les aspects de la qualit du produit non dcrits dans
le dossier dAMM
la qualit des services lis au produit
la qualit du management de lentreprise
la qualit de vie dans lentreprise
la qualit de lenvironnement extrieur
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* Pour ces autres aspects de la qualit, il existe
des normes ISO dont surtout les normes ISO
9000.
- ISO 9003 est utiliser lorsque les exigences du
client ne concernent que le contrle final.
- ISO 9002 concerne le systme dassurance de la
qualit tout au long de la production jusqu la
livraison.
- ISO 9001, la plus complte, couvre en plus la
conception et le dveloppement des produits.
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- Le contrle de la qualit fait partie des BPF ; il concerne :
lchantillonnage
les spcifications
le contrle
- Aprs ces dfinitions figurent :

la liste des garanties que doit donner un systme dassurance
de la qualit appropri la fabrication des mdicaments
la liste des exigences de base des BPF
la liste des exigences fondamentales du contrle de la qualit.
- Ces trois listes regroupent lessentiel de ce qui est dvelopp dans

les autres chapitres.
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2. Personnel
- Dans un systme dassurance de la qualit, tout repose
sur la comptence et la disponibilit du personnel.
- Ceci suppose :
une rpartition rigoureuse des responsabilits
individuelles
une dfinition des tches, qui ne doivent pas tre
excessives
une formation approprie aux tches attribues
une motivation entretenue par linformation et la
communication dans lentreprise.
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2. Personnel
Rpartition des tches et des responsabilits
- La responsabilit est le point de dpart de tout guide ou norme de
gestion de la qualit.
- Un organigramme de lentreprise fixant les positions hirarchiques
doit tre tabli. Les tches spcifiques du personnel dencadrement
doivent tre dtailles dans des fiches de fonctions.
- Pour le personnel dexcution, les tches peuvent tre dfinies par
poste de travail. Les possibilits de dlgations de fonctions des
personnes comptentes doivent tre prcises par crit.
Savoir tout moment qui dpend de qui, qui a autorit sur qui
et, aussi, qui fait ( ou a fait ) quoi. Tout ce qui concerne la
rpartition de responsabilits et la dfinition des tches doit faire
lobjet de documents crits qui doivent tre parfaitement compris
par les intresss et qui serviront de base pour le programmes de
formation.
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2. Personnel
Formation
- La formation du personnel, ncessaire pour la matrise
de la qualit, est devenue une obligation lgale.
- En plus de la formation de base, thoriques et pratique,
approprie chaque poste, il est exig que le personnel
reoive une formation sur le concept dassurance de la
qualit et sur les bonnes pratique de fabrication
(formation initiale+continue valuer)
- Une attention toute particulire doit tre porte la
formation spciale des personnes travaillant dans des
zones risques, pour les produits ou pour eux-mmes.
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2. Personnel
Motivation
- Un individu ne fait bien et correctement que ce
qui lintresse, do limportance de tenir compte
de ses motivations, de ses aptitudes et de ses
gots avant toute affectation un poste donn.
- Linformation sur la vie de lentreprise, sur le
matriel et les produits quil manipule et sur la
destine de mdicaments fabriqus, est
indispensable pour entretenir la motivation du
personnel, dont les erreurs peuvent tre dues
un manque dintrt.
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3. Locaux et matriels
- Selon les BPF, les locaux et le matriel doivent tre
situs, conus, construits, adapts et entretenus de
faon convenir au mieux aux oprations effectuer.
- Les plans, agencement, conception et utilisation des
locaux doivent permettre de :
Diminuer les risques derreurs
liminer toutes les sources de contaminations.
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- Pour rpondre ces deux proccupations,
ladaptation aux objectifs de productivit et
la prvention des atteintes la qualit des
produits, les moyens sont :
Conception des locaux (flux matire)
Qualification des quipements, pralable
indispensable la validation des procds
Nettoyage et entretien du matriel
parfaitement matriss.
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Conception des locaux
- Le site dimplantation dune usine pharmaceutique et
lorientation des btiments doivent tre choisis de manire
limiter dans la mesure du possible les pollutions. Lagencement
des locaux doit tre rationnel et tre conu pour viter :
les confusions,
les omissions
les contaminations, limportance des risques variant avec la
destination du produit et la nature du contaminant.
- Parmi les contaminant particulirement dangereux on peut
citer : les cytotoxiques, certaines hormones, les produits
biologiques contenant des organismes vivants et les produits
allergisants.
55
- Parmi les produits craignent le plus les
contaminations, il y a les prparations injectables
et les mdicaments administrs pendant une
longue priode.
- Do limportance de ltude pralable :
des circuits des produits, des fluides et du
personnel
des zones datmosphre contrle ncessaires
des exigences de nettoyage et dentretien.
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- Zone datmosphre contrle : une zone dont le
contrle de la contamination particulire et
microbienne dans lenvironnement est dfini et qui
est construite et utilise de faon rduire
lintroduction, la multiplication ou la persistance de
substances contaminant les diffrentes classes
denvironnement.
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- La dmarche suivre pour la construction ( ou la
modification ) dune installation pharmaceutique est la
suivante :
Recueil des donnes de base
Exigences dues aux produits : les risques daltration et
de pollution varient en fonction des mdicaments
fabriquer selon quil sagit de formes sches, liquides
ou pteuses, de produits striles, fragiles ou risques
pour le personnel.
Particularits du site, surfaces et volumes de
production prvus, rglementation, critres
conomiques, aspects humains, scurit, procds de
nettoyage et dentretien, etc.
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Inventaire des contaminations possibles
Sources : particulires, chimiques et biologiques.
Vecteurs : personnel, air extrieur et intrieur, fluides,
emballages, matriel mobile, surfaces, dchets, effluents.
Obstacles prvoir : filtres, joints dtanchit, sas,
vestiaires, vtements, surpression, emballages doubles,
nettoyage, dcontamination, barrires aux insectes et
autres animaux nuisibles, etc.
ce stade, deux possibilits sont envisager : soit la
production en zones spares et ventuellement dans des
btiments diffrents, soit le travail par campagnes suivies dun
nettoyage appropri limportance des risques de
contaminations croises. La premire solution simpose pour
des produits comme les pnicillines, les vaccins vivants et
certains autre produits biologiques.
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tude des flux
Le circuit de chaque flux est tudi dabord
sparment pour viter les croisements risques et
les retours en arrire :
Flux de matires : principes actifs, excipients,
articles de conditionnement, produits en cours,
produits finis, dchets, vtements, fluides ( air,
gaz, eaux, etc. ), matriel, etc.
Flux du personnel : direction, production,
contrle, entretien, nettoyage, dcontamination,
scurit, visiteurs, etc.
Flux de documents.
60
Agencement de lensemble et plans
Il sagit de la disposition des postes de travail dans les ateliers
( ordre logique de fabrication ), de la rpartition des ateliers
en zones accs limit ( classes datmosphre et niveaux de
propret appropris ), de la fixation des circuits et des aires
de stockages intermdiaires, des trajets des canalisations
pour les fluides de fabrication et de climatisation, etc.
Lunit de production sera finalement constitue dune
juxtaposition de zones datmosphre contrle spares par
des sas, pour la circulation des produits et du personnel, et
distribus de telle sorte quen allant de lextrieur vers les
ateliers o sont manipuls les produits les plus fragiles, on
traverse des zones de moins en moins contamines.
Dans tous les cas, les locaux doivent tre spacieux dots dun
clairage appropri pour lobservation des produits et pour la
lecture des mentions crites.
61
Qualification du matriel et validation des procds
- Qualification : opration destine dmontrer
quun matriel fonctionne correctement et donne
rellement les rsultats attendus.
- Validation : tablissement de la preuve, en
conformit avec les principes de bonnes pratiques
de fabrication, que la mise en uvre ou lutilisation
de tous processus, procdure, matriel, matire
premire, article de conditionnement ou produit,
activit ou systme permet rellement datteindre
les rsultats escompts.
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On peut ainsi dire :
- que la qualification consiste vrifier quun
appareil (ou un quipement) fonctionne
correctement en vue de son utilisation pour
effectuer un type dopration donn.
- tandis que la validation consiste vrifier
quune opration, mene selon une
procdure crite donne, conduit
automatiquement au rsultat attendu.
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Intrt de la validation
La validation des procds est un concept
prventif : la vrification des conditions
opratoires conduit rduire la probabilit
dune production hors normes. Elle
contribue lassurance de la qualit du
produit et lamlioration de la
productivit.
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Organisation dune validation
La procdure de validation des procds studie
normalement en priode de recherche et
dveloppement mais elle nest dfinitivement mise au
point quen atelier, dans les conditions relles de
fabrication.
On effectue des validations en cas de changement
dchelle, de modifications notables de procd ou
dquipement, ou la suite de dviations observes
par le contrle.
Toute validation est le travail dune quipe laquelle
participent la recherche et le dveloppement, la
production, le contrle et lassurance qualit.
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En principe, toutes les oprations doivent
faire lobjet dune validation mais, dans la
pratique, on valide essentiellement les
tapes cls de la production et du
conditionnement :
les transferts,
le nettoyage,
le traitement de leau et de lair, etc.
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Nettoyage et entretien du matriel
Le matriel doit tre conu tre facilement nettoy,
dsinfect et, si ncessaire, strilis.
Les procdures de nettoyage doivent aussi tre valides.
Aprs application de la procdure adopte, des
prlvements par des moyens appropris sont effectus
aux endroits les plus difficilement accessibles afin de
vrifier par dosage labsence de traces du produit
prcdent et aussi de traces des agents de nettoyage
utiliss.
Aucune des surfaces en contact avec le mdicament,
lune des tapes de sa fabrication, ne doit modifier sa
qualit.
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4. Production
Les prcautions prendre avant, pendant et aprs chaque
fabrication et conditionnement dun lot doivent
permettre dviter toute drive par rapport aux exigences
du dossier dAMM et aux conclusions des rapports de
validation qui ont fix les limites des paramtres critiques
pour obtenir des lots conformes et homognes.
Il est impratif dassurer une prvention efficace des
contaminations croises pendant la fabrication par des
mesures techniques ou une organisation approprie :
Zones spares
Flux grs
Procdures appropries
Mthodes valides
68
4. Production
Les matires premires doivent tre achetes auprs de
fournisseurs agrs, rceptionnes, tiquetes, stockes, puis
mises en uvre selon les rgles <premier entr, premier sorti>,
FIFO <first in, first out> voire FEFO <first expired, first out>.
Les oprations de fabrication et de conditionnement doivent
tre effectues dans des atliers o le vide de ligne ou vide de
chane a t vrifi cd :
Labsence de toute trace du lot prcdent (produit ou
document)
Lefficacit du nettoyage est contrle
Les conditions dambiance sont vrifies (ZAC)
Les bons tats du matriel (maintenance)
Lidentification des chanes est ralise.
69
4. Production
Lapprovisionnement en matires premires et
les rglages sont effectus (numro de lot,
date de premption).
Le dossier de lot est constitu au fur et
mesure des oprations ralises.
Les contrles et les rendements sont
enregistrs en cours et en fin de fabrication.
Les produits finis, refuss, rcuprs,
retourns doivent tre isols et grs dans le
respect des procdures valides.
70
5. Documentations
Toute transmission doit se faire obligatoirement
et exclusivement par crit jamais oralement
Ecrire ce quil faut faire, faire ce qui est crit,
enregistrer ce qui a t fait, contrler, valuer,
amliorer.
Ils sont indispensables pour viter les
contestations, a posteriori, de la rpartition des
responsabilits dans lentreprise et, lextrieur,
dans les relations clients-fournisseurs.
De plus, ils facilitent le dialogue entre cadres et
excutants et constituent une base pour la
formation du personnel.
71
5. Documentations
On distingue deux types de documents crits :
Les instructions crits ou procdures dont le rle est de donner
des instructions prcises pour produire et pour contrler.
Les recueils de donnes (relevs, compte-rendus, documents
dits de suivi, enregistrements, etc. ) dont le but est de recueillir
toutes les informations sur les oprations en cours de production
et de contrle.
Lensemble des donnes concernant un lot de mdicament constitue
son dossier de lot .
Schmatiquement, on peut dire que les premires sont destines
faire descendre les informations du haut de la hirarchie vers les
excutants, tandis que les seconds vont les faire remonter de la base
vers la direction pour lui fournir des lments de dcision.
Pour viter toute erreur due aux documents, la gestion de ceux-ci
dans lentreprise doit tre centralise et rigoureusement rglemente.
72
5. Documentations
Instruction crite ou procdure :
Prsentation
Pour chaque document crit, il existe un original et des
copies :
- Original, conserver dans un local spcial, doit tre
dactylographi ou imprim et ne doit contenir ni retouches,
ni mentions manuscrites.
- copies, diffuser dans les services, sont obtenues partie
de loriginal par des moyens qui ne permettent aucun
risque derreur de reproduction et assurent une parfaite
lisibilit des diffrents exemplaires
73
5. Documentations
Pour viter toute erreur de gestion, chaque document doit
comporter en en-tte :
Numro de rfrence qui lui est propre
Titre situant son objet
Numro ddition
Date dmission de cette dition
Nombre de page
Et ventuellement :
Nombre de copies raliser
Liste des destinataires
La cration dun document engage une responsabilit : les
noms et les signatures des personnes qui lont rdig, vrifi
et accept doivent donc figurer sur la premire page.
74
5. Documentations
Rdaction
Tous les membres du personnel peuvent participer la
rdaction des procdures, chacun dans le cadre de ses
fonctions, mais des directives doivent tre donnes
pour assurer la rigueur et lhomognit des
documents de lentreprise.
Il faut crit de faon tre compris de tous les
intresss : les phrases doivent tre courtes et prcises
et les mots utiliss aussi courants que possible. La
premire rdaction doit tre soumise aux destinataires
affins dapporter les modifications ncessaires pour
une bonne comprhension.
75
5. Documentations
Modifications ou mises jour
Lorsquun document doit tre modifi, loriginal doit faire
lobjet dune nouvelle dition qui prend la place de ldition
prcdente et toute les copies sont dtruites pour tre
remplaces par des copies du nouvel original.
En principe les copies ne doivent comporter ni retouches, ni
observations manuscrites. Si, au moment de lutilisation, une
modification est ncessaire, celle-ci ne peut tre que
provisoire. Le changement doit tre alors crit la main, dat
est suivi de la signature de lauteur qui en prend ainsi la
responsabilit. Laddition doit tre indlbile et ne doit pas
masquer le texte dorigine ; lusage dun correcteur blanc ne
doit pas tre autoris.
76
5. Documentations
Recueils de donnes
Les rgles suivre pour la prsentation, la rdaction et les
modifications du document vierge, sont exactement les mmes que
pour les instructions crites.
On peut prciser cependant que :
les espaces libres remplir doivent tre suffisants et bien
dlimits
les emplacements doivent tre prvus pour le nom ou la
signature de chaque oprateur qui engage ainsi sa responsabilit
les tirages des copies sont effectus en fonction du planning, soit
pour une opration ( ex : lancement de fabrication dun lot ), soit
priodiquement ( ex : relevs de nettoyage )
les informations notes la main doivent tre facilement lisibles
et indlbiles.
77
5. Documentations
Les oprations termines, les documents sont
vrifis. Il est du ressort des chefs de services, de
veiller ce que les espaces libres soient bien remplis
et que les signatures soient apposes au moment
des oprations et non avant ou aprs, par exemple
en fin de journes.
Les documents sont ensuite regroups et classs,
soit pour constituer un dossier de lot, soit pour
permettre de suivre lvolution du fonctionnement et
services et pour orienter les dcisions en vue de
lamlioration de la qualit.
78
5. Documentations
Dossier de lot
Cest lensemble des recueils de donnes permettant :
de reconstituer dans son intgralit le droulement de toutes les
oprations de fabrication, de conditionnement et de contrle effectu
sur chaque lot
de sassurer que ces oprations ont effectivement t ralises en
conformit avec les instructions crites correspondantes
de sassurer que les rsultats des oprations et des contrles sont
conformes aux spcifications du dossier dAMM
Cest au vu de lensemble du dossier de lot que sera prise la
dcision du devenir du lot : soit acceptation, libration et
expdition, soit refus, retraitement ou destruction.
79
5. Documentations
Gnralement un dossier de lot est constitu par :
le dossier de fabrication du lot
le dossier de conditionnement du lot
lensemble des bulletins de contrle des matires
premires, des produits en cours de fabrication et
des produits finis
tous les enregistrements tels que tickets de pese,
diagramme de strilisation, etc.
le devenir du lot.
Tous les dossiers doivent tre conservs pendant une
dure au moins gale la limite dutilisation du lot,
augmente dun an. 80
5. Documentations
Parmi dautre documents de recueil de
donnes, on peut citer titre dexemples :
les fiches dentretien du matriel, de
nettoyage ou de dsinfection des locaux,
dintervention sur les machines, etc.,
les relevs des caractristiques des eaux
purifis, des contrles datmosphre, des
vrifications des appareils de contrles,
etc.
81
5. Documentations
A
Hirarchie des documents : le <manuel qualit>

Il existe dans les entreprises une hirarchie des
B
documents qui peut tre reprsente

schmatiquement de la faon suivante : C
A la base de la pyramide, il y a toutes les procdures

oprationnelles, cest--dire toutes les instructions crites et les
recueils de donnes utiliss au niveau des ateliers ou services.
Au niveau intermdiaire, il y a les procdures gnrales concernant
les rgles dorganisation et de travail qui peuvent tre communes
plusieurs services.
Au sommet enfin, se trouve un document gnral qui couvre tout le
systme dassurance qualit de lentreprise. Ce peut tre une
procdure qui dcrit le mode de gestion des documents de
lentreprise do parfois son nom de procdure des procdures .
82
5. Documentations
Cest de plus en plus le manuel qualit de lentreprise dont
lISO donne la dfinition suivante : Document nonant la
politique qualit et dcrivant le systme qualit dun
organisme .
Un manuel qualit peut porter sur la totalit des activits de
lentreprise ou seulement une partie de celles-ci. Il peut se
limiter la matrise de la qualit des mdicaments dfinie dans
les dossiers dAMM et dcrire un systme dassurance qualit en
ne tenant compte que des BPF.
Le mode didentification de chaque document de lentreprise
doit tre tel quil permette de le situer dans la hirarchie
documentaire et mme, si, possible, de le rattacher un
chapitre dtermin du manuelle qualit.
83
6. Contrle de la qualit
Le contrle consiste mesurer une ou plusieurs
caractristiques dune entit et comparer les
rsultats obtenus avec des spcifications tablies
: il sagit dune vrification de conformit des
exigences spcifies dans le dossier dAMM ou
dans les pharmacopes, la vrification tant
gnralement suivie dun tri entre entits
conformes et non conformes.
Les limites du contrle Qualit sont lies au fait
que lon ne trouve que ce que lon cherche et
donc une impuret ou une dgradation
inattendue pourront ne pas tre dtectes.
84
volution du contrle en pharmacie
- Lvolution du contrle en pharmacie est la
mme que dans les autres branches
industrielles.

FOURNISSEURS
RCEPTION
EXPDITION
P1 P2 Pn
85
le contrle du produit fini avant lexpdition
le contrle des matires premires cest--dire le
contrle la rception
le contrle aprs les oprations (ou procds successifs
P1, P2,....Pn), donc en cours de fabrication
le dveloppement de lautocontrle, cest--dire ses
contrles effectus par loprateur lui-mme
le partenariat avec le fournisseur entranant la
suppression de tout ou dune partie des contrles la
rception
la matrise des procds qui rend superflu dans certains
cas le contrle posteriori : pour certaines oprations, la
surveillance des paramtre de fabrication est plus sre que
les rsultants des contrles sur chantillons.
86
Le rle du contrle prend de plus en plus
dimportance diffrents niveaux de la
prvention dans :
la validation des procds,
le suivi de la production,
la dtection des drives,
la recherche de la cause des dfauts et,
finalement,
la contribution lamlioration de la qualit sous
tous ses aspects.
87
Dpartement de contrle de la qualit
Dans une entreprise pharmaceutique, le dpartement de
contrle de la qualit est plac sous lautorit dune personne
qui possde une qualification et une exprience suffisante et
dispose dun ou plusieurs laboratoires de contrle
suffisamment quips.
Les guides de BPF prcisent les principales attributions du
contrle de la qualit :
chantillonnage,
tablissement des spcifications,
validation et la mise en uvre des procdures de
contrle,
gestion de lchantillothque,
vrification de ltiquetage, 88
contrle de la stabilit des produits,
participation au traitement des rclamations et des
retours,
gestion et larchivage des documents utiliss dans les
laboratoires,
rgles dchantillonnage,
validation des mthodes danalyse, la qualit des
ractifs, etc.,
Fiabilit et Traabilit
Bonne Pratique de Laboratoire

89
7. Fabrication et analyse en sous-traitance
Toute sous-traitance doit faire lobjet dun cahier

des charges prcis et argument.
Les sous-traitants doivent tre audits et un
contrat dterminant la rpartition des tches et
des responsabilits doit tre tabli.
Des audits priodiques doivent tre effectus
pour sassurer de laptitude respecter le contrat
et pour valuer lefficacit du systme qualit.
Tout changement susceptible dinfluer sur la
qualit du produit doit tre indiqu par le sous-
traitant au donneur dordre.
90
8. Rclamation et rappels de mdicaments
Tout fabricant doit mettre en place une

procdure denregistrement et de traitement
des rclamations ainsi quun systme de
rappel de lots permettant de retirer
rapidement et efficacement du march tout
mdicament dfectueux ou suspect de ltre
ou tout mdicament prsentant un risque
pour la sant publique.
Tout dfaut de fabrication doit tre signal
aux autorits comptentes.
91
9. Auto-inspection
Lauto inspection fait partie du systme

dassurance de la qualit. Il sagit dune
inspection interne ( ou audit interne ) qui a
pour objectifs :
de sassurer du respect des BPF
de vrifier le bon fonctionnement et
lefficacit du systme dassurance qualit
de proposer des mesures correctives, si
ncessaire, den assurer le suivi et dvaluer
leur efficacit.
92
9. Auto-inspection
Une auto inspection peut porter sur tout ou sur une
partie du systme dassurance de la qualit :
un atelier ou un dpartement,
une ligne de fabrication,
la gestion des documents,
le circuit dun lot,
la procdure de libration lui-mme.
Elles sont effectues par un petit groupe dont un
membre du service inspect et en sarrangeant pour
quy soient reprsents la production, le contrle et
lentretien. Eventuellement, on peut faire appel un
auditeur externe. 93
9. Auto-inspection
Un compte-rendu doit tre rdig la fin de

chaque auto-inspection. Ce rapport doit
comprendre les observations faites au cours de
lauto-inspection et des propositions de mesures
correctives. Il est sign par tous les participants.
Remarque. Lexpression auto-inspection nest

utilise quen pharmacie. Cest lquivalent de
l audit qualit des normes ISO. Pour viter
toute ambigut, il est propos maintenant de
parler d audit qualit interne .
94
Organisation :
matrise du circuit des produits
Les lments essentiels de la gestion de la qualit ayant t tudi, il reste
voir sa mise en pratique tout au long du flux matire.
95
Organisation :
Les deux tapes-cls sont celle du passage des

fourniture (principes actifs, excipients et articles de
conditionnement) de la quarantaine aux magasins
centraux, cd la prise en stock pharmaceutique et celle
du passage du magasin des produits finis lexpdition
cd la libration des lots.
Prise ( ou mise ) en stock pharmaceutique
Aprs la vrification des spcifications des matires
premires par les laboratoires de contrle (conformit
une monographie de la pharmacope par exemple ), les
matires premires sont considres comme des produits
pharmaceutiques qui resteront sous la responsabilit dun
pharmacien jusquau bout de la chane cest--dire jusqu
la dispense au malade.
96
Organisation :
Libration des lots

Faire selon une procdure crite trs prcise
comportant un examen du dossier de lot du
mdicament cd de tous les documents qui
retracent la vie du mdicament : de la rception
de ses constituants jusquau stockage dans le
magasin des produits finis.
La grande proccupation tout au long du flux
matire est dviter les dysfonctionnements, donc
toutes les drives susceptibles de conduire des
dfauts : omissions, erreurs opratoires,
pollutions, altrations, etc.
97
Organisation :
Au sein de lentreprise o les risques ne sont pas les mmes
dune tape lautre :
Les mlanges et les confusions M sont craindre dans toutes
les oprations et aux cours de chaque transfert
Les altrations A et les contaminations C mais avec un
accroissement du danger lorsque les produits sont lair libre
cest--dire au moment des prlvements et en cours de
traitement ;
Les erreurs quantitatives Q apparaissent surtout au cours des
pess et dans les ateliers de fabrication et de conditionnements
lhtrognit H des lots peut se produire dans les ateliers de
fabrication et de conditionnement lorsque les diffrentes
parties du lot ne subissent pas un traitement uniforme ;
98
Organisation :
Q = Erreurs quantitatives
C = Contaminations chimiques et physiques
A = Altrations chimiques et physique
fonction de : t, T, Lum. O2. H2O.
M = Mlanges et confusions
H = Htrognit
Origines des dfauts
99
Relations avec les fournisseurs
Les matires premires qui entrent dans une entreprise
pharmaceutique, sont essentiellement les constituants des
mdicaments, cd :
les principes actifs
les substances auxiliaires ou excipients
les articles de conditionnement
les produits venant de la sous-traitance.
Ces quatre catgories de fournitures sont dcrites dans les
dossiers dAMM et subissent un contrle de conformit ces
dossiers, mais il y a dautres types de fournitures dont la
qualit peut avoir indirectement une influence sur celle du
mdicament : solvants, produits dentretien, ractifs, etc.
Celle-l aussi ne peut tre utilise sans lavis du contrle.
100
Le contrle rception napporte pas de scurit
absolue :
parce quil ne dtecte que les impurets quil
recherche. En effet les monographies des
pharmacopes, comme les cahiers des charges, ne
donnent de mthodes de contrle que pour les
impurets prvisibles
parce que le contrle sur chantillon na de sens
que sur des lots homognes et que lhomognit
des livraisons de matires premires dpend du
systme dassurance qualit du fournisseur.
101
Les BPF dont la premire proccupation est dindiquer
les moyens mettre en uvre pour tre assur de
toujours disposer de fournitures de qualit dfinie et
constante, prcisent que :
des critres de choix et dagrment des fournisseurs fiables
doivent tre dfinis par crit
Les spcifications propres chaque matire premire
doivent tre notifies au fournisseur dans un cahier des
charges et acceptes par lui;
le fournisseur doit sengager informer son client de tout
changement substantiel de son procd de fabrication
(extraction, synthse, fabrication, purification, etc.)
le recours des audits chez le fournisseur pour sassurer de
ses conditions de fabrication, est fortement recommand.
102
Quatre points particuliers des relations client-fournisseur
mritent des prcisions :
Audit chez le fournisseur : Auto-inspections questionnaires
au fournisseur.
Matre en place un systme dassurance de la (ISO 9000).
Cette certification est un pralable important mais ne donne
pas toutes les garanties, dune part parce que cest une
certification dentreprise et non une certification de produit
et dautre part parce que la pharmacie a des exigences
spciales, en particulier en ce qui concerne les
contaminations croises.
Une visite dans les ateliers de fabrication du fournisseur
connatre la gamme des produits fabriqus et les risques de
pollutions.
103
Cas des articles de conditionnement imprims
Tout ce qui prcde sapplique aux articles de
conditionnement pour ce qui est de leur
composition, de la compatibilit contenant-
contenu et de la protection du produit.
Les articles imprims posent des problmes plus
grande importance du fait de la gravit des risques
de confusions dans les textes, quil sagisse
dtiquettes, dtuis ou de notices explicatives.
104
Sous-traitance
La sous-traitance est lexcution par une personne ou un
organisme indpendant ( sous-traitant ) de tout ou partie
dune fabrication ou dune analyse pour le compte dune
entreprise pharmaceutique ( le donneur dordre ).
Il sagit ici encore dune relation client-fournisseur. Les BPF y
consacrent un chapitre entier dans lequel il est prcis quil
doit tre tabli entre le donneur dordre et son fournisseur un
contrat comportant un cahier des charges qui dfinit
clairement le partage des taches et des responsabilits entre
les deux parties.
Lentreprise doit vrifier par un audit chez le sous-
traitant, laptitude de celui-ci remplir le contrat et, tout
particulirement, lefficacit de son systme dassurance de la
qualit.
105
Fiches techniques
Dans lentreprise, on a intrt tablir pour chaque produit une
fiche technique sur laquelle doit figurer, entre autres :
son nom dans lentreprise et les synonymes utiliss
lextrieur
ses principales caractristiques dont les caractres
organoleptiques
les prcautions demploi et les conditions de stockage
les risques ventuels pour les manipulateurs
la nature des rcipients utilisables
les prcautions particulires de prlvement (sous flux
dair laminaire, juste avant utilisation, etc.)
le mode dchantillonnage.
106
Ces fiches techniques seront la disposition du personnel des
services dans lesquels les produits sont manipuls : rception,
magasins, centrale de peses, ateliers et laboratoires de
contrle.
Rception
- Les fournitures sont rceptionnes sur un quai de
dbarquement o, labri des intempries, le bon tat des
emballages est vrifi.
- Cest ce niveau que sont prises les premires mesure pour
viter les confusions ultrieures :
aprs vrification de la conformit la commande, chaque
livraison fait lobjet dun enregistrement avec numro
dordre chronologique
107
pour chaque rcipient, ltiquetage dorigine est

complt par un tiquetage comportant la
dnomination interne du produit dans lentreprise
pharmaceutique et le numro de code correspondant
pour chaque produit, le rceptionnaire remplit une
fiche de rception sur laquelle il inscrit tous les
renseignements propres chaque livraison. Cette fiche
de rception se prsente sous la forme dun carnet
souche, comportant autant de feuillets que de services
intresss par les caractristiques des livraisons : le
laboratoire de contrle, la comptabilit, la gestion de la
fabrication et le magasin central, par exemple.
108
Quarantaine
- ce niveau, sont craindre les confusions et les
altrations et aussi, au cours des prlvements, les
souillures et les contaminations croises.
- Les formalits de rception termines, les produits
sont mis en quarantaine aprs avoir subi un
dpoussirage ou un nettoyage extrieur des
rcipients. La quarantaine est une zone de stockage
dans laquelle les produits attendent lacceptation
du contrle pour passer dans le magasin central.
109
En pratique, la sparation entre quarantaine

et magasin central peut tre physique (
cloisons ou barrires mobiles ) ou
administratives. Dans ce dernier cas, les
produits en quarantaine sont dans le magasin
central mais portent une tiquette en
attente de contrle qui, aprs acceptation,
est recouverte par une tiquette accept .
110
- De plus en plus, on a recours la quarantaine informatise :
cest--dire que chaque rcipient port un code barre et cest
par ordinateur que se gre les changements de situation des
produits et par consquent la libration aprs acceptation.
- Les prlvements sont effectus par un membre du
laboratoire de contrle selon des procdures qui diffrent
selon le type et les particularits des produits :
o quantits prlever,
o instruments et rcipients utiliser
o mode dtiquetage.
o toutes prcautions ncessaires doivent tre prises pour
viter les contaminations, croises ou autres, en cours de
prlvement.
111
Magasin
- Dans une entreprise, il peut y avoir soit un
magasin central et, diffrents niveaux du circuit,
des zones de stockage pour produits en cours,
produits intermdiaires ou produits finis, soit,
autre possibilit donne par lautomatisation et la
gestion informatise, un seul magasin gnral
pour tous les produits quelle que soit leur
situation.
- De toute faon, il faut prvoir lintrieur des
magasins des sparations pour produits
dangereux ou conditions particulires de
conservation.
112
- Pour viter confusions et altrations,

lamnagement et le fonctionnement des
magasins doivent tre conus pour :
un rangement rationnel des produits
une circulation logique et aise
des conditions de conservation dfinies
une protection efficace contre les risques de
contaminations animales ( rongeurs, insectes, etc. )
113
Pese
- Pour chaque lot fabriquer, les quantits de matires
premires ncessaires sont mesures ou comptes dans un
local proche du magasin central : la salle de pese. Cest un
lieu hauts risques car les produits sy succdent en grand
nombre et y sont manipuls lair libre.
- Cette opration est effectue par une personne qualifie qui
doit veiller :
ne rien oublier
ne rien confondre
ne rien contaminer
bien se protger
114
- Des prcautions sont prendre avant, pendant et aprs la
pese, les mots-cls tant tous les stades : Ordre, mthode
et propret. Il faut donc :
Avant :
vrifier les tiquettes et ltat des emballages
prparer le matriel : balances, instruments, rcipients et
tiquettes, ainsi que les protections ncessaires ( masques,
gants et lunettes )
Pendant :
excuter les instructions appropries, produit par produit
fermer et tiqueter les rcipients au fur et mesure
115
Aprs :
regrouper les produits pess, les enregistrements des peses
et les documents du lot
Vrifier les quantits restantes et faire le bilan
retourner les excdents au magasin ou les faire dtruire
ranger et nettoyer
- Les balances doivent tre spares et peuvent tre places sous
flux dair laminaire pour viter toute dissmination dans
latmosphre.
- Pour certains matires premires risques ( produits striles et
produits allergisants), les rcipients ne sont ouverts que dans
latelier de fabrication. Dans ce cas le prlvement des
chantillons pour le contrle et la pese se fait juste avant la
fabrication, selon des rgle prtablies. 116
Atelier de fabrication
- Les prcautions prendre avant, pendant et aprs
chaque fabrication dun lot numr ci-dessous,
doivent suffire pour viter toutes les confusions et les
contaminations entre lots successifs.
- Les procdures de fabrication ont t, en principe,
rdiges pour viter toute drive par rapport aux
exigences des dossiers dAMM et aux conclusions des
rapports de validation qui ont fix les limites des
paramtres critiques.
- Correctement suivies, elles doivent conduire
automatiquement des lots homognes.
117
Avant toute opration, il faut imprativement

vrifier
le vide datelier, cd labsence de toute trace du lot
prcdent (produits ou documents), en suivant une
procdure prtablie
linscription lentre de latelier et ventuellement
sur les machines du nom mdicament et du numro
de lot fabriquer
la prsence des procdures suivre
le bon tat du matriel
la prsence de toutes les matires premires ainsi que
la concordance des dnominations et des quantits
avec les documents de fabrication du lot fabriquer.
118
Pendant les oprations elles-mmes

Le personnel doit veiller la mise en uvre et au bon
droulement de chaque opration, en remplissant au
fur et mesure les cases correspondantes du dossier
de fabrication du lot.
Il effectue les vrifications selon une priodicit dfinie
et en note les rsultats.
Il veille ce que les enregistrements automatiques
fonctionnent correctement et que les paramtres
critiques restent bien dans les limites prvues.
Il consigne par crit toutes les anomalies observes.
119
la fin des oprations

le rendement global est enregistr
les produits en vrac sont placs dans des
rcipients adapts, convenablement tiquets et
achemins, avec le dossier de lot vers un lieu de
stockage ou latelier de conditionnement
les produits dfectueux sont runis pour tre,
selon les cas, dtruits ou retraits
le vide datelier et le nettoyage sont vrifis
120
Atelier de conditionnement
- Latelier de conditionnement est, avant toute nouvelle opration,
un local vide dans lequel va tre introduits selon des rgles
prtablies :
des articles de conditionnement
des mdicaments conditionner
les documents de suivi du lot
- Dans cet atelier, le risque dominant est celui de mlange ou de
substitution du fait de la similitude entre les produits
conditionner dune part et entre les articles de conditionnement
dautre part. Ce risque est dautant plus grand que dans les
entreprises on tend standardiser les rcipients, les tiquettes, les
tuis et les notices pour quils passent sur les mmes machines
des cadences de plus rapides. 121
- Avant le lancement dune opration, il faut vrifier

et consigner par crit :
que les machines sont en tat de fonctionnement et,
en particulier, que les dtecteurs danomalies sont
bien rgls
quil ne reste rien du lot prcdent ni produit non
conditionn, ni aucun lment de conditionnement, ni
aucun document. Le vide datelier est ici primordial
quil y a concordance entre le lot de mdicament
conditionner et les articles de conditionnement, en
conformit avec les instructions crites.
122
- Le conditionnement lui-mme se dcompose en une succession
doprations effectues par des machines places en ligne dont on
peut se rendre compte de la complexit de ces lignes en prenant un
exemple, le conditionnement sous bandes de comprims qui
comprend successivement :
lalimentation en comprims,
le droulement des bandes en rouleaux,
le prformage de lune des bandes,
la rpartition dans les alvoles,
les scellage en continu des deux bandes,
le dcoupage des plaquettes,
la mise en forme des tuis livrs plat,
le pliage des notices,
la mise en tui des plaquettes et des notices,
le collage des tuis,
le vignettage,
limpression du numro de lot et de la date limite dutilisation et,
le regroupement en cartons pour le stockage et lexpdition
123
Magasin et expdition
- Lensemble du lot est bloqu dans un magasin
o des prlvements dchantillons sont
effectus par le laboratoire de contrle : une
partie est destine au contrle du produit fini
et une autre partie est conserve en
chantillothque.
- Aprs examen du dossier de lot, la libration du
lot pour lexpdition est effectue selon une
procdure prcise. Les lots refuss doivent tre
dtruits selon des procdures prtablies. 124
- En cas de rclamation, le numro de lot permet
de rechercher des explications lanomalie
signale, en examinant le dossier de lit archiv
et les chantillons conservs pour cela au-del
de la date limite dutilisation du lot. Il doit
exister, dans lentreprise, une organisations et
des retours et aussi de rappel des
mdicaments.
Ltude des rclamations et des retours
doivent contribuer lamlioration du systme
dassurance de la qualit de lentreprise. 125
Rfrences
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126

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