Insulinas basales: un salto en la

evolucin del tratamiento de la

diabetes
Patrocinado por una beca educativa independiente de Novo Nordisk.

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 Insulinas basales: un salto en la evolucin del tratamiento de la diabetes

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Pblico al que va dirigido:

Esta actividad formativa va dirigida a una audiencia internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE. UU.,
concretamente a mdicos especialistas en diabetes, endocrinlogos, internistas, mdicos de atencin primaria, cardilogos y
otros profesionales sanitarios involucrados en el tratamiento de pacientes con diabetes.

Objetivo
El objetivo de esta actividad es proporcionar una revisin completa de los retos prcticos y de los ltimos avances teraputicos
relacionados con el tratamiento con insulina de pacientes diabticos, haciendo especial hincapi en los nuevos anlogos de la
insulina basal.

Objetivos de aprendizaje
Tras completar esta actividad, los participantes sern capaces de:

1. Revisar los beneficios clnicos y los retos prcticos que supone que los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 inicien
tempranamente y de forma adecuada un tratamiento con insulina y lo intensifiquen

2. Evaluar las ventajas y limitaciones de las frmulas de insulina basal

3. Evaluar los signos clnicos y el perfil de los anlogos modernos de la insulina basal en comparacin y en combinacin con otros
tratamientos antidiabticos

Informacin sobre el editor y declaracin de conflicto de intereses

Dr. Joachim Trier, Mster en Farmacia, Director cientfico, WebMD Global, LLC

Declaracin: El Dr. Joachim Trier, Mster en Farmacia, ha declarado las siguientes relaciones econmicas relevantes:

Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; GlaxoSmithKline

Informacin autor/facultativos y declaracin de conflicto de intereses

Revisor experto:
Dr. Jiten P. Vora, MD, FRCP, Profesor de Medicina; Mdico especialista en Endocrinologa, Royal Liverpool University Hospitals,
Liverpool, Reino Unido

Declaracin: El Dr. Jiten P. Vora, FRCP, ha declarado las siguientes relaciones econmicas relevantes:

Ha trabajado como asesor o consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi

Ha actuado como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company;
Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi

Ha recibido becas para la investigacin clnica de: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.;
Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi

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El Dr. Vora pretende comentar los usos fuera de indicacin de los frmacos, dispositivos mecnicos, productos biolgicos o
mtodos diagnsticos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.

El Dr. Vora pretende comentar los frmacos en investigacin, dispositivos mecnicos, productos biolgicos o mtodos
diagnsticos no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.

Revisor de contenidos
Amy Bernard, Mster en ciencias, BSN, Enfermera colegiada con acreditacin profesional
Enfermera jefe, Medscape, LLC

Declaracin: Amy Bernard, Mster en ciencias, BSN, Enfermera colegiada con acreditacin profesional, ha declarado que no tiene
relaciones econmicas relevantes.

Informacin sobre el redactor y declaracin de conflicto de intereses

Dr. Stephen Taylor, Grado en ciencias, PhD, Redactor mdico, WebMD Global, LLC

Declaracin: El Dr. Stephen Taylor, Grado en ciencias, PhD, ha declarado las siguientes relaciones econmicas relevantes:
Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: GlaxoSmithKline

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Introduccin
La insulina se ha utilizado para tratar la diabetes mellitus durante ms de 90 aos, y es el medicamento antihiperglucmico ms
efectivo del que disponemos[1,2]. Es el nico tratamiento para controlar la glucosa en sangre en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1)
y, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es el ms usado cuando se desarrolla hiperglucemia debido al descenso de la
funcin de las clulas beta, normalmente muchos aos despus del diagnstico[3].

Los objetivos glucmicos se definen segn los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c)[3-7). Para la mayora de pacientes con
DM1, el objetivo de HbA1c para el control glucmico es inferior a 58 mmol/mol (7,5%), sin episodios hipoglucmicos frecuentes[3].
Para la DM2, el objetivo de HbA1c recomendado en las guas de la Asociacin Americana de Diabetes y de la Asociacin Europea
para el Estudio de la Diabetes (ADA/EASD) es inferior a 53 mmol/mol (<7,0%)[4]; y en las guas de la Asociacin Americana de
Endocrinlogos Clnicos (AACE), el objetivo es inferior a 48 mmol/mol (<6,5%)[5]. Para una persona sin DM2, la HbA1c oscila entre
20,2 mmol/mol y 42,1 mmol/mol (4%-6%)[8].

Los objetivos glucmicos tanto en pacientes con DM1 como con DM2 deben individualizarse teniendo en cuenta la edad,
las complicaciones microvasculares, el riesgo cardiovascular, el estilo de vida y la capacidad del paciente para gestionar su
enfermedad[3-6,9].

Las insulinas basales de accin prolongada se han convertido en una pieza fundamental de la mayora de regmenes basados en
insulina y, a menudo, son el primer paso cuando se inicia la administracin de insulina en pacientes con DM2. Esta revisin clnica
se centrar especialmente en los ltimos desarrollos con anlogos de insulina basal, y en la forma en que estos pueden afectar a la
prctica clnica y a la asistencia sanitaria de los pacientes.

DM1
En pacientes con DM1, un tratamiento antihiperglucmico intensivo (por lo general 3 inyecciones diarias de insulina) reduce
el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopata, nefropata, neuropata) y de complicaciones macrovasculares
(infarto de miocardio no mortal, infarto cerebral o muerte por enfermedad cardiovascular), en comparacin con el tratamiento
convencional[8]. Adems, una intervencin temprana y un estricto control glucmico aportan beneficios persistentes ante
complicaciones macrovasculares a ms largo plazo[8]. La revisin de The Cochrane Collaboration del control intensivo de la
glucosa frente al tratamiento convencional de la DM1 concluye que un control glucmico estricto reduce el riesgo de desarrollar
complicaciones microvasculares[9]. Una vez que las complicaciones han comenzado, el control intensivo produce un beneficio
menor[9].

DM2
Tambin se reconoce ampliamente que en pacientes con DM2, un control glucmico mejorado reduce las enfermedades
microvasculares y macrovasculares, y que existe un beneficio persistente del control glucmico mejorado, incluso cuando se
pierden los niveles ms bajos de HbA1c iniciales debidos al tratamiento.[10-14]. Para una reduccin de 11 mmol/mol (1%) en la
HbA1c, las complicaciones cardiovasculares se reducen aproximadamente un 40%[11].

Sin embargo, solo la mitad de los pacientes con DM2 alcanza un objetivo glucmico de HbA1c de menos de 53 mmol/mol
(<7,0%) con el tratamiento convencional, mediante el uso de agentes hipoglucmicos orales[4,15]. Para conseguir un buen control
glucmico, se requiere el uso de insulina, pero a menudo existe una demora de varios aos antes de empezar la terapia con
insulina en pacientes con DM2, lo que conlleva un aumento de las complicaciones microvasculares[4,5,16,17]. La funcin de las clulas
pancreticas desciende con el paso del tiempo, y muchos pacientes con DM2 necesitarn al final tratamiento con insulina para
conseguir el control glucmico apropiado. Las guas de la ADA/EASD y de la AACE sugieren que la intensificacin del tratamiento
puede iniciarse fcilmente con insulinas basales[4,5]. El algoritmo de control glucmico de la AACE para la DM2 se muestra en la
Figura 1. Hay consenso en que los beneficios de un control glucmico estricto estn probados ms all de toda duda, pero esto
debe sopesarse con el riesgo de inducir episodios hipoglucmicos.

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Figura 1. Algoritmo de control glucmico de la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos para la diabetes mellitus tipo 2. Datos de Garber AJ, et al.[5] AR
GLP-1 = agonista del receptor de pptido similar al glucagn tipo 1; GLN = glinida; HbA1c = hemoglobina glicosilada; i-AG = inhibidor de la -glucosidasa; i-DPP-4 =
inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; LR = liberacin rpida; MET = metformina; SGLT-2 = transportador de sodio-glucosa tipo 2; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona

Evolucin de la terapia con insulina basal

Al principio, la insulina obtenida de animales (extrada de pncreas porcinos o bovinos) era de accin corta, y se hicieron varios
intentos de prolongar su accin con poco xito[1,2]. En los aos treinta se descubri que ciertos iones de metales, como el cinc,
prolongaban la actividad de la insulina, y que las protenas fuertemente bsicas (protaminas) retardaban la absorcin[1]. La
insulina cinc protamina (PZI ) tena una accin prolongada, pero se asociaba a un incremento del riesgo de hipoglucemia. La
accin de la PZI era de inicio lento y se utilizaba con insulina soluble, que deba administrarse por separado, ya que la mezcla
era inestable. En los aos cincuenta lleg a estar disponible un preparado de insulina con una accin de duracin intermedia,
la insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) cristalina. La NPH era ms estable que la PZI y se administraba 1 o 2 veces al da,
sola o mezclada previamente con insulina soluble. La NPH utilizaba insulina de origen animal, hasta que en los aos ochenta
empez a utilizarse insulina humana obtenida mediante tecnologa de ADN recombinante, que sigue en uso actualmente[2]. La
NPH requiere resuspensin, lo que conlleva una absorcin prolongada, pero en cierto modo variable, probablemente debido a
la dificultad de resuspender uniformemente la insulina antes de la inyeccin subcutnea[1,2,10]. La NPH tiene un perfil de accin de
pico pronunciado, con inicio de la accin despus de 1 a 2 horas, un pico de efecto de las 4 a las 8 horas y una duracin de 8 a 12
horas[1]. La tecnologa de ADN ha permitido modificar la secuencia de aminocidos de la insulina. La insulina glargina fue el primer
anlogo de insulina basal de accin prolongada, y se introdujo en la prctica clnica en el ao 2000[1,18]. La insulina glargina es la
insulina basal estndar con la que se comparan los nuevos anlogos de accin prolongada en los ensayos clnicos. Otros anlogos
de la insulina de accin prolongada son la insulina detemir y la insulina degludec, recientemente aprobada fuera de los Estados
Unidos[10,19-21].

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Perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos de las insulinas basales actuales

La insulina glargina es una modificacin de la insulina humana con mayor estabilidad de los hexmeros, absorcin retardada y un
perfil ms plano despus de la inyeccin[22]. La glargina (100 U/ml; y se est desarrollando una formulacin de 300 U/ml) es soluble
en formulacin cida y forma microprecipitados a pH neutro despus de la inyeccin subcutnea, lo que conduce a un retardo
en su absorcin. La glargina tiene un inicio de accin de 30 a 60 minutos y una duracin de 16 a 24 horas[1]. En comparacin con
la NPH, la accin de la glargina es ms prolongada, tiene una variabilidad ms reducida, ya que no es necesario resuspenderla, e
implica un menor riesgo de hipoglucemia nocturna debido a la inexistencia de un pico claro en el perfil de accin en el tiempo
(Figura 2)[18].

La insulina detemir fue el segundo anlogo de la insulina producido con tecnologa de ADN recombinante. La accin de la insulina
detemir es prolongada, debido a la incorporacin de una cadena lateral de cido graso acilada al monmero de insulina, lo cual
aumenta la autoasociacin de las molculas de insulina y tambin aumenta la unin con la albmina, que funciona como un
tampn del que la insulina detemir se disocia solo lentamente[10,18]. La insulina detemir est formulada a una concentracin mayor,
con un perfil de accin en el tiempo similar al que presenta la insulina glargina. Ambas muestran un suave crecimiento y cada de
la accin reductora de la glucosa a lo largo del tiempo, con una duracin de la accin que depende de la dosis (Figura 2)[10,18,23].

La variacin de la respuesta a una dosis de insulina determinada en el mismo paciente (variabilidad intrapaciente) aumenta el
riesgo de episodios hipoglucmicos e hiperglucmicos[10]. La insulina glargina forma microprecipitados que se vuelven a disolver
antes de la absorcin, es, pues, un proceso inherentemente variable[24]. La insulina detemir tiene una variabilidad intrapaciente
menor que la glargina, la causa se relaciona con el efecto tampn de la unin con la albmina[23]. Tanto la glargina como la detemir
tienen picos de efecto de menos de 12 horas, y es improbable que sus efectos antihiperglucmicos duren 24 horas, especialmente
a dosis ms reducidas. Adems, debido a sus propiedades farmacocinticas, no estn disponibles combinaciones premezcladas de
estos anlogos de insulina basal con anlogos de insulina basal de inicio de accin rpido (por ejemplo, insulina aspart o insulina
lispro)[10].

La insulina degludec es un nuevo anlogo basal acilado de insulina, con una mayor duracin de la accin que la glargina o la
detemir[19,20,25,26]. La insulina degludec tiene un dicido graso de 16 carbonos unido al monmero de insulina por medio de un
espaciador de cido gamma-glutmico, y se solubiliza en una formulacin de cinc y fenol. Despus de la inyeccin subcutnea,
el fenol se dispersa, y los hexmeros dobles de insulina degludec se ensamblan en hexmeros mltiples solubles y estables.
Esto crea un depsito de insulina en el tejido subcutneo. Mientras el cinc se dispersa lentamente, las cadenas de hexmeros
mltiples se descomponen, y monmeros individuales de insulina degludec se separan gradualmente de los extremos de los
hexmeros mltiples, y salen del depsito subcutneo de forma lenta y continua hacia la circulacin, donde los monmeros se
unen fuertemente, pero de forma reversible, con la albmina. Estos mecanismos prolongan el perfil de accin en el tiempo de la
insulina degludec. En estado de equilibrio, la insulina degludec tiene un perfil de accin ultraprolongado y plano en pacientes con
DM1 o DM2 (Figura 2)[24,25]. La insulina degludec tiene una semivida de aproximadamente 25 horas, el doble que la glargina, y las
concentraciones alcanzan un estado de equilibrio despus de aproximadamente 3 das[25]. El efecto reductor de la glucosa de la
insulina degludec aumenta proporcionalmente al aumentar la dosis, y la duracin de la accin, tanto en la DM1 como en la DM2,
es mayor de 42 horas[25]. La insulina degludec tambin tiene una variabilidad intrapaciente 4 veces menor que la glargina[25].

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Figura 2. Perfil de accin en el tiempo de anlogos de la insulina de accin prolongada. DM2 = diabetes mellitus tipo 2; TIG = tasa de infusin de glucosa.

Ensayos clnicos de tratamiento segn objetivos

Cualquier tipo de insulina permitir al paciente alcanzar su objetivo personalizado de HbA1c[27]. Sin embargo, esto debe sopesarse
teniendo en cuenta complicaciones tales como episodios hipoglucmicos y aumento de peso. La pauta recomendada para
comparar diferentes regmenes es un enfoque de tratamiento segn objetivos, con el mismo objetivo glucmico, lo cual permite
la comparacin de los diferentes tratamientos con insulina a partir de criterios de valoracin de seguridad[27]. Este enfoque
requiere supervisar los niveles de glucosa en sangre y el ajuste frecuente de la dosis de insulina, hasta alcanzar el nivel glucmico
objetivo.

El primer ensayo clnico de tratamiento segn objetivos comparaba la insulina glargina con la NPH en pacientes con DM2, HbA1c
superior a 58 mmol/mol (>7,5%) y que tomaban 1 o 2 agentes hipoglucmicos orales[27,28]. La glargina o la NPH se inyectaba una
vez al da, por la tarde[28]. Aunque la dosificacin de insulina era significativamente superior para la glargina (47,2 IU) que para
la NPH (41,8 IU) para conseguir el mismo control glucmico (es decir, conseguir el objetivo del tratamiento segn objetivos), la
glargina tena unas tasas significativamente menores de hipoglucemia nocturna y una menor variabilidad en la glucosa en plasma
en ayunas (GPA)[28].

La glargina es tan efectiva para reducir la HbA1c como la NPH, tanto en la DM1 como en la DM2, y con un menor riesgo de
hipoglucemia sintomtica y nocturna[18]. Muchos pacientes solo precisan una inyeccin diaria, y la autosupervisin de la GPA
permite que los pacientes incrementen por s mismos su dosis de insulina[18]. Estudios a largo plazo en pacientes con DM2 han
demostrado que la glargina, aadida a agentes hipoglucmicos orales, ayuda a los pacientes a alcanzar niveles objetivo de HbA1c
inferiores a 53 mmol/mol (<7%). La glargina se ha convertido en los ltimos 10 aos en el tratamiento de referencia de la insulina
basal en el tratamiento de la diabetes, debido a su probada eficacia y su perfil de seguridad[29].

La detemir est autorizada para inyeccin subcutnea 1 o 2 veces al da[30]. En un amplio estudio observacional (Study of
Once-daily LeVEmir [SOLVE]), en el que participaron 17.374 pacientes con DM2 que tomaban agentes hipoglucmicos orales,
a los que se trataba en la prctica clnica rutinaria y cuyo control glucmico no era adecuado, una dosis diaria de detemir tuvo
como efecto una reduccin significativa de la media de HbA1c de 74,0 a 58,0 mmol/mol (del 8,9% al 7,5%). Tambin hubo una
pequea pero significativa reduccin de 0,6 kg en el peso corporal (a diferencia de otros anlogos de la insulina, en los que se da
normalmente un aumento del peso corporal) y una baja tasa de episodios hipoglucmicos[31]. Sin embargo, en los ensayos clnicos
de tratamiento segn objetivos, aunque la insulina detemir tena la ventaja respecto a la glargina de un menor aumento de peso,
la insulina detemir se inyectaba a menudo 2 veces al da[10,32]. Un metaanlisis de 4 ensayos clnicos en los que participaron 2250
pacientes, asignados aleatoriamente a la insulina detemir o a la glargina, mostr que se inyect insulina detemir 2 veces al da a
entre el 13% y el 57% de pacientes para obtener un control glucmico equivalente a la insulina glargina[32]. No hubo diferencias
entre los tratamientos en la tasa de episodios hipoglucmicos[32].

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En un ensayo reciente, de centro nico, aleatorizado, cruzado, de 24 semanas, en pacientes con DM2 sin tratamiento previo con
insulina, se compar en trminos de eficacia y seguridad la administracin de una dosis diaria de insulina detemir frente a una
dosis de 2 veces al da, en ambos casos aadida a una terapia con medicamentos antidiabticos orales[7]. Se demostr que el uso
una vez al da de detemir tena una eficacia y seguridad similares a su uso 2 veces al da, y no ofreca ninguna ventaja en el control
glucmico sobre un uso 1,5 veces mayor de insulina[7].

En los resultados recientes del ensayo HypoAna, los anlogos de la insulina se compararon con la insulina humana en pacientes
con DM1 con un alto riesgo de hipoglucemia grave[33,34]. Los pacientes recibieron dosis basales en bolo de insulina detemir/aspart
o insulina humana (normal/NPH) en un diseo cruzado equilibrado. Se mantuvo el control glucmico con ambos regmenes
en una HbA1c de 64 mmol/mol (8,0%). El rgimen de insulina detemir/aspart redujo los episodios hipoglucmicos graves
aproximadamente un 30% en comparacin con la insulina humana[33]. Los episodios hipoglucmicos leves fueron similares en
ambos regmenes de tratamiento. Sin embargo, los episodios hipoglucmicos nocturnos leves se redujeron un 38% en pacientes
tratados con la combinacin basal en bolo de anlogos de la insulina detemir/aspart[34].

Como el degludec es una nueva insulina basal (a la que se concedi autorizacin comercial en Europa en 2013[35]), los estudios de
eficacia y seguridad a largo plazo an estn en marcha[36]. Se llev a cabo un metaanlisis previamente planificado de percepcin
subjetiva de hipoglucemia a partir de 7 ensayos aleatorizados (cinco en DM2 y dos en DM1), controlados, de tratamiento segn
objetivos, en los que participaron 4330 pacientes, comparando la insulina degludec con la glargina. Para el grupo de DM2, se
notificaron tasas significativamente ms bajas de episodios hipoglucmicos totales confirmados y nocturnos confirmados con
degludec comparado con glargina[37]. Para el grupo de DM1, la tasa de episodios hipoglucmicos nocturnos confirmados fue
significativamente ms baja con degludec que con glargina durante el tratamiento de mantenimiento (Figura 3)[37].

Figura 3. Metaanlisis previamente planificado de episodios hipoglucmicos con insulina degludec frente a insulina glargina. Datos de Ratner RE, et al.[37] DM1 =
diabetes mellitus tipo 1; DM2 = diabetes mellitus tipo 2; IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina

Un metaanlisis de 5 ensayos con degludec frente a glargina evalu el riesgo de hipoglucemia en un subconjunto de pacientes
con DM2 que requeran dosis elevadas de insulina basal[38]. Aproximadamente un tercio de los pacientes con DM2 necesitaron ms
de 60 U de insulina basal diaria. Los pacientes a los que se administraba degludec tenan valores de GPA significativamente ms
bajos (diferencia de -0,33 mmol/l), una tasa de episodios hipoglucmicos un 21% menor y una tasa de hipoglucemia nocturna un
52% menor.

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La larga semivida y la accin prolongada del degludec permiten flexibilidad en la dosificacin, y puede adaptarse a la omisin
de dosis y a las circunstancias cambiantes en el estilo de vida del paciente, que no siempre permite la inyeccin subcutnea por
las tardes[39]. Se compar una dosificacin fija flexible de degludec (maanas o tardes en das alternos, por lo tanto un mnimo
de 8 horas y un mximo de 40 horas entre dosis) con la dosificacin por la tarde de degludec o glargina en pacientes con DM1
y DM2[39,40]. Se demostr que el control glucmico no era inferior en el rgimen flexible de degludec que en el rgimen fijo de
glargina[39,40]. Durante una extensin de 26 semanas, se transfiri a todos los pacientes de degludec a un rgimen libre-flexible
(free-flex), que permita la dosificacin a cualquier hora del da, y se les compar con los pacientes que continuaron usando
glargina.

En general, los episodios hipoglucmicos eran similares para el rgimen flexible de degludec y el rgimen fijo de glargina, pero los
pacientes con degludec tuvieron una tasa significativamente menor de episodios hipoglucmicos nocturnos. En la semana 52, los
pacientes con degludec libre-flexible tenan una HbA1c similar, pero unas reducciones de la GPA significativamente mayores que
los pacientes con glargina (Figura 4).

Es de esperar que la opcin de variar el ritmo de dosificacin con degludec mejore el cumplimiento y control glucmico de los
pacientes con DM1 y con DM2.

Figura 4. Tasas de hipoglucemia e hipoglucemia nocturna para insulina glargina e insulina degludec (forzado-flexible durante las primeras 26 semanas y libre-
flexible despus de 26 semanas)[39]. IDeg = insulina degludec; IGlar = insulina glargina

Coformulacin de insulina degludec con insulina aspart

La insulina glargina y la insulina detemir no se pueden coformular con otras insulinas debido a su estructura molecular y a las
interacciones moleculares[41]. Sin embargo, se ha concedido la autorizacin para la comercializacin de una coformulacin de
insulina degludec/insulina aspart (IDegAsp, relacin 70/30, respectivamente).

Esta formulacin es posible gracias a las propiedades moleculares de la insulina degludec de accin ultraprolongada, que permite
la formacin de estructuras de asociacin definidas y estables. Esta combinacin est especficamente formulada para mantener
ambas molculas de insulina separadas estructuralmente y altamente estables mientras estn en el preparado[42], con las
molculas de degludec como hexmeros dobles[26] y las molculas de insulina aspart como estructuras hexamricas[43].

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En pacientes con DM1, IDegAsp se compar con la insulina detemir, administrada una vez al da[44]. IDegAsp se administr antes de
cualquier comida principal a cualquier hora del da, y detemir se inyect antes de la cena o a la hora de acostarse, pero cada da a
la misma hora[44]. Se administr insulina aspart en bolo antes de las comidas restantes en ambos grupos de tratamiento. Al 26% de
los pacientes se les administr una segunda dosis de detemir antes del desayuno, para alcanzar un control glucmico adecuado.
En este estudio de tratamiento segn objetivos, no hubo diferencia significativa en los niveles de HbA1c entre los 2 regmenes de
tratamiento (Figura 5). Las tasas de hipoglucemia nocturna fueron un 37% inferiores con IDegAsp que con detemir. Sin embargo,
los pacientes con detemir presentaban un menor aumento de peso (1,3 kg) comparados con los pacientes con IDegAsp (2,3 kg):
un hallazgo consistente con el de detemir frente a anlogos de insulina basal de comparacin[44].

Figura 5. Efectos de la insulina degludec/insulina aspart en comparacin con la insulina detemir en diabetes mellitus tipo 1. Datos de Hirsch IB, et al.[44] HbA1c =
hemoglobina glicosilada; IDegAsp = insulina degludec/insulina aspart; IDet = insulina detemir; 1/da = una vez al da; NS = no significativo

Simplificar el ajuste de la dosis

La insulina degludec est disponible como formulacin de 100 U/ml o 200 U/ml en un dispositivo de pluma precargado. La
formulacin de 200 U/ml es especialmente til en pacientes que requieren una dosis elevada de insulina basal[45]. Ambas
formulaciones proporcionan niveles similares de control glucmico, con tasas relativamente bajas de episodios hipoglucmicos
totales y nocturnos.

Para mantener el control glucmico, los pacientes deben medir regularmente sus niveles de glucosa en sangre y ajustar respecto
a ellos su dosis de insulina. Sin embargo, esto es poco prctico para el paciente, y supone un coste significativo. La reduccin
del nmero requerido de mediciones de glucosa debera llevar a un mejor cumplimiento, a un ajuste apropiado de la dosis de
insulina por parte del propio paciente y a los beneficios a largo plazo asociados a un buen control glucmico (Tabla 1)[46]. Medir la
glucosa en sangre una vez a la semana antes del desayuno y ajustar la dosis de insulina degludec tuvo un resultado no inferior a
un algoritmo gradual. En caso de adoptarse, se reducira el tiempo, las molestias y el coste de la medicin de la glucosa en sangre
por parte del paciente y se le permitira gestionar su diabetes.

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Tabla 1. Algoritmos para ajustar la dosis de insulina utilizados en el ensayo clnico BEGIN: Once Simple Use.[46]

AR GLP-1: Agonista del receptor del pptido similar al glucagn

Tratamiento de la DM2 avanzada

En la DM2, la funcin de las clulas contina descendiendo y el control glucmico se deteriora, incluso con terapia de insulina
basal. Con el paso del tiempo, es improbable que los objetivos glucmicos se alcancen utilizando solamente insulina basal, y
sern necesarias inyecciones de insulina antes de una comida. El control glucmico posprandial normalmente precisa del uso de
anlogos de la insulina de accin rpida, junto con terapia de insulina basal (terapia basal en bolo o rgimen basal prandial)[4,17].

Tanto la GPA como la glucosa posprandial contribuyen a la toxicidad de la glucosa y a niveles de HbA1c elevados, aunque se
considera que la GPA tiene un efecto mayor[17]. En el estudio Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T), los pacientes con terapia
de metformina y sulfonilurea fueron asignados aleatoriamente para recibir insulina aspart bifsica 2 veces al da, insulina aspart
prandial 3 veces al da antes de las comidas o insulina detemir una vez al da (dos, en caso necesario) a la hora de acostarse[16].
El control glucmico fue similar en los 3 grupos, pero los pacientes con insulina detemir aumentaron menos de peso y la
circunferencia de su cintura creci menos en comparacin tanto con el grupo bifsico como con el prandial. Adems, los episodios
hipoglucmicos eran menos frecuentes en el grupo de insulina basal detemir[16].

El estudio 4-T sustenta las recomendaciones de la ADA/EASD para iniciar el tratamiento con insulina con un anlogo de
insulina basal de accin prolongada y de alcanzar el control glucmico mediante el ajuste ascendente de la dosis de insulina.
Tpicamente, la dosis de insulina basal se incrementa en 2 unidades cada 3 das hasta que los niveles de GPA estn en el rango
objetivo (3,9-7,2 mmol/l); sin embargo, por encima de una dosis de aproximadamente 0,5 U/kg, el control glucmico es menos
efectivo y aumentan los episodios hipoglucmicos. Al final de este estudio de 3 aos, la mayora de los pacientes necesitaron
una intensificacin de la insulina[16,17]. Las inyecciones mltiples diarias con terapia basal en bolo se considera el tratamiento de
referencia; y la insulina es el nico rgimen de tratamiento para pacientes con DM1, administrada por inyeccin o con una bomba
de insulina[3]. Sin embargo, el uso de 1 dosis prandial adems de la insulina basal (terapia bolo plus) es a menudo suficiente
para alcanzar los objetivos glucmicos en la DM2[17]. Adems, respecto a la DM2, en el estudio 4-T, se demostr que el uso de
insulina premezclada en bolo basal (relacin fija de insulina basal y prandial en una nica inyeccin) es casi tan efectivo para
alcanzar el control glucmico (HbA1c <53 mmol/mol; <7,0%) como la terapia basal, pero con una mayor incidencia de episodios
hipoglucmicos[17].

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Opciones novedosas de combinaciones inyectables con insulinas basales

Las insulinas basales se pueden combinar con cualquier agente antihiperglucmico, ya sea oral o inyectable. El pptido similar al
glucagn tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina dependiente de la glucosa que incrementa la liberacin de insulina y reduce
la secrecin de glucagn[47,48]. Hay que resear que el mecanismo fisiolgico de respuesta del glucagn para contrarrestar la
hipoglucemia no se ve afectado. Los agonistas del receptor de GLP-1 estimulan los receptores de GLP-1, producen un control
glucmico sostenido y tienen una baja incidencia de episodios hipoglucmicos[49-54]. Los agonistas del receptor de GLP-1 tambin
tienen el beneficio aadido de provocar la prdida de peso al reducir el apetito e inhibir la motilidad gstrica. Los agonistas del
receptor de GLP-1 tienen beneficios sobre los factores de riesgo cardiovasculares, al reducir la tensin arterial sistlica y mejorar
los perfiles de lpidos. Sin embargo, tambin provocan un ligero, aunque significativo, aumento en la frecuencia cardaca y se
asocian a efectos secundarios gastrointestinales transitorios[49-54]. Los agonistas del receptor de GLP-1 y las insulinas basales
tienen mecanismos de accin complementarios. Cuando se administran conjuntamente en pacientes con DM2, existen ventajas
significativas, con un mejor control glucmico sostenido, menores dosis de insulina requeridas, menos episodios hipoglucmicos
y prdida o aumento leve del peso corporal (Figura 6)[48,55-57].

Figura 6. Ventajas potenciales de una combinacin de insulina basal y agonista del receptor de GLP-1. Datos de Holst JJ, et al.[56] AR GLP-1 = agonista del receptor de
pptido similar al glucagn, GPA = glucosa en plasma en ayunas; tipo 1; GPP = glucosa en plasma posprandial

Una opcin recomendada de las pautas de la ADA/EASD es tratar a los pacientes con DM2 con metformina, una insulina basal y un
agonista del receptor de GLP-1[4]. Coformular la insulina basal con un agonista del receptor de GLP-1 tiene la ventaja de combinar
2 medicamentos en 1 inyeccin. En un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, abierto, en pacientes con DM2 controlados de forma
inadecuada con metformina, con o sin pioglitazona, se compar una terapia combinada de relacin fija de liraglutida e insulina
degludec (conocida como IDegLira) con liraglutida (1,8 mg) o insulina degludec administradas solas[58,59]. La dosis de IDegLira e
insulina degludec se ajust a la misma GPA de 4-5 mmol/l. IDegLira redujo de forma ms significativa la HbA1c que la insulina
degludec o que la liraglutida solas[58]. Los episodios hipoglucmicos fueron un 32% menores para IDegLira que para degludec sola
(Tabla 2). Para evaluar el control glucmico posprandial, se asign aleatoriamente un subgrupo de 260 pacientes a una prueba
estandarizada de comida mixta de 4 horas. IDegLira y liraglutida solas redujeron ms la glucosa en plasma posprandial que la
insulina degludec sola. La secrecin de insulina posprandial fue significativamente mayor para la combinacin frente a la insulina
degludec sola (pero similar a la liraglutida sola). En cambio, el glucagn posprandial se suprimi significativamente ms con la
combinacin que con la liraglutida sola, pero la reduccin fue similar con la combinacin frente a la insulina degludec sola[59].

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Tabla 2. Resultados clave de un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, de 3 grupos de estudio, abierto, en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2.

Cuestiones de seguridad
Incremento del riesgo de cncer con insulina basal
Se han planteado cuestiones acerca del riesgo de cncer con el tratamiento de insulina basal en pacientes con DM2[10,60].
Tanto la obesidad como la diabetes son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de cncer[10]. La Agencia Europea de
Medicamentos (AEM) revis recientemente los datos de seguridad de la insulina glargina y el riesgo de cncer a partir de estudios
de poblacin y de la literatura cientfica[60].

En general, la AEM concluy que los datos no evidenciaban un aumento del riesgo de cncer, que no exista ningn mecanismo
conocido por el cual la insulina glargina pueda provocar cncer y que no se haba descubierto un riesgo de cncer en los estudios
de laboratorio[60]. Adems, no existan pruebas de un aumento de las tasas de cncer en pacientes en seguimiento durante ms de
6 aos, al comparar la insulina glargina con el cuidado estndar[61].

Riesgo cardiovascular
La Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. introdujo la obligatoriedad de ensayos clnicos de evaluacin del
riesgo cardiovascular amplios y a largo plazo para cualquier terapia antihiperglucmica nueva[62]. El ensayo Outcome Reduction
with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), con un seguimiento medio de 6,2 aos, compar la insulina glargina con el
cuidado estndar, en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares y DM2, alteracin de la glucosa en ayunas o alteracin
de la tolerancia a la glucosa[61]. La dosis de insulina glargina se ajust al menos una vez a la semana, con un nivel de GPA objetivo
inferior a 5,3 mmol/l. Despus de 1 ao, el 50% de los pacientes que reciban insulina glargina haban alcanzado su GPA objetivo,
y se mantuvo constante durante todo el estudio. En cambio, solo el 11% de los pacientes con cuidados estndar necesitaron
insulina hacia el final del estudio. Los acontecimientos cardiovasculares fueron similares para los 2 regmenes, y hubo un efecto
neutro sobre el cncer[61]. La insulina glargina aument el riesgo de hipoglucemia, pero el riesgo absoluto fue bajo (0,7 episodios
graves y 11 presuntos o confirmados por 100 aos-persona), y aument el peso corporal. Los autores concluyeron que no deba
realizarse ningn cambio en los procedimientos de cuidado estndar recomendados por organizaciones como la ADA/EASD[61].

En un estudio retrospectivo con pacientes de una gran zona urbana europea, a 4990 pacientes con DM2 a los que se recet
insulina glargina se les realiz un seguimiento de la mortalidad durante una media de 4,7 aos (23.179 aos-persona)[63]. Hubo 521
muertes cardiovasculares y 366 muertes por otras causas. La insulina glargina redujo significativamente el riesgo cardiovascular
y de mortalidad, pero no el riesgo de infarto cerebral, lo que sustenta el concepto de que los anlogos de insulina basal tienen
beneficios macrovasculares en la DM2[63]. Est actualmente en marcha un ensayo que compara la seguridad cardiovascular de la
insulina degludec frente a la insulina glargina en pacientes con DM2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares (DEVOTE), con
fecha de finalizacin estimada en 2018[36].
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Otros anlogos de insulina basal en desarrollo

Otros 2 anlogos de insulina basal de accin prolongada se encuentran en ensayos clnicos avanzados: glargina U300 y peglispro
(antes conocido como LY2605541).

La insulina glargina U300 (300 U/ml) es una concentracin nueva y elevada de la insulina glargina estndar (es decir, 100 U/ml)[29].
Despus de la inyeccin subcutnea, la glargina U300 forma un depsito compacto y ms pequeo, con una superficie menor
que la insulina glargina estndar (100 U/ml), con lo que se produce una liberacin gradual y prolongada y un perfil de accin
en el tiempo plano y ms prolongado, y un control glucmico superior a 24 horas[18,29]. La glargina U300 tiene una variabilidad
intrapaciente e interpaciente reducida, lo que debera permitir un ajuste ms fcil de la dosis hasta el objetivo. Tiene el mismo
ingrediente activo que la glargina estndar y se metaboliza de la misma forma[18,29]. Es de esperar, pues, que el perfil de seguridad
de la glargina U300 sea similar al establecido con la glargina estndar (100 U/ml) durante la ltima dcada.

Los resultados de ensayos de tratamientos segn objetivos de fase 3 han demostrado una reduccin significativa de los episodios
hipoglucmicos en un periodo de 6 meses, sin diferencias en el peso corporal, entre la glargina U300 y la glargina estndar (100 U/
ml)[18]. En un estudio multicntrico, abierto y con una duracin de 6 meses, la incidencia de cualquier hipoglucemia nocturna fue
del 30,5% con U300 frente al 41,6% con glargina U100. La incidencia de cualquier episodio hipoglucmico (71,5% frente al 79,3%,
respectivamente) o de hipoglucemia grave (1,0% frente al 1,5%, respectivamente) tambin fue menor con U300 que con glargina
estndar. No hubo ninguna diferencia entre los regmenes de tratamiento en cuanto a la incidencia de efectos adversos graves[64].

La insulina peglispro tiene una fraccin de polietilenglicol de 20 kDa enlazada a la insulina lispro. El elevado tamao molecular se
traduce en una absorcin reducida y en la eliminacin del depsito. La duracin de la accin del peglispro es superior a 36 horas,
con una variabilidad interda e intrada reducida[18,65,66]. El incremento de tamao parece cambiar la distribucin del peglispro
y podra incrementar los niveles hepticos de insulina con respecto a los que se encuentran en los msculos y la grasa, y as
reflejar de forma ms estrecha los mayores niveles de circulacin portal frente a sistmica encontrados a nivel fisiolgico. En
un estudio de 12 semanas, aleatorizado, abierto, de fase 2, con pacientes con DM2, la hipoglucemia nocturna se redujo un 48%
para el peglispro frente a la glargina durante un periodo de 12 semanas[18,66]. Tambin se redujo el peso corporal (peglispro -0,6
kg, glargina +0,3 kg) y el peglispro demostr una variabilidad intrada reducida en relacin con la glargina (100 U/ml)[18]. Aunque
los efectos adversos fueron similares en todos los regmenes, las enzimas hepticas fueron significativamente ms elevadas con
peglispro[66]. La insulina peglispro est actualmente finalizando los ensayos clnicos de fase 3[67].

El reto de la insulina en la prctica clnica: inercia clnica

El control de la glucosa y su influencia sobre los resultados en los pacientes es primordial, pero tanto los pacientes como los
mdicos son reacios a iniciar el tratamiento con insulina[68-73]. En el estudio observacional SOLVE[31], los niveles medios de HbA1c
preinsulina, antes de comenzar el tratamiento con insulina detemir una vez al da, eran de 74,0 mmol/mol (8,9%), y la duracin
media de la diabetes de los pacientes con DM2 era de 10 aos[31]. En un estudio de cohortes retrospectivo con ms de 80.000
pacientes con DM2, los niveles medios de HbA1c cuando se comenz el tratamiento con insulina eran de 72 a 82,5 mmol/
mol (8,7%-9,7%)[74]. Estos pacientes tuvieron un mal control glucmico durante ms de 7 aos antes de la intensificacin del
tratamiento con insulina[74]. Al hecho de reconocer que existe un problema clnico, pero no lograr ofrecer el tratamiento ms
adecuado, se le ha denominado inercia clnica[70].

Actitudes de los pacientes

El estudio Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) es un estudio en marcha sobre la calidad de la atencin y de la
autoasistencia en pacientes con DM2 en todo Estados Unidos[69,70]. Aproximadamente un tercio de los pacientes a los que se recet
insulina no iniciaron el tratamiento o no recibieron nunca la siguiente receta[69]. Se hizo una encuesta a una muestra aleatoria de
estos pacientes que no cumplan el tratamiento, junto con una muestra de pacientes que s cumplan el tratamiento (al menos
1 renovacin de la receta para insulina). Hubo diferencias significativas entre las actitudes de los pacientes que no cumplan el
tratamiento y los que s lo cumplan (Tabla 3). Los pacientes que no cumplan el tratamiento con frecuencia se sentan culpables
de su enfermedad, y crean que la insulina solo les traera ms complicaciones. La relacin riesgo/beneficio de la insulina no se
explica adecuadamente, y muchos pacientes tienen la idea de que reducir la insulina es su objetivo principal.

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Otras encuestas tambin han mostrado que los pacientes tienen una opinin negativa sobre la intensificacin del tratamiento,
y lo ven como un fracaso personal[75]. Estaban ms preocupados por reducir su tratamiento que por aumentarlo. Los pacientes
ven la intensificacin (refuerzo) como un incremento del riesgo de complicaciones, en lugar de como una reduccin de los
riesgos futuros[75]. El estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) evalu las actitudes hacia la terapia con insulina
entre pacientes con DM2, mdicos y enfermeras en 13 pases diferentes[71]. Las actitudes variaban significativamente entre pases,
pero muchos pacientes se culpaban a s mismos, si tenan que comenzar la terapia con insulina. En el reciente estudio DAWN2,
aproximadamente el 40% de los pacientes (18,6%-64,9%) afirmaron que su medicacin interfera con su capacidad para vivir
una vida normal[76]. En una encuesta en adultos tratados con insulina, tanto con DM1 como con DM2, en 8 pases, el 35% de los
encuestados afirm que uno o ms das del mes anterior omiti una inyeccin de insulina o no la tom como se le recet[68].

Tabla 3. Respuestas a la encuesta de pacientes con DM2 a quien se ha prescrito recientemente insulina y que no cumplen
el tratamiento comparadas con pacientes que lo cumplen.

Actitudes de los profesionales de la salud

El estudio TRIAD tambin sonde las actitudes de los mdicos y las razones por las que son reacios a intensificar el tratamiento e
iniciar la terapia con insulina (Tabla 4)[70]. Las guas recomiendan un enfoque individualizado de los objetivos glucmicos, lo que
puede poner a los mdicos ante la disyuntiva de iniciar o no la terapia con insulina en un paciente en particular. Para mejorar el
control glucmico, se necesita una mayor educacin y asesoramiento del paciente sobre la insulina y la autogestin[70]. El estudio
DAWN concluy que ms de la mitad de los profesionales de la salud retrasaron la terapia con insulina hasta que fue totalmente
necesaria, pero esta proporcin era menor entre los especialistas en diabetes[71]. En la reciente encuesta DAWN2, llevada a cabo
principalmente por Internet o por telfono, se pregunt a aproximadamente 16.000 personas de 17 pases utilizando elementos
del estudio DAWN original. La mayora de los profesionales de la salud (entre el 61,4% y el 92,9%) tenan la sensacin de que los
pacientes con diabetes necesitaban mejorar las actividades de autogestin. Las mayores diferencias entre pases se daban en el
control de la glucosa (entre el 29,3% y el 92,1%)[76]. Hasta un tercio de los profesionales de la salud no tenan formacin acadmica
en la diabetes y se reconoce que se necesitan ms recursos para enfermeras especializadas, formacin y prctica para superar la
inercia clnica[76].

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Tabla 4. Respuestas de la encuesta a mdicos clnicos sobre el inicio con insulina entre pacientes con DM2 mal controlados

Miedo a la hipoglucemia
El miedo a la hipoglucemia es una razn habitual, citada tanto por mdicos clnicos como por pacientes, para retrasar el
tratamiento con insulina[77]. La hipoglucemia se asocia a costes elevados tanto para el paciente como para los sistemas sanitarios.
El uso de medicamentos para alcanzar un buen control glucmico, pero con una reducida propensin a causar episodios
hipoglucmicos, debera ser la prioridad[77,78].

La reduccin de la incidencia de la hipoglucemia nocturna es una ventaja significativa de los anlogos de la insulina basal[78].
Tambin mejoran el cumplimiento del paciente a largo plazo, mejoran el control glucmico y reducen la incidencia de
complicaciones[77,78]. Adems, con los anlogos de insulina basal de accin ultraprolongada, la eficacia glucmica se mantiene,
incluso si los pacientes omiten una inyeccin[25].

La insulina tambin conduce al aumento de peso en el grupo de pacientes que ya tiene sobrepeso. El miedo a la hipoglucemia
puede provocar mayores excesos al comer, como defensa para evitar los episodios hipoglucmicos, lo que empeora la
enfermedad[77]. A largo plazo, la hiperglucemia grave resulta en un incremento de episodios cardiovasculares[79].

Miedo a las inyecciones

Un 13% de los pacientes mencion el miedo a las inyecciones como una razn para no iniciar la terapia con insulina[69]. Los
pacientes con diabetes prefieren la comodidad de las plumas de insulina frente a la inyeccin de insulina con jeringa, y el
cumplimiento mejora cuando los pacientes cambian de viales y jeringas a plumas de insulina. Las mejoras en las plumas de
insulina, como funciones de memoria, beneficiaran a los pacientes que requieren una dosis basal en bolo[69].

Renuencia al ajuste ascendente de la dosis de insulina basal

Los resultados del amplio estudio observacional SOLVE, con insulina detemir una vez al da, mostraron que haba una asociacin
en forma de U entre la dosis inicial de insulina y la HbA1c al final del estudio[31]. Los niveles de HbA1c eran ms bajos en pacientes
con DM2 con indicaciones de enfermedad menos avanzada y/o resistencia a la insulina. Esto sugiere que no se hizo un ajuste
ascendente lo suficientemente rpido de las dosis iniciales de insulina, mientras que los pacientes con niveles de HbA1c
inicialmente elevados se trataron de forma intensiva con insulina basal[31].

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Seleccionar sin demora el rgimen de insulina adecuado en pacientes con DM2

Idealmente, el mdico clnico y el paciente deberan ponerse de acuerdo en el objetivo glucmico personalizado y en la estrategia
de tratamiento individualizada requeridos[4,5,80]. Se deben tener en cuenta otras enfermedades. Es difcil revertir las complicaciones
microvasculares; por lo tanto, se podra acordar una terapia menos intensiva y un objetivo glucmico ms bajo en pacientes
que ya tienen estos sntomas. Sin embargo, la progresin de la retinopata diabtica se puede limitar con un objetivo de HbA1c
estricto.

Las pautas para la DM2 recomiendan iniciar tratamiento con insulina cuando los pacientes tienen niveles elevados de HbA1c
(>75 mmol/mol; >9%) con sntomas hiperglucmicos, y la insulina es esencial si est presente cetoacidosis diabtica[4,5,21]. Una vez
alcanzado el control glucmico, se puede utilizar un enfoque de reduccin para rebajar la dosis de insulina[80].

Sin embargo, la insulina se utiliza principalmente cuando el tratamiento de primera lnea con metformina y terapia dual o triple no
ha conseguido alcanzar el objetivo glucmico (enfoque de refuerzo) (Figura 7). En estos pacientes y en aquellos por encima del
objetivo con DM2 de larga duracin, se recomienda aadir a sus terapias antihiperglucmicas una inyeccin de insulina basal una
vez al da por las tardes[4,5]. Se ha demostrado que la inyeccin subcutnea por la tarde con insulina NPH causa un menor aumento
de peso y tiene una menor incidencia de episodios hipoglucmicos que la administracin durante el da[81]. Al paciente se le debe
formar en el autocontrol de la glucosa en sangre y se le debe ajustar la dosis de insulina para minimizar la incidencia de episodios
hipoglucmicos. Los anlogos de insulina basal se deben recetar preferentemente a la insulina NPH, ya que tienen una incidencia
de hipoglucemia significativamente menor. Sobre todo si ha habido episodios de hipoglucemia con insulina NPH[4,5,16,17,27,82]. Es
probable que, si la funcin de las clulas pancreticas contina descendiendo, los objetivos glucmicos no se alcancen con una
insulina basal, y se necesiten inyecciones de insulina antes de o con las comidas. El control glucmico posprandial normalmente
ha precisado del uso de anlogos de insulina de accin rpida junto con terapia de insulina basal (terapia basal en bolo o rgimen
basal prandial)[4,17].

La intensificacin subsiguiente, utilizando una nica inyeccin prandial o una insulina premezclada antes de o con la comida
principal, garantiza que se alcance el control glucmico (rgimen basal plus)[73,80]. Puede que sea necesario un ajuste adicional
de la dosis de insulina prandial y administrarla antes de o con cada comida (rgimen basal en bolo) para alcanzar el objetivo
glucmico, pero esto ha de sopesarse con arreglo a la incidencia de hipoglucemia[4]. Con la introduccin de medicaciones basadas
en incretina, debera ser posible alcanzar el control glucmico sin tener que llegar a las inyecciones de insulina antes de cada
comida.

Figura 7. Declaracin de posicin de la Asociacin Americana de Diabetes/Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes sobre la insulina secuencial en
diabetes mellitus tipo 2. Datos de Inzucchi SE, et al.[4]
Las pautas recomiendan el uso de insulina basal con una tiazolidinediona o un mimtico de incretina, pasando a una estrategia con insulina ms compleja,
normalmente en combinacin con 1 o 2 agentes distintos de insulina, si no se alcanzan los objetivos de HbA1c.

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Conclusiones y perspectivas
El desarrollo de anlogos de insulina de accin prolongada y corta ha mejorado la gestin de los niveles de glucosa tanto para
pacientes con DM1 como con DM2. La norma en la DM1 es un nivel relativamente constante de insulina basal para gestionar
la GPA y la insulina antes de las comidas para gestionar los niveles de glucosa posprandial. Este es tambin el rgimen final
de tratamiento en muchos pacientes con DM2, cuando su enfermedad degenera. Pero con el desarrollo de nuevas clases
teraputicas, como los mimticos de incretina, que pueden combinarse con anlogos de insulina basal, pueden hacer que esto
cambie.

El cumplimiento de un control glucmico intensivo debera incrementarse con innovaciones, tales como plumas con memoria
para ayudar al paciente con su gestin de la insulina. Ms recursos para la educacin de los pacientes y alentarles en el
autocontrol de la glucosa en plasma y en el reconocimiento de la hipoglucemia, as como asistir regularmente a clnicas de la
salud son aspectos que podran tambin contribuir a alcanzar un control glucmico. Los nuevos anlogos de insulina basal, con
una reducida variabilidad intrapaciente, una larga semivida y una baja incidencia de episodios hipoglucmicos, deberan alentar
tanto a mdicos clnicos como a pacientes con diabetes a empezar a utilizar la insulina ms pronto como intervencin teraputica
para alcanzar objetivos glucmicos ms estrictos y, finalmente, evitar o, al menos, retrasar complicaciones vasculares a largo plazo.

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