CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
A melhor compreenso desses
EPIDEMIOLOGIA
INTRODUO
Durante os ltimos anos, sepse vem se tornando o
principal tema discutido em distintos fruns e
revistas mdicas. No entanto, o real impacto dessa
enfermidade na sociedade parcamente discutido.
Uma das principais fontes de dados para solidificar
essa questo, e mesmo propiciar s autoridades de
sade e aos profissionais uma melhor
contextualizao, so os estudos epidemiolgicos.
No entanto, estudos epidemiolgicos em sepse
prescindem de alguns requisitos bsicos para torn-
los comparveis e mais aplicveis nos campos do
planejamento assistencial e da pesquisa clnica.
Entre esses requisitos, destacam-se:
homogeneizao dos conceitos e definies de
sepse; b) estudos com bases populacionais; c)
avaliaes repetidas do paciente durante toda a
REQUISITOS BSICOS PARA ESTUDOS
EPIDEMIOLGICOS
DEFINIES desde a ltima reunio de consenso
das sociedades americanas do Trax e de Terapia
Intensiva [1], ocorrida em 1991, o tema definio
vem sendo objeto de calorosas discusses. Embora
no seja objeto deste documento (ver o documento
deste consenso intitulado Definies),
entendimento desse tema fundamental para,
posteriormente, se analisar os
epidemiolgicos. Diferentemente de
patologias, sepse pode representar distintas
situaes clnicas dentro de um espectro evolutivo
da mesma condio fisiopatolgica. A referida
reunio de consenso estabeleceu que sepse a
resposta inflamatria sistmica secundria a um
processo infeccioso. A presena de disfuno
orgnica secundria sepse define sepse grave e,
por fim, instabilidade cardiovascular, requerendo
vasopressores, define choque sptico. No entanto,
termos como sndrome sptica e septicemia
continuam sendo utilizados em
publicaes, o que pode confundir o leitor quando
da anlise de dados epidemiolgicos. Dois
problemas maiores se originam dessa falta de
homogeneizao conceitual. Primeiro, diferentes
taxas de ocorrncia e de mortalidade aparecem em
do cdigo de infeco bacteriana ou fngica e de
disfuno orgnica (CID-9), identificaram os
pacientes com sepse grave. Como detinham os
dados sobre abrangncia dos servios de sade,
eles puderam estimar o nmero de casos de sepse
na populao norte-americana. Esse estudo, at
onde sabemos, o nico estudo com base
hospitalizao.
requisitos auxilia na avaliao dos estudos
existentes, bem como na elaborao de estudos
futuros. Por fim, deve-se ressaltar que os estudos
utilizam praticamente como sinnimos as
expresses taxa de ocorrncia, taxa de incidncia e
taxa de ataque. Esses termos, oriundos da
epidemiologia social e adaptados epidemiologia
clnica, traduzem o nmero de casos (numerador)
em determinada populao estudada
(denominador), em determinado perodo de tempo.
Alguns estudos utilizaram, ao invs de incidncia,
prevalncia. Nesse caso, englobam-se pacientes
novos e antigos com a mesma patologia.
Este documento prover: a) subsdios conceituais
pertinentes a estudos epidemiolgicos, auxiliando
na avaliao crtica desses estudos; b) dados
a)
epidemiolgicos sobre sepse nos Estados Unidos,
na Europa e Amrica latina, incluindo resultados
preliminares de unidades de terapia intensiva no
Brasil.
estudos clnicos. Parte desta disparidade pode ser
atribuda heterogeneidade das definies
utilizadas. Segundo, o mesmo paciente pode, ao
longo de sua internao, evoluir para diferentes
estgios da mesma doena como sepse ou choque
sptico. Assim, faz-se necessria adequada
utilizao dos termos que definem sepse, bem
como avaliao do paciente durante toda a
internao (um paciente pode no estar com sepse
o
sua admisso e desenvolver a sndrome durante
sua internao).
estudos
ESTUDOS COM BASES POPULACIONAIS a
outras
maioria dos estudos epidemiolgicos em sepse
utiliza dados de incidncia (ou taxa de ocorrncia)
em diferentes ambientes, como enfermarias e
unidades de terapia intensiva. No entanto, esses
estudos apontam basicamente para a taxa de
ocorrncia da sepse nessas reas. A real incidncia
da patologia em determinado pas deveria ser
calculada a partir de dados populacionais. Dever-se-
ia tambm conhecer qual a populao da regio
estudada e quantos desses desenvolvem sepse por
ano. Assim, estaramos alcanando o nmero
algumas
desejado da incidncia da sepse naquela rea
geogrfica.
Angus et al [2] abordaram recentemente essa
questo. Os autores utilizaram o banco de dados da
agncia nacional de sade norte-americana e,
atravs do cruzamento
populacional revelando a incidncia de sepse grave
em um pas.
AVALIAES REPETIDAS AO LONGO DA
INTERNAO uma vez que o mesmo paciente
pode ser classificado dentro dos vrios estgios da
sepse (sepse, sepse grave e choque sptico),
fundamental verificarmos na metodologia do estudo
se os autores utilizaram o mesmo paciente nos
diversos estgios, contribuindo dessa forma, para
cada uma das taxas de ocorrncias de cada
estgio.
DADOS EPIDEMIOLGICOS NORTE-
AMERICANOS
Segundo o Centers for Disease Control (CDC), em
1990 havia 450.000 casos de sepse por ano nos
Estados Unidos com mais de 100.000 mortes [3].
No entanto, esse relatrio utilizou a definio de
septicemia, que no necessariamente significa
sepse grave. Em 1991, a j referida reunio de
consenso [1] props novas definies, e o termo
septicemia foi abandonado. Embora essas
definies tenham sido largamente utilizadas em
estudos clnicos e mesmo na prtica clnica, apenas
dois estudos epidemiolgicos nos Estados Unidos
as utilizaram.
O primeiro deles, conduzido por Rangel-Frausto e
colaboradores [4], demonstrou a taxa de ocorrncia
de SIRS, sepse, sepse grave e choque sptico em
uma nica instituio. Durante nove meses, 3.708
pacientes admitidos em 3 enfermarias e 3 unidades
de terapia intensiva foram seguidos
prospectivamente. Desses, 68% apresentaram, em
algum momento, dois ou mais critrios de SIRS.
Desses 68%, 17% desenvolveram sepse, 13%
sepse grave e apenas 3% apresentaram todos os
critrios de choque sptico. A taxa de mortalidade
global de todos os pacientes foi de 9% enquanto
que, para pacientes com sepse grave, foi de 20%.
Obviamente, a maior parte dos pacientes com
sepse grave e choque sptico se encontrava nas
unidades de terapia intensiva. As grandes limitaes
desse estudo foram: a) ter sido realizado em um
nico centro e b) a amostra de paciente era oriunda
de enfermarias e UTIs.
O segundo estudo, conduzido por Sands e
colaboradores [5], incluiu 8 centros acadmicos nos
Estados Unidos. Os autores utilizaram uma
definio modificada de sndrome sptica,
idealizada por Bone et al [6], que inclua trs
critrios de SIRS. O estudo foi desenvolvido
prospectivamente entre os anos de 1993 e 1994.
Foram includos pacientes internados em UTIs e
todos os pacientes de enfermaria e de pronto-
socorro que tiveram hemocultura positiva,
perfazendo 12.759 pacientes. A taxa de ocorrncia
encontrada da sndrome sptica foi de 2,0 0,16
casos por 100 admisses ou 2,8 0,17 por 1000
pacientes/dias. Como os autores no utilizaram
todos os critrios da reunio de consenso [1], as
pacientes spticos portadores de comorbidades
com os pacientes-controle portadores das mesmas
comorbidades. De posse desses dados, concluram
que sepse causa de muitas mortes alm do
perodo tradicionalmente utilizado nos estudos
clnicos. A anlise das intervenes teraputicas
deve, talvez, considerar esse perodo, quando da
avaliao da eficincia de um medicamento.
taxas de ocorrncia de sepse, sepse grave e
choque sptico no foram apresentadas.
Considerando que os critrios de sndrome sptica
so semelhantes queles de sepse grave,
poderamos utilizar a taxa de mortalidade
encontrada para sndrome sptica de 34% (28 o dia)
como sendo para sepse grave. Novamente,
diferentes unidades hospitalares foram utilizadas
(enfermaria, UTIs etc.).
Um estudo que merece destaque por seu desenho
indito de Quartin e colaboradores [7]. Esse
estudo avaliou a influncia da sepse na sobrevida a
longo prazo, diferente da maioria dos estudos que
procura identificar a taxa de mortalidade no primeiro
ms de acompanhamento ou intra-hospitalar. Os
autores utilizaram os pacientes do VACSSS
(Veterans Administration Systemic Sepsis
Cooperative Study Group) [8], que foram
randomizados para altas doses de corticide ou
placebo. A populao estudada envolveu 1.505
pacientes spticos e foi acompanhada at 8 anos
aps a internao, ou at o bito. Desses, 675
(45%) apresentaram quadro compatvel com sepse
grave, e 224 (15%) apresentaram critrios de
choque sptico. Somente 44% dos pacientes com
choque sptico sobreviveram aps 1 ano de
acompanhamento. Quando toda a populao de
pacientes spticos foi avaliada ao final de dois anos,
apenas 30% dos pacientes sobreviveram. Aps 5
anos, somente os sobreviventes de sepse no
complicada apresentavam risco elevado de morte
comparados com a populao-controle. digno de
nota que todos os pacientes com choque sptico j
haviam falecido antes de 5 anos de
acompanhamento. Aps 8 anos, 1.229 dos 1.505
pacientes spticos tinham falecido. Outro achado
desse estudo diz respeito s comorbidades. A
tabela 1 descreve as caractersticas populacionais
desses pacientes, destacando que as comorbidades
prevaleciam na populao sptica. No entanto, os
autores foram capazes de mostrar que sepse, per
se, causa de mortes a longo prazo, ao colocar,
lado a lado, os
 p<0,001 - diferena entre os grupos
p<0,05 - diferena entre os grupos
Tabela 1. Caractersticas demogrficas dos Dados mais recentes sobre incidncia de sepse nos
pacientes nas populaes sptica e de controle Estados Unidos so oriundos de um novo relatrio
Caracterstica Pacientes Pacientes do CDC [9] e de um grande estudo epidemiolgico
spticos controles conduzido por Angus et al [2]. O relatrio do CDC
(n=1.505) (n=91.830) referente ao ano de 2000, mesmo utilizando o termo
Idade, mdia DP, 61,712,6 58,213,8 septicemia, referiu sepse como a 10 causa de
anos morte, sendo responsvel por 1,3% das mortes
Dias de internao 39,354,5 15,133,0 naquele ano. No estudo de Angus, os autores
por ano antes da estimaram em 750.000 novos casos, a cada ano,
incluso no estudo, com taxa de mortalidade entre 35 e 50%, o que
mdia DP representaria 200 a 300.000 mortes por sepse
Masculino 99,3 98,3 grave e choque sptico. Vale lembrar que durante
Neoplasia maligna 25,0 14,4 as ltimas dcadas a taxa de mortalidade ajustada
Doena cardaca 31,2 23,2 pelo escore APACHE II no tem alterado de forma
Doena pulmonar 16,1 10,5 significativa, apesar de crescente aparato
crnica tecnolgico das unidades de terapia intensiva [10].
Doena renal crnica 6,2 2,3 O estudo de Angus [2] foi baseado em anlise
retrospectiva de 6.621.559 admisses hospitalares
Diabetes mellitus 16,4 11,4 em 7 estados americanos (aproximadamente 25%
Doena heptica 11,2 3,2 da populao). Os autores utilizaram a classificao
crnica do CID-9 para identificar pacientes com sepse e
Distrbio 9,1 2,2 disfuno orgnica, verificando, a posteriori, se os
hematolgico mesmos pacientes preenchiam os critrios da
Imunodeficincia 2,3 0,5 reunio de consenso das sociedades americanas
do trax e de
naquele pas, a 934.000 novos casos em 2010 e de
terapia intensiva [1]. Nessa amostra populacional, 1.110.000 casos no ano de 2020.
os autores identificaram 192.980 casos de sepse DADOS EPIDEMIOLGICOS EUROPEUS
grave durante o ano de 1995. Aps ajustes para Existem vrios estudos epidemiolgicos de sepse
idade e sexo, poder-se-ia afirmar que incidncia no continente europeu utilizando critrios
anual de sepse grave naquele pas de 3,0 casos semelhantes queles utilizados pelos norte-
por 1000 habitantes ou 2,6 casos por 100 altas americanos. Dois desses estudos foram conduzidos
hospitalares. Vale ressaltar que essa incidncia por Brun-Buisson e colegas [11,12]. O primeiro [11]
engloba adultos e crianas. Talvez esse seja o nico examinou prospectivamente a relao entre
estudo epidemiolgico em sepse com essa bacteremia e sepse grave em 85.750 admisses
caracterstica. Outro dado interessante desse entre enfermarias e unidades de terapia intensiva,
estudo que cerca de 55% dos pacientes com em 24 hospitais franceses. Alm dos dados
sepse grave apresentavam alguma co-morbidade. epidemiolgicos tradicionais, esse estudo relatou os
Metade dos pacientes com sepse grave fatores de risco relacionados bacteremia e sepse.
identificados recebeu, em algum momento de suas Os autores avaliaram todos os casos de bacteremia
hospitalizaes, cuidados intensivos. A taxa de clinicamente significativa, isto , associada SIRS.
mortalidade global foi de 28,6% e apresentava Aps a identificao, os pacientes eram
relao quase linear com a idade (10% em crianas classificados de acordo com reunio de consenso
e 38,4% nos adultos 85 anos). Os autores das sociedades americanas do Trax e de Terapia
destacaram ainda os custos relacionados ao Intensiva [1]. Houve tambm busca ativa de
paciente com sepse grave. Cerca de 22.000 dlares pacientes com sepse grave, em virtude de um
eram gastos por paciente, sendo que os no segundo estudo realizado em paralelo [12]. As
sobreviventes despendiam maiores recursos, em taxas de incidncia de bacteremia, sepse grave e
torno de 26.000 dlares. Pacientes internados em de sepse grave com hemocultura positiva foram,
terapia intensiva alcanavam cifras superiores, respectivamente, 9,8, 6 e 2,6 por 1000 admisses.
cerca de 30.000 dlares. Por fim, houve uma Estas taxas de incidncia foram significativamente
alarmante projeo. Assumindo um crescimento maiores nas UTIs quando comparadas quelas das
anual de casos por ano de 1,5%, chegaramos, enfermarias. Os
abdominal, pulmonar, menngea ou mltipla. No
fatores de risco independentes identificados para o entanto, nenhum microrganismo em especial
desenvolvimento de sepse grave, durante episdio mostrou qualquer relao com o desenvolvimento
de bacteremia, foram idade e fonte sptica intra- de sepse. A probabilidade de morte at o 28 dia
aps bacteremia foi de 25% e aps bacteremia
associada sepse grave foi de 54%. Sepse urinria
esteve associada com melhor prognstico. A grande
limitao desse estudo foi o mtodo de seleo, que semanas), 1.064 episdios de sepse grave
partiu basicamente do diagnstico da bacteremia.
sabido que muitos pacientes desenvolvem sepse
sem hemocultura positiva. O estudo a seguir
contempla essa questo.
O mesmo grupo de investigadores, em outro estudo
[12], relatou a incidncia, os fatores de risco e a
evoluo da sepse grave e do choque sptico em
adultos. Os autores analisaram prospectivamente
todos os pacientes admitidos em 170 UTIs
francesas, durante 8 semanas. Foram registradas
11.828 admisses com taxa de mortalidade de 17%.
Os pacientes que apresentavam infeco com dois
ou mais dos seguintes critrios: a) taquicardia, b)
taquipnia, c) ventilao mecnica, d) febre ou
hipotermia e e) hipotenso arterial associada
disfuno orgnica foram includos no estudo.
Choque sptico foi definido como hipotenso arterial
persistente por, no mnimo, 1 hora, apesar da
reposio volmica. Todos os pacientes com sepse
grave foram prospectivamente classificados em a)
sepse documentada (com comprovao
enquanto, novamente, sepse urinria esteve
associada ao melhor resultado. A anlise dos
fatores prognsticos demonstrou claramente que
morte precoce est principalmente associada
gravidade da resposta aguda do hospedeiro,
enquanto que morte secundria est
essencialmente (mas no exclusivamente)
associada s caractersticas da(s) doena(s) de
base do paciente. Contudo, escores que mensuram
gravidade e disfunes orgnicas influenciaram
tanto morte precoce como secundria.
Rello et al [13] publicaram em 1993 dados oriundos
de 111 episdios consecutivos de bacteremia, em
uma nica unidade de terapia intensiva clnico-
cirrgica da Espanha, durante um perodo de trs
anos. O objetivo principal era o de analisar a
epidemiologia e os fatores que influenciam a
mortalidade das bacteremias adquiridas na UTI. A
taxa de ataque foi de 1,9 por 100 dias-paciente. A
mortalidade geral foi de 31,5%, e a taxa de
mortalidade diretamente atribuda infeco foi de
65,7%. A presena de choque foi a varivel que
mais alterou a evoluo. Alm dessa varivel,
apenas a origem intra-abdominal da infeco se
relacionou com prognstico. As bactrias isoladas
com maior freqncia foram o Staphylococcus
coagulase-negativo, Staphylococcus aureus,
A princpio, o primeiro estudo epidemiolgico
prospectivo a utilizar os critrios do consenso da
ACCP/SCCM [1] para a definio de sepse foi The
Italian SEPSIS Study, que envolveu 99 unidades de
terapia intensiva [15], no perodo de um ano, entre
microbiolgica), b) sepse grave sem comprovao
microbiolgica e c) sepse grave sem infeco (SIRS
grave). Durante o perodo de busca ativa (8
clinicamente suspeita foram identificados em 1.052
pacientes (9% das admisses). Somente 75% dos
pacientes com sepse grave clinicamente suspeitada
tiveram infeco documentada. Bacteremia ocorreu
em 53% dos pacientes com sepse grave
documentada. A taxa mdia de ataque de sepse
grave suspeitada clinicamente foi de 9 por 100
admisses em UTI, e sepse grave foi documentada
em 6,3 por 100 admisses. Sepse grave adquirida
na comunidade somou 48%, e adquirida no hospital,
52%. A taxa de mortalidade global dos pacientes
com sepse grave documentada ou com choque
sptico foi de 56%. Os autores relataram ainda que
os fatores de risco para o desenvolvimento de
sepse grave foram idade avanada, admisses
clnicas ou cirrgicas de urgncia, imunossupresso
ou insuficincia heptica crnica. Achados
microbiolgicos e terapia antimicrobiana tiveram
pouca influncia sobre o prognstico. Somente
mltiplas fontes de infeco estiveram associadas
ao pobre prognstico,
Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli. Os
cateteres intravasculares foram a fonte de infeco
mais freqente. Em sntese, as bacteremias
adquiridas na UTI no tm diferena significativa
das bacteremias nosocomiais, porm, h maior
incidncia e mortalidade.
Estudo realizado no Reino Unido [14] teve a
inteno de estudar a epidemiologia da sepse em
pacientes com patologias clnicas que tiveram
hemoculturas coletadas e de determinar o valor da
SIRS na predio da bacteremia. Foram analisados
270 episdios clnicos em que foram coletadas
hemoculturas no perodo de setembro a dezembro
de 1993. Os critrios utilizados foram os do
consenso da ACCP/SCCM [1] para a definio de
SIRS, sepse grave e choque sptico que ocorreram
em 55%, 5% e 3% dos episdios, respectivamente.
A mortalidade da sepse severa foi de 38% contra
56% do choque sptico. A mortalidade em 28 dias
foi tanto maior quanto mais critrios de SIRS eram
preenchidos, variando de 12% na coleta da
hemocultura sem SIRS at 36%, quando os quatro
critrios eram encontrados. O valor da SIRS na
predio de bacteremia foi de apenas 7%.
Trs outros estudos merecem citao por suas
caractersticas metodolgicas e pelo alcance de
seus resultados.
1993 e 1994. A anlise preliminar de 1.101
pacientes mostrou que, admisso, SIRS foi
responsvel por 52% dos diagnsticos; com sepse,
sepse severa e choque sptico responsveis por
4,5%, 2,1%, e 3%, respectivamente. Nesse estudo,
se o paciente evolusse com piora, era computado
mais de um diagnstico. A taxa de mortalidade geral
foi de 28,1% e foi claramente associada a
condies presentes admisso. Sepse teve 36%
de mortalidade, sepse severa, 52% e choque
sptico, 81,8%. Um grande nmero de pacientes
(52%) recebeu o diagnstico de SIRS, e, em
comparao com os pacientes que no
preencheram estes critrios, foram observadas
poucas diferenas de prognstico, o que levou os
autores a questionarem a utilidade e o valor
preditivo desse diagnstico.
Vincent e colaboradores [16] publicaram em 1995 o
conhecido estudo EPIC. Envolvendo 17 pases da
Europa Ocidental, os autores convidaram 1.417
unidades de terapia intensiva a participarem de um
estudo de prevalncia de corte (apenas 1 dia foi
monitorado). Unidades coronarianas e peditricas
no foram convidadas. O estudo foi desenhado para
se obter dados referentes infeco (no
necessariamente sepse), conforme critrios do
CDC. Cada infeco foi classificada como: a)
adquirida na comunidade; b) adquirida no hospital e
c) adquirida na UTI. Os pacientes no foram
classificados de acordo com a reunio de consenso
das sociedades americanas do Trax e de Terapia
Intensiva [1]. Pouco mais de 10.000 pacientes
foram analisados. Desses, 4.501 (44%) tiveram um
ou mais episdios de infeco. Infeco adquirida MEDLINE, mas dois merecem destaque. O primeiro
na comunidade acometeu 1.376 pacientes,
enquanto infeco adquirida no hospital acometeu
975 pacientes e adquirida na UTI acometeu 2.064
pacientes. A taxa de mortalidade variou entre as
UTIs e esteve relacionada taxa de prevalncia de
infeco. Dados oriundos de culturas
microbiolgicas atestaram que, entre os pacientes
com infeco adquirida na UTI, os microrganismos
mais freqentemente isolados foram
Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
coagulase-negativa e fungos. Nesse estudo, fatores
de risco tambm foram identificados. Primeiro,
destacaram os fatores de risco para infeco
adquirida na UTI, que inclua presena de cateter de
artria pulmonar, cateter central, profilaxia para
lcera de estresse, sonda vesical, ventilao
mecnica, trauma na admisso e tempo de
permanncia na UTI. Segundo, destacaram fatores
de risco para bito dentro de 6 semanas de
seguimento. Aps anlise de regresso, os
seguintes fatores foram relatados: idade > 60 anos,
disfuno orgnica admisso, elevado escore unidades de terapia intensiva esto coletando os
APACHE II, elevado tempo de UTI, pneumonia,
infeco da corrente sangnea e cncer. Trata-se de um estudo prospectivo, de corte, que
Recentemente, Alberti e colaboradores [17]
publicaram um elegante e completo estudo
epidemiolgico englobando 28 unidades de terapia
intensiva da Europa. Os autores avaliaram, em um
ano de acompanhamento, 14.364 pacientes
admitidos nessas UTIs. As definies utilizadas
nesse estudo estavam de acordo com a reunio de
consenso das sociedades americanas do Trax e
de Terapia Intensiva [1]. Os pacientes foram
avaliados diariamente durante todo o perodo de
internao. Do nmero total de pacientes avaliados,
6.011 permaneceram menos de 24 horas na UTI e
no foram avaliados plenamente ao longo do
estudo. O principal achado desse estudo foi que a
incidncia de infeco foi de 21,1%, e, nos
pacientes que permaneceram na UTI por mais de
24 horas, a incidncia foi de 18,9%, incluindo 45%
dos pacientes infectados j na admisso na UTI.
Novecentos e quarenta e quatro pacientes
preencheram os critrios de sepse grave (6,6% do
total de pacientes), enquanto que 1.180 pacientes
preencheram os critrios de choque sptico (8,2%
do total de pacientes). A taxa de mortalidade
hospitalar variou de 16,9% nos pacientes no-
infectados a 53,6% naqueles com infeco
adquirida no hospital. A taxa de mortalidade
hospitalar dos pacientes com sepse ficou entre 44,8
e 67,9 (IC 95%) e dos pacientes com choque
sptico entre 47,2 e 63,8% (IC 95%).
DADOS EPIDEMIOLGICOS LATINO-
AMERICANOS
Existem poucos estudos latino-americanos
publicados que apaream na base de dados
foi publicado em 2000 por Leon-Rosales e
colaboradores [18] e reproduziu, em parte, a
metodologia do estudo EPIC [16]. Ele envolveu 254
UTIs mexicanas para viabilizar um estudo de
prevalncia de um dia. Um total de 895 pacientes
foram includos no estudo, dos quais 521 (58,2%)
estavam infectados. O estudo no classificou os
pacientes de acordo com a reunio de consenso
[1], portanto a taxa de prevalncia de sepse grave e
choque sptico no foram relatadas. A taxa de
mortalidade para os pacientes com infeco
adquirida na UTI foi de 25,5% com tempo de
acompanhamento mximo de 6 semanas. A
mortalidade global da populao estudada ficou em
22,5%. O estudo BASES (Brazilian Sepsis
Epidemiological Study) [19] vem sendo
desenvolvido no Brasil desde maio de 2002.
Inicialmente, 5 diferentes unidades de terapia
intensiva de 2 regies (sul e sudeste) do Brasil
foram includas, e os dados preliminares aqui
apresentados referir-se-o a pacientes dessas UTIs.
Atualmente (dezembro de 2002), duas outras
dados.
avalia todos os pacientes admitidos nessas
unidades, independentemente de sua patologia.
Diariamente e durante todo o perodo de internao
na UTI, os investigadores catalogam dados clnicos
e laboratoriais no sentido de verificar a presena de
SIRS, sepse, sepse grave e choque sptico. Dois
grupos acabam sendo prospectivamente formados:
a) pacientes que permanecem menos de 24 horas
na UTI e b) aqueles que permanecem mais de 24
horas. Os dados preliminares encontrados nestas 5
unidades de terapia intensiva so sintetizados nas
tabelas 2 e 3. A figura 1 demonstra as taxas de
mortalidade de acordo com a classificao do
consenso [1] e taxa de mortalidade associada
sepse, conforme determinao dos investigadores.
Nos pacientes com mais de 24 horas, a incidncia
de sepse grave e de choque sptico foi de 27% e
23%, respectivamente. As definies da
Conferncia de Consenso das sociedades
americanas do Trax e de Terapia Intensiva [1]
foram facilmente aplicveis e apresentaram ntida
relao com a taxa de mortalidade. Em geral, a
morte do paciente sptico teve maior relao com o
evento infeccioso do que com a doena de base,
quando essa ocorre no perodo hospitalar.
Expanso desses dados a outras regies do Brasil
fundamental para se estimar, com mais propriedade
a real incidncia de sepse e sua mortalidade
atribuda em nossa UTIs.

Tabela 2. Caractersticas demogrficas de todos os pacientes includos no estudo

Centro 1 Centro 2 Centro 3 Centro 4 Centro 5 TOTAL
Admisses na UTI (n) 837 194 228 124 305 1688
Pacientes perdidos (n) 135 12 02 13 15 177
Pacientes excludos (n) 100 02 07 10 13 132
Pacientes includos (n) 602 180 219 101 277 1379
Idade mdia, anos 6917 5518 4921 5619 6714 6219
Masculino / feminino (%) 61 / 39 58 / 42 59 / 41 62 / 38 51 / 49 59 / 41
Tempo de permanncia UTI, dias 3,95,9 7,511,6 5,16,1 4,96,2 5,06,7 4,87,2
Taxa de mortalidade global (%) 11,4 36,7 28,8 27,7 26,0 21,6

Tabela 3. Caractersticas clnicas e infecciosas dos pacientes com > 24-horas de permanncia na UTI
Centro 1 Centro 2 Centro 3 Centro 4 Centro 5 TOTAL
Pacientes includos (n) 359 146 125 76 178 884
Idade mdia, anos 6917 5518 4921 5619 6714 6219
Masculino / feminino (%) 61/39 58/42 59/41 62/38 51/49 59/41
Escore APACHE II 20,08,9 20,410,8 22,37,3 21,39,6 24,26,2 21,48,8
Escore SOFA no Dia 1 3,73,3 5,53,7 5,73,3 4,33,3 6,13,4 4,83,5
Tempo de permanncia na UTI, dias 5,66,6 9,512,5 8,26,6 6,26,6 7,37,5 7,08,2
Principais diagnsticos admisso na 43 (11,9) 16 (10,9) 10 12 42 123 (13,9)
UTI 52 24 (16,4) (08,0) (15,8) (23,6) 107 (12,0)
Infeco respiratria, n (%) (14,5) 11 (07,5) 04 25 02 082 (09,3)
Sind. coronariana aguda, n (%) 09 02 (01,4) (03,2) (32,9) (01,1) 069 (07,8)
Ps-operat. cirurgia GI, n (%) (02,5) 04 (02,7) 05 07 50 062 (07,0)
Sepse, n (%) 34 01 (0,06) (04,0) (09,2) (28,1) 061 (06,9)
Cirurgia GI para neoplasia, n (%) (09,5) 17 03 13
Cirurgia cardiovascular, n (%) 22 (13,6) (03,9) (07,3)
(06,1) 04 07 25
38 (03,2) (09,2) (14,0)
(10,6) 04 - 18
(03,2) (10,1)
Local da infeco 86 30 (43,5) 52 24 75 267 (65,6)
Pulmo, n (%) (72,3) 04 (05,7) (67,5) (68,5) (70,1) 023 (05,6)
Trato urinrio, n (%) 09 05 (07,3) 05 - 05 020 (0,49)
Abdmen/ferida cirrgica, n (%) (07,6) 01 (01,5) (06,5) 05 (04,7) 010 (02,5)
Corrente sangnea, n (%) 04 29 (42,2) - (14,3) 06 087 (21,4)
Outras/desconhecida (03,3) 01 03 (05,6)
05 (01,3) (08,6) 21
(04,2) 19 03 (19,6)
15 (24,7) (08,6) 21
(12,6) (19,6)
 Pacientes includos, n 359 146 125 76 178 884 (100)
Categorias diagnsticas (Consenso) 291 130 122 74 168 785
SIRS 121 072 079 34 109 (88,8)
Sepse 057 038 046 19 081 415
Sepse grave 042 034 039 16 072 (46,9)
Choque sptico 241
(27,3)
203
(23,0)
Taxa de mortalidade global (%) 12,9 30,1 24,8 23,7 31,3 22,0

0102030405060SIRS/semsepseSIRSSEPSESEPSEGRAVECHOQUESPTICO
Figura 1 - Taxas de mortalidade relacionada aos critrios da Conferncia de Consenso da ACCP/SSCM

Taxa de mortalidade
relacionada sepse (%)

Taxa de mortalidade
global (%)
SNTESE
a) O conhecimento das principais caractersticas
metodolgicas concernentes a estudos
metodolgicos fundamental para melhor analis-
los. Dentre essas caractersticas a serem
observadas, destacam-se: definio utilizada para
diagnosticar sepse, tempo de seguimento
adequado, avaliao diria do paciente ao longo da
internao e verificao de um denominador
populacional, permitindo assim utilizar o termo
incidncia;
b) Dos estudos que mencionam a taxa de
incidncia, ou taxa de ocorrncia (ataque) de sepse
grave, essa varia entre 0,26% (incluindo pacientes
de enfermaria) e 27% (apenas pacientes de terapia
intensiva). A tabela 4 demonstra resumidamente os
estudos que relataram as taxas de ocorrncia e de
mortalidade de sepse grave;
c) A mortalidade atribuda sepse grave alta,
principalmente se considerarmos um perodo maior
de acompanhamento, podendo variar de 20 a 60%
(tabela 4); considerando os dados de Quartin et al,
ao final de 5 anos de seguimento, todos os
pacientes com choque sptico haviam falecido.

Tabela 4. Resumo dos estudos epidemiolgicos que mencionam a taxa de ocorrncia de sepse grave e
respectiva taxa de mortalidade
Refern Local N Multicntr Seguimento Critrios de Incidn Taxa de
cia ico incluso cia mortalid
Sepse ade
Grave Sepse
Grave
[4] UTI/enfermari 3708 No 28 dias Consenso 11,5% 20%
a ACCP/SCCM
[5] UTI/enfermari 12.759 Sim 28 dias/5meses Sndrome 2% 34%
a/PS sptica
(Bone)
[2] Hospital 6.621.5 Sim 28 dias CID-9 + 2,6% 28,6%
59 Consenso
[11] UTI/enfermari 85.750 Sim 28 dias Bacteremia+ 0,26% 54%
a SIRS
[12] UTI 11.828 Sim 28dias SIRS+disfun 6,3% 56%
o orgnica
[14] UTI/enfermari 270 No 28d Consenso 5% 38%
a ACCP/SCCM
[15] UTI 1101 Sim Internaohospi Consenso 2,1% 52%
talar ACCP/SCCM
[17] UTI 14.364 Sim Internaohospi Consenso 6,6% 44,8-
talar ACCP/SCCM 67,9%#
[19] UTI 1.379 Sim 28 dias Consenso 27% 46,9%
ACCP/SCCM
#Intervalo de confiana 95%
DISFUNO DE MLTIPLOS RGOS
INTRODUO
A causa mais comum de morte em pacientes com
sepse a disfuno de mltiplos rgos (DMO),
caracterizada pela deteriorao aguda da funo de
dois ou mais rgos. Os rgos habitualmente
envolvidos so pulmes, rins, corao (incluindo o
sistema vascular) e fgado. Coagulopatia, a
depender da definio, parece ser o denominador
comum de todo o processo microvascular que
embasa fisiopatologicamente a DMO. Outro rgo
comumente envolvido o sistema nervoso central,
designado como encefalopatia sptica. No entanto,
sua real prevalncia desconhecida, uma vez que
pacientes spticos se encontram, muitas vezes,
sedados. Do ponto de vista histopatolgico, mesmo
em casos fatais de sepse e choque sptico, os
achados incluem reas focais de necrose e
apoptose. Perda expressiva de parnquima rara,
o que implica no conceito de perda funcional maior
que perda anatmica. Assim, a compreenso
fisiopatolgica da DMO permanece um desafio para
pesquisadores clnicos e de rea bsicas.
Este documento visa resgatar as noes
fisiopatolgicas mais relevantes e atuais que
procuram explicar o fenmeno DMO induzido pela
sepse, bem como elencar e descrever os principais
marcadores clnicos da DMO habitualmente
utilizados em unidades de terapia intensiva e em
estudos clnicos.
Palavras-chave: sepse; disfuno de mltiplos
rgos; fisiopatologia.
MECANISMOS PROPOSTOS PARA DISFUNO
CELULAR
I FORMAO DE ENERGIA
Metabolismo celular inadequado, em decorrncia de
defeitos na produo de energia, parece ser uma
das principais causas de disfuno orgnica em
pacientes spticos [1]. Do ponto de vista fisiolgico,
a adenosina trifosfato (ATP) a fonte energtica
para a manuteno do metabolismo celular. A
energia liberada a partir da reao de hidrlise do
ATP, isto , adenosina difosfato (ADP) + fsforo
inorgnico (Pi) + on hidrognio (H+), utilizada
como fonte energtica para vrios processos
metablicos, incluindo transporte ativo, em nvel de
membrana celular, e sntese/degradao proteica.
Na maioria das clulas, a produo de ATP ocorre,
primariamente, na mitocndria, atravs do processo
denominado fosforilao oxidativa. Neste processo,
equivalentes redutores, principalmente as formas
reduzidas da nicotinamida adenina dinucleotdeo
(NADH) e flavina adenina
dinucleotdeo (FADH2), so oxidadas pela molcula
de oxignio em suas
formas oxidadas (i.e., NAD+ e FAD,
respectivamente). A energia liberada por
este processo utilizada para criar um gradiente
inico atravs da
membrana mitocondrial. medida que os protons
se movimentam neste
gradiente, atravs de um complexo enzimtico
especializado, a F0F1ATPase,
a energia armazenada neste gradiente, como
potencial eletroqumico,
liberada e acoplada para a formao de ATP a partir
do ADP, Pi, e H+. Os
equivalentes redutores, NADH e FADH2, so
gerados a partir do catabolismo
de fontes energticas produzidas durante gliclise
anaerbica, oxidao de
gorduras e b-oxidao da acetil-coenzima A, no
ciclo do cido tricarboxlico
(Ciclo de Krebs).
O perfeito funcionamento destes aparatos celulares
depende precipuamente
da disponibilidade de oxignio. Contudo, a gerao
de ATP, em nvel
mitocondrial, depende de muitos outros fatores, tais
como, da disponibilidade
de quantidades catalticas de NADH/NAD+, da
integridade de vrios sistemas
enzimticos que transportam eltrons e da
manuteno de um gradiente
protnico atravs da membrana mitocondrial. Assim,
o metabolismo
energtico pode ser interrompido ou pela menor
disponibilidade de oxignio
s clulas ou por alterao intrnseca do
funcionamento da mitocndria
(disfuno mitocondrial).
II DIMINUIO DA DISPONIBILIDADE DE
OXIGNIO TECIDUAL
Os mamferos, incluindo os seres humanos, so
organismos aerbios
estritos. Assim, no sobrevivem, exceto por curto
perodo de tempo, falta
de oxignio. Muito se tem discutido a respeito do
papel da diminuio da
disponibilidade de oxignios s clulas, sem choque
documentado, na
fisiopatologia da sepse [1,2,3]. Sabe-se, no entanto,
que em algumas fases
evolutivas do choque sptico inequvoca a
participao da hipxia tecidual.
Vrios mecanismos contribuem para a queda da
tenso de oxignio em nvel
tecidual durante o processo sptico. Este
documento discutir apenas 4 dos
principais mecanismos envolvidos na menor
disponibilidade de oxignio em
nvel tecidual:
a) diminuio da presso arterial (presso de
perfuso) e/ou do
dbito cardaco;
b) redistribuio do fluxo sangneo tecidual;
c) shunt perifrico;
d) trombose difusa na microcirculao.
a) hipotenso arterial e queda do dbito cardaco
vrios modelos
experimentais descrevem que, aps a infuso de
bactrias e/ou LPS na
corrente sangnea, h queda significativa da
presso arterial e do dbito
cardaco. A hipotenso arterial resultado da
combinao de vasodilatao
perifrica e da sndrome de extravasamento
vascular (leak capillary
syndrome) [4]. Vale ressaltar que alm da
hipovolemia, absoluta ou relativa,
que contribui para queda do dbito cardaco, existe
uma alterao da funo
do msculo cardaco, per se, conhecida como
depresso miocrdica [5].
Estas alteraes hemodinmicas combinadas
induzem importante queda do
transporte e da oferta de oxignio aos tecidos,
caracterizando o que se
conhece por hipxia estagnante. A descrio
clssica de elevado dbito
cardaco nos quadros spticos s ocorre aps
reposio volmica, gerando,
nestas circunstncias, um estado de hiperfluxo.
Os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na
intensa vasodilatao
perifrica so: a) ativao da xido ntrico sintetase
induzida, b) diminuio
da atividade do hormnio vasopressina e c)
ativao dos canais de K+ ATPsensveis
na membrana celular do msculo liso vascular. A
combinao
destes processos promove intensa vasoplegia,
responsvel pela diminuio
do poder vasoconstritor das catecolaminas. O xido
ntrico, ao ativar a
guanilato ciclase solvel, gerando GMPc, causa
defosforilao da miosina e,
desta forma, vasodilatao. Alm disso, sntese de
xido ntrico e acidose
metablica ativam os canais de K+ na membrana
plasmtica da clula
muscular lisa. Resulta deste processo um estado de
hiperpolarizao da
membrana que impede a ao do clcio no
processo de vasoconstrio
mediado por noradrenalina e angiotensina II. Como
conseqncia, alm de
induzir vasodilatao, o mecanismo contra-
regulador que seria a
vasoconstrio mediada por essas substncias est
diminudo.
Surpreendentemente, os nveis plasmticos de
vasopressina esto baixos,
mesmo na presena de hipotenso. Isso se deve
liberao exessiva de
vasopressina nas fases iniciais do choque, com
posterior depleo. A figura
acima, extrada do artigo de Landry e colaboradores
[4], sintetiza os
mecanismos elencados acima. Para melhor
conhecimento destes
mecanismo, ver referncia [4].
O extravasamento capilar se d pela ao de
substncias proteolticas
agindo sobre as pontes celulares que unem as
clulas endoteliais. Inmeras
substncias so responsveis por essa quebra nas
pontes celulares,
incluindo elastase neutroflica, IL-2, espcies
reativas de oxignio, protenas
do complemento entre outras [6]. Recentes estudos
incluem apoptose
endotelial como um mecanismo adicional de leso
[7]. A sindrome do
extravasamento capilar ocorre, em sua forma mais
grave, em doenas virais
hemorrgicas, em pacientes com cncer tratados
com IL-2 e na
meningoccemia. A intensidade das alteraes
fisiopatolgicas depende da
leso endotelial e do grau de permeabilidade
capilar. Essas alteraes
agravam a hipovolemia observada em pacientes
spticos.
Por fim, depresso miocrdica que tem sido
exaustivamente relatada em
vrios estudos experimentais e clnicos.
Caracterizada como perda parcial da
funo sistlica e com conseqente diminuio da
frao de ejeo do
ventrculo esquerdo, a depresso miocrdica o
resultado de dois
mecanismos fisiopatolgicos bsicos: a) presena
de susbtncias
depressoras na corrente sangnea, como TNF e IL-
1b e xido ntrico, o qual,
em parte, secundrio expresso das prprias
citocinas; b) miosite com
perda de massa miocrdica. Hipoperfuso
miocrdica poderia ser um terceiro
mecanismo, mas sua participao como mecanismo
fisiopatolgico
importante improvvel em seres humanos com
sepse [5].
b) redistribuio do fluxo sangneo tecidual a
distribuio do fluxo
sangneo orientado pela demanda metablica
tecidual. Em repouso, a
regulao do fluxo sangneo ocorre em nvel de
arterolas distais, as quais
primariamente regulam o fluxo sangneo dentro
dos tecidos. Contudo, sabese
que a vasodilatao de um nico nvel da rvore
arteriolar no pode ser
isoladamente responsvel pelo aumento do fluxo
observado, por exemplo, na
hiperemia reacional. Na verdade, a regulao do
fluxo sangneo ocorre em
diversos nveis desde o leito capilar englobando
toda a rvore arteriolar
incluindo os vasos de resistncia. Como
meniconado anteriormente, a
demanda metablica direciona o fluxo sangneo
atravs, provavelmente, de
sensores de oxignio espalhados pelos tecidos e na
parede vascular.
http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (7 de 30)
[18/8/2003 14:34:58]
CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
medida que o oxignio se libera da hemoglobina,
uma substncia
vasodilatadora (nitrosotiol de baixo peso molecular
ou mesmo o ATP
extracelular) liberada da hemcia, o qual age
diretamente nas arterolas
modulando a oferta de oxignio tecidual [8].
Na sepse, h importantes alteraes no tnus
vascular e na densidade de
capilares abertos proporcional demanda
metablica. Do ponto de vista de
orientao do fluxo, existe uma perda importante da
modulao do tnus
vascular, restringindo a capacidade das arterolas
em direcionar o fluxo,
principalmente por perda da capacidade de
vasoconstrio (ver acima os
mecanismos que induzem vasodilatao). Este
fenmeno explica, em parte,
a observao concomitante de reas de hipo- e de
hiperperfuso tecidual.
Vrios estudos apontam para a presena desta
distribuio irregular de fluxo
sangneo em pacientes com choque sptico e
mesmo pela resposta
desigual infuso de catecolaminas [9,10]. No
entanto, um dos principais
impedimentos utilizao de oxignio ocorre em
nvel microcirculatrio, onde
a distribuio espacial dos capilares
absolutamente irregular. A seguir,
discutir-se- um dos mecanismos pelo qual o
oxignio deixa de ser utilizado
em nvel tecidual na sepse (shunt perifrico).
c) shunt perifrico a passagem de oxignio do
lado arterial para o venoso
ocorre de forma fisiolgica, mas sempre
obedecendo a um norte metablico.
Ou seja, a parcela de oxignio utilizada respeita as
necessidades
metablicas e o restante ganha o leito venoso. Na
sepse ocorre perda parcial
desse mecanismo promovendo o conhecido shunt
tecidual. Em outras
palavras, quantidades expressivas de oxignio que
deveriam ser
incorporadas cadeia respiratria no atingem ou
no so utilizadas pela
mitocndria. Atualmente, vrias tcnicas esto
disponveis para se avaliar a
microcirculao e a real utilizao celular do
oxignio, incluindo tcnicas de
espectroscopia tica, como a espectroscopia de
absoro para anlise da
http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (8 de 30)
[18/8/2003 14:34:58]
CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
saturao da hemoglobina, a fluorescncia para
NAD reduzida na avaliao
da bioenergtica mitocondrial tecidual e
fosforescncia do paladium-porfirina
para anlise do PO2 microvascular. Estudos
utilizando videofluorescncia
para NAD tm demonstrado que existem, no
mesmo tecido, reas de hipxia
permeando reas de oxigenao tecidual normal.
Estas tcnicas tm
evidenciado distintos gradientes de PO2 entre a
microvasculatura e sangue
venoso durante hemorragia e endotoxemia, sendo
que o maior gradiente
observado na sepse. A principal hiptese gerada a
partir destes dados que
o gradiente se forma pelo surgimento ou
agravamento do shunt tecidual ou
microcirculatrio presente na sepse. A figura abaixo, inibem a abertura desses poros. A abertura dos
extrada do artigo do Dr. MPTP tem sido implicada em
Ince ilustra os diferentes mecanismos de shunt vrias formas de disfuno orgnica, incluindo a
perifrico [11]. disfuno hepatocitria
d) trombose difusa na microcirculao conforme secundria exposio ao fator de necrose tumoral,
destacado mais adiante a leso miocrdica psreperfuso,
neste documento e no documento Distrbios da e leso neuronal induzida por deprivao de glicose
Coagulao, a ativao ou oxignio.
endotelial secundria exposio destas clulas Estudos experimentais indicam que a abertura dos
endotoxina e citocinas MPTP pode ser
inflamatrias, acarreta expresso do fator tecidual bloqueada por anlogos da ciclosporina
na membrana tanto de desprovidos de efeitos
moncitos circulantes quanto em clulas imunossupressivos. Mesmo drogas no
endoteliais. A ligao deste fator relacionadas ciclosporina, como o
tecidual ao fator VIIa, desencadeia a cascata de carvedilol, podem atuar bloqueando a abertura dos
coagulao responsvel, na MPTP. Bloqueio
sepse, pela formao de trombos na farmacolgico dos MPTP pode, assim, torna-se uma
microcirculao e, por conseqncia, estratgia teraputica
diminuio do aporte de oxignio tecidual. Soma-se vivel para pacientes gravemente enfermos [13].
a este processo, Outra causa potencial de hipxia citoptica
diminuio da atividade fibrinoltica uma vez que h (intrinsic derangement in cellular
maior expresso de respiration) a ativao da enzima poli(ADP-ribose)
fatores de inibio da fibrinlise. Vrios modelos polimerase (PARP)
animais e clnicos tambm denominada de poli(ADP-ribose) sintetase.
corroboram o fato de que microtrombose difusa Sob condies normais,
secundria ativao PARP est relativamente inativa nas clulas.
endotelial est presente em pacientes spticos e Contudo, a PARP ativada
contribui, sobremaneira, pela presena de fragmentos de DNA nuclear, os
para diminuio da disponibilidade de oxignio em quais podem ser induzidos
nvel tecidual [12]. por vrios oxidantes endogenamente gerados, tais
III DISFUNO MITOCONDRIAL como peroxinitrito (ONOO-
Mesmo que a disponibilidade de oxignio no ) e perxido de hidrognio (H2O2). O substrato
estivesse comprometida, natural para PARP NAD+.
existem vrias evidncias na literatura que apontam Quando ativado, PARP cliva o NAD+ em ADP-ribose
para disfuno e nicotinamida. PARP,
mitocondrial como um dos principais mecanismos ento, se liga de forma covalente s unidades de
fisiopatolgicos da ADP-ribose a vrias
disfuno celular e, conseqentemente, da protenas nucleares, formando um homopolmero
disfuno orgnica [13]. ramificado, a poli-ADPribose.
Uma fonte potencial de disfuno mitocondrial pode Simultaneamente, poli-ADP-ribose degradada por
ser a abertura de um vrias enzimas
poro inespecfico na membrana mitocondrial. Este nucleares, especialmente a poli-ADP-ribose
poro de transio da glicoidrolase. Assim, a ao
permeabilidade mitocondrial (MPTP, do ingls combinada da PARP e da poli-ADP-ribose
mitochondrial permeability glicoidrolase torna-se o
transition pore) est, habitualmente, fechado. equivalente bioqumico de uma "NADase." Uma das
Contudo, sob certas condies, consequncias da
como perodos de isquemia-reperfuso ou ativao da PARP a depleo dos nveis celulares
exposio celular a toxinas, os de NAD e, desta forma,
MPTP abrem, levando dissipao do gradiente gerar uma crise energtica celular. Inibio
protnico mitocondrial farmacolgica da PARP tem
("despolarizao mitocondrial") e, desta forma, sido demonstrada ser benfica em modelos
impedindo a sntese de ATP. experimentais de sepse e/ou
Embora os MPTP tenham sido descritos muitos disfuno de mltiplos rgos. Atualmente, potentes
anos atrs, os principais inibidores da PARP
avanos no entendimento de seu verdadeiro papel podem representar importante estratgia
foram feitos somente teraputica e preventiva para
aps a descoberta que concentraes disfuno orgnica em pacientes grave e
submicromolares de ciclosporina agudamente enfermos [13].
Outro mecanismo fisiopatolgico proposto a leso entender como o complexo LPS-LBP-CD14 ativa a
celular ps-isquemia que clula. Este receptor Tolllike
pode levar disfuno mitocondrial mesmo aps a ativa uma srie de eventos intracelulares que
oxigenao tecidual ter culmina com a ativao do
sido restabelecida. Este fenmeno, presente desde NFkb e, por consequncia, ativao de genes
a instalao do quadro relacionados produo de
sptico, se repete a cada instabilidade citocinas [14].
hemodinmica e seu posterior Seguindo este processo de interao entre bactria
tratamento. Por exemplo, a respirao celular de e clulas do hospedeiro
tbulos renais submetidos h uma coordenada e sistmica reao inflamatria
hipxia tecidual est inibida durante a reoxigenao, envolvendo
basicamente pela componentes humorais e celulares. Como
disfuno do complexo enzimtico mitocondrial, destacado, as clulas
denominado, complexo I. monocitrias desempenham importante papel inicial
Depleo de ATP dentro da mitocndria pode ao liberar de forma
contribuir para o dano parcrina e endcrina muitos mediadores
irreversvel da organela durante episdios de inflamatrios, especialmente IL-1,
isquemia tecidual e hipxia IL-6 e TNF e, a posteriori, IL-12, IL-15 e Il-18. Estes
celular. Em consonncia com esses achados, mediadores so
manobras farmacolgicas para liberados durantes os primeiros (30-90 min) minutos
(pelo menos em parte) preservar o contedo de ATP aps a exposio ao
durante hipxia, pode LPS e, por sua vez, ativam um segundo nvel de
promover a recuperao celular durante molculas, incluindo outras
reoxigenao. citocinas, mediadores lpidicos, espcies reativas de
Os dados expostos reforam o conceito atual que a oxignio e molculas de
mitocndria desempenha adeso que promovem a migrao de clulas
papel extremamente importante na fisiologia celular inflamatrias
em outros planos que (polimorfonucleares) para diversos tecidos [14].
no somente aqueles relacionados funo dessas Um dos processos mais conhecidos e mais
organelas como participativo no dano
produtoras de ATP. Por exemplo, durante hipxia a tecidual induzido pela resposta inflamatria a
mitocndria tende a migrao neutroflica (MN).
perder parcialmente as formas reduzidas de Tomando como exemplo a leso pulmonar, a MN
oxignio molecular, bastante induzida por quimiocinas,
conhecidas como radicais livres, e estes potentes a partir da vasculatura dos pulmes para dentro dos
oxidantes podem iniciar a alvolos, envolvendo a
via da transduo de sinais pr-inflamatrios, ultrapassagem dos neutrfilos atravs do endotlio,
incluindo a ativao do fator da matriz intersticial e
nuclear de transcrio b (NFkb), importante na das junes celulares que unem o epitlio alveolar.
regulao da expresso do Assim, os neutrfilos
fator de necrose tumoral. podem danificar o mecanismo de depurao
IV RESPOSTA INFLAMATRIA alveolar e, desta forma,
Aps interao da bactria (ou outro preencher os alvelos com fluidos em condies
microrganismo) com a clula do caracterizadas como
hospedeiro, se inicia uma sries de eventos inflamao pulmonar ou leso pulmonar aguda.
destinados a debelar o processo Alm disso, a eficincia
infeccioso. Ao se considerar uma infeco por gram deste sistema de depurao alveolar , pelo menos
negativos, a resposta em modelos
inflamatria se inicia aps a interao do LPS experimentais, influenciado por foras de
(endotoxina) com a protena estiramento. Por exemplo, a
ligadora do LPS (LBP, do ingls LPS binding aplicao de baixos volumes correntes est
protein). Este complexo liga-se associada melhora da
ao receptor de membrana do moncito/macrfago depurao de solutos e de ons em alguns modelos
denominado CD14. Este [13].
receptor (CD14) no possui poro intracelular, Outro processo fisiopatolgico partcipe da resposta
tornando impossvel a inflamatria e bastante
ativao celular. Com a descoberta dos receptores explorado a apoptose ou morte celular
Toll-like, pde-se programada. Na sepse, a
apoptose dos neutrfilos, por exemplo, pode ser
desencadeada atravs de
receptores celulares de superfcie e pela liberao
do citocromo c pela
mitocndria. Esses processos so estreitamente
regulados por inibidores de
apoptose e caspases. Caspases, por sua vez,
possuem ao pr- e antiapopttica
e, portanto, intervenes teraputicas sobre elas
alterariam a
resposta inflamatria, o que, do ponto vista de
investigao clnica,
bastante atraente. Neutrfilos so tambm fonte
importante de citocinas prinflamatrias,
principalmente do fator de necrose tumoral e
interleucina-1. Em
paralelo, ocorre a expresso de citocinas anti-
inflamatrias, como a
interleucina-10, no sentido de modular os efeitos
relacionados ativao
neutroflica. O papel da IL-10 realmente
importante uma vez que dados
recentes demonstram que camundongos spticos,
geneticamente incapazes
de gerar IL-10, apresentam letalidade maior que os
controles [13].
Disfuno (ativao) endotelial vrios estudos tm estmulos inflamatrios
demonstrado como a
resposta inflamatria sistmica leva disfuno
endotelial, incluindo as
alteraes na adesividade celular, na coagulao e
na regulao do tnus
vasomotor. Alguns estudos in vivo, utilizando
tcnicas intravital, tm sugerido
que a densidade de capilares perfundidos est
alterada na sepse, de tal sorte
que algumas unidades microvasculares esto
hiperperfundidas,
possivelmente levando a shunt, enquanto que
outras unidades esto
hipoperfundidas (ou mesmo sem fluxo) devido
presena de agregados de
hemcias e/ou leuccitos. Outros estudos, contudo,
sugerem que a disfuno
orgnica secundria a sepse pode ocorrer mesmo
na ausncia de alteraes
da perfuso microvascular.
A exata participao das alteraes perfusionais
microcirculatrias, levando
diretamente disfuno de mltiplos rgos, tem
sido matria de muito
debate. Embora hoje se possam visualizar unidades
microvasculares sendo
hiper e hipoperfundidas, a correlao desses
distrbios de fluxo tecidual com
a gnese ou perpetuao da disfuno orgnica
no foi definitivamente
estabelecida. Na verdade, existem vrios
pesquisadores que contestam
veementemente que s as anormalidades
microcirculatrias sejam
responsveis pelo desarranjo fisiolgico celular e
estes mesmos autores
advogam que a disfuno mitocondrial seja a
principal contribuiente para
este distrbio fisiolgico. Estudos clnicos em
andamento, utilizando
poderosas tcnicas de investigao como os
exames de imagem espectral
ortogonal, o qual permite a visualizao da
microcirculao em pacientes,
deve acrescentar sobremaneira no sentido elucidar
a participao dos
distrbios de fluxo ou da disfuno mitocondrial na
fisiopatologia da DMO.
V DISFUNES ORGNICAS
Nas prximas sesses descrever-se-o as
principais alteraes
fisiopatolgicas e clnicas das principais disfunes
orgnicas observadas
nos pacientes spticos.
Va SISTEMA NERVOSO CENTRAL
O crebro e o sistema neuro-endcrino
desempenham importante papel na
resposta do organismo frente ao trauma ou a
diversos. Por exemplo, aps a injeo de LPS em
ratos, h a emisso de
sinais eferentes transmitidos atravs do nervo vago,
os quais reduzem a
resposta cardiovascular e imunolgica. Alm disso,
em pacientes com sepse,
tm se observado diminuio na variabilidade na
freqncia cardaca,
indicando, provavelmente, perda da ligao neuro-
endcrina entre o corao
e outros rgos.
A fisiopatologia da encefalopatia sptica
multifatorial. Inicialmente se
acreditava que microabscessos cerebrais seria a
causa principal. Achados de
necrpsia no confirmaram tal hiptese. Outro dado
importante que a
encefalopatia ocorre independentemente da
etiologia da sepse (bactrias ou
fungos). Esses achados sugerem que a
encefalopatia no seja secundria a
leses causadas pelos microrganismos ou por suas
toxinas. A resposta
inflamatria sistmica secundria ao quadro
infeccioso parece ser a
explicao mais aceita atualmente. Alguns
mediadores inflamatrios,
liberados por leuccitos, alteram a funo das
clulas endoteliais cerebrais e
dos astrcitos. Desta forma, quatro tipos celulares
desempenham papis
importantes na patognese da encefalopatia
sptica: leuccitos, clulas
endoteliais da microcirculao cerebral, astrcitos e
os neurnios.
Diferentemente de outros rgos (fgado e pulmo,
por exemplo), o crebro
resistente ao acmulo de leuccitos. Em modelos
experimentais, a infuso
de mediadores inflamatrios no induz exsudao
leucocitria no
parnquima cerebral. Sinteticamente, este fato pode
ser explicado por uma
combinao de fatores. Para conhecer detalhes
deste processo, revisitar o
artigo de Papadopoulos et al [15].
Embora o acmulo de leuccitos no ocorra no
crebro durante quadro
sptico, os mediadores inflamatrios atravessam a
barreira hematoenceflica
e alteram a funo neuronal (injeo intracerebral
de IL-1 ou IL-2
mimetizam as alteraes eletroencefalogrficas da
encefalopatia sptica e
causam febre, por exemplo). De outra forma,
leuccitos ativados geram
espcies reativas de oxignio que alteram as
propriedades reolgicas das
hemceas. Esse fenmeno, como ocorrem em
outros rgos, parece
contribuir para distrbios perfusionais no sistema
nervoso central.
Clinicamente, encefalopatia sptica pode ser
definida pela presena de
diminuio do nvel de conscincia com sinais
neurolgicos focais,
mioclonias ou convulses. Outros autores apenas
consideram alterao do
estado mental caracterizada por anormalidades
cognitivas ou
comportamentais. Assim, a prpria incidncia da
encefalopatia sptica
depende precipuamente da definio utilizada. De
forma simplista, todo o
paciente sptico que apresente anormalidades
sbitas da cognio,
passando por estados de agitao ou at coma,
sem outra causa aparente,
deve ser considerado portador de encefalopatia
sptica. No entanto,
permance sem respostas claras se estas alteraes
no estado mental ou a
perda da ligao neuro-endcrina entre os rgos mecnica invasiva,
um processo adaptativo
ou patolgico. Como ser demonstrado a posteriori,
o escore de Glasgow
utilizado para avaliar a condio neurolgica desses
pacientes. No entanto, a
utilizao freqente de sedao prejudica esta
avaliao.
Vb LESO PULMONAR AGUDA E DISFUNO
RESPIRATRIA
A principal caracterstica da leso pulmonar aguda
o infiltrado neutroflico e
o aumento da permeabilidade alvolo capilar. Estes
dois fenmenos,
secundrios liberao de mediadores
inflamatrios, so responsveis pelo
preenchimento alveolar e, por conseguinte, do shunt
pulmonar, o que, em
ltima anlise, leva Pa grave hipoxemia.
A infiltrao neutroflica um evento precoce.
Atravs deste afluxo de clulas
inflamatrias, as proteases (elastase e colagenase,
por exemplo) so
liberadas no tecido pulmonar, acarretando grave
leso tecidual. Outras
substncias, como espcies reativas de oxignio,
tambm liberada pelos
neutrfilos, contribuem para aumentar a leso
pulmonar. Por fim, os
neutrfilos liberam ciclooxigenase e lipoxigenase o
que, em contato com
cidos graxos livres, promovem a liberao de
prostaglandinas e
leucotrienos, ocasionando broncocostrico e
vasoconstrico, alterando
ainda mais as trocas gasosas. A interao dos
neutrfilos com as clulas
endoteliais facilitada pelas molculas de adeso
(selectinas). Molculas
estas que so liberadas aps estmulo oriundo de
citocinas.
Todo este processo inflamatrio induz a alteraes
alveolares graves, com
infiltrado exsudativo, colapso alveolar e queda
importante da complacncia
pulmonar. Radiologicamente os pacientes com
leso pulmonar aguda
apresentam um infiltrado interstcio-alveolar difuso.
A tomografia de trax
revela reas de preenchimento e de colapso
alveolar preponderantemente
nos segmentos posteriores dos lobos pulmonares
(efeito gravitacional em
pacientes em decbito dorsal).
Clinicvamente estes pacientes desenvolvem severa
hipoxemia, queda da
relao PaO2/FiO2 e da complacncia pulmonar
esttica. Freqentemente
estes pacientes so submetidos ventilao
necessitando elevados nveis de PEEP para manter
os alvolos abertos aps
manobras de recrutamento aleveolar [16]
Vc INSUFICINCIA RENAL AGUDA E
DISFUNO GASTROINTESTINAL
Insuficincia renal aguda (IRA) um evento clnico
bastante comum afetando
2-5% dos pacientes hospitalizados e at 10-30%
daqueles internados em
unidades de terapia intensiva. Isquemia renal um
dos mais importantes
antecedentes identificados em pacientes com IRA,
chegando a 50% dos
casos. At recentemente, necrose foi imputada
como a principal causa de
morte celular envolvida na IRA. Este conceito teve
origem no fato de se
atribuir como sinnimos IRA e necrose tubular
aguda (NTA). Quando h
necrose celular, as clulas perdem a integridade de
suas membranas e o
contedo intracelular extravasa. O extravasamento
deste material sobre os
tecidos adjacentes pode desencadear resposta
inflamatria induzida por
isquemia-reperfuso, a qual considerada ser a
principal causa de dano
tecidual e, por conseguinte, da disfuno orgnica.
Recentemente, contudo, apoptose tem sido
implicada na fisiopatologia da
IRA secundria isquemia-reperfuso. Apoptose rgo quiescente durante o
um processo biolgico
essencial altamente conservado para a manuteno
da homeostase normal.
Como destacado, apoptose caracterizada pela
ativao de caspases,
enzimas intracelulares que, em ltima anlise, so
responsveis pela morte
celular programada. Caspases ativadas clivam uma
grande variedade de
substncias intracelulares, levando a formao de
corpos apoptticos que
podem ser digeridos por clulas vizinhas ou por
macrfagos, sem elicitar
uma resposta inflamatria. Desde a clssica
descrio de apoptose seguindo
isquemia-reperfuso renal, de Schumer et al. em
1992, vrios outros estudos
tm corroborado que apoptose no um
epifenmeno aps reperfuso, mas
desempenha papel importante na patognese da
leso renal nestas
circunstncias. Em concordncia com esses
aspectos, a inibio
farmacolgica da ativao das caspases e, por
conseqncia, da apoptose,
pode ser uma estratgia clinicamente relevante para
se prevenir insuficincia
http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (19 de 30)
[18/8/2003 14:34:58]
CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
renal aguda em pacientes gravemente enfermos
[13].
O adequado funcionamento de vrios tipos
celulares, incluindo aqui clulas
epiteliais renais e intestinais, depende da
manuteno da organizao do
citoesqueleto celular. A protena actina forma a base
deste citoesqueleto que
uma estrutura dinmica dependente
continuamente da montagem e
desmontagem sucessivas da actina. Este processo
montagemdesmontagem
regulado por uma variedade de mecanismos
intracelulares
que incluem as protenas regulatrias, tais como a
famlia das GTPases e as
protenas efetoras da actina, como por exemplo, o
fator actinadespolimerizante,
capping protein e gelsolina. Ativao do fator
despolimerizante da actina por desfosforilao
desempenha um papel central
nas na mediao das alteraes do citoesqueleto
induzidas por isquemiareperfuso
ou outras formas de leso celular.
Uma vez que pacientes graves podem ser nutridos
por via parenteral, o
intestino, at recentemente, era visto como um
curso de doenas graves. Contudo, h considervel
corpo de evidncias
apontando que a desestruturao da funo de
barreira do intestino est
associada m evoluo clnica, principalmente em
certos grupos de
pacientes. Alm disso, vrios estudos clnicos
sustentam o ponto de vista
que a opo por nutrio enteral para estes
pacientes melhora suas
evolues clnicas. Assim, entender os mecanismos
fisiopatolgicos de base
tanto da quebra da barreira intestinal quanto da
perda da peristalse normal
(i.e., o desenvolvimeno de leo) em doentes
gravemente enfermos de
fundamental importncia.
As alteraes na funo de barreira do intestino na
doena grave esto
provavelmente associadas a mltiplos fatores,
incluindo induo da isoforma
induzvel da xido ntrico sintetase e superproduo
de xido ntrico,
alteraes do citoesqueleto e distrbios na
respirao celular e,
possivelmente, aumento da apoptose epitelial.
Recentes dados sugerem
fortemente que a induo da PARP um fator
chave. leo, traduzindo a
dificuldade de se manter peristalse propulsiva de
forma coordenada, um
fenmeno invariavelmente associado a grandes
cirurgias abdominais, ao
choque ou sepse. Embora a fisiopatologia do leo
na doena grave no
seja completamente elucidada, dados tm se sofreram mudanas, evoluindo do clssico modelo
acumulado sustentando o de cascata para um
ponto de vista de que a infiltrao de neutrfilos na sistema onde a participao celular fundamental,
parede intestinal e a podendo ser dividido em
ativao de macrfagos residentes so trs etapas: iniciao, amplificao e modulao.
fundamentais neste processo. A iniciao realizada prxima ao endotlio, pelo
Vd - DISFUNO CARDIOVASCULAR, fator tecidual (TF), de
INCLUINDO DEPRESSO origem endotelial, complexado ao fator VII ativado
MIOCRDICA (VIIa). Este processo
Uma das caractersticas que mais est ligada limitado ao endotlio, formando pequenas
doena sptica a quantidades de trombina (a partir
hipotenso arterial e a depresso miocrdica, da pr-trombina), insuficientes para levar
apesar dos elevados valores coagulao efetiva, porm ativam
de dbito cardaco observados no perodo ps- plaquetas e o complexo protrombinase (fatores Xa e
reposio volmica. Va).
Como j destacado, os principais fatores que Protegidos da ao de inibidores da coagulao
contribuem contribuem para as pela localizao na
alteraes observadas na vasomoo desses superfcie plaquetria, os fatores de coagulao
pacientes so: a) liberao amplificam a formao de
exacerbada de xido ntrico, b) deficincia de trombina em larga escala, levando formao de
vasopressina e c) abertura dos fibrina que, por sua vez,
canais de potssio (ver tpico anterior). exerce feedback positivo em sua via.
Depresso miocrdica, frequentemente mascarada A degradao de fibrina realizada pela plasmina,
pela queda da ps-carga gerada a partir da quebra
e dos elevados valores de DC (ps-ressuscitao), do plasminognio por fatores como o ativador do
pode ser melhor plasminognio tissular (t-
entendida como resultante de disfuno celular, PA) e o ativador do plasminognio de uroquinase (u-
secundria a vrios PA). A inibio deste
mediadores, associada leso muscular de sistema pode ocorrer diretamente na plasmina pela
natureza inflamatria (dados a2-antiplasmina ou pelos
fisiopatolgicos j discutidos neste documento). inibidores do ativador do plasminognio (PAI-1).
Do ponto de vista clnico, a disfuno cardiovascular A modulao do sistema feita por trs inibidores. A
na sepse e no choque iniciao limitada ao
sptico caracterizada por hipotenso arterial, endotlio pelo inibidor da via do fator tecidual
baixas presses de (TFPI), que inibe o complexo
enchimento (presso venosa central e presso da TF:VIIa:Xa. A amplificao inibida em dois pontos.
artria pulmonar ocluda), A formao de trombina
baixa resistncia vascular sistmica e aumento da diminuda pela protena C ativada (aPC) que
presso de artria impede a ao dos fatores Va
pulmonar. O dbito cardaco encontra-se elevado e VIIIa. Importante ressaltarmos que a protena C
aps adequada reposio precisa ser ativada pela
volmica. O dado que conceitua ou determina a trombomodulina, uma protena de membrana
presena de choque sptico endotelial que, por sua vez,
a refratariedade da hipotenso arterial frente ativada pela trombina. Desta maneira a trombina
reposio volmica. exerce feedback negativo
Portanto, para manuteno da presso arterial se em sua via. A ao da trombina limitada pela
faz necessrio o uso de antitrombina III (ATIII) que
drogas vasopressoras. A maioria dos descritores de necessita de glicosaminoglicanas endoteliais para
disfuno orgnica amplificar sua atividade.
utilizam a combinao de presso arterial, As interrelaes entre os sistemas de coagulao e
freqncia cardaca e uso de inflamao so
drogas vasoativas para caracterizar a gravidade da complexas e ainda no completamente entendidas,
disfuno cardiovascular incluindo deposio de
(ver a seguir). fibrina, ativao plaquetria, leucocitria e
Ve COAGULOPATIA E TROMBOFILIA endotelial. Exemplos destas
ADQUIRIDA relaes so facilmente reconhecveis: trombina
Recentemente nossos conhecimentos sobre o tem papel importante tanto
sistema de coagulao na ativao plaquetria como endotelial, levando
adeso leucocitria no
endotlio; glicosaminoglicanas e trombomodulina acentuar a resposta inflamatria ao retardar a
so inibidas por molculas depurao de endotoxina e/ou
inflamatrias, impedindo a modulao da de citocinas.
coagulao; AT III ligada a O efeito clnico mais conhecido da disfuno
glicosaminoglicanas forma prostaciclina, levando a heptica a hiperbilirrubinemia
vasodilatao arteriolar e s custas do aumento da bilirrubina direta. Este
impedindo a adeso plaquetria; aPC bloqueia a achado secundrio a no
formao de TNF, o fator de excreo da bilirrubina conjugada no polo
ativao nunclear kappa-B (NFkB) e genes que sinusoidal. O segundo achado da
regulam apoptose, adeso disfuno heptica, frequentemente utilizado como
celular e de enzimas oxidativas. marcador da funo
Sepse uma causa conhecida de coagulao heptica, o alargamento do tempo de atividade da
intravascular disseminada protrombina (TP)
(CIVD), porm apenas recentemente alteraes tambm considerado como marcador de CIVD ou
mais sutis do sistema de disfuno hematolgica.
coagulao tm sido demonstradas. A ativao da Outras caractersticas da disfuno heptica sua
coagulao pode ser contribuio
demonstrada na sepse pelos nveis elevados de TF, hiperlactatemia. Como se sabe, hiperlactatemia na
permitindo a sepse multifatorial. Os
inicializao da coagulao. O sistema de principais fatores contribuem para hiperlactatemia
amplificao tambm est ativado, so queda acentuda da
demonstrado pelos nveis elevados de fragmentos perfuso tecidual, inibio da piruvato
de pr-trombina e do desidrogenase e diminuio da
complexo trombina-ATIII, assim como baixos nveis depurao do lactato pelas clulas hepticas.
de ATIII, que est sendo Embora disfuno heptica
consumida. A diminuio de expresso de isoladamente no seja responsvel pela
trombomodulina endotelial diminui hiperlactatemia na sepse, pode
a formao de aPC, retirando o feedback negativo contribuir para sua manuteno ou pelo atraso de
de trombina e impedindo a sua normalizao.
atuao de aPC em nvel intracelular, como VI DESCRITORES CLNICOS DE DISFUNO
comentado acima. A formao ORGNICA
excessiva de fibrina no consegue ser contida pelo A introduo do termo, Sndrome da Disfuno de
sistema de fibrinlise, Mltiplos rgos (SDMO)
podendo ser causa de leso orgnica devido reflete um consenso emergente que disfuno
obstruo de microcirculao. orgnica compreende um
Embora os critrios de CIVD sejam controversos, espectro varivel, desde disfunes menores at
recentemente foi elaborado falncia irreversvel da
pela Scientific Subcommittee on Disseminated funo orgnica. Alm do que, a identificao desta
Intravascular Coagulation sndrome carreia
(DIC) of the International Society on Thrombosis importante aspecto prognstico. SDMO a principal
and Haemostasis (ISTH) a causa de morte para
seguinte definio consensual: CIVD uma pacientes internados em unidades de terapia
sndrome adquirida intensiva . A estimativa de sua
caracterizada pela ativao intravascular da prevalncia varia dependendo da populao
coagulao secundria a estudada e dos critrios
diferentes causas. Pode-se originar de e causar utilizados para definir a sndrome. Nos Estados
grave dano a Unidos, a prevalncia da
microvasculatura, a qual pode ser suficientemente SDMO de 15% levando-se em conta todas as
grave a ponto de admisses na UTI, e
desencadear disfuno de mltiplos rgos. responsvel por at 80% das mortes dentro da UTI,
Vf DISFUNO HEPTICA e resulta num custo de
Assim como outras disfunes orgnicas mais de 100.000 dlares por paciente ou 500.000
desencadeadas pelo processo dlares por sobrevivente.
sptico, a disfuno heptica pode ser secundria Uma das grandes discusses a cerca do tema gira
interferncia direta sobre em torno da definio ou
o funcionamento celular ou hipoeprfuso tecidual. dos melhores descritores de cada disfuno
Em paralelo, a disfuno orgnica. Novos sistemas para
heptica e a consequente queda na depurao de avaliar disfuno orgnica so propostos quase que
vrias substncias pode anualmente. Desde a
descrio de Fry et al [17] vrios sistemas tm sido Uma caracterstica peculiar deste sistema que
propostos. Estes considera a utilizao de
modelos conferem pesos diferentes e utilizam drogas vasoativas na normalizao das variveis
distintos descritores para cada cardiovasculares,
disfuno orgnica. No objetivo deste captulo traduzindo melhor a situao do paciente (Tabela 2).
avaliar, separadamente, Os autores destacam
cada modelo. Ns apresentaremos dois sistemas que os valores atribudos a cada disfuno no
atuais, recentemente devem ser somados.
validados, como exemplos destes sistemas. Independente do sistema utilizado, a avaliao
O primeiro, descrito por Jean-Roger Le Gall e diria e cuidadosa das
colaboradores [18], que disfunes orgnicas, procurando adequadamente
envolve a anlise de seis sistemas/rgos sistema identific-las e
nervoso central, corretamente corrigindo as anormalidades
respiratrio, cardiovascular, renal, hematolgico e homeostticas, pode alterar,
heptico (ver Tabela 1). sobremaneira, a morbi-mortalidade destes
Este sistema permite montar um escore de pacientes. Importantes insights a
gravidade, especialmente respeito da fisiopatologia desta sndrome tm
utilizado no dia de admisso. surgido , contribuindo, de
O segundo, descrito por Jean-Louis Vincent e forma decisiva, para novas perspectivas
colegas, utiliza um sistema teraputicas.
simplificado, sem conotao prognstica, mas que Tabela 1. Pontos de corte para os intervalos de
possibilita a monitorao nveis de gravidade para cada uma das variveis18
dos sistemas orgnicos diariamente, durante a
evoluo da doena crtica.
CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
Controle do Foco Diagnstico e Tratamento
A localizao do foco da infeco num paciente sptico de fundamental importncia. Embora nem sempre
seja fcil localizar o foco primrio, esta deve ser uma preocupao constante para o controle de uma sepse
grave. Em levantamento epidemiolgico de sepse no Estados Unidos da Amrica (EUA), Angus et al (1)
mostraram que a mortalidade pode variar entre 15,4 e 41,2% dependendo do stio inicial da infeco.
A correta individualizao do local primrio do processo infeccioso possibilita a realizao de exames
especficos que podem conduzir a identificao dos microorganismos responsveis.
A conduta teraputica, incluindo a antimicrobiana vai diferir, substancialmente, de acordo com o local da
infeco primria e a no descoberta deste local possibilitar maior probabilidade de erro teraputico. Vrios
trabalhos mostram que a escolha inicial inadequada do esquema antimicrobiano pode levar a aumento
significativo da taxa de mortalidade em pacientes spticos(2).
Mesmo quando se identifica um microorganismo numa hemocultura, por exemplo, a definio do foco infeccioso
permite associar a presena desse agente ao local afetado, permitindo melhor vigilncia epidemiolgica
(discusso no final do captulo) e a maior possibilidade de acerto em casos posteriores.
Estudos diagnsticos so mais especficos e com maior probabilidade de conduzir a resultados satisfatrios
quando se conhece onde deve ser intensificada a investigao. Dependendo desse local primrio da infeco,
podem existir medidas especficas a ser tomadas no controle da fonte. Esse controle do foco no unicamente
cirrgico, assim, a localizao de colees ou a descoberta de cateteres infectados, por exemplo, possibilitam o
tratamento adequado do paciente.
Considerando o que existe de evidncia na literatura mdica, apontaremos como conduzir a busca do foco
infeccioso na sepse e as condutas a ser tomadas para seu controle local. Discutiremos, individualmente, os
quadros infecciosos mais comuns de sepse grave e os procedimentos que tem sido validados em trabalhos
cientficos representativos. Abordaremos tambm, o controle das infeces por meio da vigilncia
epidemiolgica que deve ser realizada em cada hospital de forma racional para a preveno de novos episdios
infecciosos dentro das unidades de terapia intensiva.
1
Infeco Respiratria
Infeces do trato respiratrio so a causa mais comum de sepse em todo o mundo (1)(3) (4). Confirmar a presena
de infeco, identificar corretamente o agente infeccioso e tomar medidas locais de controle, so passos
importantes no tratamento de uma sepse por infeco respiratria.
Considerando que a pneumonia comunitria menos preocupante como etiologia e potencial de complicaes
em paciente sptico, alm de ter sido bem estudada em vrios consensos prvios (5), discutiremos o que
dispomos de evidncia na Pneumonia Associada ao Ventilador (PAV).
O diagnstico da PAV no uma tarefa simples num paciente grave, em ventilao mecnica, os achados mais
comumente associados a pneumonias, como febre, leucocitose, escarro purulento e reduo de transparncia
pulmonar na radiografia podem estar presentes por outros motivos no paciente ventilado mecanicamente.
Febre pode acontecer por vrias situaes diferentes num paciente grave. Tromboflebite, infarto do miocrdio,
insuficincia adrenal, hipertireoidismo, efeito de drogas, absoro de colees sanguneas, procedimentos
invasivos, entre outros, podem ser causas de febre. Por outro lado, pacientes gravemente enfermos podem
fazer processo infeccioso sem apresentar febre. A prpria definio de febre mal definida no paciente
internado em terapia intensiva. A aferio ideal da temperatura corporal a realizada com um termistor no
cateter pulmonar ou vesical, opcionalmente podendo se medida na boca, reto ou canal auditivo(6), porm a
medio axilar realizada na maioria dos hospitais brasileiros, pela sua maior praticidade ). Considera-se febre
valores acima de 38,3C.
Uma radiografia de trax, antero-posterior, com aparelho porttil, deve ser realizada em todo paciente suspeito
de pneumonia. Apesar da presena de condensaes pulmonares no ser especfica, ajuda muito na conduta.
Em casos especiais podem ser necessrias posies pstero-anteriores e laterais ou tomografia
computadorizada.
O estabelecimento da etiologia das infeces do trato respiratrio, em pacientes de terapia intensiva, bastante
difcil. A deteco isolada de alguma bactria em amostras do trato respiratrio (secreo traqueal ou lavado
bronquioloalveolar) no suficiente.
Alm desse dado deve-se levar em conta os critrios clnicos e anormalidades radiolgicas do paciente.
2
Obter para exame direto (Gram) e cultura, as amostras de secreo traqueal ou lavado bronquioloalveolar
protegido ou no. Deve-se encaminhar essas amostras para o laboratrio de microbiologia com intervalo de at
duas horas da realizao da coleta (Evidncia A-II).
Derrames pleurais devem ser puncionados e examinados em pacientes spticos com suspeita de pneumonia. O
material deve ser examinado para colorao de gram, contagem leucocitria, glicose, pH, DHL e dosagem de
protenas
Deve-se obter o lquido pleural e envi-lo para cultura (7), sempre que possvel para os pacientes que
apresentem infiltrado pulmonar adjacente ou alguma outra razo para suspeita de infeco (Evidncia A-II).
Hemocultura deve ser colhida em todo paciente suspeito de pneumonia grave, apesar de apenas 20-25% das
vezes dar resultado positivo. Devem ser colhidos dois pares (um para aerbio e outro para anaerbios), em
stios diferentes, com intervalo de 10-90 min.
A aspirao de secrees respiratrias deve ser com procedimento assptico e, sempre que possvel, tambm
assptica deve ser a intubao traqueal. O tempo de permanncia na ventilao mecnica aumenta o risco de
infeco; o paciente, logo que possvel, deve ser extubado(8). Circuitos de ventiladores no devem ser trocados
em menos de 48 horas, ainda no h definio do tempo mximo de permanncia (10). O uso de tubo traqueal
especial, permitindo aspirao subgltica intermitente mostrou reduo da incidncia de PAV em pacientes
ventilados mecanicamente(11).
O uso de descontaminao seletiva com antimicrobianos do trato gastrintestinal embora reduza o risco de PAV,
no altera a mortalidade de pacientes em terapia intensiva (9), no sendo recomendada tal prtica clnica em
decorrncia da aquisio de bactrias resistentes. O uso de protetores gstricos permite o crescimento
bacteriano e pode aumentar a incidncia de PAV. Apesar do sucralfato no inibir a acidez gstrica e, em
consequncia, permitir menor crescimento bacteriano no estmago em relao aos anticidos, trabalho recente
no mostrou diferena no risco de PAV, tempo de permanncia na UTI e mortalidade em relao ranitidina (12).
Infeco da corrente sangunea
Hemoculturas devem ser colhidas em todo paciente com suspeita de infeco de corrente sangunea. Sinais
como febre, hipotermia, calafrios, leucocitose, desvio esquerda, neutropenia e choque so os mais citados na
literatura como sugestivos de bacteremia e sugerem a necessidade de coleta de hemoculturas.
3
A informao do resultado positivo de hemocultura est diretamente relacionado ao prognstico do paciente
grave. Dessa forma, necessrio a implantao de vigilncia diria dos resultados de hemoculturas,
principalmente nos pacientes com sepse, uma vez que a mortalidade associada s infeces da corrente
sangneas apresentam taxas que variam de 20-40%. A rpida instituio de terapia antimicrobiana emprica
adequada est diretamente relacionada diminuio de mortalidade(2).
Outras medidas de destaque so(6):
- Obter culturas de sangue, em todo novo episdio de febre, mesmo quando o quadro clnico no sugerir quadro
infeccioso.
- Coletar um par de hemoculturas aps a avaliao inicial da temperatura do paciente. Caso nas prximas 24
horas, o resultado das hemoculturas colhidas no for positivo e o paciente no apresentar melhora, recomenda-
se colher mais 1 par de hemoculturas.
- Obter hemoculturas adicionais quando existir alta suspeita de bacteremia ou fungemia (Evidncia B-II;
recomendao baseada em estudos tipo coorte e caso-controle)
- Coletar duas amostras de sangue, com volume de pelo menos 10-15 mL de sangue perifrico de stios de
venopuno diferentes, aps a correta desinfeco da pele com iodo povidine, para pacientes sem cateter
vascular (evidncia A-II; forte recomendao baseada em estudos clnicos sem randomizao, tipo coorte ou
caso-controle)
- Caso no seja possvel obter amostras de sangue perifrico de dois stios diferentes, existe a recomendao
para uma das amostras ser de sangue perifrico, e a outra amostra colhida atravs do sangue aspirado do
cateter central (Evidncia A-II). A cultura de sangue pelo cateter vascular fornece menos informaes em termos
de infeco verdadeira de corrente sangnea, em relao s culturas de sangue obtidas por venopuno.
Infeco Genito-urinria
A presena de bactria na urina pode ocorrer em pacientes de terapia intensiva uma vez que utilizam,
freqentemente, sonda vesical de demora indicada para melhor avaliao do dbito urinrio. Para a maioria
destes pacientes, a infeco urinria est relacionada ao uso destes dispositivos intravesicais.
A sonda deve ser colocada de forma assptica, ser do menor dimetro que permita uma boa drenagem e ser
fixada pele para evitar trao uretral. Irigao da sonda, apenas quando houver obstruo(13).
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O coletor da urina deve ser fechado, no deve ser desconectado e deve ser trocado se houver quebra da
sua integridade. O fluxo deve ser mantido desobstrudo, o coletor deve ser esvaziado a intervalos freqentes,
com coletores separados para cada paciente.
No h indicao para troca regular da sonda. No h necessidade de monitorizao microbiolgica de rotina.
Cultura da ponta da sonda vesical no deve ser realizada.
A presena de bactria na urina pode ocorrer em pacientes de terapia intensiva uma vez que utilizam,
freqentemente, sonda vesical de demora indicada para melhor avaliao do dbito urinrio. Para a maioria
destes pacientes, a infeco urinria est relacionada ao uso destes dispositivos intravesicais.
Deve-se coletar a urina dos pacientes com sonda vesical, da sua poro final e no da bolsa coletora para a
realizao de urocultura (evidncia B-II).
Deve-se transportar esse material para o laboratrio o mais rpido possvel a fim de se evitar multiplicao
bacteriana (evidncia B-II).
O material dever ser refrigerado,caso exista a possibilidade de ocorrer demora no transporte por tempo
superior a uma hora (evidncia B-II).
Infeco Abdominal e de Ferida Cirrgica
O controle cirrgico de um foco infeccioso na sepse parte importante no tratamento. Como regra geral, um
paciente com coleo intra-abdominal ou rea necrosada, necessita de uma interveno cirrgica como parte
da teraputica.
Sempre que possvel, o paciente deve ser ressuscitado adequadamente e estabilizado hemodinamicamente,
antes de interveno cirrgica para controle do foco. Essa estabilizao no pode se prolongar
desnecessariamente e em poucas horas de tratamento intensivo, a grande maioria dos doentes estar pronta
para uma cirurgia.
Quando existe um foco circunscrito de infeco, com indicao cirrgica, no se deve postergar indefinidamente
o ato aguardando condies ideais. Existem pacientes sem condies de sobreviver a uma cirurgia mas
existem aqueles sem condies de sobreviver sem cirurgia.
Hemoculturas devem ser colhidas em casos suspeitos de sepse abdominal. Tambm devem ser colhidas
culturas de feridas suspeitas de infeco.
O diagnstico de imagem mais importante para infeces intra-abdominais a ultrassonografia, devido,
principalmente ao baixo custo e facilidade de realizao beira do leito; como limitao principal do mtodo
temos o fato do resultado estar na dependncia da experincia do operador. Em alguns casos, como no exame
do retroperitnio, necessria a
5
tomografia computadorizada; esta mais sensvel, principalmente realizada com a administrao de contraste.
No nvel atual de desenvolvimento dos mtodos radiolgicos, no h muito espao para a realizao de
laparotomias exploradoras a fim de diagnosticar e tratar possveis focos intra-abdominais; a busca pelo
diagnstico prvio deve ser exaustiva.
Toda coleo anormal intra-abdominal deve ser puncionada e drenada, e o material coletado deve ir para
exame microbiolgico. A drenagem percutnea, guiada por mtodo de imagem tem se mostrado to eficiente
como a laparotomia e deve ser o procedimento de escolha. Em casos de diagnstico difcil, e de maior
complexidade tcnica ou em re-intervenes, esta ltima se impe(7)(14).
Deve-se examinar se existe eritema, secreo purulenta e edema no stio cirrgico de pacientes em ps-
operatrio. Reavaliar se no existe a necessidade de abordagem cirrgica. Sempre enviar o material obtido de
secrees no intra-operatrio para realizao de colorao de Gram e cultura (evidncia B-II).
Infeco relacionada a cateteres venosos centrais
A utilizao de acesso venoso central fundamental para o tratamento de pacientes graves internados em
unidades de terapia intensiva. Pacientes de UTI podem apresentar febre relacionada presena do cateter
central. Pode existir infeco no local da puno, ou infeco sistmica a partir de contaminao da parte
intravascular do cateter. Nessas situaes, h a necessidade da retirada do cateter e enviar a ponta do cateter
central (5 cm), em tubo seco, para cultura. As tcnicas mais adequadas so: a semi-quantitativa (tcnica de
Maki) e a quantitativa (tcnica de sonicao).
A retirada do cateter a regra na suspeita ou confirmao de bacteremia relacionada ao cateter, sendo
necessrio um novo cateter central. Este deve ser colocado, preferencialmente, em outro stio de puno.
A retirada sistemtica do cateter em pacientes com febre apenas no indicada (Evidncia DIII)
A colocao de um cateter venoso tem que ser feita usando-se tcnica assptica, com todo o material
necessrio para evitar acesso bacteriano corrente sangunea. Usar luvas, mscara e campos estreis; para
limpeza da pele podem ser usadas solues de iodo e lcool a 70% mas a preferncia deve ser por clorhexidina
a 2%. Evitar acesso por disseco venosa pelo maior risco de infeco e pela leso definitiva do vaso. Acesso
por via subclvia tem menor chance de infeco que por via jugular ou femural, principalmente quando no
tunelizado(15).
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A coleta de hemocultura tambm est indicada em caso de suspeita de infeco relacionada a cateter. Deve-se
coletar duas amostras de sangue perifrico por venopuno para realizao de culturas e no utilizar o cateter
suspeito para obteno das amostras, em caso de suspeita de infeco relacionada a cateter. Na possibilidade
de realizao de culturas pela tcnicas quantitativas, pode-se coletar amostra de sangue pelo cateter suspeito e
outra amostra por venopuno (Evidncia B-II).
Outras recomendaes de destaque(6):
Enviar para cultura tanto o introdutor quanto a ponta do cateter de Swan-Ganz em caso de suspeita de infeco
relacionada a cateter. (Evidncia C-II, recomendao para o uso insuficiente).
No se recomenda a realizao de culturas de rotina dos lquidos infundidos pelo cateter, a no ser que exista
forte evidncia epidemiolgica. (B-III).
Cateteres venosos, arteriais, de presso intracraniana ou outros, no devem ser retirados apenas por febre
recente de causa desconhecida, nem trocados rotineiramente, exceto o cateter de Swan-Ganz que deve ser
retirado ou trocado antes do 5o dia de uso.
No realizar rotineiramente a troca de cateter atravs de fio-guia. Deve ser trocado apenas quando houver
obstruo no cateter sem sinais de infeco ou existir suspeita de infeco e no existem sinais clnicos
confirmatrios de possivel infeco pericateter (hiperemia, edema ou presena de secrees). Entretanto, se a
cultura do cateter retirado resultar positiva, o mesmo deve ser repassado em outro stio (B-III).
No h recomendao para remoo de cateter passado sob condies de emergncia, a no ser que haja
quebra das tcnicas de anti-sepsia.
Para pacientes com hemoculturas negativas e culturas de ponta de cateter positivas:
-Considerar para tratamento ou coleta subseqente de culturas pacientes imunodeprimidos ou
portadores de valvas prostticas como colonizao para S.aureus e Candida spp.
Aps a remoo do cateter colonizado, associado com infeco de corrente sangnea, e persistindo a
bacteriemia ou a fungemia, ou a no melhora clnica por 48-72 hs, mesmo com o tratamento emprico
adequado; deve ser feita investigao para endocardite bacteriana, tromboflebite sptica ou outra infeco
metasttica (B-III).
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Estudos em adultos mostraram menor taxa de infeco com o uso de cateteres de triplo lmen impregnados por
antibiticos ou antisspticos(16), havendo recomendao para o seu uso em pacientes em terapia intensiva, em
hospitais que apresentem altas taxas de infeco de corrente sangnea relacionada a cateter (15).
Endocardite
A Endocardite Bacteriana um quadro grave e de rpida disseminao devido ao deslocamento de mbolos
spticos para a corrente sangunea. Seu diagnstico confirmado pela presena de hemocultura positiva e a
demonstrao clara de um processo vegetante no endocrdio, geralmente sobre um folheto valvar, por meio de
um ecocardiograma transtorcico e quando no visualizao da vegetao por esse meio, realizar um
ecocardiograma transesofgico(17).
Em algumas situaes faz-se necessrio a realizao de procedimento cirrgico para controle do foco
infeccioso. Os pacientes com insuficincia cardaca aguda ou choque cardiognico tambm so candidatos a
cirurgia. Leses das vlvulas mitral e artica mais comumente necessitam de correo cirrgica. Infeco
perivalvular e ausncia de melhora com o uso esquema antibitico referendado pelas culturas tambm so
indicaes de cirurgia. O tamanho da vegetao, per se, no justifica uma interveno mas leses maiores
embolizam mais frequentemente e embolizao recorrente aps instituio de tratamento antimicrobiano efetivo
uma indicao de retirada da vlvula (18).
Infeces fngicas devem ser tratadas cirurgicamente e as por Gram positivos, tendo como exemplo o S.
aureus, tm maior chance de levar troca valvular.
Infeco do Sistema Nervoso Central
O encfalo pode ser causa de processo infeccioso desencadeando uma sepse. O controle de infeco
menngea faz-se apenas com antibiticos mas abscesso cerebrais de grande tamanho, principalmente se
nicos, exigem drenagem cirrgica. O mesmo se recomenda para empiemas intracranianos.
Cateteres para monitorizao de presso intracraniana e drenagem ventricular externa devem ser mantidos
o menor perodo de tempo possvel. No se justificam trocas rotineiras para reduzir infeco.
Submeter puno liqurica, aps realizao de tomografia, pacientes que inexplicavelmente apresentam
alterao do sensrio ou sinais focais e presena de febre. O
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material deve ser enviado para bacterioscopia e cultura para bactrias, fungos e micobactrias, caso haja
suspeita clnica (evidncia B-III).
Outras infeces
Afastados os focos mais comuns j citados, qualquer parte do organismo pode abrigar a fonte de um
processo sptico. Mesmo leses aparentemente bvias, como um abscesso cutneo, podem no ser
relatadas pelo paciente e passar desapercebidas num exame superficial.
Focos infecciosos tradicionalmente descritos como responsveis por sepse de causa desconhecida so a
colecistite acalculosa e a sinusite.
A colecistite acalculosa deve ser suspeitada no paciente grave que vem sem se alimentar, apresenta queixas
lgicas no quadrante superior direito do abdome e alteraes de funo heptica. Deve ser investigada,
principalmente, com ultrassonografia e pode necessitar de controle cirrgico.
A sinusite acontece mais freqentemente em pacientes com sondas nasais (traqueais ou gstricas). Deve-se
realizar a aspirao do material para realizao de colorao de Gram, culturas para bactrias aerbias e
anaerbias, e tambm para fungos, se houver suspeita clnica e tomogrfica de sinusopatia, em pacientes
spticos e que estejam apresentando febre e acredita-se que esse seja o foco infeccioso (evidncia B-II).
Controle das infeces -Vigilncia
A vigilncia das infeces hospitalares faz parte dos principais componentes do controle dessa importante
complicao do paciente hospitalizado, principalmente em unidades de terapia intensiva.
Programas de vigilncia e de controle de infeco hospitalar levam a grande reduo das taxas de infeco do
trato urinrio, do trato respiratrio, do stio cirrgico e da corrente sangnea.
Os quatro principais componentes para sucesso da preveno das infeces hospitalares so: 1) um
epidemiologista para 1.000 leitos ocupados; 2) uma enfermeira treinada e especializada no controle de infeco
hospitalar para cada 250 leitos; 3) um sistema de vigilncia planejado e; 4) uma divulgao das taxas de
infeco aos funcionrios do hospital (19).
Estudo demonstrando a eficcia da vigilncia de infeco hospitalar, realizado por Haley et. al, 1985,
demonstrou diminuio nas taxas de infeco hospitalar em torno de 32% para hospitais que implantaram um
sistema de vigilncia de infeco hospitalar com os tens
9
mencionados acima. Por outro lado, os hospitais sem nenhum programas de vigilncia ou com programas
pouco eficazes, tiveram um aumento nas taxas de infeco hospitalar de 18%, durante o perodo estudado de 5
anos(20).
Vigilncia epidemiolgica
Define-se vigilncia epidemiolgica como a coleta de dados diria, com tabulaes, anlises e divulgao
desses dados para os profissionais de sade de determinada unidade, como por exemplo, as unidades de
terapia intensiva ou para os funcionrios de todo o hospital.
Alguns aspectos devem ser levantados, pois a vigilncia de um hospital, com coleta detalhada baseada em
dados clnicos e microbiolgicos de todos os pacientes internados, demanda muito tempo da equipe do servio
de controle de infeco hospitalar (SCIH).
necessrio realizar a vigilncia epidemiolgica de forma racional, estipulando metas gerais e especficas para
cada unidade de internao, bem como para todo o hospital. Essas metas devem ser monitoradas de forma
rigorosa. As unidades selecionadas devem ser aquelas que compreendem doentes mais susceptveis s
infeces como pacientes oncolgicos, transplantados, submetidos a procedimento dialtico, recm-nascidos, e
admitidos em UTIs. A deteco de surto de infeco hospitalar em determinada unidade, demanda a ateno
imediata do pessoal do SCIH, como por exemplo, em ps-operatrio de cirurgia cardaca, em que est
ocorrendo aumento nas infeces de stio cirrgico por S. aureus.
Vigilncia do processo
As medidas de controle so recomendaes que devem ser incorporadas e estimuladas no dia a dia, por todos
os profissionais de sade (mdicos, enfermeiros, fisioterapeutas, auxiliares de enfermagem, nutricionistas, etc),
no intuito que sejam os auxiliadores na preveno das infeces. Observamos em estudos de auditoria do
processo de passagem de cateter vascular em unidade de terapia intensiva, de Sherertz et al., 2000 e de
Coopersmith et al., 2002, que ocorreu diminuio no nmero de infeces de corrente sangnea relacionada a
cateter, aps intervenes e orientao dos profissionais para a insero do cateter central (21,22). O estudo de
Sherertz et al., mostrou que utilizao de campo estril no era freqente (21). O simples fato, de se corrigir esse
processo, levou a drstica reduo nas taxas de infeces relacionadas a cateter de 4,51 infeces por 1000
pacientes-dia para 2.92
10
infeces por 1000 pacientes-dia, 18 meses depois da constatao do evento. Tambm houve queda na taxa de
infeco associada, com diminuio mdia de 3,23 infeces por 1000 pacientes-dia ( p<0,01).
necessria a vigilncia dos pacientes em unidades especficas, como a de terapia intensiva, entretando no
recomendado continuar o monitoramento aps a alta para outras unidades. Conforme demonstrado por
Hugonnet et al., essa tentativa no tem impacto no controle de infeco hospitalar quando se inclui ou no as
infeces detectadas fora da UTI(23).
importante ressaltar que as medidas de controle de infeco hospitalar s sero eficazes se os
profissionais da sade adotarem medidas preconizadas e tambm incorporarem mudanas de
comportamento nas atividades rotineiras.

CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

Arnaldo Prata Barbosa
Cleovaldo Pinheiro
CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DA RESPOSTA INFLAMATRIA
Evoluo conceitual
Nos ltimos anos tem sido cada vez maior a compreenso de que o organismo humano responde de modo
muito semelhante a insultos de diversas naturezas - traumtica, infecciosa e no-infecciosa , atravs da
liberao de uma cascata de mediadores inflamatrios, que iro determinar uma resposta proporcional
magnitude da agresso. Tal resposta acompanhada quase simultaneamente pelo desencadeamento de
mecanismos contra-reguladores, que, agindo via mediadores anti-inflamatrios, normalmente so capazes de
manter o processo em equilbrio [1,2,3,4]. Assim, se a agresso for circunscrita e de pequena monta, a resposta
inflamatria tambm ser localizada e ter um curso auto-limitado. Por outro lado, se o insulto for
suficientemente grave ou persistente, a resposta inflamatria poder se desequilibrar e, escapando aos
mecanismos de controle, ganhar caractersticas sistmicas, podendo se auto-perpetuar e provocar a disfuno
de diversos rgos e sistemas do organismo. Muito provavelmente, existe um continuum nessa resposta
inflamatria, e o desafio encontra-se em se estabelecer parmetros que possam indicar de maneira confivel
(alta sensibilidade e especificidade) um ponto de corte a partir do qual uma reposta inflamatria deixa de ser
localizada e de menor importncia e passa a se constituir em um processo mais amplo e com maior risco
homeostasia. Sem dvida, os critrios para o diagnstico seguro da resposta inflamatria sistmica tm sido
amplamente perseguidos e desejados tanto por clnicos como por pesquisadores em todo o mundo, e a sua
mais precisa identificao tem implicaes no apenas no reconhecimento e na conduo clnica desses
pacientes, mas sobretudo na sistematizao dos estudos relacionados a esses quadros.
A primeira tentativa de sistematizao bem sucedida, embora ainda no ideal e criticada at hoje por muitos
autores, surgiu em agosto de 1991, como resultado da Conferncia de Consenso sobre Sepse, ocorrida em
Northbrook (Illinois, EUA), sob o patrocnio do American College of Chest Physicians (ACCP) e da Society of
Critical Care Medicine (SCCM). Nesse frum, foi proposto um novo termo - Sndrome da Resposta Inflamatria
Sistmica (SRIS) - para designar a reao inflamatria do organismo humano a uma srie de agresses,
infecciosas ou no, adotando-se como ponto de corte para a caracterizao do envolvimento sistmico a
presena de alteraes (pelo menos duas) em valores de temperatura, freqncia cardaca, freqncia
respiratria e leucograma [5,6]. De l para c, muitos trabalhos confirmaram a elevada sensibilidade destes
critrios em reconhecer a resposta inflamatria sistmica e a maioria dos estudos passou a adot-los, muito
embora, em contrapartida, diversos autores tenham apontado a baixa especificidade desse mtodo para a
definio da sndrome [7,8,9,10]. Ainda que pesem as evidncias de que esse talvez no seja ainda o conjunto
de critrios ideal, pouco se acrescentou literatura no sentido de se aprimorar o diagnstico da SRIS.
Metodologia
Para se avaliar os estudos sobre os critrios para o diagnstico da resposta inflamatria sistmica foi realizada
uma reviso sistemtica da literatura, tomando-se primariamente como base de dados o Medline, no perodo de
junho de 1992 a setembro de 2002, e utilizando-se como descritor principal o termo sndrome da resposta
inflamatria sistmica, cruzando-o com os descritores [sh] diagnstico, definio, critrios, classificao,
epidemiologia ou histria. Alm disso, foram recuperadas referncias bibliogrficas a partir de outras fontes e
bases de dados. Sempre que pertinentes, todas as referncias foram classificadas de acordo com o nvel de
evidncia, seguindo-se os critrios descritos por Sackett [11].
Critrios para o diagnstico da SRIS
Conferncia de Consenso
De acordo com a Conferncia de Consenso do ACCP-SCCM, a SRIS consiste na resposta inflamatria
sistmica a uma variedade de insultos clnicos graves, infecciosos ou no, sendo essa resposta manifestada
por duas ou mais das seguintes condies:
1 Temperatura > 38 C ou < 36 C
2 Freqncia cardaca > 90 batimentos/min
3 Freqncia respiratria > 20 movimentos/min ou PaCO2 < 32 mmHg (< 4,3 kPa)
4 Leuccitos > 12.000 clulas/mm3, ou < 4.000 clulas/mm3 ou > 10% de formas jovens

Como ser visto mais adiante neste documento, quando essa resposta est associada a uma infeco
documentada, diz-se que o paciente encontra-se em sepse e, se a sepse acompanhada de disfuno
orgnica, sinais de hipoperfuso (acidose, oligria, alterao aguda do estado mental, entre outros) ou
hipotenso (PA sistlica < 90 mmHg ou reduo de > 40 mmHg da linha de base, na ausncia de outras
causas) est caracterizada a sepse grave. Por outro lado, fala-se em choque sptico se a sepse grave cursa
com hipotenso, a despeito de adequada reposio volumtrica, associada presena de anormalidades da
perfuso (pacientes que esto sob ao de agentes inotrpicos podem no estar hipotensos no momento em
que as anormalidades da perfuso so mensuradas). Se h disfuno orgnica em que a homeostasia no
pode ser mantida sem interveno, caracteriza-se a sndrome da disfuno de mltiplos rgos.
Como se depreende por esses conceitos, sepse, sepse grave, choque sptico e disfuno de mltiplos rgos
so momentos evolutivamente distintos e progressivamente mais graves da mesma sndrome da resposta
inflamatria sistmica (nesses casos, de natureza infecciosa), de modo que os critrios de diagnstico da SRIS
estaro sempre presentes em todas estas fases. Por outro lado, depreende-se tambm ser possvel identificar
pacientes em que no se consegue caracterizar infeco e que preenchem esses mesmos critrios,
constituindo o grupo de SRIS no-infecciosa.
Considerando-se portanto que um paciente pode apresentar infeco sem SRIS (infeco sem sepse) e SRIS
sem infeco, faz-se mister analisar os critrios utilizados para o diagnstico do carter sistmico da resposta
inflamatria. Nesse sentido, diversos autores tm ressaltado que os critrios da Conferncia de Consenso so
muito pouco especficos, podendo estar presentes em pacientes que esto apenas doentes, sem muita
gravidade; enquanto que, em pacientes mais graves, eles seriam muito mais marcadores de instabilidade
fisiolgica do que propriamente caractersticas distintivas do processo inflamatrio [7,8,9,10]. Nesse sentido,
estudos de corte tm demonstrado que a aplicao pura e simples desses critrios resulta em elevada
prevalncia de SRIS, assim observada em cerca de um tero de todos os pacientes hospitalizados, mais de
50% dos internados em UTI em geral e em at 90% dos internados em UTI por causas cirrgicas
[12,13,14,15,16,17]. Da mesma forma, os crticos desses critrios de diagnstico alegam que eles no tm
ajudado muito no planejamento adequado dos ensaios clnicos sobre sepse, no so muito esclarecedores na
prtica diria e no ajudam a entender a fisiopatologia. Por outro lado, inegvel que a elevada sensibilidade
desses critrios foi intencionalmente planejada para possibilitar a deteco precoce de todos os quadros que
efetivamente representem maior gravidade, residindo nessa caracterstica o seu principal aspecto positivo, uma
vez que tal estratgia pode possibilitar uma abordagem teraputica precoce, anterior ao desenvolvimento do
choque e da disfuno de mltiplos rgos. fato amplamente documentado na literatura que o simples
diagnstico de SRIS por esse conjunto de critrios representa um maior risco de morbi-mortalidade,
independentemente do fator desencadeante [18,19,20,21,22,23,24,25], chamando a ateno para a importncia
da identificao desse grupo de pacientes. Na mesma linha, diversos trabalhos tm demonstrado que a morbi-
mortalidade tanto maior quanto maior o nmero de critrios atendidos [21,26,27,28,29] e quanto mais
persistente for o quadro [30,31,32], destacando-se que particularmente a presena de choque se correlaciona
significativamente com a mortalidade [16,33,34].
A aplicao dos critrios da Conferncia de Consenso para o diagnstico da SRIS em pacientes peditricos foi
pouco estudada, no havendo ainda uma validao segura dos limites a serem aplicados, por exemplo, para a
freqncia cardaca e respiratria, embora a extrapolao de valores a partir dos critrios estabelecidos para
adultos parea levar a resultados epidemiolgicos semelhantes [35,36].
Outros parmetros clnico-laboratoriais
Ainda que pese a utilidade do critrio da Conferncia de Consenso para o diagnstico da SRIS em estudos
epidemiolgicos, esse no deve ser considerado a nica base para o diagnstico clnico dessa sndrome.
Outros sinais e sintomas que devem levantar essa possibilidade diagnstica so indicados por diversos estudos
[37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47], podendo ser assim resumidos:
1 Sinais clnicos:
2 Vasodilatao perifrica
3 Choque inexplicvel
4 Alteraes do nvel de conscincia
5 Parmetros hemodinmicos ou laboratoriais:
6 Aumento do dbito cardaco
1 Reduo da resistncia vascular sistmica
2 Aumento do consumo de oxignio
3 Acidose lctica
4 Hipoalbuminemia
5 Deficincia funcional de ferro
6 Alteraes nas provas de funo heptica e renal
7 Trombocitopenia
8 Fragmentao de granulcitos
9 Relao entre neutrfilos imaturos e total de neutrfilos
10 Coagulao intravascular disseminada

Marcadores biolgicos
Alm dos parmetros clnicos, hemodinmicos e laboratoriais convencionais, diversos estudos tm
demonstrado ser possvel caracterizar a SRIS (infecciosa ou no) atravs da presena ou ausncia de
determinados marcadores biolgicos associados ao processo inflamatrio e infeccioso. Na verdade, uma
caracterstica marcante e invarivel da SRIS a induo e liberao de diversas citocinas e protenas de fase
aguda, tanto pr quanto anti-inflamatrias, cujos nveis sricos se elevam rapidamente durante a resposta
inflamatria. Vrios estudos tm documentado que as principais citocinas (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12
e IL-18) e alguns de seus receptores solveis (por exemplo, receptor TNF-R55) esto consistentemente
aumentados tanto na sepse [48,49,50,51,52,53,54] como na SRIS de origem no-infecciosa
[55,56,57,58,59,60]. Tais evidncias, no entanto, se ajudam um pouco a caracterizar a resposta inflamatria
sistmica em geral, no ajudam muito a elucidar a presena (ou ausncia) da infeco como desencadeante da
sndrome, o que seria altamente desejvel, sendo portanto pouco especficas para o diagnstico da sepse
(SRIS de origem infecciosa). Por outro lado, a determinao dos nveis sricos das citocinas no parece ser um
mtodo muito til para ser utilizado no dia-a-dia da prtica clnica.
Recentemente, diversos estudos tm avaliado o uso da protena C reativa (PCR) e da procalcitonina (PTC),
ambas protenas de fase aguda, na diferenciao entre SRIS de origem no-infecciosa e infecciosa (sepse),
observando que tanto a PCR (> 10 mg/dL) quanto a PCT (> 2 ng/mL) so marcadores especficos de infeco
bacteriana [48,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71], encontrando-se em
nveis progressivamente maiores nos pacientes com sepse, sepse grave e choque sptico [72,73,74]. Apesar
dessas evidncias elucidativamente favorveis, outros trabalhos tambm encontraram nveis aumentados de
PCR e PCT em casos de SRIS no-infecciosa, como em pacientes com trauma, ps-operatrio de cirurgia
cardaca, angina e insuficincia cardaca [75,76,77]. Acredita-se que tanto a sensibilidade quanto a
especificidade de ambos os mtodos para detectar a SRIS de natureza infecciosa (sepse) encontram-se na
faixa dos 60-90% [69,78], embora alguns trabalhos defendam a superioridade da procalcitonina, demonstrando
sensibilidades de at 97% [78,79,80], desde que o paciente no se encontre leucopnico ou imunossuprimido,
situaes em que o valor da PCT no satisfatrio [81].
Alm das citocinas e protenas de fase aguda, diversos outros marcadores biolgicos tm sido utilizados para
se estudar a SRIS. A reduo na expresso do antgeno linfoctico humano (HLA-DR) na superfcie dos
moncitos, a concentrao de CD-54 nos moncitos e de LFA-1 nos linfcitos so exemplos desses
marcadores. Os moncitos desempenham um papel central, tanto na liberao de citocinas quanto na
apresentao de antgenos aos linfcitos T, atividade essa que requer a expresso do HLA-DR, alm de
molculas co-estimulatrias, como o CD-54 e o LFA-1, tornando-se cada vez mais aparente que a resposta pr-
inflamatria balanceada por mecanismos anti-inflamatrios concomitantes que atuam atravs da desativao
dos moncitos. Isso pode ser caracterizado por uma reduo na expresso do HLA-DR, do CD-54 e na
liberao de citocinas como a IL-10. No entanto, se essa resposta contra-reguladora for prolongada ou
predominante, pode ocorrer um excesso de estmulo anti-inflamatrio e relativa imunodeficincia, aumentando o
risco de infeco, o que tem sido demonstrando quando a expresso do HLA-DR ocorre em < 60% dos
moncitos [1,82,83]. Ainda fazendo parte destes mecanismos anti-inflamatrios de controle da SRIS, sabe-se
hoje que a apoptose dos neutrfilos fator essencial para o processo de resoluo normal destes quadros,
promovendo a homeostase do sistema imune e limitando a agresso inapropriada ao organismo determinada
pela ao de radicais livres do oxignio, proteases, xido-ntrico sintetase induzida (iNOS) e outros produtos da
ativao dos neutrfilos [4,84]. J foi demonstrado que o plasma de pacientes com SRIS possui atividade anti-
apopttica, aparentemente mediada pelo aumento de fatores de estimulao de colnias de macrfagos e
granulcitos (GM-CSF), o que pode ser contrabalanado in vitro pela adio de anticorpos anti-GM-CSF e in
vivo provavelmente pela ao da IL-10 [4].
Entre outros marcadores estudados, encontram-se em nveis elevados: fator inibidor da migrao de
macrfagos [49], complemento C3a, elastase dos neutrfilos [85], molculas de adeso intercelular solveis
(sICAM), selectinas P, E e L solvel [64,86,87,88,89,90], leptina [91], troponina [92], adrenomedulina [93],
fosfolipase A2 [94], nitritos e nitratos [95,96], inibidor do receptor da interleucina-1 (IL-1ra) [86,97,98], protena
de ligao ao lipopolissacardeo [99], fator tecidual [46,100,101], protrombina fragmento F1+2, complexo
trombina-antitrombina, fibrinopeptdeo A, D-Dmero [46], fator de von Willebrand [102], fator de crescimento do
hepatcito [103], expresso dos receptores de apoptose Fas (CD-95) e FasL em linfcitos [104,105], entre
outros, e em nveis diminudos: inibidor da via do fator tecidual (TFPI) [100,101], expresso da selectina L
(CD62 L) [90,106] e nveis sricos de selnio [107,108]. A Tabela 1 apresenta uma lista dos marcadores
biolgicos mais conhecidos atualmente, com suas caractersticas pr e anti-inflamatrias. Seu emprego no
diagnstico da SRIS, entretanto, tem pouca utilidade prtica, encontrando-se atualmente restrito aos trabalhos
de pesquisa.

Recomendaes
1 Os critrios para o diagnstico da SRIS propostos pela Conferncia de Consenso do ACCP-SCCM de 1991
devem continuar a ser utilizados, pois, apesar das crticas, continuam a ser at o momento o mais simples e
aplicvel conjunto de medidas para diagnstico da SRIS beira do leito de que se dispe.
1 As suas principais limitaes ficam por conta da baixa especificidade, principalmente para o diagnstico da
SRIS de natureza infecciosa (sepse).
2 A determinao dos nveis sricos da protena C reativa (PCR) e da procalcitonina (PCT) pode ajudar a
distinguir entre SRIS de natureza no-infecciosa e infecciosa (sepse), encontrando-se nesses casos valores
de PCR > 10 mg/dL e de PCT > 2 ng/mL [ Classe C].
3 A determinao dos nveis sricos das principais citocinas pr-inflamatrias e anti-inflamatrias, assim como
de outros marcadores biolgicos pode ajudar a caracterizar a presena da SRIS, mas sua dosagem no
um mtodo prtico a ser utilizado no dia-a-dia, alm de no contribuir significativamente para distinguir a
SRIS no-infecciosa da sepse.
4 Os critrios da ACCP-SCCM no foram desenvolvidos para a populao peditrica, e a sua adaptao para
essa faixa etria ainda no foi devidamente validada.

Consenso Brasileiro de Sepse

CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DE SEPSE, SEPSE GRAVE E CHOQUE SPTICO
GUSTAVO FAISSOL JANOT DE MATOS
JOSU ALMEIDA VICTORINO
O termo sepse significa putrefao, decomposio da matria orgnica por um agente agressor (bactrias,
fungos, parasitas, vrus). Os termos infeco e sepse so geralmente utilizados de forma independente, no
entanto a terminologia acaba simplificando uma relao complexa. O termo infeco est relacionado
presena de agente agressor em uma localizao (tecido, cavidade ou fluido corporal) normalmente estril, e o
termo sepse est relacionado conseqente manifestao do hospedeiro, i.e., reao inflamatria
desencadeada frente uma infeco grave. A distino entre os dois no fcil, pois todo processo infeccioso
desencadeia uma resposta do hospedeiro, e cada indivduo apresenta um tipo de reao com magnitudes
diferentes frente um determinado insulto.
Sepse, choque sptico e disfuno de mltiplos rgos so uma das maiores causas de morte nas Unidades de
Terapia Intensiva, apesar dos recentes avanos tecnolgicos1-6. a dcima causa mais freqente de morte nos
Estados Unidos7 e, no Brasil, apesar de no termos dados oficiais sobre a prevalncia, estima-se um papel mais
importante ainda para a etiologia de morte geral. Um estudo recente realizado nos Estados Unidos revelou que
sepse grave responsvel por mais de 215.000 mortes anuais a partir de uma populao total de 750.000
pacientes com taxa mdia de mortalidade de aproximadamente 29%8. Com o envelhecimento da

populao, a disseminao de procedimentos invasivos, o uso de drogas imunossupressoras para o tratamento

de neoplasias, doenas auto-imunes e transplantes, a incidncia de sepse vem aumentando expressivamente
nas ltimas dcadas, e a tendncia que aumente cada vez mais nos prximos anos.
Dessa forma, como se trata de uma doena de alta prevalncia mundial e com elevada taxa de
morbimortalidade, surgiu a necessidade da padronizao de critrios diagnsticos com o objetivo de realizar o
diagnstico precoce, de forma a influenciar na melhora da sobrevida dos pacientes. At o incio da dcada de
90, havia uma variedade de definies e termos como: septicemia, sndrome sptica ou sepse grave, o que
tornava extremamente difcil a padronizao diagnstica 9,10,11. Em 1991, foi realizada a Conferncia de
Consenso de Sepse12, cujo objetivo era determinar a padronizao de novas definies e termos sobre sepse,
para aumentar a preciso e a rapidez do diagnstico.
Foram definidos os seguintes termos:
1 o Sndrome da resposta inflamatria sistmica (do ingls systemic inflammatory response syndrome
SIRS). Resposta do organismo a um insulto variado (trauma, pancreatite, grande queimado, infeco
sistmica), com a presena de pelo menos 2 dos critrios abaixo

1 1. Febre, temperatura corporal > 38C ou Hipotermia, temperatura corporal < 36C
2 2. Taquicardia freqncia cardaca > 90 bpm
3 3. Taquipnia freqncia respiratria > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg
4 4. Leucocitose ou leucopenia Leuccitos > 12.000 cels/mm 3 ou < 4.000 cels/mm3, ou presena de >
10% de formas jovens (bastes)

1 o Sepse Quando a sndrome da resposta inflamatria sistmica (SIRS) decorrente de um processo

infeccioso comprovado.

1 o Sepse grave Quando a sepse est associada a manifestaes de hipoperfuso tecidual e disfuno
orgnica, caracterizada por acidose ltica, oligria ou alterao do nvel de conscincia, ou hipotenso
arterial com presso sistlica menor do que 90 mmHg porm, sem a necessidade de agentes
vasopressores
2 o Choque sptico Quando a hipotenso ou hipoperfuso induzido pela sepse refratria
ressuscitao volmica adequada e com subseqente necessidade de administrao de agentes
vasopressores.
3 o Falncia de mltiplos rgos Alterao na funo orgnica de forma que a homeostasia no possa
ser mantida sem interveno teraputica. No deve ser considerada como fenmeno tudo ou nada,
isto , a falncia orgnica um processo contnuo e dinmico, que pode variar desde disfuno leve at
falncia total do rgo. Geralmente so utilizados parmetros de 6 rgos-chave: pulmonar,
cardiovascular, renal, heptico, neurolgico e coagulao 13,14,15.
 Apesar da realizao da Conferncia de Consenso, existem muitas controvrsias quanto ao modo ideal
de diagnstico precoce do quadro inflamatrio ou infeccioso, persistindo a dificuldade na categorizao e
padronizao diagnsticas12,16. Os critrios elaborados so muito sensveis, de forma que muitos
pacientes com doenas que no apresentam nenhum componente inflamatrio ou infeccioso sejam
includos no diagnstico de SIRS 17,18. Todavia, Frausto e cols.19 realizaram estudo prospectivo com o
objetivo de analisar as definies propostas para diagnstico de SIRS e sepse. Foram estudados 2527
pacientes que preencheram critrios SIRS por um perodo de 28 dias. A taxa de mortalidade aumentava
medida que os pacientes apresentavam nmero maior de critrios para SIRS. A taxa de mortalidade
para pacientes sem nenhum critrio de SIRS foi de 3%, enquanto que, para pacientes que
apresentavam 2 ou mais critrios, a taxa

de mortalidade aumentava progressivamente de acordo com o nmero de critrios. A taxa de

mortalidade para pacientes que apresentavam 2 critrios era de 7%, 10% com 3 critrios, 17% com 4
critrios, 16% para pacientes com critrios diagnsticos de sepse, 20% com sepse grave e 46% com
choque sptico.
Tais resultados indicam que, apesar de muito sensveis, os critrios so consistentes com a hiptese de
que a progresso clnica de SIRS a choque sptico define a histria natural da resposta inflamatria
secundria infeco e confere uma maior taxa de mortalidade para pacientes com m perfuso tecidual
e falncia orgnica conseqente.
Apesar da inteno de introduzir critrios sensveis e definidos, mais de dois teros da populao dos
pacientes em Unidades de Terapia Intensiva e boa parte dos pacientes internados nas enfermarias
tambm apresentam19,20 critrios diagnsticos de SIRS, sem no entanto apresentarem quadro inflamatrio
ou infeccioso. Por exemplo, um paciente com quadro viral (gripe) que apresenta taquicardia e febre, no
necessariamente preenche critrios para SIRS ou sepse, da mesma forma um paciente em Unidade de
Terapia Intensiva com quadro de edema pulmonar agudo (taquipnia e taquicardia), ou em ps-operatrio
recente de uma cirurgia de grande porte (febre, taquicardia e taquipnia), ou vtima de um trauma
automobilstico (taquipnia e taquicardia) no apresentam. Assim, pode-se concluir que os critrios de
resposta inflamatria sistmica e sepse so extremamente sensveis e no selecionam adequadamente
os pacientes de risco para falncia de mltiplos rgos, que necessitam de uma abordagem diagnstica e
teraputica imediata e muitas vezes precocemente invasiva.
Alm disso, pacientes imunossuprimidos ou idosos podem apresentar infeces graves, sem apresentar
os sinais de SIRS/sepse. Da mesma forma que pacientes em vigncia de antibioticoterapia no
apresentam critrios

diagnsticos de SIRS e sepse, alm do diagnstico de infeco por meio de culturas ser menos acurado,
pela prpria presena do antimicrobiano inibindo o crescimento do agente agressor. Alm do mais, a
magnitude da alterao dos sinais no se correlaciona com a gravidade do quadro sptico.
A conferncia de Consenso de 1991 no contemplou, na elaborao dos critrios, alguns itens muito
importantes, tais como: a durao do processo infeccioso vigente, o stio da infeco, o agente agressor e
o processo fisiopatolgico subjacente. Tais dados so importantes para a homogeneizao e
estratificao dos pacientes de acordo com a doena de base e com a magnitude da resposta inflamatria
desencadeada. Alm disso, tais dados possibilitariam a formulao de novas definies para identificar
pacientes que possivelmente responderiam a uma determinada estratgia teraputica direcionada, com o
conhecimento dos mecanismos inflamatrios e bioqumicos envolvidos21.
Em 2001, foi realizada a Conferncia de Washington22, com o objetivo de padronizar novos critrios para
deteco precoce de resposta inflamatria e falncia orgnica. Apesar da argumentao embasada na
fisiopatologia e apesar das evidncias primrias sugerindo o papel de marcadores bioqumicos no
diagnstico, ainda no havia evidncia efetiva de que esses poderiam modificar a definio de sepse e
seus critrios diagnsticos. Entretanto, novas tendncias promissoras foram propostas com o sistema
P.I.R.O. (do ingls P predisposition predisposio; I infection infeco; R response resposta
inflamatria; O organ disfunction disfuno orgnica), para estadiamento da sepse. Seu racional
consiste em categorizar os pacientes quanto aos fatores predisponentes, resposta ao insulto agressor e
grau de disfuno orgnica conseqente, tornando a estratificao mais direcionada para a resposta
inflamatria desencadeada pelo hospedeiro e disfunes orgnicas secundrias. Tal sistema capaz de
distinguir a

morbidade proveniente da infeco, daquela originada pela resposta gerada pelo prprio hospedeiro ao
agente agressor.
 Apesar de toda a polmica, os conceitos de sepse, sepse grave e choque sptico permanecem teis na
prtica clnica. Atualmente, no h evidncias consistentes disponveis para que se altere essa forma de
classificao. Acreditamos que as definies da Conferncia de Consenso de 1991 so as mais
adequadas e, dessa forma, devem ser seguidas na nossa prtica diria em Unidades de Terapia
Intensiva.

CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

TRATAMENTO
Antibioticoterapia
Dr. Luis Fernando Aranha Camargo
Doutor em Medicina
Supervisor do CTI HIAE
Chefe da CCIH Hospital do Rim (UNIFESP)
Dr. Otelo Rigato
Doutor em Medicina
Mdico do CTI Hospital Srio Libans
Mdico da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias (UNIFESP)

Pneumonia Hospitalar
Introduo
1 Pneumonias hospitalares ocorrem com maior freqncia em pacientes sob ventilao mecnica (>70%) e,
em muitas situaes, os conceitos de fisiopatologia, diagnstico e tratamento so direcionados para
pneumonia associada a ventilador (PAV).
2 As pneumonias adquiridas em ambiente hospitalar, particularmente na UTI e associadas ventilao
mecnica, so as infeces mais freqentes em UTIs brasileiras e europias.
3 Nos Estados Unidos, a pneumonia associada ventilao mecnica a segunda infeco mais freqente
aps as infeces urinrias.
4 Pacientes politraumatizados e queimados apresentam taxas mais elevadas que outros grupos de
pacientes.
5 Nos Estados Unidos, ocorrem anualmente 150.000 a 300.000 pneumonias hospitalares. O risco de
aquisio de pneumonia hospitalar 0,5 a 1 para cada 100 pacientes que so internados por qualquer
motivo.
6 Taxas de mortalidade geral por pneumonia associada ventilao mecnica chegam a 70% (so menores
em pacientes com pneumonia no associada ventilao mecnica).
7 Dados de mortalidade atribuda a PAV variam de acordo com a populao estudada e de acordo com o
agente etiolgico. Em geral, a mortalidade atribuda situa-se entre 5% e 20%, sendo maior em pacientes
clnicos que cirrgicos.
8 As pneumonias hospitalares esto associadas a aumento da permanncia hospitalar (4 a 5 dias) e
excesso de custo, podendo chegar a US$ 6000.

Tratamento
1 Independente da opo teraputica utilizada, o tratamento para pneumonia hospitalar, em particular para
VAP, deve ser introduzido o mais precocemente possvel.
2 Parmetros clnicos e radiolgicos devem ser utilizados para decidir pelo incio do tratamento. Resultados
de cultura devem ser usados para ajustar o esquema de tratamento introduzido empiricamente.
3 O tratamento deve ser de amplo espectro, considerando todos os potenciais patgenos. Fatores de risco
especficos e a condio clnica do paciente so os critrios a serem utilizados para a escolha.
4 Tempo de internao, tempo de ventilao mecnica e uso prvio de antimicrobianos so os principais
parmetros epidemiolgicos a serem considerados para avaliar o risco de agentes multirresistentes e
critrios para escolha de agentes de ltima linha.
5 Pacientes com mais de sete dias de internao e uso prvio de antibiticos de amplo espectro so
propensos a infeces por agentes multirresistentes, em geral S. aureus resistente a oxacilina, gram-
negativos no-fermentadores (Pseudomonas
1 aeruginosa e Acinetobacter spp.) e gram-negativos produtores de betalactamases de amplo espectro
(Klebsiella pneumoniae). Esses pacientes devem ser selecionados para antibiticos potentes e de amplo
espectro.
2 Pacientes com menos de 72 horas de internao apresentam infeces, mesmo associadas ventilao
mecnica, por agentes comumente encontrados na comunidade, como S. pneumoniae e H. influenza.
3 Pacientes neurolgicos, tanto cirrgicos como clnicos, apresentam em geral infeces mais
freqentemente por S. aureus.
4 Infeces por anaerbio so raras em UTI, no devendo haver incluso de tratamento rotineiro para esses
agentes. H evidncia de aumento de infeces por anaerbios em pacientes com aspirao presenciada
de contedo gstrico e pacientes com obstruo brnquica.
5 Candida spp. muito raramente causa pneumonia em pacientes em UTI, excetuando-se imunodeprimidos
graves, em particular neutropnicos. O encontro de isolados de Candida em secreo traqueal de pouco
valor para indicar tratamento com antifngicos.
6 Pneumonias multilobares, instabilidade hemodinmica e rpida deteriorao de relao PO 2/FiO2 so
critrios clnicos de gravidade e so tambm candidatos pneumonia com agentes mais potentes.
7 Embora no haja um consenso sobre o tempo ideal para a durao do tratamento, mais recentemente h
uma tendncia para reduo do tempo de tratamento, raramente se devendo ultrapassar 14 dias.
8 Os esquemas abaixo propostos baseiam-se em fatores de risco, resultados de estudos no randomizados
e opinio de sociedades de espacialistas ( NVEL V)

Tabela 1 Proposta para tratamento de pneumonia associada ventilao mecnica que se desenvolve at 5
dias aps a internao hospitalar

Primeira Alternativas Observaes

opo

Ceftriaxone Levofloxacina, gatifloxacina,

piperacilina/tazobactan, cefuroxime 1
(casos mais leves)
Considerar cobertura para agentes atpicos em
casos mais graves com eritromicina ou claritromicina
(exceto com o uso de quinolonas)
2 Considerar cobertura para estafilococos
(clindamicina ou oxacilina) em pacientes neurolgicos
(neurotrauma ou AVC)
3 Cobertura mais agressiva para pacientes
provenientes de casas de repouso ou similares
4 Considerar cobertura para anaerbios
(clindamicina) na ocorrncia de aspirao presenciada
(piperacilina/tazobactan no necessita adio de
antianaerobicidas)

Tabela 2 Proposta de tratamento de pneumonia leve a moderada ocorrendo 5 dias aps a internao
hospitalar sem uso de antibiticos prvios

Primeira opo Alternativas Observaes

Ceftriaxona e
clindamicina 1 Ciprofloxacina 1 Aspirao presenciada: cobertura para anaerbios
2 Piperacilina/tazo- quando a opo for ciprofloxacina
bactan
3 Aztreonam e
clindamicina
Tabela 3 Sugesto para tratamento de pneumonia grave ocorrendo aps 5 dias de internao sem uso prvio
de antimicrobianos

Primeira opo Alternativas Observaes

Cefepime e
vancomicina 1 Ciprofloxacina ou 1 Em caso de alergia vancomicina ou insuficincia renal
amicacina e vancomicina em uso de drogas potencialmente nefrotxicas, considerar
2 Ceftazidime e substituio da vancomicina por linezolide
vancomicina

Tabela 4 Sugesto para tratamento de pneumonia leve a moderada aps 5 dias de internao com histria de
uso prvio de antimicrobianos (primeira opo e alternativas dependem dos antimicrobianos usados
previamente)

Primeira opo Alternativas Observaes

1 Cefepime 1 Ciprofloxacina e 1 Em caso de alergia vancomicina ou insuficincia

e vancomicina vancomicina renal em uso de drogas potencialmente nefrotxicas,
2 Cefepime isolado considerar substituio da vancomicina por linezolide
3
Imipenem/meropenem
4
Imipenem/meropenem e
vancomicina
5 Piperacilina/tazobac-
tan e vancomicina

Tabela 5 Sugesto para tratamento de pneumonia grave aps 5 dias com histria de uso prvio de
antimicrobianos (primeira opo e alternativas dependem dos antimicrobianos usados previamente)

Primeira opo Alternativas Observaes

Imipenem/meropenem +
ciprofloxacina + vancomicina 1 1 Reservar amicacina e polimixina para
Imipenem/meropenem e casos extremos ou quando o antibiograma
vancomicina mostrar sensibilidade
2 Cefepime + 2 Em caso de alergia vancomicina ou
ciprofloxacina + insuficincia renal em uso de drogas
vancomicina potencialmente nefrotxicas, considerar
3 Ciprofloxacina+ substituio da vancomicina por linezolide
amicacina + vancomicina
4 Cefepime +
amicacina + vancomicina
5 Polimixina b e/ou +
vancomicina
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Infeces Fngicas
1 A incidncia de infeco hospitalar por fungos aumentou nas ltimas dcadas: 12% das infeces da
corrente sangnea de pacientes de UTI so causadas por fungos.
2 Candida spp. ocupa o quarto lugar em freqncia dos agentes que causam infeces hospitalares em
corrente sangnea em UTIs americanas, seguida dos agentes S. aureus, S. epidermidis e enterococos.
3 Em UTIs europias, considerando todas as infeces adquiridas dentro do ambiente de UTI, Candida foi
responsvel por 16% de todas as infeces, sendo o quarto agente em freqncia.
4 A incidncia de candidemia maior em pacientes de UTI que em pacientes internados em outras reas do
hospital.
5 Aproximadamente dois teros das fungemias primrias esto associadas ao uso dos cateteres venosos
centrais e aparecem na mesma proporo em pacientes de UTI.
6 Pacientes que utilizam esses cateteres tm trs vezes mais chance de ter fungo isolado em hemocultura
que pacientes que no esto em uso desse procedimento.
7 Espcies de Candida representam mais de 70% dos fungos isolados em infeces fngicas associadas a
cateteres intravasculares.
8 A maioria dos casos de fungemia hospitalar encontrados em pacientes de UTI no est associada a
deficincias imunolgicas reconhecidas.
9 Fungemia est associada alta taxa de mortalidade geral (at 55%) e elevada taxa de mortalidade
atribuda (aproximadamente 38%).
10 Nos EUA, a maioria das infeces por Candida causada por C. albicans, enquanto no Brasil a maior
prevalncia para as espcies de Candida no-albicans, que atualmente j representam 55% de todas as
infeces por Candida em UTIs brasileiras.
11 Candida no-albicans tendem a ser mais resistentes aos azlicos que cepas de Candida albicans.
12 C. parapsilosis a espcie mais prevalente quando as infeces esto associadas a cateteres centrais.
13 O aumento da utilizao de fluconazol leva ao aparecimento de cepas de Candida resistente.
14 C. glabrata e C. krusei so mais resistentes a fluconazol que C. albicans e C. parapsilosis.
15 Dados recentes da Amrica mostram taxas de 14% de resistncia ao fluconazol de C. glabrata isolados de
hemoculturas. Isolados de C. krusei so homogeneamente resistentes ao fluconazol.
16 C. lusitaneae, embora muito infreqentes, so resistentes a anfotericina e sensveis a fluconazol.

Tratamento
1 Nos ltimos anos, ocorreram muitas mudanas na estratgia da teraputica antifngica.
2 A administrao inadequada de tratamento antimicrobiano a paciente crtico com infeco da corrente
sangnea est associada maior mortalidade hospitalar quando comparada a pacientes que receberam
tratamento adequado (quando o agente etiolgico isolado sensvel ao antimicrobiano prescrito
empiricamente).
3 Estudos demonstram que a presena de infeco por Candida foi um dos fatores de risco mais importante
para prescrio de teraputica inapropriada.
4 Voriconazol (novo triazlico) mostrou mesma taxa de sucesso que a anfotericina lipossomal e com menor
toxicidade renal.

2. Tratamento:
2a. Tratamento de infeces com Candida isolada em Hemocultura ou em stio relevante sem resultado
de teste de sensibilidade:
1 Para Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis ou Candida spp (sem identificao):
2 - Pacientes estveis que no receberam azlicos previamente : fluconazol 200 mg/ev 12/12h (considerar
600 mg/dia em infeces intra-abdominais) Nvel I
3 - Pacientes instveis (sepse grave, choque sptico): anfotericina B 0.6 mg/Kg/dia Nvel V
4 Candida glabrata:
5 - Independente do quadro clnico, iniciar com anfotericina B 0.7 mg/Kg/dia Nvel V
6 Candida krusei:
7 - independente do quadro clnico: anfotericina B 1 mg/kg/dia Nvel V

OBS: corrigir a teraputica pelos dados de sensibilidade.

2b. Terapia emprica para Candidase disseminada em pacientes febris no-neutropnicos
1 Usar como critrios os fatores de risco mencionados na sesso de diagnstico

Pacientes instveis (choque sptico, sepse grave, imunodeprimidos): Anfotericina B 0.7 mg/kg/dia Nvel V
1 - Pacientes estveis: fluconazol 400 a 800 _g/dl VO OU EV Nvel I

2c. Candidria:

1 Remoo do cateter vesical se presente (cura em 40% dos casos). A simples troca de cateter surte pouco
resultado. Nvel II
2 Tratamento de Candidria assintomtica tem pouco valor. Em 70% das vezes, h recrudescncia aps o
fim do tratamento Nvel II
3 Considerar Candidria como relevante quando: Nvel V
4 - representar indcio de candidemia sistmica
5 - Estar associada a sintomas urinrios ou em pacientes sondados febre sem outro foco evidente
6 - Pacientes neutropnicos, transplantados renais, pacientes submetidos a manipulao de via urinria
7 Tratamento de candidria: Nvel V
8 - Fluconazol 200 mg/ev/dia (7 a 14 dias)
9 - Anfotericina B se houver resistncia no teste de sensibilidade
10 - Irrigao com anfotericina B: raramente indicado (apenas clareia transitoriamente a candidria) Nvel V

2d. Endocardite Nvel V

1 - Anfotericina B 0.7 a 1 mg/Kg/dia por tempo no inferior a 6 semanas
2 - Considerar tratamento cirrgico e terapia supressiva seqencial com fluconazol

1 3. Observaes:

1 Anfotericina Lipossomal: no h evidncia de maior eficcia em relao a anfotericina convencional,

mesmo em doses mais elevadas. H comprovada reduo de toxicidade renal e efeitos sistmicos (reaes
pirognicas) (Nvel II). No h relato de toxicidade relevante, embora recomende-se monitorizao de
enzimas hepticas e amilase. As melhores indicaes para o uso de preparados lipossomais so: Nvel V
2 - creatinina srica superior a 2.5 ou clearance < 25 ml/min
3 - piora progressiva da funo renal
4 - reaes sistmicas severas
5 - infeces fngicas refratrias ao tratamento com anfotericina convencional (falncia a mais de 500 mg de
anfotericina)
6 As drogas recomendadas so anfotericina lipossomal (Ambisome) 3 a 5 mg/Kg/dia ou anfotericina B
complexo lipdico (Anfocil) 3 a 6 mg/Kg/dia

1 Caspafungina (droga do novo grupo equinocandina) tem se mostrado eficaz no tratamento de cepas de
Candida (sensveis e resistentes a fluconazol), Aspergillus spp. e Histoplasma e pode ser opo em caso de
intolerncia a anfotericina convencional

Bibliografia
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Infeces Intra-abdominais
Introduo
1 As infeces intra-abdominais podem ser classificadas da seguinte forma:
1 o Peritonites
2 Bacteriana espontnea
3 Secundria
4 Terciria
5 o Abscessos Intraperitoneais
6 Abscesso subfrnico
7 Abscesso diverticular
8 Abscesso visceral
9 Abscesso heptico
10 Abscesso esplnico
11 Abscesso pancretico
12 o Apendicite
13 o Tiflite
14 o Infeces de vias biliares
15 Colecistite aguda
16 Colangite
2 As infeces intra-abdominais so causadas, na grande maioria das vezes, por bacilos gram-negativos
e anaerbios, freqentemente polimicrobianas.
3 As excees ao item acima incluem:
1 o Infeces por enterococos, que geralmente aparecem aps terapia antimicrobiana prvia;
2 o Infeces fngicas, tambm emergentes aps antibioticoterapia prvia;
3 o Abscessos viscerais decorrentes de disseminao hematognica, sendo o Staphylococcus
aureus o agente mais comum;
4 o Abscesso heptico amebiano.

1 Na peritonite bacteriana espontnea (PBE), os agentes mais comuns so Escherichia coli e

Streptococcus pneumoniae, sendo menos comum Klebsiella spp. e anaerbios.
2 As peritonites secundrias so causadas, geralmente, por perfurao de vsceras ocas e tm etiologia
polimicrobiana. Os agentes mais comuns so: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp.,
Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. Menos freqentes so Pseudomonas
aeruginosa, Enterococcus faecalis e Candida spp. Outra forma de peritonite secundria aquela
causada por dilise peritoneal, que tem o Staphylococcus aureus como principal agente.
 3 Abscessos hepticos geralmente so causados por: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp.,
Enterobacter spp. e estreptococos. Entamoeba histolytica agente menos freqente.
4 Infeces das vias biliares tambm so polimicrobianas e incluem bacilos gram-negativos, anaerbios
e enterococos.
5 Todos os abscessos devem ser drenados, seja por ato cirrgico ou por puno guiada por tomografia
ou ultra-sonografia. Qualquer material obtido da cavidade peritoneal deve ser submetido a
bacterioscopia e culturas. Caso o material seja colhido em horrios distantes da rotina laboratorial,
podem ser utilizados frascos de hemocultura como meios de cultivo at que a rotina se estabelea.
6 Os abscessos pancreticos, ou as infeces pancreticas associadas a pancreatite necro-hemorrgica,
devem ser tratados com antibiticos que tenham concentrao adequada no tecido pancretico. Estes
incluem as cefalosporinas de 3 e 4 gerao, imipenem, meropenem e fluoroquinolonas, especialmente
a ciprofloxacina.
7 Os esquemas propostos baseiam-se em fatores de risco, resultados de estudos no-randomizados e
opinio de sociedades de especialistas (NVEL V)

Tabela 1: Terapia presuntiva para peritonite bacteriana espontnea.

Primeira Ceftriaxona 2 g/dia OU
opo Cefotaxima 3 g/dia

Segunda Ampicilina-sulbactam 3 g cada 6 h OU

opo Ticarcilina-clavulanato 3,1 g cada 4-6 h OU
Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h OU
Imipenem 500 mg cada 6 h OU
Clindamicina 600 mg cada 6 h + Ciprofloxacina 400 mg EV cada 12 h (esquema indicado para
alrgicos penicilina)

Tabela 2: Terapia presuntiva para peritonite bacteriana secundria.

Primeira escolha Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU
Imipenem 500 mg cada 6 h OU
Meropenem 1 g cada 6 h OU
Ciprofloxacina 400 mg EV cada 12 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU
Cefalosporina de 3 ou 4 gerao + metronidazol 500 mg EV cada 8 h

Segunda escolha Uso da clindamicina como anaerobicida;

Uso de aminoglicosdeos, devido toxicidade e m distribuio em cavidades

BIBLIOGRAFIA
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2002;14:366-72.

Meningites
1 1) Introduo:

1 As meningites bacterianas esto associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade, principalmente

quando so diagnosticadas com atraso.
2 Os agentes mais comuns so Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis e Haemophylus
influenzae, sendo este ltimo muito mais comum em crianas de at 2 anos de idade.
3 Sepse como conseqncia de meningite mais comum quando causada por Neisseria meningitidis ou
Haemophylus influenzae. Sepse por Streptococcus pneumoniae particularmente comum em indivduos
esplenectomizados.
4 Apesar da menor mortalidade, a meningite causada por pneumococo est associada a altas taxas de
seqelas neurolgicas, como atraso do desenvolvimento neuro-psicomotor na criana e todos os tipos
de dficits neurolgicos em adultos.
5 O tratamento da meningite mudou nas ltimas duas dcadas em decorrncia do aparecimento de
cepas de pneumococo resistentes penicilina. O perfil de suscetibilidade penicilina do S. pneumoniae
definido da seguinte forma:

Suscetvel: MIC 0,06 g/ml

Resistncia intermediria: MIC entre 0,1 e 1,0 g/ml
Resistente: MIC > 2,0 g/ml.
1 Recentemente foram isoladas cepas de N. meningitidis resistentes penicilina na Gr-Bretanha, na
Espanha e nos Estados Unidos.
2 Pacientes portadores de doenas imunossupressoras, como colagenoses e neoplasias, e usurios
crnicos de corticosterides podem desenvolver meningites por agentes etiolgicos menos comuns,
como bacilos gram-negativos, Staphylococcus aureus e Lysteria monocytogenes.
3 Apesar de o diagnstico de meningite estar classicamente atrelado presena de febre, cefalia,
sinais menngeos e vmitos, estudo recente demonstrou o baixo ndice de sensibilidade e especificidade
dos sinais menngeos em uma srie de pacientes adultos com meningite.

1 O diagnstico definitivo deve ser feito por meio do exame de lquor, onde, nas etiologias bacterianas, o
nmero de leuccitos geralmente excede 500 cls/mm3, com predomnio de polimorfonucleares.
2 Exames de imagem, como a tomografia computadorizada de crnio, so necessrios para o
diagnstico das complicaes supurativas, como empiema subdural e abscesso cerebral.
3 Os esquemas antimicrobianos propostos baseiam-se em fatores de risco, resultados de estudos no-
randomizados e opinio de sociedades de especialistas ( NVEL V)
4 O uso de dexametasona preconizado em meningite por H. influenzae em crianas, na dose de 0,4
mg/kg, a cada 12 horas, por 2 dias. Em adultos, a dexametasona tem sido recomendada para todas as
meningites bacterianas na dose de 10 mg a cada 6 horas, por 4 dias, iniciada at 20 minutos antes do
incio dos antibiticos. Tal benefcio maior na meningite por pneumococo (Nvel de evidncia II).
Suporte Hemodinmico
Nelson Akamine
Constantino Jos Fernandes
Elizer Silva
Gustavo Luiz Bchele
Jefferson Piva

Introduo
Neste captulo, abordaremos o suporte hemodinmico na sepse grave e no choque sptico. Essa abordagem
estar limitada reposio volmica e ao emprego de drogas vasoativas. Sabemos que existem outras
modalidades teraputicas que influenciam a hemodinmica. Porm, a reposio volmica e as drogas
vasoativas tambm podem agir sobre os estados metablicos, inflamatrios e imunolgicos na sepse e choque
sptico. Essas outras possibilidades no faro parte do escopo deste documento.
Em condies normais, a hemodinmica determinada pela demanda metablica. Na sepse grave e no choque
sptico, diversos fatores fazem com que essa adequao fique desequilibrada de forma global ou regional. A
meta comum da reposio volmica e do uso de drogas vasoativas na sepse e choque sptico atender a
demanda metablica tecidual, aqui simplificada como demanda de oxignio. Muitos aspectos fisiopatolgicos e
implicaes teraputicas so comuns a esses dois componentes do suporte hemodinmico. No presente
captulo, estamos separando alguns tpicos apenas como forma de facilitar a compreenso.
Metodologia
Uma metanlise abordando suporte hemodinmico de pacientes spticos impossvel pela falta de
homogeneidade nos critrios de incluso e pela ausncia de consenso sobre o suporte a ser empregado. Para
elaborao do texto que segue, fizemos um levantamento na base de dados MedLine entre 1966 e 2002,
recuperando os textos integrais de todas as metanlises (ainda que sujeitas a crticas como citamos

anteriormente), revises sistemticas e reunies de consenso envolvendo pacientes gravemente enfermos, de

uma forma geral, e tambm aquelas que se restringiram a pacientes spticos (ainda que os critrios de seleo
no sejam comuns). Alguns poucos estudos respeitam de forma mais completa os critrios clnicos aceitos por
consenso e adotam em sua estrutura os conceitos fisiopatolgicos mais recentes. Esses trabalhos mereceram
destaque especial no consenso e se encontram relacionados na parte final desse captulo.
Como veremos a seguir, o consenso sobre suporte hemodinmico na sepse e choque sptico possvel nos dias
de hoje constitui-se apenas nos desdobramentos lgicos decorrentes da incorporao dos novos conceitos
fisiopatolgicos universalmente aceitos. A maior interao entre as comunidades mdicas dos ltimos anos tem
propiciado uma base racional mais consistente nas condutas sugeridas, abolindo-se progressivamente os
modismos regionais que no possuam argumentos de sustentao.
Reposio Volmica
1. Medida da Volemia
A volemia de um adulto corresponde a, aproximadamente, 8% de seu peso corporal. A medida considerada
gold-standard para aferio da volemia so os mtodos com hemcias marcadas com corantes ou
radioistopos. Nos pacientes spticos, a medida da volemia por esses mtodos tem pouca importncia e
praticidade. Na sepse grave e no choque sptico, o padro hemodinmico no guarda relao com a volemia
absoluta, mas sim com a relao entre volemia e capacitncia vascular, conceito comumente chamado de
volemia relativa.
O diagnstico clnico do estado volmico, feito atravs da anamnese e exame fsico, muito ruim nos pacientes
spticos. O encontro de sintomas e sinais tpicos de hipovolemia tem interpretao muito difcil nesse grupo de
pacientes, pois existem muitos mecanismos concomitantes: o processo deflagrador da sepse, doenas prvias,
disfunes orgnicas e interferncias da teraputica. Devemos, portanto,

considerar o diagnstico clnico do estado volmico como pouco sensvel e pouco especfico nesse cenrio
complexo.
A medida da presso venosa central (PVC) a forma mais comum de inferir pr-carga. A medida da PVC
apresenta diversas possibilidades de erros por motivos mecnicos (doena valvar, hipertenso pulmonar,
insuficincia do ventrculo direito e doenas pulmonares). Seu nmero absoluto pouco relacionado com o
estado volmico, porm a anlise de sua variao, aps reposio volmica, pode ser de grande ajuda. A
medida da presso de artria pulmonar ocluda (PAPO) necessita da passagem do cateter de artria pulmonar
e, da mesma maneira que a PVC, a sua variao mais importante do que seu nmero absoluto. A passagem
do cateter de artria pulmonar nos possibilita a construo da curva de presses de enchimento versus o dbito
cardaco na beira do leito, uma til medida hemodinmica, visando a obter o melhor dbito cardaco na
ressuscitao, guiada pela lei de Starling. Devemos ter em mente que estamos estimando pr-carga (volume)
atravs de medidas de presso, variveis que no mostram, entre si, relao linear. Dessa forma, na presena
de presses baixas, estamos sempre diante de hipovolemia relativa, ao passo que a presena de presses
elevadas pode ser resultante tanto de hipervolemia quanto de alteraes na complacncia cardiocirculatria.
Em anos recentes, foram introduzidos na medicina intensiva os cateteres de artria pulmonar volumtricos,
atravs dos quais podemos obter medidas automticas e seriadas da frao de ejeo e dos volumes
ventriculares. Pela primeira vez, podemos aferir, de modo prtico, um parmetro volumtrico que guarda
relao direta com pr-carga, o volume diastlico do ventrculo direito. O emprego desse tipo de cateter ajuda a
elucidar se o encontro de PVC e PAPO elevadas so decorrentes de hipervolemia ou resultantes de interaes
mecnicas, muito comuns na insuficincia respiratria ou na presena de distenso abdominal importante. O
uso desse cateter ainda limitado em decorrncia dos riscos de um mtodo invasivo e dos custos elevados.

2.Estado Volmico Ideal

O estado volmico ideal aquele em que o volume circulante efetivo e/ou o volume estrestado do leito vascular
estejam restaurados e mantenham variveis hemodinmicas adequadas manuteno da oferta sistmica de
oxignio, alm de boa perfuso tecidual regional e sistmica com normalizao do metabolismo oxidativo (1).
Atravs do princpio acima enunciado, podemos entender que o estado volmico ideal no aquele
presenciado quando as medidas de volemia disponveis tenham se normalizado, mas sim, uma condio a ser
obtida de modo dinmico e constante: oferecendo volume freqentemente e constatando se a demanda de
oxignio tecidual est sendo melhor atendida. Conseqentemente, os parmetros de oxigenao so
importantes para aferir se o estado volmico ideal est sendo atingido.
A taxa de extrao de oxignio, determinada pela dosagem de saturao venosa mista de oxignio (SvO2)
tambm pode ser obtida com o cateter de artria pulmonar e pode auxiliar diretamente no manejo da volemia,
principalmente se monitorada de maneira contnua. Em pacientes com demanda de oxignio estvel, a SvO 2
tem boa correlao com DC. Pacientes spticos geralmente apresentam nveis de DC elevados e m
distribuio do fluxo aos diversos rgos. Isso pode manter a SvO 2 alta, que nesses casos no significa boa
perfuso/oxigenao tecidual. H poucos dados conclusivos no uso da SvO 2 como guia no tratamento do
choque sptico, porm seu valor abaixo de 65%, geralmente, indica m perfuso.
A saturao central de oxignio (ScO2), colhida do sangue do acesso venoso central da veia cava superior ou
trio direito, pode fazer as vezes da SvO2 em pacientes sem cateter de artria pulmonar. Estudo clnico recente
mostrou benefcio de seu uso como guia da ressuscitao (manuteno da ScO 2 acima de 70%) em pacientes
com choque (2, 3). Nesse estudo, os pacientes spticos foram menos beneficiados devido s particularidades
do choque sptico j citadas, porm a ScO2 pode ser de grande auxlio e de fcil coleta.
Aumento dos nveis de lactato srico, importante ndice de oxigenao, reflete metabolismo anaerbico devido
hipoperfuso nos estados de choque. Porm, a interpretao dos nveis de lactato nos pacientes spticos no
segue um padro linear.
Medidas de presso parcial de oxignio (PO2) tecidual falharam em mostrar hipxia na presena de acidose
lctica no choque sptico. Estudos sugerem que o aumento do lactato pode resultar mais de alteraes do
metabolismo celular do que por hipoperfuso tecidual. Aumento da gliclise, alta produo de piruvato e menor
depurao heptica podem estar presentes nesse processo. Por isso, a anlise contnua dos nveis do lactato e
sua tendncia podem ser mais importantes que seu nmero absoluto (4).
ndices de oxigenao e perfuso tecidual regional tm sido muito estudados na sepse. A circulao
esplncnica tem sido o foco dessas investigaes por vrias razes. O intestino apresenta fluxo de contra-
corrente em sua microcirculao, levando a maior risco de hipxia da mucosa. A mucosa do trato gastrintestinal
apresenta um limiar menor para oferta crtica de oxignio que outros rgos, e isquemia intestinal considerada
fator perpetuador da cascata inflamatria nos estado de choque. A tonometria gstrica, que possibilita a medida
de presso parcial de dixido de carbono (PCO 2) da mucosa gstrica, considerada bom mtodo para avaliar a
perfuso local e preditor de desfecho em pacientes graves. Muitos agentes vasopressores mostram efeitos
diferentes sobre a PCO2 da mucosa gstrica. Ainda no h papel conclusivo da tonometria gstrica como meta
de ressuscitao na sepse.
Um ndice hemodinmico de concluses recentes na literatura pode ser muito til na medida da volemia. Esse
ndice de pr-carga recrutvel pode ser estimado pelo estudo da variao de presso de pulso no ciclo
respiratrio (pp). Esse mtodo foi estudado em pacientes spticos sedados, sob ventilao mecnica, e se
apresentou como preditor do aumento do ndice cardaco, aps reposio volmica, melhor que PVC e PAPO
(5, 6). Novos estudos e reproduo dos dados em outras situaes so necessrios. Por ser menos invasivo,
pode ser um ndice promissor.

3.Seleo do Fluido
H um grande dficit no volume circulante efetivo no choque sptico. Solues cristalides (6-10L) e colides
(2-4L) so geralmente necessrias durante a ressuscitao inicial. A repleo do volume estrestado em
pacientes com choque sptico produz significativa melhora na funo cardaca e na oferta sistmica de
oxignio, melhorando a perfuso tecidual e revertendo o metabolismo anaerbico. Dos pacientes que
inicialmente apresentam hipotenso, cerca de 50% retornam ao equilbrio hemodinmico somente com a
administrao de fluidos (7). Volumes pr-determinados de solues devem ser titulados para restaurao dos
ndices clnicos (por exemplo, diurese, nvel de conscincia), hemodinmicos (por e exemplo, presso arterial,
freqncia cardaca, PVC, PAPO, pp) e de oxigenao (por exemplo, nvel de lactato, ScO 2, SvO2, tonometria)
de acordo com a gravidade de cada caso.
Presses de enchimento normais, indiretamente medidas pela PAPO, so descritas como 12-15 mm Hg.
Porm, como foi dito anteriormente, esses valores so muito relativos, e sua tendncia mais importante que
seu nmero absoluto.
A soluo cristalide mais usada para reposio volmica a salina isotnica (NaCl 0,9%). Sua distribuio se
faz no espao extracelular, sendo que, em condies ideais, cerca de 25% de seu volume permanece no
espao intravascular. A necessidade de grandes volumes pode desencadear acidose hiperclormica.
Entretanto, ainda no se tem certeza do impacto dessa situao. A soluo de Ringer-lactato tambm usada,
porm contm lactato/bicarbonato e clcio e mais hipotnica que a soluo salina, tendo sua indicao
questionada em alguns casos. Para cada 1.000 ml de soluo cristalide infundida, somente 100-200 ml podem
ser esperados como expanso do volume intravascular.
Solues salinas hipertnicas apresentam concentraes de sdio entre 400 e 2.400 mOsm/l; melhoram a
contratilidade cardaca e fazem vasodilatao pr-capilar. Porm, apresentam risco de desenvolver estados
hipertnicos, e sua experincia em choque sptico limitada.
Colides podem ser encontrados na forma de albumina, gelatina, dextrans e hidroxi-etil-amido (HES).

A albumina endgena circulante responsvel por 80% da presso coloidosmtica plasmtica. Uma soluo de
1L de albumina 5% tem presso coloidosmtica de 20 mm Hg e, quando infundida, cerca de 500 ml
permanecem no intravascular, enquanto 100 ml de uma soluo 25% apresenta presso coloidosmtica de 100
mm Hg e pode trazer do interstcio at 400 ml de volume para o intravascular. Porm, esses dados no so
vlidos para o estado de alta permeabilidade capilar do choque sptico. A presso coloidosmtica tem menos
importncia na sepse, j que h grande porosidade e permeabilidade dos capilares.
O HES disponvel em soluo 6%. Um litro da soluo mantm cerca de 700 ml no intravascular, sendo que
40% da expanso mxima pode durar at 24h. Pode alterar a coagulao de maneira dose-dependente por
depresso do fator VIII. H relatos de comprometimento do Sistema Reticuloendotelial (SRE) por partculas
menores fagocitadas aps sua clivagem, que podem ser detectadas at 35 dias aps infuso, causando
prurido, disfuno heptica e imunossupresso.
Dextrans e gelatinas so progressivamente menos usados em nosso meio e no sero abordados.
O tratamento com fluidos no choque sptico aumenta a presso hidrosttica e diminui a presso coloidosmtica
do plasma. Isso, associado ao aumento da permeabilidade vascular prpria da sepse, causa edema pulmonar e
sistmico como maior complicao. Estudos no mostraram diferena no desenvolvimento de edema pulmonar
com o uso de solues cristalides ou colides. O edema perifrico pode aumentar o espao fsico para a
difuso do oxignio entre as clulas, porm isso parece no interferir no metabolismo de oxignio muscular
esqueltico e intestinal. A integridade da mucosa do trato gastrintestinal no parece ser afetada pela diminuio
da presso coloidosmtica e pelo desenvolvimento de edema aps a ressuscitao com cristalides.
Quando tituladas para iguais presses de enchimento, tanto solues cristalides quanto colides restauram a
perfuso tecidual da mesma maneira, porm para esse mesmo efeito necessrio 2-4 vezes mais volume de
cristalide. Solues colides, entretanto, so mais caras e apresentam mais efeitos colaterais (7).

Conferncias de consenso recomendam as solues cristalides como de primeira escolha para a reposio
volmica inicial do choque sptico. Deparando-se com edema pulmonar ou perifrico importante, ou uso prvio
de grandes quantidades de cristalide, as solues colides podem ser usadas. D-se preferncia aos colides
no proticos por questo de custo/benefcio, utilizando albumina somente quando houver contra-indicao
para o uso dos primeiros.
Transfuso sangnea um assunto muito controverso em sepse. Terapia de transfuso para melhora do
contedo arterial de oxignio (CaO2) no se mostrou melhor na restaurao de perfuso tecidual do que o
aumento do DC isoladamente. A transfuso de concentrado de hemcias com clulas velhas e rgidas est
associada diminuio do pH intramucoso gstrico e acentua as anormalidades reolgicas da sepse. O desvio
da curva da saturao da hemoglobina para a esquerda tambm pode acontecer. No h nvel timo de
hemoglobina definido a ser atingido no paciente sptico. A maioria dos pacientes tolera nveis de 8-10 mg/dl.
Pacientes com taquicardia excessiva, queda importante da SvO 2, disfuno cardaca, doena coronariana de
base e falncia para resolver a acidose lctica, ou os parmetros de tonometria gstrica, podem ser avaliados
quanto necessidade de transfuso de hemcias.
Na Tabela 1, podemos ver a composio e distribuio dos diversos tipos de fluidos utilizados na ressuscitao
do paciente sptico (8, 9, 10).

4. Metas na Reposio Volmica

O choque sptico , a princpio, um choque distributivo, com queda da resistncia vascular sistmica, causando
queda relativa do volume circulante efetivo e do volume estrestado do leito vascular por aumento da
capacitncia e aumento da frao no estrestada. Essa diminuio da pr-carga, associada m distribuio
de fluxo entre os diversos rgos, causa hipotenso. O choque sptico apresenta hipoperfuso tecidual, mesmo
na presena de estado hiperdinmico com dbito cardaco (DC) alto, devido ao quadro complexo de alterao
de fluxo em vrios leitos. A disfuno celular o quadro final dos estados de sepse, e seus mecanismos mais
proeminentes so a isquemia celular, a quebra do metabolismo celular, causada pelos mediadores
inflamatrios, e o efeito txico dos radicais livres. Metade dos pacientes que morrem de choque sptico
apresentam sndrome de disfuno de mltiplos rgos. Uma grande parte do restante tem hipotenso
progressiva e refratria ao uso de agentes vasopressores. Por esses motivos, a avaliao clnica dos estados
de

choque, que pouco sensvel, torna-se ainda mais confusa e inespecfica no choque sptico.
Como a volemia potencialmente baixa no quadro de choque sptico, a sua mensurao importante para
guiar a reposio volmica, o uso de vasopressores e inotrpicos. A restaurao da oxigenao sistmica e
regional o objetivo do tratamento da sepse. Para isso, necessitamos das medidas hemodinmicas diretas
para melhor manejo do paciente. A reposio volmica tenta restabelecer a pr-carga do ventrculo para a
melhora do dbito cardaco e da oferta de oxignio. Dessa maneira, as medidas hemodinmicas de pr-carga
so teis.
A reposio de fluidos visa a alcanar presso arterial mdia adequada pela repleo do volume circulante
efetivo, melhorando o dbito cardaco e a oferta sistmica de oxignio. Essa reposio guiada inicialmente
pela variao das medidas hemodinmicas de pr-carga (PVC e PAPO); objetiva restaurar a perfuso tecidual
sistmica e regional, revertendo a acidose lctica e normalizando o metabolismo celular. Apesar de muitas
controvrsias, nenhum estudo provou aumento da mortalidade com o uso do cateter de artria pulmonar. Dois
recentes estudos, um randomizado e controlado com mais de 200 pacientes, e outro randomizado, controlado e
multicntrico com mais de 300 pacientes, no mostraram aumento da mortalidade com o uso do cateter (11,
12). Nenhum grande estudo at o momento usou medidas de oxigenao como ndices de ressuscitao. Isso
ocorreu talvez porque os estudos mais importantes foram delineados no final da dcada de 1980 e incio da
dcada de 1990, quando esses conceitos ainda no eram amplamente aceitos. No guiar a teraputica do
choque por variveis de oxigenao pode ser considerado inapropriado nos dias de hoje.
5. Protocolo de Reposio Volmica
A base lgica para a construo de um protocolo para reposio volmica em pacientes spticos deve
contemplar tanto a diversidade e gravidade dos quadros clnicos quanto os riscos da monitorizao e
teraputica. Relacionamos aqui uma

seqncia lgica de processos, ainda que a constatao definitiva de benefcio nem sempre tenha sido
estabelecida at o momento.
Na presena de sepse devemos, de forma peridica, avaliar a necessidade de lquidos e manter uma infuso
constante que previna o aparecimento de hipovolemia. Essa estratgia mais lgica que esperar pelo
aparecimento da hipovolemia e somente ento fazer as correes.
Mesmo cientes das falhas do exame clnico e dos parmetros hemodinmicos mais simples, esse o esquema
de monitorizao preconizado inicialmente. Caso exista uma melhora desses ndices concomitante infuso
lquida, no sero necessrias medidas adicionais que envolvam maior risco. Atravs da anlise de vrios
estudos em diferentes centros, podemos estimar que, na maioria dos casos, podemos tratar adequadamente
pacientes em choque sptico com a observao clnica constante, a monitorizao hemodinmica bsica,
acesso venoso central e recursos bsicos de laboratrio e radiologia.
A agressividade no esquema de infuso dos fluidos e na monitorizao deve ser proporcional gravidade do
quadro observado. Hipotenso arterial persistente, sinais de comprometimento cardaco ou neurolgico e
acidose lctica merecem tratamento inicial mais agressivo: acessos venosos mais calibrosos, infuses maiores
e mais rpidas. O emprego do cateter de artria pulmonar fica restrito s condies de refratariedade ao
tratamento inicial e quando os parmetros disponveis no so suficientes ou adequados como guia teraputico.
O cateter volumtrico particularmente til quando nos defrontamos com presses de enchimento elevadas,
com forma de distinguir hipervolemia de alteraes na complacncia.
Apesar de todas as limitaes j citadas, um algoritmo de reposio volmica guiado pela PVC e PAPO
continua sendo muito til como modelo bsico de suporte em pacientes spticos. A Tabela 2 mostra um
algoritmo de reposio volmica adaptado do esquema de Weil original.
6. Recomendaes
A reposio volmica deve ser o passo inicial no suporte hemodinmico dos pacientes com choque sptico.
Essa afirmao uma recomendao grau C.
Tanto os fluidos colides quanto os cristalides podem ser escolhidos para a ressuscitao inicial. So
igualmente efetivos, se titulados para obteno dos ndices clnicos, hemodinmicos e de oxigenao. Essa
afirmao uma recomendao grau C.
Monitorizao hemodinmica invasiva deve ser considerada nos pacientes que no respondem prontamente s
medidas de ressuscitao. Infuso de fluidos deve ser titulada em um nvel de presso de enchimento que
equivalha aos melhores DC e volume sstlico. Essa afirmao uma recomendao grau D.

Albumina no deve ser usada na ressuscitao inicial. Essa afirmao uma recomendao grau C.
Nveis de hemoglobina de 7-8 mg/dl podem ser aceitos na sepse grave. Essa afirmao uma recomendao
grau B.
Nveis de hemoglobina devem ser mantidos acima de 8-10 mg/dl no choque sptico. Essa afirmao uma
recomendao grau D.
Drogas Vasoativas
1. Monitorizao Hemodinmica
Apesar de 50% dos pacientes com choque sptico retornarem ao equilbrio hemodinmico somente com a
administrao de fluidos, muitos evoluem com estados de choque moderado ou grave. Hipotenso em adultos
referida como presso arterial mdia (PAM) menor que 60 mm Hg. Abaixo desses nveis, perde-se a auto-
regulao dos leitos renal, coronariano e do sistema nervoso central. PAM uma varivel mais adequada do
que presso sistlica, pois reflete melhor a presso de perfuso orgnica. Hipertensos severos esto
relativamente hipotensos com queda de 40 mm Hg na PAM, independentemente de permanecer acima de 60
mm Hg. Em alguns pacientes, a curva de auto-regulao renal desviada para a direita, e h necessidade de
maior presso de perfuso para um dado fluxo renal.
A prioridade inicial no manejo do choque sptico a restaurao e manuteno da perfuso tecidual. A terapia
com vasopressores visa a restabelecer a presso arterial para manter fluxo e obter a perfuso necessria.
Pacientes com choque e necessidade de vasopressores devem sempre receber monitorizao invasiva de
presso arterial. A medida da presso pelo manguito nessas situaes geralmente de pouca confiana. A
cnula arterial garante uma medida apropriada da presso intra-arterial, alm de permitir anlise da curva a
cada batimento, podendo ser feito, dessa forma, o estudo da variao de presso de pulso no ciclo respiratrio
ou pp.

Quando PVC no de grande auxlio, o uso do cateter de artria pulmonar ajuda no diagnstico correto do
estado de choque e orienta a teraputica. As presses de enchimento devem ser elevadas at o melhor dbito
cardaco alcanado (curva de presso de enchimento versus dbito cardaco). A maioria dos pacientes com
choque sptico necessita de altas presses de PAPO, a despeito do risco de edema pulmonar. Consideraes
sobre cateter de artria pulmonar, outras formas de medidas hemodinmicas e medidas de oxigenao j foram
feitas anteriormente.
A observao dos parmetros clnicos, hemodinmicos e de oxigenao so essenciais na indicao e na
avaliao da terapia vasopressora.
2.Seleo de Drogas Vasoativas
Agentes vasopressores so largamente usados nos estados de choque com o intuito de manter nveis
adequados de PAM e perfuso tecidual. Apresentam efeitos diferenciados e atuaes distintas (Tabela 2); tm
grande potencial de reduzir fluxo orgnico por vasoconstrio e devem ser titulados para restaurar a PAM sem
prejudicar o volume sistlico.

A dopamina um precursor imediato da noradrenalina e da adrenalina. Ela apresenta vrios efeitos

farmacolgicos de acordo com a dose usada. Com doses menores que 5 g/kg/min, estimula os receptores DA 1
e DA2 nos leitos renal, corrobora esses achados. Por isso, no h provas de seu benefcio na insuficincia
mesentrico e coronariano, causando vasodilatao. Tambm causa aumento da taxa de filtrao glomerular,
fluxo sangneo renal e excreo de sdio. Porm, seu aumento de diurese acontece por inibio da bomba
sdio-potssio ATPase nos tbulos, diminuindo a reabsoro de sdio. Anlises de estudos randomizados em
insuficincia renal aguda na sepse mostraram que a dopamina no mudou desfechos importantes, como
mortalidade, instalao de insuficincia renal e necessidade de dilise, em nenhum subgrupo, e o maior estudo
publicado at hoje nesse tpico renal aguda da sepse, e seu uso com esse propsito no indicado (13). Com
doses de 5-10 g/kg/min, apresenta efeito em receptores 1, causando aumento da contratilidade e da
freqncia cardaca. Em doses maiores que 10 g/kg/min, apresenta efeito predominante alfa-adrenrgico, com
aumento da presso arterial. Entretanto, nos pacientes crticos, existe uma sobreposio desses efeitos. Seu
efeito hemodinmico em pacientes com choque sptico o aumento da PAM, por aumentar o dbito e a
freqncia cardaca com poucos efeitos na resistncia vascular sistmica, sendo mais til em estados em que
haja reduo da funo cardaca. Apresenta importante aumento do shunt pulmonar, talvez por aumentar o
dbito cardaco, diminuindo assim a resistncia vascular pulmonar, e facilitar a perfuso de reas pouco
ventiladas, atuando dessa maneira contra o reflexo da vasoconstrio hipxica pulmonar. Taquicardia pode ser
um efeito colateral indesejvel. A dopamina aumenta a oferta de oxignio, mas a taxa de extrao global de
oxignio cai sugerindo pouca melhora na oxigenao tecidual. Dados do uso da dopamina e sua ao na
perfuso esplncnica so confusos. Estudos mostram aumento do fluxo esplncnico, porm sem aumento do
consumo de oxignio. Outros dados sugerem que esse aumento de fluxo s ocorre se o fluxo de base for baixo.
Estudos com tonometria sugerem que o aumento da demanda de oxignio da mucosa com o uso da dopamina
no suprido com seu aumento de oferta, causando um dbito de oxignio. Especula-se que a dopamina
redistribua o fluxo esplncnico, reduzindo o fluxo para a mucosa.
A dopamina efetiva em aumentar a PAM em pacientes que continuam hipotensos aps ressucitao volmica.
J que esse aumento da PAM ocorre por aumento do DC, pode ser mais til em pacientes com alguma
disfuno cardaca.

A adrenalina um agonista alfa-adrenrgico que causa aumento da PAM em pacientes que no respondem aos
agentes tradicionais devido ao aumento no DC e volume sstlico, com atuao menor na freqncia cardaca e
na resistncia vascular. Ela aumenta a oferta de oxignio, mas, ao mesmo tempo, aumenta muito seu consumo.
A adrenalina diminui o fluxo esplncnico, com aumento do lactato srico, esplncnico e do sangue venoso
heptico e piora dos parmetros de tonometria. O grande efeito calorignico da droga pode ser responsvel por
isso. A adio de dobutamina parece melhorar a perfuso da mucosa gstrica. A adrenalina aumenta a PAM em
pacientes que no respondem ao uso dos vasopressores habituais, porm devido ao efeito deletrio na mucosa
gstrica a aumento do lactato, o uso da adrenalina deve ser limitado aos casos graves com falncia dos outros
agentes.
A noradrenalina um potente agonista alfa-adrenrgico com efeitos-beta menos pronunciados. capaz de
aumentar a PAM em pacientes que permanecem hipotensos aps ressucitao volmica e uso de dopamina.
Devido a preocupaes no passado de que ela poderia causar importantes efeitos vasoconstritores deletrios
em vrios leitos a noradrenalina era reservada como ltima escolha. A experincia recente com a
noradrenalina em choque sptico mostra que a droga pode aumentar a PAM com sucesso, sem causar prejuzo
nas funes orgnicas. Seu efeito hemodinmico causa aumento da PAM por efeito vasoconstritor sem
deteriorar o dbito cardaco e aumentar a freqncia cardaca. Vrios estudos demonstram aumento do DC de
10 a 20% e aumento do volume sstlico entre 10 e 15%. J que o DC aumenta pouco, ou no muda, e a
presso arterial aumenta consistentemente, o ndice de trabalho sstlico do ventrculo esquerdo aumenta com
a terapia com noradrenalina (14). mais efetiva em aumentar a PAM do que a dopamina em pacientes com
choque sptico. Em pacientes hipotensos com choque do tipo hipovolmico e hemorrgico, os efeitos
vasoconstritores da noradrenalina podem causar srios danos na hemodinmica renal, com aumento da
resistncia vascular renal e isquemia. A situao diferente no choque sptico, um choque distributivo e
hiperdinmico, em que a queda do dbito urinrio se faz principalmente por diminuio da presso de perfuso
renal. Nesses casos, a noradrenalina aumenta a PAM e filtrao glomerular. Estudos mostraram que a adio
de noradrenalina em pacientes

com choque sptico em uso de dopamina ou dobutamina apresentou aumento da diurese e do clearance de
creatinina. Sustenta-se a hiptese de que a isquemia renal encontrada nos casos de choque sptico no
piorada com o uso da noradrenalina, que pode at mesmo otimizar o fluxo sangneo renal. Da mesma forma, a
adrenalina no piora e pode at melhorar a perfuso tecidual em choque sptico. O tratamento com
noradrenalina no apresenta efeitos negativos na oxigenao tecidual esplncnica. Estudos com noradrenalina
e dobutamina versus adrenalina em pacientes spticos mostram parmetros de tonometria gstrica muito
melhores no primeiro grupo. Esse efeito parece acontecer tambm na comparao de noradrenalina e
dopamina.
A noradrenalina pode aumentar a PAM com sucesso em pacientes spticos, sem causar deteriorao das
funes orgnicas (15). Parmetros clnicos, hemodinmicos e de oxigenao parecem melhorar com a
noradrenalina. Poucos estudos so controlados, e h necessidade de um estudo prospectivo e randomizado
para avaliar a melhora na sobrevida com uso da noradrenalina em choque sptico em relao aos outros
vasopressores.
A fenilefrina um agonista -1 adrenrgico que apresenta efeito de incio rpido e de curta durao. H poucos
estudos com fenilefrina em choque sptico. Aumenta a PAM, o DC, a resistncia vascular perifrica sistmica e
o volume sstlico sem alterar a freqncia cardaca. Apresentou piora da perfuso esplncnica quando
comparada com noradrenalina. Pode ser uma opo para pacientes com taquiarritmias que limitam o uso de
outros vasopressores.
Todas as catecolaminas podem causar taquicardia, especialmente em pacientes hipovolmicos. A induo do
aumento de consumo de oxignio pelo miocrdio pode ser deletria em pacientes com doena coronariana
prvia. Pacientes com insuficincia cardaca podem ter piora do dbito cardaco com o aumento exagerado da
ps-carga com vasopressores. A dose das catecolaminas deve ser diminuda sempre que o volume sstlico for
prejudicado. Os vasopressores podem apresentar alteraes de fluxo esplncnico imprevisveis (16).

A disfuno cardaca da sepse um evento de mecanismo complexo e multifatorial em que no h evidncia de

isquemia. O fluxo coronariano normal e no h aumento do lactato na drenagem venosa do miocrdio.
Acontece em at 30% dos casos e cursa com importante dilatao das cmaras cardacas, queda da frao de
ejeo, diminuio da resposta contrtil a aumentos das presses de enchimento. O mecanismo no claro.
Edema miocrdico, alteraes no sarcolema e na homeostase intracelular de clcio e interrupo na transduo
do sinal beta-adrenrgico podem contribuir com a disfuno. Vrios mediadores inflamatrios, como
prostanides, fator ativador de plaqueta, fator de necrose tumoral alfa, interleucina 1, interleucina 2 e xido
ntrico tm sido mostrados como causadores de depresso miocrdica em modelos animais. A maioria dos
estudos clnicos com agentes inotrpicos usou o ndice cardaco (IC) e o ndice sstlico como variveis. Poucos
usaram ndices mais adequados para anlise da funo contrtil.
O isoproterenol um agonista 1 e 2-adrenrgico. Em pacientes com choque sptico e IC menor que 2
l/min/m2, o isoproterenol aumentou o IC sem queda da PAM, mas com aumento da freqncia cardaca. Sua
ao 2-adrenrgica pode causar hipotenso, e seu efeito cronotrpico 1-adrenrgico pode precipitar isquemia
miocrdica.
A dobutamina uma mistura racmica de dois ismeros. Um ismero D com ao 1 e 2-adrenrgico e um
ismero L com ao 1 e 1-adrenrgico. O efeito predominante da dobutamina inotrpica pela estimulao do
receptor 1 com aes variveis na PAM. Estudos mostraram aumento do IC, mas com aumento concomitante
da freqncia cardaca. Aumento do volume sstlico e do ndice de trabalho sstlico do ventrculo esquerdo
tambm foi mostrado.
A dopexamina um anlogo da dopamina com estimulao de receptores 2-adrenrgicos e dopaminrgicos
DA1 e DA2. Estudos mostraram melhora do IC e do ndice de trabalho sstlico do ventrculo esquerdo.
Apresenta potencial para hipotenso. Trabalhos iniciais mostraram melhora no fluxo sanguneo esplncnico,
mas isso ainda necessita ser confirmado.

Os inibidores da fosfodiesserase, amrinone e milrinone tm pouco espao no tratamento do choque sptico.

Possuem ao vasodilatadora e acabam sendo usados juntamente com agentes adrenrgicos.
Os inotrpicos agem na mobilizao do clcio intracelular, causando grande gasto energtico no miocrdio.
Causam tambm taquicardia, corroborando para risco de isquemia miocrdica e infarto em pacientes com
doena coronariana prvia.
3. Metas no Emprego de Drogas Vasoativas
Quando a adequada reposio volmica falha em restabelecer a PAM e a perfuso tissular, a terapia com
vasopressores deve ser iniciada. A PAM o objetivo final da terapia vasopressora, devendo ser mantida acima
de 65 mmHg. Um nvel especfico para cada paciente pode ser necessrio. Na evidncia de disfuno cardaca
da sepse e m perfuso tecidual, os agentes inotrpicos podem ser usados. O objetivo final tanto da reposio
volmica quanto do emprego de drogas vasoativas ressaurar a perfuso tecidual sistmica e regional,
revertendo a acidose lctica e normalizando o metabolismo celular. Os parmetros usados para a ressuscitao
do paciente em sepse incluem os hemodinmicos (freqncia cardaca, presso arterial, PVC, PAPO, pp,
dbito cardaco, volume diastlico do ventrculo direito) e os de oxigenao tecidual sistmica e regional
(lactato, BE, ScO2, SvO2, tonometria gstrica). As condutas tomadas para melhoria dos padres hemodinmicos
tm como objetivo melhorar e corrigir os padres de oxigenao, que so as metas mais importantes do
tratamento.
4. Protocolo para Administrao de Drogas Vasoativas
Com o uso de cateter de artria pulmonar e a obteno da SvO 2, podemos calcular a taxa de extrao global de
oxignio (TEO2), que a diferena entre a saturao arterial de oxignio e a SvO 2. A relao entre TEO2 e
dbito cardaco nos fornece curvas que podem auxiliar na anlise do consumo sistmico de oxignio (VO 2).
Para um dado DC existe uma TEO2. A otimizao do DC, terapia bsica na
5. Recomendaes
A dopamina o agente de escolha para terapia vasopressora inicial em pacientes com choque sptico aps
vigorosa reposio com fluidos. Essa afirmao uma recomendao grau E.
Noradrenalina e dopamina so igualmente efetivas para restaurar a PAM em pacientes spticos aps rigorosa
reposio com fluidos. Essa afirmao uma recomendao grau C.
Adrenalina deve ser usada se outros vasopressores falharam em restaurar a PAM no choque sptico. Essa
afirmao uma recomendao grau D.
No se deve usar dopamina em doses baixas com o intuito de preservar a funo renal. Essa afirmao uma
recomendao grau E.
A dobutamina o agente farmacolgico de escolha para aumentar o dbito cardaco no tratamento do choque
sptico. Essa afirmao uma recomendao grau D.
A dobutamina recomendada em pacientes com baixo dbito cardaco aps reposio volmica e PAM normal.
Essa afirmao uma recomendao grau E.
A dobutamina recomendada em pacientes com evidncia de m perfuso tecidual. A estratgia de terapia
"supranormal" no apresenta melhora de resultados. Essa afirmao uma recomendao grau D.
A titulao de noradrenalina e dobutamina recomendada para manuteno da PAM e dbito cardaco em
pacientes spticos. Essa afirmao uma recomendao grau D.

CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

TRATAMENTO:
SUPORTE VENTILATRIO
Coordenao: Dra Carmen Slvia Valente Barbas
Participantes:
Dr. Marcelo Britto Passos Amato
Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

INTRODUO
A sepse caracteriza-se por uma resposta inflamatria sistmica presena de microorganismo e/ou
conseqente liberao de toxinas e mediadores da inflamao em tecidos previamente estreis. Os pacientes
spticos normalmente apresentam padro respiratrio caracterizado por taquipnia e aumento da ventilao
minuto. Para fins de adequao do suporte ventilatrio nesses pacientes, podemos dividi-los em:
1 1. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao espontnea sem comprometimento
pulmonar;
2 2. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao espontnea com comprometimento
pulmonar;
3 3. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica sem comprometimento
pulmonar;
4 4. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica com comprometimento
pulmonar;
5 5. Paciente sptico instvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica sem comprometimento
pulmonar;
6 6. Paciente sptico instvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica com comprometimento
pulmonar;
7 7. Paciente sptico instvel hemodinamicamente com comprometimento cardaco e pulmonar e em
ventilao mecnica;
8 8. Desmame do ventilador mecnico no paciente sptico.

1 1. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao espontnea sem

comprometimento pulmonar:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: esse tipo de paciente apresenta aumento
da freqncia respiratria e do volume minuto com conseqente aumento do trabalho muscular e gasto
energtico. Nesses pacientes, poder ser instituda ventilao mecnica no invasiva, com aparelho de alta
sensibilidade e tempo de resposta rpido e nveis de presso inspiratria suficientes para diminuir o esforo
muscular e propiciar repouso da musculatura respiratria.
Grau de evidncia: E
1 2. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao espontnea com
comprometimento pulmonar:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: esse tipo de paciente normalmente
apresenta taquipnia , aumento do trabalho respiratrio e graus diversos de hipoxemia, que depender do
grau de comprometimento pulmonar. Dever ser administrado oxignio atravs de cateter de oxignio e/ou
mscara de venturi para manter SpO2 > 93%, alm de ser adequadamente instalada ventilao mecnica
no invasiva com nveis de IPAP e EPAP suficientes para manter SpO2 >93% com nveis de FIO2 40% e
nveis de presso inspiratria para manter VC> 350 ml e freqncia respiratria < 28 mov/resp/min. Caso o
paciente necessite de FIO2 > 50%, ele dever ser intubado e conectado ventilao mecnica invasiva.
Uma IPAP > 25cmH2O tambm indicativa de necessidade de IOT.

Grau de evidncia: E
1 3. Paciente sptico estvel hemodinamicamente em ventilao mecnica, sem compromentimeto
pulmonar:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: Esse tipo de paciente normalmente
necessitou de intubao e ventilao mecnica devido a rebaixamento do nvel de conscincia, para
proteo de vias areas e/ou devido anestesia para dor nos casos de politrauma, ou anestesia para
procedimentos cirrgicos. Esse paciente dever ser mantido com nveis de PEEP para manter a FIO2
40% e uma relao PaO2/FIO2 >200. Os nveis de volume corrente devem ficar entre 5 a 10 ml/Kg (deve-se
lembrar que essa relao utilizada levando em considerao o peso ideal do paciente), respeitando a
presso de plat mxima de 35mmHg, com freqncia respiratria entre 15 e 20/min.
Grau de evidncia: E
 1 4. Paciente sptico estvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica com comprometimento
pulmonar:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: Esse tipo de paciente geralmente
apresenta pneumonia grave associada a sepse e dever ser ventilado de maneira similar ao item anterior.
ACABA AQUI OU REPETE a prxima frase como no item anterior???? Esse paciente dever ser mantido
com nveis de PEEP para manter a FIO2 40% e uma relao

PaO2/FIO2 >200. Os nveis de volume corrente devem ficar entre 5 a 10 ml/Kg (deve-se lembrar que essa
relao utilizada levando em considerao o peso ideal do paciente), respeitando a presso de plat
mxima de 35mmHg, com freqncia respiratria entre 15 e 20/min.
FICA RESUMIDO OU REPETE???
Grau de evidncia:E
1 5. Paciente sptico instvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica sem comprometimento
pulmonar:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: Esse tipo de paciente dever ser mantido
sedado e monitorado. Dever ser realizado o ajuste volmico e de drogas vasoativas (ajuste de noradrenalina),
na tentativa de ressuscitar o paciente o mais precocemente possvel, para manuteno de nveis de SvO2 >
75%; e lactato arterial e/ou venoso central os mais baixos possveis. Esse paciente dever ser mantido com
nveis de PEEP para manter a FIO2 40% e uma relao PaO 2/FIO2 >200. Os nveis de volume corrente devem
ficar entre 5 a 10 ml/Kg (deve-se lembrar que essa relao utilizada levando em considerao o peso ideal do
paciente), respeitando a presso de plat mxima de 35mmHg, com freqncia respiratria entre 15 e 20/min.
DE NOVO FOI COPIADO TRECHO
Grau de evidncia: E

1 6. Paciente sptico instvel hemodinamicamente, em ventilao mecnica com comprometimento

pulmonar:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: Esse tipo de paciente dever ser mantido
sedado e monitorizado hemodinamicamente. Dever ser realizado o ajuste volmico e de drogas vasoativas
(ajuste de noradrenalina), na tentativa de ressuscitar o paciente o mximo possvel para manuteno de nveis
de SvO2 > 75% e lactato arterial e/ou venoso central os mais baixos possveis. Esse paciente dever ser
ventilado com nveis de volume corrente de 6 a 8 ml/Kg (de preferncia num modo ventilatrio que tenha limite
de presso de plat e que mantenha um tempo inspiratrio em torno de 1 segundo); freqncia respiratria de
20 mov/resp/min e PEEP necessria para manuteno dos alvolos abertos (em geral entre 15 e 25 cmH20),
para manter FIO2 abaixo de 50%. Lembrar, como sugesto, a importncia das manobras de recrutamento
alveolar para a melhora da ventilao. Lembrar tambm que, quando o aumento da PEEP for necessrio, deve
ser precedido, em geral, por essa manobra. ISSO FOI ACRESCENTADO _ INTERFERE NA EVIDNCIA _
MANTER??????
Grau de evidncia: C
Nos centros em que a tomografia computadorizada de trax for disponvel, ela dever ser realizada para
observao do grau e da distribuio do comprometimento pulmonar. Manobras de recrutamento alveolar com
PEEPs at 40 cmH20 de gua podero ser utilizadas, assim com a posio prona nos casos de hipoxemia
refratria.
Grau de evidncia: E

1 7. Paciente sptico instvel hemodinamicamente, com comprometimento cardaco e pulmonar e

em ventilao mecnica:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: Esse tipo de paciente dever ser mantido
sedado e monitorado. Dever ser realizado o ajuste volmico e de drogas vasoativas (ajuste de noradrenalina),
na tentativa de ressuscitar o paciente o mais rpido e o mximo possvel. Nesse tipo de paciente, o ndice
cardaco dever ser mensurado, bem como a relao entre trabalho do ventrculo esquerdo/presso capilar
pulmonar. Dever ser utilizada a ressuscitao volmica e dobutamina para manuteno de nveis de SvO2 >
75%, IC > 3.5, e ITVE/PCP > 5 e/ou lactato arterial e/ou venoso central os mais baixos possveis. Esse paciente
dever ser ventilado com nveis de volume corrente de 6 a 8 ml/Kg (de preferncia num modo ventilatrio que
tenha limite de presso de plat e que mantenha um tempo inspiratrio em torno de 1 segundo); freqncia
respiratria de 20 mov/resp/min e PEEP necessria para manuteno dos alvolos abertos ( em geral entre 15
e 25 cmH20) para manter FIO2 abaixo de 50%.
Grau de evidncia: C
Nos centros que dispuserem de tomografia computadorizada de trax, ela dever ser realizada para
observao do grau e da distribuio do comprometimento pulmonar. Manobras de recrutamento alveolar com
PEEPs at 40 cmH20 de gua

podero ser utilizadas, bem como a posio prona nos casos de hipoxemia refratria.
Grau de evidnica: E
1 8. Desmame do ventilador mecnico no paciente sptico:

Lgica fisiopatolgica para instituio do suporte ventilatrio: O desmame do paciente sptico dever
ser iniciado assim que o paciente estiver estvel hemodinamicamente, necessitando de FIO2< 40%. A partir
desse momento, a sedao do paciente dever ser ajustada para que ele inicie a ventilao espontnea
com a ajuda de nveis adequados de presso de suporte (nveis pressricos para manuteno de volume
corrente acima de 350 ml e FR < 28 ) e para que ele seja mantido confortvel e sem dor.
Os nveis de PEEP devero ser mantidos at o paciente atingir nveis de suporte pressrico ao redor de 10
cmH20, quando ento poder ser iniciada a diminuio dos nveis de PEEP. Quando os nveis de suporte
pressrico estiverem ao redor de 7 cmH20 com, com o paciente mantendo o volume corrente > 350 ml e
FR< 28 e nveis de PEEP ao redor de 5-6 cmH20 com FIO2 <40% e SpO2 > 95%, dever ser feita avaliao
da funo da musculatura respiratria (medida de Pimx). Se todos os parmetros estiverem adequados,
poder ser realizada a extubao.
Nvel de evidncia: C
Nos pacientes ventilados mecanicamente e sedados continuamente, h evidncias de que, se a sedao for
interrompida uma vez ao dia para

avaliao do nvel de conscincia e da possibilidade de progresso do desmame do suporte ventilatrio, ele

ocorrer mais rapidamente.
Nvel de evidncia: B
Nos casos dos pacientes com fraqueza muscular (comum nos pacientes portadores de polineuropatia da
sepse), dever ser verificada a dose do corticosterde administrada e mantida a menor dose possvel.
Dever tambm ser ajustado o aporte nutricional e iniciado a reabilitao da musculatura respiratria
atravs de treinamento progressivo da musculatura respiratria com Thereshold. Esses pacientes devero
ser sempre extubados com o auxlio da ventilao no-invasiva, que dever ser mantida pelo menos 24-48
horas ps extubao.
Nvel de evidnicia: E
Nos casos em que verifica-se a no-melhora da fora muscular com a reabilitao (PIMx menor que 20
cmH20), dever ser indicada traqueostomia e continuao da reabilitao respiratria, com treinamento
progressivo da musculatura respiratria e perodos de descanso com presso inspiratria positiva. Com o
passar do tempo e a melhora da fora muscular respiratria, esse paciente dever permanecer por perodos
progressivos em ventilao espontnea at a total retirada da presso positiva e posterior fechamento da
traqueostomia.
Nvel de evidnica: E

1 TERAPIA NUTRICIONAL NA SEPSE

Paulo Csar Ribeiro
Responsvel pelo Servio de Terapia Nutricional do Hospital Srio Libans
Mdico Intensivista da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Srio Libans
Diretor da Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral
1. Avaliao da Composio Corprea
2. Avaliao do Gasto Energtico
3. Resposta Metablica Agresso
Alteraes metablicas relativas glicose
Alteraes relativas aos lpides
Alteraes metablicas referentes s protenas
4. Administrao de nutrientes
5. Nutrientes Especficos
cidos graxos poliinsaturados
Glutamina
Nucleotdeos
Arginina
Anti-oxidantes
Oligoelementos
6. Quando iniciar
7. Vias de administrao
Via Enteral
Manuteno da morfologia e funo do Trato Gastrointestinal
Preveno da Translocao Bacteriana
Melhor evoluo
Pneumonia Nosocomial relacionada Nutrio Enteral
Via Parenteral
TERAPIA NUTRICIONAL NA SEPSE
12
PAULO CSAR RIBEIRO
1. Avaliao da Composio Corprea
A mensurao da composio corprea pode auxiliar tanto na avaliao nutricional inicial quanto na avaliao
da eficcia do suporte nutricional ao longo do tempo.
Vrios mtodos podem ser utilizados. Os mais efetivos so geralmente sofisticados e no participam da rotina
clnica diria, alm de no serem aplicveis beira do leito, portanto pouco teis para o doente grave. Os
mtodos mais prticos, factveis beira do leito, mostram-se muito pouco precisos em funo principalmente
das alteraes de distribuio hdrica apresentadas pelo doente grave.
Por exemplo, os mtodos antropomtricos que incluem medidas da altura, peso, prega cutnea do trceps e
circunferncia do brao, tem srias limitaes no grupo de doentes em questo, em funo da distribuio
alterada de gua nos diversos compartimentos do corpo, frequentemente em excesso no compartimento extra-
celular.
O Peso costuma apresentar variaes considerveis que agudamente significam apenas ganho ou perda de
gua. Na prtica, por motivos tcnicos, o peso varia de tal forma, na peregrinao do paciente pelas diferentes
unidades de internao de cuidado progressivo (UTI, Semi-Intensivo, Unidade Coronariana, etc.), que torna
muitas vezes sua validade comprometida.
Ele til apenas quando comparado com o peso pr-mrbido, ou quando
determinaes seriadas podem ser feitas de maneira adequada. Vale lembrar que, mesmo em pacientes acima
do peso ideal, sobretudo nos obesos de diferentes graus, a perda de peso durante um processo mrbido agudo
grave representa perda principalmente de massa magra, colocando-o em maior risco de desnutrio calrico-
proteica.
A expresso mais comumente usada para clculo do peso relacionado altura o ndice de Massa Corprea
(IMC)= Peso(kg)/Altura(m)2 que correlaciona a quantidade de tecido adiposo melhor que o peso isoladamente,
porm,
23
freqentemente classifica como obesos indivduos com excesso de gua, que o caso dos doentes em
questo.
A Bioimpedncia Eltrica, mede a resistncia oferecida pelos tecidos passagem de uma corrente eltrica de
50 KHz de freqncia e 500 a 800 mA de amplitude, dado esse que, colocado em frmulas matemticas
juntamente com a altura e a idade, permite estimar a gua corprea. A massa magra corprea e a gua corporal
total so bons condutores, enquanto que a gordura corprea m condutora. No entanto, nos doentes
agudamente graves, as alteraes na distribuio hdrica e nas concentraes eletrolticas prejudicam a
acuidade do mtodo, tornando-o pouco til. Vrios outros mtodos so descritos como DEXA (medida de
absoro de dupla energia de Raios X), Hidrodensitometria (medida do Peso subaqutico), Diluio de Istopos
como o Deutrio (H2) e o Trtio (H3) e ainda os que utilizam mtodos de imagem como a Tomografia
Computadorizada e a Ressonncia Magntica. A sofisticao, o alto custo e as dificuldades de utilizao beira
do leito, tornam essas formas de avaliao pouco teis no doente agudamente grave.
Mtodos laboratoriais como a dosagem da creatinina urinria ou mesmo sangnea no intuito de avaliar a
massa muscular e a contagem de linfcitos no sangue perifrico, freqentemente esbarram com alteraes
desses parmetros causadas pelo prprio processo mrbido, carecendo, portanto, de utilidade. O Balano
Nitrogenado, calculado atravs da dosagem da uria urinria excretada em 24 horas, permite a estimativa do
catabolismo protico e do impacto da teraputica nutricional.
Tem ganho popularidade a Avaliao Funcional atravs de medidas
relativamente simples como a Fora de Preenso Manual, Fora Muscular
Respiratria, Taxa de Relaxamento Muscular. Infelizmente, no grupo em questo, muito freqente a alterao
do nvel de conscincia e o uso de sedativos e miorrelaxantes, dificultando a avaliao funcional.
Recomendao: A Avaliao Subjetiva Global, proposta por Detsky permite, de maneira simples, gil e
direta uma avaliao suficientemente sensvel e especfica nessa populao.
2. Avaliao do Gasto Energtico
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O primeiro passo ao se iniciar um suporte nutricional quantificar o gasto energtico do paciente, uma vez que
tanto a subnutrio quanto a hiperalimentao podem ser prejudiciais. Consensualmente a calorimetria
indireta o mtodo de referncia para clculo do gasto energtico, medindo-se o consumo de oxignio e a
produo de gs carbnico durante a troca de gases respiratrios.
Atravs da equao de Weir e a partir da medida do O 2 consumido e CO2 produzido calcula-se o gasto
energtico como segue:
GEB = { [ 3,796 x VO2] + [ 1,214 x VCO2 ]} x 1440.
onde GEB = gasto energtico basal; VO2 = consumo de O2 e VCO2 = CO2 produzido.
O consumo de oxignio pode tambm ser calculado atravs de medidas feitas por cateter colocado em artria
pulmonar (cateter de Swan-Ganz), naqueles pacientes que j alberguem o cateter por outros motivos. Atravs
da equao
de Fick possvel chegar-se ao gasto energtico do paciente. No entanto, o mtodo de Fick sistematicamente
subestima o gasto energtico quando comparado com mtodos de referncia.
Uma srie de frmulas tem sido descritas com o intuito de se calcular o gasto energtico basal, sem a
necessidade de qualquer instrumento mais sofisticado.
A mais antiga delas e ainda muito utilizada a de Harris-Benedict, descrita em 1919. Ao gasto energtico basal
somam-se uma srie de fatores de ajuste gravidade da doena, grau de atividade, etc, para obter-se o gasto
energtico total. Tais fatores, no entanto, so muito difceis de determinar com preciso, principalmente em
doentes graves o que torna o clculo do gasto energtico total muito pouco preciso. A equao de Harris-
Benedict geralmente hiperestima o gasto energtico total dos doentes
No intuito de se evitar a hiperalimentao, h a proposta de se utilizar a frmula de Harris-Benedict no
doente grave de UTI sem levar em conta os fatores de gravidade.
Para regimes de manuteno do estado nutricional recomenda-se administrar o gasto energtico
medido ou calculado (GE) (kcal/dia) x 1 a 1,1; para regimes de repleo recomenda-se o GE x 1,3 a 1,5
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Recomendao: interessante ressaltar que vrios estudos recentes mostram claramente que o gasto
energtico dirio do paciente grave tpico das UTIs dificilmente ultrapassa 20-30 kcal/kg (peso seco).
Portanto, perfeitamente justificvel usar-se esse valor como referncia para a maioria dos doentes em
Terapia Intensiva.
3. Alteraes metablicas
De maneira simplista podemos resumir as alteraes metablicas no tocante aos aspectos nutricionais como:
3.1. obteno de energia atravs da oxidao compulsria de substratos diversificados: carbohidratos, lpides e
protenas; e, ao mesmo tempo, uma limitao metablica em utiliz-los.
3.2. importante mobilizao protica do compartimento perifrico para o central, tendo como resultante uma
perda real de nitrognio que s se atenua quando possvel controlar a causa da resposta hipermetablica.
(drenagem de abscessos, antibioticoterapia adequada, etc.). Acredita-se que essa devastao proteica,
quando prolongada, esgote as reservas proteicas de diversos rgos e seja um cofator relevante para o
desenvolvimento da Insuficincia Orgnica Mltipla.
4. Administrao de nutrientes
Quando planejamos a nutrio de um doente grave agudamente enfermo importante lembrarmos quais as
metas factveis: prevenir a inanio e a deficincia de nutrientes especficos, dar suporte resposta
inflamatria, modific-la atravs de doses farmacolgicas de nutrientes especficos , implementar a funo da
barreira intestinal e a imunidade local e sistmica. No entanto, so limitados os estudos srios que mostrem
vantagens no prognstico do doente e consensualmente no h reduo de mortalidade.
Enquanto que os estudos em animais de laboratrio trazem evidncias slidas da importncia da nutrio e da
utilizao farmacolgica de nutrientes na SIRS e Sepse, os trabalhos bem desenhados realizados em seres
humanos so
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escassos e trazem concluses variveis. provvel que nutrir o doente grave de UTI seja realmente importante
e que a manipulao nutricional farmacolgica tenha sentido, porm, difcil provar isso numa populao onde
tantas variveis dificultam a interpretao dos resultados obtidos.
J vimos que o requerimento energtico nos doentes tpicos das unidades de terapia intensiva geralmente
situa-se entre 20 e 30 kcal/kg/dia.
A glicose, representando os carbohidratos, permanece como a primeira fonte calrica nos doentes
hipermetablicos; vale lembrar, no entanto, que a taxa mxima de oxidao de glicose de 5mg/kg/min, ou
seja, 7,2g/kg/dia, e, que no grupo em questo, parte desta carga mxima tolervel de glicose fornecida pela
gliconeognese. Portanto, a administrao de glicose em quantidade superior a 5g/kg/dia freqentemente leva
hiperglicemcia, hiperosmolaridade, esteatose heptica e aumento na produo de CO 2 e do trabalho
repiratrio.
Na realidade, hoje nos preocupamos muito com a hiperalimentao que pode ser to desastrosa quanto a
subalimentao. A hiperglicemia uma complicao cada vez mais temvel porque, alm de causar alteraes
metablicas graves como hiperosmolaridade, diurese osmtica, desidratao e alteraes eletrolticas, implica
em srios distrbios das defesas anti-infecciosas, aumentando consideravelmente a ocorrncia de infeco.
Sugerimos que no se nutra o paciente acima de suas necessidades energticas e que se utilize sempre
uma fonte calrica mista onde a glicose contribua com aproximadamente 60% das calorias no
proticas e os lpides com o restante. claro que esta proporo pode ser alterada em funo da tolerncia
do paciente, desde que se tome o cuidado de no ultrapassar as doses mximas recomendadas.
A partir dos trabalhos publicados por Van den Berg, o limite de glicemia tolervel para esses pacientes tem
mudado consideravelmente, considerando-se a faixa adequada entre 80 e 110 mg/dl.
Os lpides devem ser dados diariamente, no s para prevenir a deficincia de cidos graxos essenciais, mas
como requerimento energtico, uma vez que a oxidao de glicose est limitada. Tambm eles, dados em
excesso, trazem alteraes indesejveis como bloqueio do Sistema Retculo Endotelial e prejuzo da imunidade,
citotoxicidade por peroxidao lipdica, formao de
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radicais livres, aumento do consumo de vitamina E, antiagregao plaquetria, hiperlipidemia e hipxia pela
reduo da capacidade de difuso do O2 e alteraes na relao Ventilao/Perfuso. As duas ltimas
relacionam-se administrao endovenosa de emulses lipdicas em excesso ou muito rapidamente.
A dose recomendada de, no mximo, 1,5g/kg/dia, e, quando dada por via endovenosa que o seja
lentamente por 20 a 24 horas; no se aconselha o uso de doses superiores a 109g em 24 horas. til que
a emulso lipdica faa parte da prpria frmula final da nutrio parenteral, quando possvel. Tem-se
preconizado o uso de lpides como parte expressiva das calorias totais (45-55%) em doentes com insuficincia
respiratria, com o objetivo de reduzir a produo de CO 2 pela oxidao da glicose e poupar o trabalho
respiratrio; no entanto, publicaes mais recentes mostram que o aumento na produo de CO 2 relaciona-se
mais com uma oferta calrica exagerada do que com as quantidades relativas de hidrato de carbono ou de
gordura administradas. H alguns estudos que sugerem que, nos pacientes agudamente muito graves, mesmo
nas doses recomendadas, a administrao intravenosa de lpides leve sempre a prejuzo da imunidade. Mas,
importante lembrar que a administrao de lpides torna-se necessria para reposio de cidos graxos
essenciais; portanto, as emulses lipdicas devem ser parte integrante das calorias dirias.O uso de triglicrides
de cadeia mdia (TCM) permite um clareamento plasmtico mais fcil e rpido porque sua metabolizao
mais gil eles no dependem da carnitina para entrar na mitocndria. Conseqentemente, levam a menor
alterao da funo de neutrfilos e do Sistema Retculo Endotelial. Entretanto, quando o nvel plasmtico de
triglicrides no ultrapassa 300mg/dl, mesmo usando-se triglicrides de cadeia longa (TCL) as alteraes da
funo de neutrfilos desprezvel. provvel que as diferenas de ao entre TCM e TCL no tocante
imunidade se devam mais ao nvel de trigliceridemia. No est determinada a relao ideal entre TCM e TCL
a ser administrada, mas o que se preconiza atualmente uma mistura de 50% de TCM e 50% de TCL.
As necessidades proticas do doente hipercatablico so grandes e o balano nitrogenado o parmetro
nutricional isolado mais consistentemente associado a melhora do prognstico; embora o catabolismo protico
no responda
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infuso de protenas e calorias, a taxa de sntese protica, sim, responde infuso de amino-cidos que daro
suporte a tais necessidades, enriquecendo o fornecimento de matria prima.
A protena no age como substrato unitrio independente; a incorporao protica uma resposta sinergstica
administrao de energia (lpides e carbohidratos), nitrognio e eletrlitos como sdio, fsforo e potssio.
Amino-cidos ou protenas devem ser dados em quantidade suficiente para se atingir um balano nitrogenado
positivo; no entanto, no doente hipercatablico isto bastante difcil, e, no raro, nos contentamos em minimizar
o balano negativo, zer-lo ou torn-lo levemente positivo (de 4 a 6g). O fornecimento de protenas acima da
capacidade de sntese no melhora o balano nitrogenado e traz alteraes indesejveis como azotemia e
aumento do gasto energtico basal. A quantidade recomendada de protenas para estes doentes de 1,5 a
2,0g/kg/dia, mas, muitos estudos mostram que a faixa de suprimento protico que mais se relaciona
com a melhora do balano nitrogenado est em torno de 1,25 g/kg/dia.
Muitas vezes no conseguimos atingir as recomendaes acima por indisponibilidade do prprio doente que
apresenta freqentemente fatores limitantes como insuficincia renal, grande intolerncia glicose ou lpides,
ou mesmo, limitaes na oferta de volume.
5. Nutrientes Especficos
5.1. cidos graxos poliinsaturados
In vitro, a composio lipdica ofertada s clulas inflamatrias influencia sua composio, as propriedades
fsicas de sua membrana e sua funo. Assim, possvel influenciar clulas inflamatrias pela dieta. In vivo, a
expresso desse fato muito menos sentida pela complexa interao celular-hormonal. Os cidos graxos
poliinsaturados do tipo mega-6, como o cido Linoleico levam a uma maior produo de cido Araquinidnico,
ativando a cascata que redunda na formao de mediadores inflamatrios como a Prostaglandina E2, o
Leucotriene B4 e o Tromboxane A2 que,alm de imunossupressores, so muito ativos quanto a fenmenos
inflamatrios como broncoconstrico; agregao
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plaquetria, vasodilatao, etc. Os cidos graxos poliinsaturados do tipo mega-3, como o cido Linolnico
competem com os seus anlogos do tipo mega 6 e levam produo de mediadores como Prostaglandinas,
Tromboxanes e Leucotrienes das sries 3 e 5 que so menos imunossupressores e muito mais brandos quanto
a fenmenos inflamatrios. Portanto, a administrao de uma mistura de mega 3 e 6 parece ser o ideal,
embora a relao exata esteja ainda para ser definida. A utilizao de emulses lipdicas que contenham leo
de peixe (rico em c. graxos do tipo mega 3) tem mostrado benefcios como reduo da sensibilidade s
citoquinas, diminuio da quimiotaxia, da aderncia endotelial, menor produo de mediadores inflamatrios,
reduo da peroxidao, aumento da fagocitose e morte intracelular de microorganismos. Benefcios clnicos
tem sido observados como melhora das funes cardaca e renal.
A utilizao de frmulas enterais enriquecidas com cidos graxos mega 3 e antioxidantes tem
mostrado benefcios palpveis nos pacientes com leso aguda pulmonar, reduzindo o processo
inflamatrio, os dias sob ventilao mecnica, os dias de internao na UTI e a incidncia de Falncia de
Mltiplos rgos.
A utilizao de outras fontes lipdicas como o leo de oliva, que, por ter apenas uma dupla ligao de carbono
sofre menor peroxidao, pode ser benfica ao paciente com sepse, mas seu valor ainda precisa passar pelo
crivo da evidncia cientfica.
5.2. Glutamina
A glutamina o amino-cido (aa) mais abundante do organismo, representando 20% do total de aa plasmticos
e 60% dos aa da massa muscular perifrica. Sua concentrao intracelular no msculo esqueltico muito alta
(15-20mmol/L) e muito baixa em clulas como o entercito, linfcito, macrfago, sugerindo que ela seja
constantemente produzida no msculo a partir de outros aa e consumida nesses tecidos. Realmente, parece
que o pulmo e principalmente o msculo perifrico liberam glutamina para o pool plasmtico e que ela
representa fonte importante de energia e substrato para sntese protica em clulas de alta replicao como as
do intestino (mucosa
9 10
intestinal) e clulas inflamatrias; estima-se que 50% do requerimento energtico do intestino seja suprido pela
glutamina e que ela aja como doador importante de nitrognio para sntese de purinas e pirimidinas.
compreensvel, portanto, que em situaes de Sepse ou de SIRS onde h atividade mxima de clulas
inflamatrias e onde a integridade da parede intestinal to importante para a imunidade global que a
necessidade de glutamina esteja aumentada e que sua administrao seja crucial. H estudos que mostram
reduo drstica dos nveis de glutamina no plasma e msculo de doentes spticos. Estima-se que o consumo
dirio de glutamina, em situaes de trauma e ps operatrio eletivo, seja de 11 a 15g pelo trato gastrintestinal,
4g pelo rim e de 2 a 4 g pelo sistema imunolgico. O efluxo de glutamina dirio da massa muscular (proviso
endgena) de 8 a 10g, ficando claro, portanto, que necessria a administrao exgena de glutamina para
equilibrar o balano dirio. Vrios trabalhos em animais e humanos suportam o fato de que a suplementao de
glutamina melhora a funo imune, melhora o balano nitrogenado, favorece a manuteno da integridade e
funo da parede intestinal (importante na preservao da imunidade local e sistmica). imputada glutamina
ainda a capacidade de alterar a resposta endgena ao Stress, reduzindo a citotoxicidade a muitas drogas,
aumentando a habilidade para expressar a Interleucina 10 (reconhecidamente anti-inflamatria), amplificando a
capacidade de secreo de Leucotrienes menos txicos, melhorando a intolerncia glicose. As doses
recomendadas so de 0,5 a 0,7g/ kg /dia .
A captao da glutamina pelo intestino de 60 % numa primeira passagem, quando ela dada por via enteral,
e de 30% pelo fgado, sugerindo um melhor aproveitamento intestinal por essa via; isto tambm explica porque
os nveis plasmticos da glutamina no se alteram consideravelmente quando a via de administrao a
enteral. No entanto, vrios trabalhos mostram benefcios intestinais conferidos pela administrao endovenosa
da glutamina, embora a resposta hormonal seja distinta dependendo da via utilizada. (a glutamina por via
enteral estimula a liberao de glucagon, o que no acontece por via endovenosa).
Mais recentemente, alguns estudos sugerem a superioridade de ao da glutamina por via endovenosa em
pacientes agudamente graves de UTI.
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Pacientes de UTI que utilizaram Nutrio Parenteral (NPP) enriquecida com glutamina tiveram reduo da
mortalidade, dos custos e da permanncia hospitalar comparados aos doentes pareados que receberam NPP
sem glutamina. O aumento da sntese protica, a melhora do balano nitrogenado e a reduo do catabolismo
protico so melhor evidenciados quando a via endovenosa utilizada. Especula-se que talvez a proliferao
exagerada de bactrias no intestino leve ao consumo da glutamina, ou que haja limitaes enzimticas para a
sua absoro ou que simplesmente a glutamina no atinja a poro do intestino que permita sua absoro. No
entanto, essas afirmaes devem ser tomadas com cautela e at que as evidncias sejam concretizadas a via
enteral considerada adequada para a administrao de glutamina no doente grave de UTI. A glutamina
muito instvel em soluo e sua administrao por via parenteral se faz de maneira mais segura
usando-se dipeptdeos como a alanil-glutamina ou a glicil-glutamina. Outra preocupao com os seus
metablitos - glutamato e amnia - que podem ser txicos, mas, vrios estudos tem comprovado a segurana
de se administrar a glutamina tanto por via enteral quanto parenteral nas doses recomendadas. Faz-se
restries em relao possibilidade de crescimento tumoral e toxicidade para pacientes com leso cerebral
por trauma, uma vez que a glutamina pode ser um amino-cido excitatrio para os neurnios, mas de maneira
geral essa no uma contraindicao.
5.3. Nucleotdeos
Os nucleotdeos da dieta (DNA e RNA) so considerados fatores importantes para a manuteno da imunidade
normal. Dietas isentas de nucleotdeos levam diminuio da hipersensibilidade tardia, supresso seletiva dos
linfcitos T auxiliares, reduo das enzimas necessrias maturao dos linfcitos T e reduo da barreira
intestinal. A suplementao da dieta com 0,25% de nucleotdeos previne as alteraes referidas. Em animais,o
enriquecimento de solues de NPP com Nucleotdeos melhora a imunidade, e a barreira intestinal, quando
comparados com animais que receberam NPP sem Nucleotdeos. Lembrar que as dietas feitas a partir de
alimentos in natura, contendo clulas, so ricas em DNA e RNA.
11 12
5.4. Arginina
A arginina um amino-cido no essencial mas que pode ser considerado condicionalmente essencial em
certas circunstncias como crescimento, recuperao de trauma, etc.
Vrias aes so imputadas arginina:
No trauma: ganho de peso ps trauma, com melhora da reteno nitrogenada; melhora da cicatrizao de
feridas por aumento na produo de colgeno, aumentando a resistncia cicatricial.
No Sistema Imunolgico: aumento da replicao e resposta linfocitria, aumento de CD4, regulao da
secreo de interleucina 2, aumento na rejeio de enxertos cutneos, melhora da fagocitose bacteriana.
No Sistema Endcrino: aumenta a liberao de GH, Insulina, Glucagon.
Aumento da sntese protica.
Transporte, processamento e excreo de nitrognio.
Sntese de poliaminas, via ornitina. As poliaminas so ctions de baixo peso molecular, importantes no
crescimento celular.
Sntese de agmatinas, produtos que tem importante papel na fisiologia renal e que antigamente acreditava-se
no existirem na espcie humana.
o nico precursor conhecido para a formao de xido Ntrico.
. A suplementao de arginina em doses farmacolgicas (10 vezes superior fisiolgica) no doente agudo
grave se apoia em algumas evidncias experimentais e clnicas.
H estudos que mostram maior sobrevida de ratos peritonite quando suplementados com arginina e melhor
evoluo de queimados que recebem arginina, desenvolvendo menos infeces de feridas, menor permanncia
hospitalar e menor mortalidade. H, sem dvida, melhor cicatrizao de feridas e aumento de linfcitos T
auxiliadores. No entanto h algumas apreenses, por exemplo quanto produo excessiva de xido Ntrico
(ON) a partir da arginina. Em indivduos sadios parece no haver aumento na produo de ON, mas h um
estudo japons que relata a ocorrncia de hipotenso arterial; embora haja preocupao quanto a uma possvel
toxicidade pelo excesso de ON ou outros componentes, os estudos so encorajadores; porm, os dados
12 13
at agora so inconclusivos quanto ao equilbrio dos efeitos benficos e potencialmente malficos da
administrao farmacolgica da arginina.
A dose recomendada diria de 2% da carga calrica total, aproximadamente 30g para uma adulto de 70
kg. Doses acima de 4% da carga calrica total levam perda dos efeitos benficos tanto imunolgicos
quanto de reteno nitrogenada, aumentando a mortalidade na sepse.
H atualmente srias dvidas quanto ao papel de dietas imunoestimulantes de primeira gerao em
doentes spticos. Uma das meta anlises recentes e mais bem conduzidas mostra que, em pacientes de
UTI, o uso e tais frmulas enterais no influenciou a taxa de infeco ou o tempo sob ventilao
mecnica, ou a permanncia na UTI, reduzindo a permanncia hospitalar, com uma leve tendncia a
aumento da mortalidade (o que explica a menor permanncia hospitalar) portanto sugerindo uma pior
evoluo dos grupos que usaram tal tipo de frmula enteral.
difcil imputar-se tal efeito a um nico nutriente, mas pelo fato da arginina ser um precursor
importante do ON, v-se hoje com cautela seu uso nessa populao especfica.
Apenas um estudo, o de Galbn, mostra melhora da mortalidade com o uso de frmulas imunoestimulantes em
pacientes de UTI.
J na populao de pacientes cirrgicos eletivos h um ganho na reduo da taxa de infeco ps operatria e
da permanncia hospitalar.
Quanto s dietas imunomoduladoras de segunda gerao, faltam estudos bem desenhados para provar
seu efeito na populao em questo; no entanto, sua formulao no difere to drasticamente das
dietas de primeira gerao, no se devendo esperar, portanto, resultados extremamente diferentes.
Recomendao: no se preconiza hoje o uso de frmulas imunoestimulantes no paciente sptico de
UTI, mas antes o uso de nutrientes especficos isolados, associados a frmulas enterais comuns.
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5.5. Anti-oxidantes
Os radicais livres iniciam, propagam e regulam vrios aspectos da resposta inflamatria, sendo teis em
diversos eventos biolgicos tais como o metabolismo do cido araquinidnico, transcrio gene da citoquina e
morte intracelular de microorganismos. Em alguns estados patolgicos, no entanto, como SIRS, Sepse,
Trauma, etc. h produo excessiva de oxidantes, que passam a ter efeitos lesivos como desativao de
protenas e peroxidao lipdica (levando a leso da membrana celular), liberao de citoquinas pelos
macrfagos, induo de aderncia leucocitria ao endotlio causando trombose microvascular.
Normalmente o organismo possui defesas anti-oxidantes naturais que evitam o acmulo lesivo dos oxidantes,
perpetuando assim um equilbrio salutar. Estas defesas podem ser no enzimticas, representadas pelas
vitaminas C, E e A, o Beta caroteno, Taurina, Cistena e o Glutation (GHS) que esto no compartimento aquoso
e agem absorvendo diretamente os oxidantes dos espaos intra e extra celulares, ou, enzimticas como a
Glutation-peroxidase, Superoxido-dismutase e catalase, que metabolizam os oxidantes, impedindo seu acmulo
intracelular. As enzimas dependem do suprimento adequado de oligoelementos como Selnio, Zinco, Cobre,
Mangans para sua funo. A vitamina E (alfatocoferol) o mais importante anti-oxidante da membrana celular,
prevenindo incio e propagao da peroxidao lipdica pelos oxidantes, preservando assim sua integridade.
Teoricamente, em situaes em que h excessiva produo de oxidantes, a administrao de agentes que os
neutralizem ou repletem o organismo com defesas anti-oxidantes poderia conferir proteo contra a leso
tecidual e disfuno orgnica.
importante sabermos que as defesas enzimticas e no enzimticas esto intimamente ligadas formando
uma rede na qual o glutation (GHS) tem papel central; quando as vitaminas C e E, por exemplo, absorvem um
radical livre, elas se tornam um radical livre e tem que ser recicladas; a vitamina C pode reciclar a vitamina E e
o Glutation pode reciclar ambas. Provavelmente, fornecer uma combinao de anti-oxidantes seja portanto mais
efetivo do que a administrao isolada deste ou daquele agente.
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A teraputica anti-oxidante baseia-se em fornecer agentes anti-oxidantes (vitaminas A,C,E) e seus precursores
(a glutamina, o glutamato e principalmente a cistena so importantes precursores do Glutation) em
circunstncias em que se prev a formao excessiva de oxidantes; muitos trabalhos em biologia molecular e
ensaios clnicos tem demonstrado a ao benfica dos anti-oxidantes em situaes especiais; queimados tem
melhor evoluo quando recebem grandes doses de vitamina C - 1g/hora nas primeiras 12 horas do evento -, a
administrao de N-acetil-cistena beneficia a funo renal, reduz a necessidade de fluidos e o edema tecidual
na SIRS, alm de favorecer o prognstico na falncia heptica fulminante e na Sndrome da Angstia
Respiratria do Adulto.
Devemos nos lembrar entretanto que:
1 as doses de anti-oxidantes no indivduo doente e nas diferentes doenas no esto estabelecidas
2 o equilbrio entre os anti-oxidantes e sua relao com os minerais e oligoelementos no nos so
plenamente familiares. Por exemplo, vitaminas C e E podem ser altamente pr-oxidantes em circunstncias
especiais ou quando h desequilbrio de oligoelementos e co-fatores.
3 as necessidades de oligoelementos na sade e principalmente nos estados patolgicos so pouco
conhecidas e o excesso de anti-oxidantes e oligoelementos pode ser muito prejudicial, desviando o equilbrio
orgnico.
4 os anti-oxidantes na dieta so equilibrados bioquimicamente, o que no acontece na suplementao
farmacolgica.

Embora saiba-se que, tanto as perdas quanto as necessidades de micronutrientes no doente agudo
grave estejam aumentadas e que sua administrao possa ser benfica as doses no esto ainda
estabelecidas e qualquer regime adotado infelizmente emprico.
Oligoelementos
Sabemos hoje que as necessidades e perdas de elementos-trao na populao de pacientes de UTI, sobretudo
com trauma, drenos, secrees, etc, esto aumentadas. da mesma forma claro que muitas das enzimas
importantes na
15 16
anti-oxidao so metaloenzimas, ou seja dependentes de elementos-trao, como o Zinco, Selnio,etc.
Sabe-se pouco sobre o papel dos oligoelementos na SIRS e Sepse (Resposta de Fase Aguda - RFA).
Em relao ao Ferro (Fe), por exemplo, o padro encontrado na RFA : Fe diminudo no plasma, aumento da
Ferritina, reduo da Transferrina e da Capacidade Total de Ligao do Fe (CTLFe). O baixo Fe plasmtico se
deve provavelmente a um clareamento maior do Fe pelos tecidos no hematopoiticos e pode ser benfico por
dois motivos:
diminuir a disponibilidade de Fe para microorganismos invasores que dependem do Fe para seu crescimento,
como, por exemplo, Yersinia e Listeria.
O Fe cataliza processos oxidativos e peroxidativos que levam formao de oxidantes; portanto quando h
menos Fe disponvel poder haver menor formao de radicais livres.
difcil, portanto, a avaliao dos parmetros bioqumicos de maneira absoluta; o que se preconiza a
reposio de Fe no doente agudo grave apenas quando h sinais claros de deficincia de Fe, ou seja,
quando h Fe baixo associado a Ferritina tambm baixa e aumento da CTLFe, ou sempre que houver
perda aguda importante (hemorragia).
O nvel srico de Zinco (Zn) est diminudo na RFA porque h maior captao tecidual, mas faltam estudos
sobre sua absoro no doente agudo grave. No se sabe se h benefcios nos baixos nveis plasmticos de Zn
nessas situaes. Presume-se que sua suplementao seja importante dada a sua ao na imunidade e
cicatrizao de feridas, alem do que o Hormnio de Crescimento (GH) no age adequadamente em
situaes de baixas concentraes de Zn. Por outro lado h estudos que mostram aumento da RFA
associado suplementao de Zn, demonstrado por febre mais alta e duradoura e aumento da liberao
de Interleucina-1 beta. A orientao emprica que nos doentes catablicos se reponha 7 a 10 mg ao
dia, a menos que haja grandes perdas sensveis como por fstulas digestivas ou sondas gstrica (repor
12 a 17 mg por litro de dbito).
16 17
No h conhecimento sobre o comportamento do Selnio na RFA. Recomenda-se empiricamente a reposio
de 40 a 80 microgramos ao dia, devendo-se reduzir a dose na insuficincia renal.
Uma srie de novas perspectivas vem surgindo como a administrao de uma flora probitica (lactobacilos),
ingredientes recondicionadores da mucosa intestinal como novos surfactantes, pseudomuco e fibras, mas seu
valor precisa ainda passar pelo crivo do tempo.
6. Quando iniciar
H poucos dados concretos disponveis sobre quando deva ser iniciado o suporte nutricional. A literatura no
conclusiva a respeito dos benefcios da alimentao precoce, embora estudos recentes como os de Moore e
Kudsk sugiram que a alimentao enteral precoce leve a uma melhor evoluo dos doentes quanto
morbidade infecciosa. Consensualmente acredita-se, no entanto, que quanto antes se inicie o suporte
nutricional melhor, principalmente naqueles doentes previamente desnutridos ou naqueles em que se prev
uma desnutrio rpida e importante, como o doente em SIRS.
Cabem, porm, algumas consideraes:
em doentes muito instveis do ponto de vista metablico, com alteraes hidro-eletrolticas pronunciadas,
hiperglicemia de difcil controle, hiperosmolaridade, acidose metablica importante, etc., a introduo, por
exemplo, de nutrio parenteral pode representar mais um fator de desequilbrio e seria ento mais sensato
retardar-se o suporte nutricional por 24 a 48 horas at que se atinja uma situao metablica mais estvel.
Em doentes hemodinamicamente muito instveis pelo menos 30% do fluxo sangneo esplncnico desviado
para a irrigao de territrios mais nobres; a circulao intestinal muito sensvel angiotensina e a drogas
como a nor-epinefrina. Portanto naqueles pacientes com instabilidade hemodinmica importante, necessitando
de quantidades crescentes de drogas vasopressoras, principalmente nor-epinefrina, e mesmo dopamina em
doses superiores a 15 microgramos/quilo/minuto, o fluxo sangneo intestinal est reduzido a um valor limtrofe,
e, a introduo de suporte nutricional enteral pode desencadear necrose intestinal j que no h possibilidade
de aumento do fluxo intestinal em
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resposta introduo do alimento. Embora seja uma complicao infreqente (1 em cada 500 ou 1000 doentes)
advoga-se o incio da nutrio enteral apenas quando o doente esteja convenientemente ressuscitado do ponto
de vista volmico. A dificuldade est em se determinar quando isto acontece. A dosagem de lactato srico seria
uma possibilidade, mas sujeita s limitaes do mtodo. Hoje, inclusive, pe-se em dvida a acuidade da
tonometria gstrica para aferir o fluxo esplncico. provvel que mtodos como a quantificao de compostos
altamente energticos na mucosa intestinal (ATP) sejam mais fidedignos em aferir o fluxo sangneo visceral,
mas necessitam ser desenvolvidos para a prtica clnica.
Pacientes de UTI recebendo drogas vasoativas, sejam quais forem, estveis na sua condio
hemodinmica, devem iniciar precocemente terapia nutricional preferentemente enteral.
Enquanto no parece haver dvidas que em situaes de hipovolemia absoluta, como no choque hemorrgico,
o fluxo visceral est muito diminudo (50-70%), discute-se se na Sepse ou SIRS o que exista um aumento de
fluxo visceral, mas uma dificuldade da clula intestinal em extrair o O 2, analogamente ao que acontece no
restante do organismo.
H, ainda, uma corrente de autores que estuda os benefcios da introduo precoce da Nutrio Enteral como
fator que protege a mucosa intestinal da isquemia, em situaes de fluxo sangneo limtrofe. Segundo eles, os
nutrientes, em seu processo de absoro, levam obrigatoriamente a uma vasodilatao mucosa, protegendo-a
da isquemia, e auxiliando a manuteno da barreira intestinal. Alguns trabalhos bem desenhados usando
modelos de sepse em animais mostram efeitos protetores impressionantes da nutrio enteral precoce na
preservao do fluxo esplncnico, o que poderia representar menor incidncia de insuficincias orgnicas.
Outro fator que freqentemente retarda a introduo de suporte enteral precoce a falta de acesso jejunal.
Pacientes graves em ps-operatrio imediato, geralmente com paresia gstrica, deveriam chegar UTI j com
acesso jejunal, definido no intra-operatrio, para nutrio precoce.
7. Vias de administrao
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7.1. Via enteral
O uso da via enteral como a preferencial apoia-se em vrias premissas:
mais barata, mais fisiolgica, mais segura, mantm a morfologia e funo do tracto gastrointestinal, previne a
translocao bacteriana e propicia melhor evoluo.
Manuteno da morfologia e funo do trato gastrintestinal:
H evidncias incontestveis em animais de laboratrio de que o jejum e a nutrio parenteral relacionam-se
com atrofia da parede intestinal (diminuio da altura dos microvilos) e conseqente alterao de sua funo
expressa em aumento da permeabilidade a alguns solutos como o manitol e a lactulose e diminuio das
dissacaridases, alteraes estas reversveis com a introduo de suporte nutricional enteral. Quando
transpostos para o homem, os estudos mostram evidncias menos convincentes de que, a curto prazo, o jejum
ou a nutrio parenteral levem a alteraes significativas na estrutura e funo da parede intestinal. Sabemos
porm que a presena intraluminar de alguns nutrientes especficos so relevantes para a manuteno do
trofismo e funo da parede intestinal. So exemplos a glutamina ( ou talvez mais precisamente o glutamato)
importante substrato para oxidao energia e sntese protica na parede do intestino delgado-, os cidos
graxos de cadeia ultra curta, como o cido butrico e valrico exercendo papel destacado como fonte de energia
para o coloncito, auxiliando a manuteno do trofismo e da funo absortiva da parede do clon.
Preveno da Translocao Bacteriana:
A permeabilidade seletiva da parede intestinal est diretamente ligada sua integridade. Nos doentes
agudamente graves, alteraes na permeabilidade da parede intestinal podem levar translocao bacteriana,
explicando a persistncia de um quadro sptico na ausncia de foco infeccioso definido. Em animais de
laboratrio mais uma vez consegue-se relacionar com clareza as alteraes estruturais e funcionais com a
presena de translocao bacteriana. No homem a relao jejum/alterao estrutural e funcional/ translocao
bacteriana no to clara.
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Melhor evoluo:
Existem inmeros trabalhos comparando a evoluo de doentes graves de acordo com o suporte nutricional
que recebem, enteral ou parenteral. Dentre eles os mais recentes e bem estruturados so unnimes em mostrar
que os doentes graves em nutrio enteral apresentam ndices de infeco muito menores do que os que
recebem nutrio parenteral. Tal benefcio mais evidente nos pacientes mais graves, com suporte nutricional
precoce, no parece depender de menor translocao bacteriana e responsvel pela melhor evoluo do
grupo. Apesar do grupo alimentado enteralmente ter recebido menos nutrientes (por intolerncia digestiva) do
que o grupo parenteral, isto no parece ter influenciado sua melhor evoluo Que outro fator poderia estar
influenciando a melhor evoluo infecciosa nesses pacientes?
Praticamente 50% do Sistema Retculo Endotelial e das clulas imunolgicas so oriundas do intestino; 80%
das imunoglobulinas so produzidas no intestino; 50% dos linfcitos T helpercirculantes com receptores D14
para endotoxinas vem do intestino. O tecido linfide intestinal funciona como um brao aferente imunolgico.
Linfcitos B sensibilizados por estmulo antignico saem das placas de Peyer, circulam pelo corpo aumentando
a defesa da mucosa local e sistmica atravs do aumento na produo de igA na lmina prpria; a igA passa
mucosa e da para a luz onde se aglutina com microorganismos, facilitando sua eliminao (reduz a aderncia
bacteriana).H evidncias cada vez maiores que a manuteno da massa tecidual linfide do intestino preserve
a imunidade local e sistmica.
Estudos como os de Cerra tem mostrado uma correlao positiva entre nutrio enteral e aumento do nmero
de linfcitos T circulantes, aumento da imunidade intestinal e respiratria. Os nutrientes intraluminares
favorecem a preservao do Sistema Nervoso Intestinal que um adjuvante importante na manuteno do
trofismo do trato gastrointestinal.
A nutrio enteral relaciona-se ainda a uma maior produo de colecistocinina que por sua vez aumenta o Ca
nos linfcitos o Clcio um co-fator para a
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multiplicao dos linfcitos), regula a produo de mediadores inflamatrios nos moncitos e aumenta a
produo de igA intraluminar.
A aderncia bacteriana mucosa um pr requisito para a invaso e o evento inicial da infeco. mediada
por adesinas estruturas presentes na camada externa das bactrias que se ligam a receptores especficos
nas clulas epiteliais do hospedeiro. Inmeras circunstncias aumentam a formao de adesinas bacterianas
como: alteraes do pH, osmolaridade, perfuso, temperatura, etc. A falta de nutrientes na luz intestinal, como
ocorre no suporte nutricional exclusivamente parenteral ou na administrao de dietas elementares que so
absorvidas no jejuno proximal, aumenta a expresso das adesinas, fazendo com que a aderncia bacteriana
seja mais importante com o intuito de extrair alimento das camadas mais profundas da parede intestinal.
Portanto, aumenta a virulncia bacteriana.
A detoxificao heptica um mecanismo importante que transforma produtos metablicos, toxinas, etc. em
produtos hidrossolveis, menos txicos e passveis de excreo pela urina ou bile. Consiste em duas fases:
Fase I-depurao de substncias atravs de reaes de oxidao, hidrolizao ou reduo.
Fase II- depurao atravs de reaes de conjugao.
Em muitas circunstncias, os produtos formados aps a Fase I so mais txicos que os produtos originais e sua
detoxificao s ser completa aps a Fase II. Isto significa que necessrio um equilbrio entre as duas fases.
Tanto a Fase I como a II dependem de uma srie de nutrientes como bioflavonides, alguns aminocidos como
cistena, N-acetil cistena, taurina, glutamina frequentemente ausentes nas solues mais comuns para suporte
nutricional parenteral e mesmo em algumas frmulas de nutrio enteral. Nas situaes de Sepse ou SIRS,
onde h formao de muitas substncias txicas para o organismo a suplementao desses nutrientes parece
importante.
Pneumonia Nosocomial relacionada Nutrio Enteral:
O papel do pH gstrico na patognese da pneumonia nosocomial controvertido. Em dois estudos por meta-
anlise recentemente publicados o uso de sucralfato, que protege a parede gstrica sem elevar o pH, para
preveno da hemorragia digestiva alta, levou a menores ndices de
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pneumonia do que o uso de anti-cidos isolados ou em combinao com antagonistas da histamina, no entanto
discutvel se o uso isolado de antagonistas da histamina relaciona-se com maiores ndices de pneumonia
nosocomial. No entanto, no s o pH intraluminar, mas tambm o volume gstrico deve ser considerado como
fator de risco para aspirao e conseqente pneumonia e o suporte nutricional enteral, quando por via gstrica,
atua elevando o volume gstrico, contribuindo para a ocorrncia de pneumonias por aspirao .
O impacto do suporte nutricional enteral na aspirao leva em conta vrios fatores:
1 posio do paciente: o decbito elevado, por volta de 30 graus, de extrema importncia na reduo do
refluxo gastroesofgico e deve ser a norma para todo doente recebendo nutrio enteral.
2 via de administrao: embora alguns estudos no mostrem diferena significativa nos ndices de aspirao
entre a alimentao gstrica ou jejunal, outros mostram que a via gstrica associa-se a aspiraes mais
freqentes, o que parece lgico uma vez que a presso do esfincter esofgico inferior (PEEI) diminui tanto
pela presena de sondas gstricas (principalmente de grosso calibre) quanto pela disteno do estmago.
Montecalvo estudando doentes graves mostrou que a via gstrica relaciona-se com nveis mais altos de
intolerncia e de pneumonia nosocomial.
3 A alimentao jejunal, com a sonda localizada alm da terceira poro do duodeno, deve ser a
escolha para pacientes com alto risco para aspirao como aqueles com paresia ou intolerncia
gstrica (diabticos, sedao profunda, elevao da presso intracraneana, etc.), alterao da funo
do esfincter esfgico inferior, ou com episdios prvios de aspirao associados a nutrio enteral. A
via gstrica pode e deve ser usada para aqueles que tenham alteraes da deglutio de diversas
causas, alteraes de motilidade esofgica, falta de iniciativa para se alimentar, etc.
4 Lembrar que a participao do estmago na digesto e, portanto, no aproveitamento dos alimentos
importante, no devendo ser desprezada a menos que necessrio. A gastrostomia percutnea ou
convencional parece
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1 relacionar-se com ndices mais baixos de aspirao, pelo menos a mdio prazo e pode ser uma alternativa
nos doentes em que a permanncia de sondas naso ou orogstricas seja um problema. Nos doentes com
paresia gstrica importante e prolongada ou com vmitos de difcil controle possvel a nutrio enteral
atravs de uma sonda de duplo lmen, o primeiro que se abre no estmago, drenando-o e o segundo,
menos calibroso que se abre no jejuno, possibilitando a nutrio e a drenagem gstrica simultneamente. A
passagem dessa sonda feita ou por endoscopia ou durante um procedimento cirrgico abdominal.
2 modo de administrao: a administrao intermitente parece ser mais fisiolgica, mas, quando o estmago
utilizado, aumenta rapidamente o volume gstrico o que poderia favorecer a aspirao. No entanto, h
estudos que mostram no haver diferena na freqncia de aspirao segundo a administrao intermitente
ou contnua. A administrao contnua no estmago mantm o pH luminar constantemente alto o que
favoreceria a pneumonia, a menos que se utilizasse uma pausa noturna para acidificar o estmago ou se
acidificasse o alimento administrado. A administrao contnua de dieta por via jejunal em geral aumenta a
tolerncia, no se relaciona com elevao do pH gstrico e deve ser a norma, sempre que se opta por essa
via, lanando-se mo de preferncia de bomba de infuso.

7.2. Via parenteral

A possibilidade de nutrir adequadamente um indivduo mesmo com o trato digestivo absolutamente inutilizvel
representa, sem dvida, o grande avano da cincia e da tecnologia no campo do suporte nutricional; esse
degrau foi galgado h 30 anos atrs quando tornou-se realidade prtica a nutrio parenteral.
Mesmo que atualmente as evidncias ressaltem a importncia e os benefcios da nutrio enteral, devemos
lembrar que a nutrio parenteral, principalmente no universo do doente grave, em muitas situaes no s
muito til como imperativa. Este grupo de enfermos freqentemente apresenta intolerncia total ou parcial
nutrio enteral, ou, por catstrofes abdominais, no pode utilizar o
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trato digestivo, ou apresenta instabilidade hemodinmica importante que coloca em risco a viabilidade intestinal,
ou necessita de suplementao parenteral para atingir seus requerimentos nutricionais; seja por que motivo for,
a nutrio parenteral, em nossa experincia, representa na UTI o suporte nutricional total ou parcial de 30% dos
doentes.
Independentemente de seu inestimvel valor, algumas desvantagens podem ser apontadas.
Sabemos que a nutrio parenteral reduz as complicaes no infecciosas, mas inequivocamente aumenta a
morbidade infecciosa dos doentes; em parte pela no utilizao do trato alimentar como exposto anteriormente,
em parte por alguns fatores inerentes a ela prpria; alguns estudos mostram ndices de infeco 2,2 vezes
superiores nos doentes que recebem nutrio parenteral quando comparados com os que recebem nutrio
enteral. No doente alimentado diretamente na veia a intolerncia menos perceptvel para o profissional pouco
atento do que no suporte nutricional enteral onde h distenso abdominal, diarria ou vmito. Portanto, mais
comum a hiperalimentao quando usamos a nutrio parenteral e isto significa excesso de glicose e de lpides
e suas consequncias indesejveis relativas diminuio das defesas anti-infecciosas.
Hoje se valoriza muito a relao hiperglicemia/ infeco, e, indubitavelmente a Nutrio Parenteral cursa com
hiperglicemia muito mais freqentemente do que a Nutrio Enteral.
Alguns amino-cidos condicionalmente essenciais como a glutamina e a cistena, precursores do glutation,
podem ser dados com razovel segurana por via parenteral, porm, como so instveis em soluo so
utilizados na forma de dipeptdeos como a alanil-glutamina, a glicil-glutamina ou ainda a alanil-cistena, o que
aumenta a estabilidade em soluo. A administrao parenteral desses nutrientes condicionalmente essenciais
atenua a atrofia e ajuda a manter a barreira intestinal.
Atualmente j dispomos da arginina para via parenteral, no entanto, nutrientes como nucleotdeos, importantes
para a imunidade, ou, cidos graxos de cadeia ultra-curta, geralmente oriundos do metabolismo de fibras na luz
intestinal e fundamentais para o trofismo da parede colnica, no esto ainda disponveis por via endovenosa,
em nosso meio.
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As vitaminas podem sofrer alteraes pelo pH e temperatura da soluo de NP ou mesmo inativao pela
entrada de ar no frasco (vitamina A). Com a tendncia atual de se humanizar as UTIs no so incomuns
aquelas unidades que permitem a entrada de luz solar. Algumas vitaminas como a E e A sofrem degradao
importante de at 80% quando em contato com a luz solar, o que no acontece luz fluorescente. Recipientes
formados por vrias camadas filtram a luz solar e impedem a entrada de O2 prevenindo as referidas alteraes.
A absoro intestinal de oligoelementos varia muito em funo do oligoelemento em questo e ainda para um
mesmo oligoelemento, aumentando ou diminuindo de acordo com sua concentrao plasmtica. Portanto, a
concentrao plasmtica depende de um rgo controlador que o intestino e que est ausente na via
parenteral como agente protetor contra a administrao em excesso destes nutrientes.
O suporte nutricional parenteral exige na maioria das vezes um acesso venoso central o que favorece a
ocorrncia de infeco pela presena do cateter. Nos doentes spticos com a utilizao do cateter central tanto
para monitorizao quanto para administrao de medicamentos, nutrio, etc. a taxa de infeco por cateter
costuma ser maior do que quando utiliza-se o cateter isoladamente para NP (1 a 2%). A utilizao de catteres
de mltiplos lmens independentes, cada um usado para uma finalidade, ao, contrrio do que se pensava,
cursa com ndices de infeco superiores aos dos catteres de luz nica, da ordem de 13%, segundo alguns
estudos, provavelmente por excesso de manipulao, que o principal fator determinante de contaminao .
Uma meta-anlise de Heyland, publicada em 1998, mostra, que na populao de pacientes graves, o uso de
Nutrio Parenteral no influenciou a mortalidade, mas reduziu os ndices de complicaes gerais,
especialmente no grupo de pacientes desnutridos.
Cabe aqui lembrar que atualmente os pacientes de UTI sobrevivem por perodos longos, s vezes de meses,
em funo de todos os investimentos tecno-cientficos, e, que a administrao de nutrientes primordial para
evitar a morte por simples inanio, e, que em determinadas circunstncias, a nica via possvel a parenteral.
Analgesia e sedao em sepse
Jos Luiz Gomes do Amaral
Ana Paula Resque
Hlio Penna Guimares
Antnio Capone Neto
Fbio Santana
Rachel Moritz
Introduo
Sedao, analgesia e sepse tm vrias interfaces a assinalar. Analgsicos e sedativos alteram o estado
funcional do sistema nervoso central. Da mesma forma, a sepse o faz, caracterizando a encefalopatia sptica,
descrita por Hipcrates h mais de 2500 anos.
Em funo disso, os efeitos da administrao ou interrupo do uso de analgsicos e sedativos em pacientes
spticos poder ser acentuadamente modificado. A depresso da conscincia, bem como do controle neural da
respirao e da atividade autonmica induzida por analgsicos e sedativos agravar-se- na presena de sepse.
A avaliao do nvel de sedao e analgesia no raramente prejudicada nesses casos. Assim, a oscilao
clnica da encefalopatia sptica dificulta o ajuste da posologia de analgsicos e sedativos. A melhora da sepse,
por exemplo, exige aumento das doses de sedativos durante a ventilao artificial, e essa situao poderia ser
equivocadamente interpretada como induo de tolerncia, eventualidade comumente associada ao uso
prolongado de analgsicos e sedativos.
Analgsicos e sedativos podem dificultar o reconhecimento de algumas manifestaes clnicas do quadro
sptico. A abstinncia de agentes usados em analgesia e sedao resulta em amplo espectro de
manifestaes clnicas, vrias delas compartilhadas com a sepse.
Assim, a interrupo ou o antagonismo de opiides expressa-se por lacrimejamento, rinorria, sudorese e
taquicardia. Progressivamente surgem clicas abdominais, tremores, nuseas e vmitos, diarria, desidratao,
acidose metablica, midrase, torpor, agitao, agressividade e hipotenso arterial.
A abstinncia de diazepnicos associa-se a nuseas, vmitos, diarria, taquicardia, hipertenso arterial,
agitao, angstia, insnia, confuso e at crises convulsivas.

Alterando a resposta imunolgica, sedativos e analgsicos facilitariam infeces contribuiriam para a ecloso da
sepsePacifici et al, 2000; Casalinuovo, Gaziano, Francesco, 2000. Opiides afetam a proliferao, a diferenciao e a funo das clulas
imunolgicasSalo M, 1977; Roy, Charboneau, Barke, 1999, a resposta atividade fagocitria e a ao de mediadores
inflamatriosNuez, Urzua, 1999; McCarthy et al, 2001. Os receptores opiides tm-se mostrado moduladores da liberao de
citocinasWetzel et al, 2000; os benzodiazepnicos afetam a funo linfocitria Magro, Crowson, 1996; o propofol parece estimular,
enquanto o midazolam suprime a produo de interleucinas IL-1beta, IL-6 e TNF-alfa, ao mesmo tempo que
ambos suprimem a produo de IL-8Helmy, Al-Attiah, 2001. Atravs de mecanismos diversos, o tiopental tambm afeta a
resposta imunolgicaKress et al, 1989; Rudd, Benestad, Opdahl, 1988; Salo, Pirttikangas, Pulkki, 1997. A estimulao dos receptores 2 pela
dexmedetomidina pode, in vitro, induzir a agregao plaquetria Cohen et al, 1980. Alm disso, in vivo, a
dexmedetomidina promove liberao do xido ntrico do endotlio vascular e diminuio da liberao de
catecolaminas, por retroalimentao negativa, ao estimular os adrenorreceptores 2 ps-sinpticos Cohen et al, 1980.
Alm do mais, foi observada diminuio da liberao de ACTH, insulina e renina, assim como reduo da
resposta inflamatria no traumaKhan, 1999. Quando comparada ao propofol, a infuso contnua de
dexmedetomidina resultou em uma liberao menor de IL-6Venn, 2001.
O efeito in vitro do diazepam, propofol e etomidado sobre a atividade de neutrfilos pode ainda depender do
solvente em que so veiculados esses agentesHeine et al, 2001. J a administrao parenteral de qualquer frmaco
constitui invaso das defesas orgnicas, permitindo acesso circulao de microorganismos contaminantes. A
adio de EDTA na emulso lipdica que veicula o propofol visa reduzir a proliferao bacteriana que pode
acompanhar acidental contaminao do sistema de infuso. Recomenda-se respeitar rgidas normas de
preveno para contaminao das solues, o que inclui seu descarte aps 6 horas de infusoBach, Motsch, 1996.
Agentes bloqueadores neuromusculares so, em situaes particulares, administrados a doentes graves. A
fraqueza muscular aps uso prolongado de bloqueadores neuromusculares tem sido objeto de grande ateno
e constitui um dos limitantes ao uso desses frmacos. A sepse e a disfuno de mltiplos rgos tm sido, por
sua vez, associada miopatia Coakley et al, 1993; Giostra et al, 1994; Hanson et al, 1997; Helliwell et al, 1991; Lacomis et al, 1996; Lacomis, Petrella, Giuliani, 1998;
Ramsay et al, 1993
ou polineuropatia, denominada polineuropatia do doente grave ou crtico Barat et al, 1987; Coronel et al, 1990;
Lycklama, Nijeholt, Troost, 1987; Op De Coul et al, 1991; Waldhausen et al, 1989; Wijdicks et al, 1994; Witt et al, 1991
. Sepse e bloqueio neuromuscular
sobrepem-se no doente grave para produzir fraqueza muscular em considervel nmero (29 a 72%) de
pacientes internados por perodo prolongado em Terapia Intensiva Berek et al, 1987; Coakley et al, 1993; Witt, Bolton Sibbald, 1985; Witt et al,
1991; Hund et al, 1997
. Alteraes eletrolticas e outros agentes,

como corticides e aminoglicosdeos podem contribuir para miopatia, polineuropatia ou prolongar a ao de

bloqueadores neuromusculares. Restrio ao uso prolongado de bloqueadores neuromusculares ou, quando
imprescindveis, ajustes prximos e peridicos da posologia, conforme informaes obtidas da monitorao
(estimulao de nervo perifrico) minimizam as conseqncias do emprego desses agentes a doentes spticos.
No desconsiderando evidentemente as interfaces acima mencionadas, as disfunes orgnicas heptica, renal
e circulatria que acompanham a sepse modificam as intervenes destinadas a prover sedao e analgesia ao
paciente sptico.
Metabolismo de sedativos e analgsicos na sepse
Os opiides so eliminados atravs do metabolismo heptico (conjugao) e excreo renal. Disfunes
nesses rgos devidas sepse podero ser acompanhadas de acmulo desses agentes ou de seus
metablitos ativos e prolongar seus efeitosGilton et al, 1993; Chauvin et al, 1987; Don, Dieppa, Taylor, 1975.
Da mesma forma, a eliminao dos diazepnicos depende do fluxo sangneo do fgado e da atividade
enzimtica desse rgo, pois o metabolismo extra-heptico desses agentes no tem grande expresso clnica.
A durao da ao do propofol relativamente pouco afetada em portadores de disfuno renal ou heptica, o
que no limita seu uso em pacientes graves sob tratamento intensivoAlbanese et al, 1990.
A taxa de ligao protica da dexmedetomidina de 94%, no afetada pela disfuno renal. No entanto, nos
pacientes com disfuno heptica, ela pode resultar valores menores de depurao.
A eliminao da cetamina depende primordialmente do metabolismo heptico (citocromo P450). A norcetamina,
principal metablito intermedirio possui considervel atividade. Menos de 10% do frmaco ntegro so
encontrados na urina ou nas fezesWhite, Way, Trevor, 1982.
Da mesma forma, a insuficincia heptica aumenta consideravelmente o volume de distribuio e a meia vida
de eliminao do etomidatoVan Beem et al, 1983; Bonnardot et al, 1982.
O uso do etomidato limita-se a procedimentos, e sua infuso prolongada contra-indicada, em face de seu
efeito inibitrio sobre a atividade da enzima 11-beta-hidroxilase, o que bloqueia a sntese do cortisol Enguelhardt et al,
1984; Diago et al, 1988; Murat et al, 1989
. Mesmo aps injeo isolada, durante pelo menos 24 horas, esse efeito observado
Absalom, Pledger, Kong, 1999
.
O tiopental usado em terapia intensiva no tratamento da hipertenso intracraniana associada vasodilatao
ou edema difuso.

Nessa indicao, as doses elevadas habitualmente administradas (10 mg/kg em 20 min, seguidas de 70 a 80
mg/kg/dia, necessrias para obteno de nveis de barbitemia prximos a 30 mcg/mL) requerem adaptao ao
grau de hipoalbuminemia, disfuno renal e heptica. O tiopental metabolizado no fgado (citocromo P450), e
seus metablitos, entre eles o pentobarbital, so conjugados e eliminados na urina. A concentrao de
pentobarbital tende a aumentar substancialmente em infuso prolongadaStanski et al, 1980. O aumento da frao livre
(no ligada albumina) aumenta o efeito desse frmacoGhoneim, Pandya, 1975; Pandele et al, 1983.
Entre os bloqueadores neuromusculares mais usados em doentes graves, o pancurnio, o vecurnio e o
rocurnio tm durao de ao prolongada em disfuno heptica e renal. Usado em procedimentos de curta
durao, o atracrio e o cisatracrio tm eliminao independente destes rgos.
Instabilidade hemodinmica, sedao e analgesia na sepse
Em razo da instabilidade hemodinmica associada sepse, faz-se fundamental, ao prescrever analgsicos e
sedativos, atentar para seus efeitos cardiovasculares.
Todos os opiides promovem bradicardia em razo de estimulao vagal ao nvel do 4 o ventrculo. Entre os
opiides, a morfina que tem maior potencial de histaminoliberao determina vasodilatao arteriolar e venosa.
Os demais opiides no afetam pr-carga ou ps-carga, desde que no haja prvia estimulao adrenrgica.
Na presena de hipovolemia, quando o equilbrio hemodinmico depende da intensificao do tono adrenrgico,
os opiides podero precipitar hipotenso arterial (reduo do retorno venoso por venodilatao e reduo da
resistncia vascular sistmica por dilatao arteriolar) acentuada. exceo da meperidina, os opiides
carecem de efeito negativo sobre a contratilidade cardaca.
Tanto diazepamAbel, Staroscic, Reis, 1970, como o midazolamChang, Feng, Davis, 1994 tm ao vasodilatadora direta. Isso faz
com que esses agentes, sobretudo quando administrados em bolus ou associados a opiides, sejam mal
tolerados em hipovolmicos ou portadores de instabilidade hemodinmica.
J em indivduos normais, o propofol acompanha-se de reduo significativa da presso arterial, do dbito
cardaco e das resistncias vasculares. Esse efeito ainda mais intenso quando associado a opiides, ou se
administrado a pacientes hipovolmicos ou debilitadosHug et al, 1993; Warden, Pickford, 1995. A associao com cetamina pode
minimizar esse inconvenienteHui et al, 1995. Os efeitos hemodinmicos do propofol devem-se vasodilatao Rouby et al,
1991
dos territrios de capacitnciaRobinson et al, 1997e resistnciaLowe et al, 1996 e depresso da atividade baroreflexa Ebert,
Muzi, 1994
.O

propofol carece de ao inotrpica negativa relevanteMouren et al, 1994; Riou et al, 1992;Gelissen et al, 1996.
A dexmedetomidina um agonista adrenrgico dos receptores -2, altamente seletivo. Promove sedao e
analgesia, sem depresso respiratria. Do ponto de vista hemodinmico, a dexmedetomidina apresenta um
comportamento bifsico. Em menores doses, a ao preponderante sobre os receptores 2a produz diminuio
da freqncia cardaca, da presso arterial mdia e da resistncia vascular perifrica. Em doses maiores, a
ao sobre receptores 2b causa aumento da resistncia vascular sistmica, com conseqente aumento da
presso arterial e diminuio reflexa da freqncia cardacaEbert et al., 2000.
Particularmente na induo de pacientes em choque Waxman, Shoemaker, Lippman, 1980 e em procedimentos de curta
durao em doentes graves, so usados a cetamina e o etomidato. A cetamina estimula o sistema
cardiovascular, por meio da combinao de aes indireta simptica central e perifrica, bem como direta no
msculo liso dos vasos e miocrdioIvankovitch et al, 1974. A cetamina inibe a recaptao de catecolaminas Salt, Barnes, Beswick,
1979
e promove vasodilatao diretaAltura, Altura, Carella, 1980. O inotropismo positivo observado em indivduos normais
no se manifesta na presena de reserva miocrdica reduzida Riou, Viars, Lecarpentier, 1990. Entre os demais agentes
hipnticos usados em anestesia ou sedao para procedimentos agressivos, o etomidato tem o menor impacto
hemodinmicoRuth, Burton, Bock, 2001, pouco afetando o inotropismo ou a capacitncia venosaCoriat, Benameur, Lebret, 1988; Leger et al,
1988
. As doses elevadas de tiopental utilizadas no tratamento da hipertenso intracraniana (ver pgina anterior)
resultam amide em acentuada depresso cardiovascular, inconveniente evidentemente exacerbado na
presena de sepse. As doses e a velocidade de injeo de barbitricos tm de ser ajustadas para essa
condio. O haloperidol pode aumentar o intervalo QT, com risco aumentado de arritmias ventriculares,
incluindo torsades de pointes. Aumento significativo do intervalo QT j foi descrito com doses baixas como 35
mg e arritmias relatadas aps infuso EV de 20 mg ou maisLawrence & Nasraway, 1997, Sharma et al, 1998.
O flumazenil um antagonista gabargico que reverte os efeitos dos diazepnicos por competio. Seu uso
isolado nas doses teraputicas no resulta em efeito significativo sobre a presso arterial, freqncia cardaca,
presso ocluda da artria pulmonar, ndice cardaco, resistncia vascular sistmica e variveis respiratrias. No
entanto, seu uso de rotina no est recomendando aps uso prolongado de benzodiazepnicos pelo risco de
induzir sintomas de abstinncia e aumentar o consumo de oxignio do miocrdio, mesmo com doses baixas
como 0,5 mgKamijo et al, 2000. A reverso rpida, o que pode resultar em descompensao cardiovascular em
pacientes com reserva diminuda Croughwell et al, 1988. Alm disso, a meia vida desse agente mais curta que a dos
benzodiazepnicos, o que pode

acarretar no retorno do efeito sedativo, com conseqente depresso respiratria, contra-indicando sua
utilizao para auxiliar no desmame da ventilao mecnica.
A naloxona, antagonista puro de todos os receptores opiides, tem curta durao de ao, o que pode propiciar
a recorrncia do efeito do opiide, quando administrada em pequenas doses. A superdosagem pode resultar em
hipertenso arterial grave, arritmias cardacas e edema agudo de pulmo Michalis et al, 1974. Tanaka, 1974 .
A taquicardia associada ao pancurnio e o efeito histaminoliberador atribudo a alguns bloqueadores
neuromusculares, como o pancurnio e o atracrio, podem se sobrepor expresso clnica de quadros
spticos, dificultar a sua avaliao clnica e, eventualmente, constituir complicao do tratamento.
Recomendaes
A monitorao da qualidade da analgesia do nvel de sedao e do grau de bloqueio neuromuscular tem
particular relevncia no paciente em sepse. A interpretao dos resultados requer cuidadosa interpretao em
razo do impacto da sepse sobre os sistemas nervoso e neuromuscular.
Grau E*
A interferncia dos agentes usados em sedao e analgesia sobre a resposta imunolgica no contra-indica a
utilizao desses frmacos, mas exige considerao na prescrio de doentes spticos.
Grau E*
A disfuno de mltiplos rgos que acompanha a sepse obriga a ajustes freqentes da posologia dos agentes
usados em sedao.
Grau E*
A instabilidade circulatria que acompanha a sepse requer cuidado adicional na titulao de sedativos,
hipnticos e bloqueadores neuromusculares. Os opiides e sedativos reduzem o tono adrenrgico e podem
precipitar hipotenso arterial em doentes dependentes da resposta autonmica e reserva cardaca limitada.
Agentes dotados de expressivo potencial de histaminoliberao devem ser evitados.
Grau E*
O uso de antagonistas, tanto de benzodiazepnicos como de opiides, no est recomendado. Seu uso est
associado precipitao de abstinncia ou ao retorno do efeito sedativo dessas drogas. Grau E*

*As recomendaes Grau E encontram respaldo na opinio de especialistas e representam extrapolao de

situaes anlogas s encontradas na sepse. No so, portanto, baseadas em estudos prospectivos,
controlados, randomizados, realizados em pacientes spticos e controles normais.
CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
Distrbios de coagulao
Dra. Flvia R. Machado
Dr. Elizer Silva
Dr. Werther Brunow de Carvalho

1 INTRODUO
Durante anos, relegada a segundo plano e, para muitos, apenas um epifenmeno, a coagulopatia
responsvel, em grande parte, pela disfuno de mltiplos rgos observada em pacientes com sepse. Embora
muitos desses conceitos sejam conhecidos h dcadas, s recentemente a intricada relao entre processo
inflamatrio sistmico, coagulopatia com microtrombose difusa e hipxia tecidual, acarretando disfuno
orgnica, tem sido claramente demonstrada. Ocorreria um estmulo produo de fatores de coagulao e
comprometimento dos sistemas de anticoagulao, com conseqente gnese de fibrina, alm de desarranjo na
remoo dessa fibrina, ou seja, na fibrinlise. O desequilbrio desse sistema, por sua vez, vai contribuir para a
intensificao da resposta inflamatria, gerando um ciclo vicioso que perpetua as alteraes do equilbrio
fisiolgico do organismo.
O maior entendimento fisiopatolgico deste complexo processo resultou, pelo menos at o momento, em
resultados positivos do ponto de vista teraputico. Na tentativa de estabelecer as condutas a serem adotadas
nesses pacientes com relao aos distrbios da coagulao, foram revistos os mecanismos fisiopatolgicos
envolvidos e os estudos clnicos j publicados com utilizao de drogas que interferem na coagulao. A
proposta deste documento e elencar as principais recomendaes diagnsticas e teraputicas, inclusive na
populao peditrica, baseadas nos mecanismos fisiopatolgicos conhecidos.
2 METODOLOGIA
Utilizou-se a base de dados Medline, envolvendo os anos de 1990 at 2002. As principais palavras-chave
utilizadas foram: sepse, coagulopatia, anti-trombina, fator tecidual, protena C ativada, diagnstico, teraputica e
clinical trials.

3 FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DA COAGULAO

Fisiologicamente, cada fenmeno trombtico desencadeado no organismo acompanhado pela gerao de
substncias anticoagulantes e fibrinolticas. Leso endotelial, de qualquer natureza (incluindo endotoxina),
estimula a produo do fator tecidual, composto que desencadeia uma seqncia de reaes enzimticas,
ativando substncias, at ento inertes no plasma. O complexo, ora formado, fator tecidual-fator VII, capaz de
ativar os fatores IX e X desencadeando o processo fisiolgico responsvel pela gerao de uma segunda
molcula crucial na fisiologia da coagulao, a trombina. A trombina, por sua vez, atua na transformao do
fibrinognio em fibrina, a qual um dos principais componentes do cogulo. Alm disso, liga-se a
trombomodulina, que expressa na superfcie das clulas endoteliais, no processo de ativao da protena C.
Tem tambm inmeras aes inflamatrias, como ser detalhado a seguir.
Trs importantes vias controlam a cascata da coagulao: antitrombina (AT), protena C ativada/protena S e
inibidor da via do fator tecidual.
AT, produzida no fgado (e, possivelmente, nas clulas endoteliais), um dos mais potentes inibidores da
cascata da coagulao. Exerce seu papel como anticoagulante atravs da inibio da trombina e dos fatores
XIIa, XIa, IXa, Xa, plasmina e calicrena. Alm disso, em conjuno com a heparina ou com inibidor do fator
tecidual pode bloquear o complexo VIIa-FT. AT tambm possui atividade antinflamatria. Alm de inibir a
trombina (efeito antinflamatrio indireto), liga-se a glicosaminoglicanos especficos (na ausncia de heparina) na
superfcie das clulas endoteliais, induzindo a sntese de prostaciclina. Esta, por sua vez, inibe agregao
plaquetria, expresso de molculas de adeso e a ligao de neutrfilos s clulas endoteliais e atenua a
liberao de IL-6, IL-8 e TNF a partir das clulas endoteliais 1. AT tambm possui efeitos antinflamatrios diretos
ao se ligar com receptores de membrana especficos (syndecan-4) reduzindo a expresso de RNA mensageiros
para IL-6. Recentemente foi demonstrado que a

AT capaz de inibir in vitro a produo de NF-kB, fundamental na gerao de resposta inflamatria2.

O inibidor da via do fator tecidual bloqueia a ao do complexo fator VIIa-FT ao se ligar com o fator Xa,
impedindo o desencadeamento da cascata da coagulao em sua fase mais inicial. A principal fonte do inibidor
da via do fator tecidual so as clulas endoteliais. Embora ainda no completamente elucidado, hipotetiza-se se
haveria um efeito antiinflamatrio da molcula. Estudos recentes mostram possvel papel na sinalizao
intracelular3, alm de reduo da produo de xido ntrico, possivelmente secundria a diminuio de TNF-4.
Outra molcula importante no controle da cascata de coagulao a protena C. Esta molcula, quando
ativada, exerce seu papel como anticoagulante ao inativar os fatores Va e VIIIa, bloqueando a gerao de
trombina. Como destacado, a prpria trombina, ao se ligar a trombomodulina, ativa a protena C, funcionando
como uma ala de controle da prpria gerao de trombina. Alm desta ao anticoagulante, a protena C
ativada capaz de bloquear a ao do PAI-1 (inibidor do ativador do plasminognio-1) 5 e do TAFI (inibidor da
fibrinlise dependente de trombina do ingls thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) 6, diminuindo o efeito
supressivo destes compostos sobre a fibrinlise. Portanto, a protena C ativada apresenta um papel pr-
fibrinoltico.
Por fim, a protena C ativada capaz de reduzir a resposta inflamatria por vrios mecanismos. Alm da
inibio direta da trombina, bloqueando a ao inflamatria dessa molcula, recentemente foi demonstrado um
papel antinflamatrio direto da protena C ao se ligar a seu receptor em clulas endoteliais e de leuccitos
(receptor celular para protena C)7. Este complexo transloca-se at o ncleo e apresenta mltiplos efeitos: a)
diminuindo a gerao de trombina; b) diminuindo a gerao de citocinas inflamatrias (bloqueando a ao
intracelular do NF-kB)8,9; c) impedindo a ligao do LPS ao seu receptor de membrana o CD14 10; d) diminuindo
a expresso do fator tecidual; e) reduzindo a expresso de molculas de adeso 8; f) reduzido a transcrio de
genes pr-apoptticos e aumentado a de genes anti-apoptticos8. Este ltimo mecanismo

parece importante uma vez que, embora as clulas endoteliais sejam constitutivamente resistentes apoptose,
durante quadros infecciosos esta resistncia cai, propiciando, talvez, efeito benfico adicional protena C
ativada.
Alm das proteases da coagulao e da anticoagulao, o organismo conta tambm com um sistema
fibrinoltico. O plasminognio uma protena inativa, circulante no plasma, que se liga fibrina medida que o
cogulo est sendo formado. O plasminognio convertido a plasmina no momento da formao deste
complexo com a fibrina, iniciando a fibrinlise. Essa converso ocorre pela ao do ativador tecidual do
plasminognio (tPA, do ingls tissue plasminogen activator) e do ativador do plasminognio, tipo-uroquinase
(uPA, do ingls urokinase-type plasminogen activator), que so sintetizados pelo endotlio. Os compostos que
controlam a fibrinlise so os j citados PAI, especialmente o PAI-1 e o TAFI.
Inmeros mecanismos fisiopatolgicos interligam coagulao e resposta inflamatria. Vrios estudos tm
demonstrado que inflamao sistmica acompanhada por ativao do sistema de coagulao 11,12. A IL-6
parece ser a grande responsvel pelo aumento na expresso de FT. TNF tambm atua, via interao com IL-6,
principalmente estimulando a produo de PAI-1. Citocinas inflamatrias inibem a sntese de trombomodulina,
que essencial para a ativao da protena C13, potencializando assim a ao pr-coagulante destas citocinas.
IL-10, uma citocina antinflamatria, inibe a ativao da coagulao (diminui a expresso do FT) bem como,
inibe o potencial anti-fibrinoltico observado durante a sepse14.
Outro aspecto a ser destacado a participao da ativao do sistema de coagulao na resposta inflamatria,
funcionando como um feedback positivo deste ciclo vicioso. Boa parte deste papel desempenhada pela
trombina15. A trombina pode estimular a produo de citocinas inflamatrias, promover a expresso de P-
selectina pelas clulas endoteliais causando adeso de neutrfilos e moncitos e de fator ativador
plaquetrio (PAF) levando a

formao de plugs plaquetrios. Por sua vez, PAF um dos principais ativadores de neutrfilos, que
desempenham importante papel na leso tecidual na sepse.
Outra conseqncia da ativao da resposta inflamatria a reduo dos nveis plasmticos de antitrombina
(AT) e protena C ativada. Os mecanismos responsveis pela reduo da atividade da AT so a diminuio de
sua sntese no fgado, consumo durante a formao dos complexos AT-trombina presente nos estados de
ativao da cascata da coagulao o extravasamento capilar e a sua degradao pela elastase (produzida
por neutrfilos ativados)16.
Durante um episdio sptico a cascata da protena C pode estar comprometida em quase todos os seus
passos. Os nveis plasmticos de protena C esto reduzidos por mltiplas razes. O consumo de protena C
est aumentado pela ativao da cascata, a sntese heptica est reduzida pelo desvio de funo para
produo de protenas de fase aguda e ocorre extravasamento para o interstcio devido permeabilidade
capilar aumentada. Como o sistema de ativao substrato dependente, essa queda dos nveis de PC acarreta
tambm queda nos nveis de APC. Os nveis de protena S esto reduzidos pelas mesmas razes.
Alm disso, a presena de citocinas inflamatrias, principalmente TNF- e IL-1, faz com que haja uma reduo
da expresso de trombomodulina e EPCR, comprometendo os mecanismos de ativao17.18. A trombomodulina
tambm pode ser degradada por elastase de neutrfilos. As protenas 1-antitripsina e o inibidor de protena C,
ambas consideradas protenas de fase aguda, tm seus nveis aumentados durante a sepse, potencializando
sua capacidade inibitria, impedindo a ligao da trombina na trombomodulina e inibindo tambm a forma ativa
da protena C. Esto tambm aumentadas as concentraes de 2-macroglobulina e de C4BP, inibidores da
APC e da protena S, respectivamente. Todos esses mecanismos justificam os baixos nveis plasmticos de
protena C ativada encontrados nesses pacientes.
A trombose da microcirculao decorrente desses fenmenos caracteriza um estado de coagulao
intravascular disseminada. Essa sndrome est

presente na maioria dos pacientes com sepse grave, manifestando-se geralmente como disfuno orgnica e
no como sangramento.
Embora os critrios de coagulao intravascular disseminada sejam controversos, recentemente foi elaborado
pela Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International
Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a seguinte definio consensual: CIVD uma
sndrome adquirida caracterizada pela ativao intravascular da coagulao secundria a diferentes
causas. Pode-se originar de e causar grave dano a microvasculatura, a qual pode ser suficientemente
grave ao ponto de desencadear disfuno de mltiplos rgos.
Este mesmo subcomit criou um algoritmo para se diferenciar os quadros clssicos, multisintomtico de CIVD
(overt DIC) daqueles menos claros, com poucas manifestaes clnico-laboratoriais (non overt DIC),
como pode ser visto nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1: Algoritmo para o diagnstico de CIVD clssica (overt DIC)

1 1. Avaliao do risco: o paciente apresenta uma doena de base que sabidamente est associada CIVD
clssica ?

Se a resposta for positiva, prossiga neste algoritmo; caso contrrio, abandone-o;

1 2. Coagulograma (contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP), fibrinognio, monmeros solveis de
fibrina ou produtos da degradao de fibrina)
2 3. Escore global para os testes da coagulao

1 contagem de plaquetas (>100 = 0; <100 = 1; <50= 2)

2 marcadores relacionados com elevao da formao de fibrina (por ex., produtos da degradao de fibrina

(sem elevao: 0; elevao moderada: 2; elevao acentuada: 3)

1 tempo de protrombina prolongado

(< 3 seg.= 0; > 3 seg. mas < 6 seg.= 1; > 6 seg. = 2)

1 nvel de fibrinognio

(> 1,0 gram/l = 0; < 1,0 gram/l = 1)

1 4. Clculo do escore
2 5. Se > 5: compatvel com CIVD clssica; repetir o escore diariamente

Se < 5: sugestivo (no afirmativo) de CIVD no clssica; repetir o escore em 1-2 dias.

Tabela 2: Sistema de escore para CIVD no clssica (non overt DIC)

1 1. Avaliao de risco: o paciente possui alguma doena de base sabidamente associada a CIVD ?

sim = 2; no=0
1 2. Critrios maiores

plaquetas >100x109/l = 0 <100x109/l =1 elevando = -1 estvel = 0 caindo = 1

__+___
TP < 3 sec > 3 sec caindo = -1 estvel = 0 elevando = 1
alargamento _ _ + _ _ _
Fibrina solvel normal elevada caindo = -1 estvel = 0 elevando = 1
ou PDF _ _ + _ _ _
1 3. Critrios especficos
Antitrombina normal = -1 baixo = 1
__
Protena C normal = -1 baixo = 1
__
TAT- normal = -1 alto = 1
complexos _ _
normal = -1 anormal = 1
__
1 4. Clculo do escore

Este sistema de escore til no somente para realizar o diagnstico de CIVD clssica ou no-clssica, bem
como, para monitorar a gravidade e a evoluo da coagulopatia na sepse. Outra utilidade deste sistema
permitir maior homogeneizao dos parmetros que definem a presena ou no da coagulopatia
intravascular.

4 INTERVENES TERAPUTICAS
Uma forma de se verificar a relao entre sepse, coagulopatia e disfuno de rgos a constatao, em
estudos clnicos envolvendo pacientes spticos, que h diminuio de anticoagulantes endgenos e elevao
de substncias antifibrinolticas, inclusive com implicaes prognsticas. Fourrier e colaboradores
demonstraram que em pacientes com choque sptico h diminuio importante de antitrombina e protena C
nos pacientes que evoluem para bito em relao aos sobreviventes19. Kidokoro e colaboradores demonstraram
que os pacientes spticos com disfunes orgnicas apresentavam nveis mais elevados de PAI-1, inibindo a
ao do t-PA que tambm estava elevado20. Mais recentemente, Yan e colaboradores demonstraram a ntida
relao entre nveis sricos diminudos de protena C e m evoluo em pacientes com sepse grave 21, assim
como Faust e colaboradores, detectaram a diminuio da expresso de trombomodulina e dos receptores
endoteliais de protena C em pacientes meningococcemia grave22.
Essa associao entre componentes da cascata de coagulao e prognstico de pacientes com sepse que
evoluem para disfuno orgnica motivou estudos envolvendo antitrombina, protena C ativada e inibidor da via
fator tecidual. Fortes evidncias tm emergido de estudos clnicos e experimentais sugerindo que a simples
reposio de antitrombina e protena C e, mais recentemente, do inibidor da via do fator tecidual, poderiam
reduzir a incidncia de disfunes orgnicas, melhorar a coagulopatia e at diminuir a mortalidade.
Durante os ltimos dois anos estudos clnicos fase III foram concludos no sentido de confirmar ou rejeitar as
hipteses oriundas dos estudos experimentais e clnicos preliminares. A utilizao clnica dessas drogas ser
abordada separadamente.

4.1 Utilizao de protena C

Antes de se detalhar este estudo, e mesmo compar-lo com o estudo que analisou a utilizao de antitrombina,
vale pontuar a diferena que existe entre teraputica de reposio com protena C e a infuso do composto j
ativado. A reposio de protena C, em pacientes com deficincia congnita ou adquirida, tem sido
exaustivamente demonstrada. Teraputica utilizando concentrado de protena C para crianas com prpura
fulminante congnita ou mesmo adquirida (secundria meningococcemia) foi descrita em alguns estudos com
resultados variveis, todos com pequeno nmero de pacientes avaliados 23-29. No entanto, deve-se lembrar que,
principalmente na deficincia congnita de protena C, os outros componentes da coagulao, bem como
aqueles pertinentes funo endotelial, esto preservados. Assim a teraputica substitutiva pode apresentar
resultados favorveis. Contudo, na sepse h diminuio importante de trombomodulina, estando comprometida
a ativao da protena C. Nesse caso, seria de pouca utilidade a infuso de uma substncia sem propriedades
ativas.
A meia vida da protena C ativada no organismo curta, o que inviabiliza sua utilizao a partir de plasma de
doadores. O desenvolvimento de uma molcula por meio de engenharia gentica, na forma j ativada, permitiu
sua avaliao clnica. A molcula de protena C ativada recombinante humana, denominada drotrecogina alfa
ativada, foi utilizada em estudo clnico de fase III, recentemente concludo e publicado, onde avaliou-se sua
infuso em pacientes com sepse grave e choque sptico 30. O mesmo foi interrompido precocemente uma vez
que, pela primeira vez, houve reduo significativa da taxa de mortalidade. Este o primeiro estudo com
impacto favorvel na teraputica da sepse envolvendo os mecanismos fisiopatolgicos ligados resposta
inflamatria/ microtrombose. Foram avaliados 1690 pacientes, de forma randmica, nos grupos placebo (n=840)
e tratamento (n=850, recebendo 24g/kg/hora de protena C ativada, durante 96 horas). Houve reduo do risco
relativo de morte em aproximadamente 20% (p = 0,006), sendo que a cada 16 tratamentos (NNT), uma vida
adicional pde ser salva.

O principal efeito colateral observado foi a ocorrncia de sangramentos graves em 3,5% dos pacientes no grupo
tratamento contra 2,0% no grupo placebo (p = 0,06). A ocorrncia de sangramento parece estar relacionada
com a presena de coagulopatia grave, plaquetopenia e com a realizao de procedimentos durante a infuso
da medicao. O uso concomitante de heparina no esteve relacionado com aumento do risco de sangramento.
Estes eventos motivaram a realizao de outro grande estudo multicntrico, no-cego, para averiguar a real
taxa de fenmenos hemorrgicos na populao de pacientes com sepse grave/choque sptico. Dados ainda
no publicados mostram que a taxa de sangramento permaneceu semelhante a do estudo PROWESS.
Entretanto, foi observado um aumento na taxa de sangramento intracraniano, com incidncia prxima a 1%,
especialmente em pacientes com plaquetopenia grave (contagem inferior a 30.000 clulas/mm3) e meningite.
Em uma anlise de subgrupo, os pacientes com APACHE II menor que 25 tiveram mortalidade do grupo
placebo menor que no grupo tratamento. Alm disso, esses pacientes apresentaram maior risco de
sangramento. Embora esse resultado no tenha alcanado significncia estatstica, em novembro de 2001, o
FDA americano liberou a droga para uso clnico, fazendo a ressalva que este composto deve ser usado em
pacientes mais graves, citando como critrio para definio dessa gravidade o valor de APACHE II maior que
25. Essa recomendao, entretanto, passvel de crtica visto que o APACHE II no foi validado para avaliao
de risco individual de bito nem como critrio para quantificao de gravidade de disfuno orgnica. Este
critrio no vem sendo adotado em muitos servios, principalmente europeus, que utilizam em pacientes com
duas ou mais disfunes orgnicas. Para dirimir a dvida remanescente sobre a eficcia da protena C ativada
em pacientes menos graves, novo estudo clnico vem sendo desenvolvido.

4.2 Utilizao de antitrombina

A antitrombina (AT) utilizada, na Europa, em pacientes com CIVD desde a dcada de 80. Muitos estudos j
demonstraram benefcios com relao reverso da disfuno orgnica e parmetros laboratoriais da
coagulao. Em pacientes com choque sptico, Fourrier et al. 1993 demonstraram a reduo significativa dos
nveis plasmticos de monmeros de fibrina aps dois dias da administrao de AT em comparao com a
utilizao de placebo31. Tambm houve reduo da mortalidade, embora no significativa. Essa reduo foi
novamente encontrada em uma meta-anlise feita por Eisele et al., onde 122 pacientes com sepse grave foram
analisados32. Inthorn et al, por sua vez, mostraram que a administrao por perodo prolongado de AT, 14 dias,
foi capaz de reverter o quadro de CIVD em todos os pacientes que receberam a droga, ao contrrio do grupo
placebo, onde nenhum paciente apresentou reverso 33. Essa diferena foi estatisticamente significativa. Eles
tambm mostraram melhora significativa das disfunes orgnicas, bem como reduo dos nveis plasmticos
de IL-6 e de molculas de adeso no grupo da droga34.
Esses resultados favorveis deram ensejo a um estudo clnico de fase III, com o objetivo primrio de avaliar
reduo de mortalidade em pacientes com sepse grave35. Um total de 2314 pacientes adultos com sepse grave
foi includo, divididos igualmente entre os grupos placebo e tratamento. Era necessria a presena de seis
critrios de incluso, sendo trs deles obrigatrios: evidncia de infeco, alterao na contagem de leuccitos
e na temperatura. Os demais referiam-se basicamente a critrios de resposta inflamatria sistmica e de
disfuno orgnica [34]. Os pacientes randomizados para o grupo da droga recebiam, durante 96 horas, um
total de 30.000 U, i.v., de antitrombina. A mortalidade global, no 28o dia, foi de 38,9% no grupo AT contra 38,7%
no grupo placebo (p=0,94). Quando estratificou-se a amostra pela gravidade, determinada pelo ndice SAPS II,
o subgrupo de pacientes considerados de alto risco (mortalidade prevista pelo SAPS II entre 30-60%) mostrou
tendncia a reduo de mortalidade em 90 dias (p=0,07). Tambm no subgrupo de pacientes que no
receberam concomitantemente heparina durante a fase de tratamento (n=698),

houve uma tendncia reduo de mortalidade no 28o dia (p = 0,08). Esta tendncia tornou-se significativa
aps o 90o dia (p = 0,03), com mortalidade de 44,9% para a AT e de 52,5% para o grupo placebo. Alm disso,
nos pacientes que receberam heparina, mesmo em doses profilticas, houve maior incidncia de sangramentos
(p < 0,001). Em publicao posterior, demonstrou-se tambm uma significativa melhora de qualidade de vida,
avaliada pelo ndice de Karnofsky entre os sobreviventes do grupo de AT que no usaram heparina em
comparao com o grupo placebo36.
A heparina liga-se a molcula de AT no mesmo stio usado para ligao nos glicosaminoglicans da clula
endotelial, fator fundamental para seu efeito antiinflamatrio. Assim, a utilizao concomitante das duas
substncias parece exacerbar o efeito anticoagulante, enquanto compromete a ao antiinflamatria da
molcula.
4.3 Inibidor da via do fator tecidual
O inibidor da via do fator tecidual recombinante foi avaliado em estudo de fase II em 210 pacientes com sepse
grave, onde se mostrou uma reduo de 20% na mortalidade (no significativa), com melhora de disfuno
orgnica (p=0,053)37. O estudo fase III j concludo avaliou a eficcia da infuso endovenosa da droga em mais
de 2000 pacientes com sepse grave. Embora ainda no tenha sido publicado, apresentaes em congresso
mostraram que no houve diferena significativa na mortalidade entre os grupos placebo e tratamento.
4.4 Anlise comparativa entre os estudos
Muitas possveis razes foram apontadas na tentativa de justificar porque a infuso de protena C ativada
diminuiu a mortalidade de pacientes com sepse grave e a antitrombina e, mais recentemente, o TFPI no.
Diferenas nos mecanismos de ao das molculas ou no desenho do estudo poderiam ser responsveis por
esse achado.

Com relao ao mecanismo de ao, sabe-se que todas tm atividade anticoagulante, embora por vias
diferentes. A ao anticoagulante da APC ocorre prioritariamente na microcirculao, como pode ser visto em
pacientes com deficincia congnita que desenvolvem prpura fulminans (doena microangioptica).
Entretanto, os portadores de deficincia de AT apresentam doena macroangioptica, isto , trombose venosa
ou arterial de grandes vasos, sugerindo que seria esse o principal local de atuao da molcula. A ao do TFPI
se d num momento inicial da cascata da coagulao. A presena de mltiplos sistemas de retroalimentao
positiva poderia manter essa cascata ativada, apesar da administrao de TFPI.
Mas relevante parece ser a diferena no tocante a ao antiinflamatria, pelo menos com base nos
conhecimentos atuais. Entre outras aes, a APC modula a resposta inflamatria pela inibio da produo de
NFB e da apoptose. Essa forma de atuao no foi claramente demonstrada em relao AT ou ao TFPI.
Dado importante seria tambm a atividade pr-fibrinoltica desempenhada pela APC, no compartilhada pela AT
ou pelo TFPI.
Outra possvel explicao origina-se da interao existente entre heparina e AT. O papel aditivo da heparina e
AT sobre o risco de sangramento e o efeito da heparina inibindo a ligao da AT com seu receptor de
membrana, bloqueando sua ao antinflamatria, podem ter sido capitais na falta de eficcia da AT. Essa
interao no ocorreu no estudo da protena C.
Por fim, o desenho dos estudos. Com relao ao TFPI, a avaliao se torna difcil pois o mesmo ainda no
foi publicado. Entre a AT e a APC, entretanto, podemos ver que os critrios de incluso diferiam na questo
fundamental do limite de tempo decorrido desde a primeira disfuno. Isso significa que um determinado
paciente poderia estar em choque h vrios dias e quando ele finalmente preenchesse os seis critrios
necessrios, poderia ser includo no estudo com AT. J no estudo da APC, o limite de tempo para
administrao da droga aps a instalao da disfuno era de 48 horas. Ainda, os nveis plasmticos de AT
estavam reduzidos em apenas 50% dos pacientes no estudo

com AT, enquanto cerca de 80% dos pacientes tinham nveis baixos de protena C no estudo da APC. Alem
disso, a dose de AT no foi ajustada pelo peso e, em muitos pacientes, no atingiu a faixa teraputica
esperada e observada em outros estudos.
5 RECOMENDAES
5.1 A avaliao laboratorial e o diagnstico de CIVD no so necessrios para a indicao de terapia
com protena C ativada, mas podem ser necessrios para a utilizao de antitrombina em pacientes com
sepse grave.
Nvel de evidncia: II
Grau de recomendao: C
No estudo PROWESS, para reposio de protena C ativada, 99% dos pacientes tinham evidncia de
coagulopatia, embora os critrios acima descritos no tenham sido utilizados. Essa populao havia sido
selecionada por critrios clnicos, o que sugere que o diagnstico laboratorial no seja necessrio para a
indicao da reposio. Alm disso, nesse estudo, mesmo os pacientes com nveis normais de protena C
tiveram benefcio com a administrao da medicao.
Entretanto, alguns dos estudos de fase II de reposio de AT, guiaram a dose a ser utilizada pelos nveis
plasmticos de atividade da mesma, objetivando alcanar um nvel de atividade pr-definido.
Assim, enquanto para a utilizao de drotrecogina alfa ativada fica claro que no existe a necessidade do
diagnstico laboratorial de CIVD, nem da dosagem do nvel de protena C, o mesmo no pode ser dito com
relao a antitrombina. A recomendao sobre a utilizao ou no dessas drogas segue abaixo.

5.2 A utilizao de antitrombina no est indicada em pacientes com sepse grave.

Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B
O estudo Kybersept no demonstrou reduo significativa da mortalidade com a reposio com AT, alm de
mostrar aumento do risco de sangramento. Com base nesse estudo, o uso de AT nesses pacientes no pode
ser recomendado.
5.3 Em pacientes que no utilizam heparina, a utilizao de antitrombina no tratamento da sepse grave
uma questo ainda no resolvida.
Nvel de evidncia: III
Grau de recomendao:D
No estudo Kybersept, o subgrupo de pacientes com sepse grave que no utilizaram heparina teve sua
mortalidade significativamente reduzida. Entretanto, como trata-se de anlise de subgrupo, embora definido
previamente, os dados quanto ao balanceamento entre o grupo placebo e droga no foram fornecidos. Assim,
at que novos estudos sejam feitos e comprovem a eficcia da medicao nessa populao especfica, a
questo permanece no resolvida.
5.4 A utilizao de inibidor da via do fator tecidual em pacientes com sepse grave no est indicada.
Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B
O estudo de fase III ainda no foi publicado, mas dados apresentados no demonstram reduo de
mortalidade.

5.5 A utilizao de concentrado de protena C em pacientes com sepse grave no est indicada.
Nvel de evidncia: IV
Grau de recomendao: E
No existem estudos duplos cegos, randomizados, placebo-controlados que mostrem que a utilizao de
concentrado de protena C reduza a mortalidade de pacientes com sepse grave. Os casos j publicados
mostram efeitos benficos, como reduo da necessidade de amputao e de disfuno orgnica, em
comparao com valores histricos. Assim, no existem dados para indicar ou contraindicar seu uso.
5.6 A utilizao de drotrecogina alfa ativada est indicada em pacientes com sepse grave.
Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B
O estudo PROWESS demonstrou reduo significativa da mortalidade em pacientes que apresentavam pelo
menos uma disfuno orgnica com instalao h menos de 48 horas. Assim a medicao est indicada nessa
categoria de pacientes, na dose de 24gs/kg/hora em infuso contnua durante 96 horas.
O paciente ideal para ser tratado com drotrecogina alfa ativada deve preencher esses requisitos mnimos:
1 1) diagnstico acurado de um quadro infeccioso de base;
2 2) no mnimo 3 sinais de resposta inflamatria sistmica secundrios infeco;
3 3) presena de uma ou mais disfuno orgnica secundria infeco.

5.7 A dosagem dos nveis plasmticos de protena C no necessria para indicar a administrao de
drotrecogina alfa ativada.
Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B
No estudo PROWESS, tanto os pacientes com nveis plasmticos reduzidos quanto aqueles com nveis normais
se beneficiaram da infuso da medicao.
5.8 A utilizao do ndice APACHE II como critrio para indicar a administrao de drotrecogina alfa
ativada em pacientes com sepse grave ainda uma questo no resolvida.
Nvel de evidncia: III
Grau de recomendao: D
No estudo PROWESS, no subgrupo de pacientes com APACHE II menor que 25, a mortalidade do grupo
placebo foi menor que no grupo da droga, embora sem significncia estatstica. Isso sugere que pacientes
menos graves podem no se beneficiar do uso da medicao, ao mesmo tempo em que esto expostos a um
risco aumentado de sangramento. Como o estudo foi interrompido precocemente, o nmero de indivduos
analisados nesse subgrupo foi pequeno o que dificulta concluses definitivas a respeito. Alm disso, embora
esse raciocnio seja vlido do ponto de vista de anlise de grupo, no existem dados que sugiram que o
APACHE II possa ser usado individualmente para previso de risco de bito. Tambm no se trata de um ndice
adequado para mensurao de disfuno orgnica.
Est atualmente em curso estudo duplo cego, randomizado, placebo-controlado para avaliao do impacto na
mortalidade do uso de drotrecogina alfa ativada em pacientes com sepse grave e APACHE II menor que 25. Os
resultados

desse estudo vo contribuir para elucidar a primeira dessas questes. Entretanto, o problema da utilizao de
forma individual desse ndice no poder ser respondido.
5.9 A drotrecogina alfa ativada est contraindicada em pacientes com risco aumentado de sangramento.
Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B
Alguns dos critrios de excluso do estudo PROWESS visavam a segurana dos pacientes. Como se viu,
houve um aumento do risco de sangramento associado ao uso da medicao, incluindo casos fatais de
hemorragia em sistema nervoso central, principalmente em pacientes com plaquetopenia grave (menor que
50.000 clulas/mm3). Esse aumento de risco se confirmou em estudos posteriores, com 2,5 e 5,3% de
sangramentos considerados graves respectivamente durante a infuso e nos 28 dias aps o uso, incluindo SNC
(0,5 e 1,1%, respectivamente) (dados ainda no publicados). O risco de sangramento parece estar associado
realizao de procedimentos durante a infuso da droga. Dessa forma, de fundamental importncia observar
atentamente as regras no tocante a procedimentos nesses pacientes, com interrupo da infuso duas horas
antes e reincio em tempo varivel de acordo com o tipo de procedimento (desde imediato para pequenas
intervenes at 12 horas aps grandes cirurgias).
Com base nisso, fatores que aumentem o risco de sangramento devem ser evitados, havendo algumas
contraindicaes absolutas para o uso da medicao, citadas a seguir.
1 Presena de sangramento ativo

1 Grande cirurgia h menos de 12 horas ou trauma recente

2 Acidente vascular cerebral hemorrgico nos ltimos trs meses
3 Cirurgia intracraniana ou intraespinhal nos ltimos dois meses, TCE grave, massas intracranianas ou
presena de cateter epidural
4 Contagem de plaquetas abaixo de 30.000 clulas/mm3

A utilizao de parmetros laboratoriais (dosagem de plaquetas e INR) para nortear a interrupo

precoce da infuso de drotrecogina alfa ativada ainda uma questo no resolvida.
Nvel de evidncia: II
Grau de recomendao: C
No estudo PROWESS, recomendava-se a interrupo da infuso caso a contagem de plaquetas casse a nveis
inferiores a 30.000 clulas/mm3, o tempo de tromboplastina parcial maior que 120 segundos e o tempo de
protrombina aumentado com INR acima de 3.0. No houve uma associao clara entre as alteraes do
coagulograma e o risco de sangramento, mas, a presena de plaquetopenia grave parece predispor a
sangramento em sistema nervoso central. Tambm o tempo de protrombina muito alargado pode estar
relacionado ao aumento da incidncia de sangramento. Com relao ao TTPA, sua mensurao fica alterada na
presena de drotrecogina, o que torna o exame inadequado.
Com base nesses resultados, sugere-se que sejam feitos diariamente os dois primeiros exames,
interrompendo-se a infuso de drotrecogina caso a contagem de plaquetas caia abaixo do limite j citado. A
transfuso de plaquetas para manter os nveis acima desse limite no parece ser segura, visto no ter
diminudo as chances de sangramento em sistema nervosos central. Isso provavelmente se deve ao fato da
plaquetopenia ser, na realidade, um marcador da gravidade do distrbio de coagulao. Alm disso, a meia vida
das plaquetas transfundidas est muito diminuda nesses pacientes.

5 AVALIAO EM PEDIATRIA
5.1 Introduo
As alteraes de coagulao e anormalidades da fibrinlise so comuns nas crianas com sepse. A
manifestao mais grave, que ocorre em uma minoria dos pacientes, a coagulao intravascular disseminada
(CIVD), caracterizada por trombose microvascular e ditese hemorrgica.
A administrao de anlogos intrnsecos ou sintticos de componentes da cascata de coagulao (protena C,
trombina, fator VIIa ou Xa), inibidores da coagulao (heparina ou anlogos), ou agonistas/antagonistas dos
receptores da protease ativada com o objetivo de alterar o balano da coagulao/inflamao, podem
teoricamente produzir uma resposta individual no paciente que poder variar de um efeito benfico at um
efeito deletrio. Determinados pacientes podem ter contra-indicaes para a utilizao destas novas
teraputicas e a dosagem destes componentes deve ser ajustada com base em variveis farmacocinticas e
farmacodinmicas, principalmente no paciente peditrico.
5.2 Estudos clnicos em pediatria
Protena C Recombinante Ativada38
Aps a primeira anlise da pesquisa PROWESS em pacientes adultos 30, foi iniciada uma pesquisa fase Ib/II em
crianas com sepse grave39. O objetivo primrio da pesquisa foi o de determinar a farmacocintica,
farmacodinmica e a segurana da protena C recombinante ativada nas crianas com sepse grave.
Participaram da pesquisa onze centros peditricos nos Estados Unidos e Reino Unido. Um resumo da pesquisa
e dos resultados esto colocados abaixo:

1 Critrios de entrada: pacientes recm-nascidos de termo at 18 anos, com suspeita de infeco, resposta
inflamatria sistmica e disfuno de rgo. O critrio de disfuno de rgo nesse estudo imita o critrio
utilizado no estudo PROWESS.
2 Critrios de excluso: tambm anlogo ao estudo PROWESS. Os pacientes excludos foram os de alto
risco de sangramento ou hemorragia intracraniana, aqueles em que no se tinha expectativa de sobrevida
de pelo menos seis meses em razo de sua condio de doena pr-existente e aqueles que estavam
moribundos no momento do atendimento. Os pacientes com infeco devida ao vrus sincicial respiratrio
(sem infeco bacteriana coexistente) tambm eram excludos. As crianas com meningite no foram
excludas deste estudo.
3 Foram avaliados 83 pacientes nesta pesquisa. A anlise farmacocintica sugere que as doses utilizadas na
pesquisa envolvendo pacientes adultos (24 mcg/kg/hora) produziam nveis plasmticos de protena C
ativada nas crianas similares aos nveis plasmticos associados com uma eficcia teraputica na
populao adulta. O tratamento com a protena C recombinante ativada tambm estava associado com o
aumento plasmtico da protena C ativada e uma diminuio nos D-dmeros.
4 A taxa de sangramento grave no estudo peditrico foi similar ao documentado na pesquisa de adultos.
Dados adicionais de segurana esto sendo coletados no momento.

Concentrado Protena C
A deficincia adquirida da protena C desempenha um papel importante na patognese da prpura fulminante
devida ao choque meningocccico, alm de ter um valor preditivo em relao a mortalidade 23-29,40-43. O
tratamento da prpura fulminante com concentrado de protena C tem demonstrado ser efetivo durante esta
ltima dcada, mesmo quando administrada horas aps a admisso hospitalar ou aps o desenvolvimento das
leses cutneas. O concentrado de

protena C no est ainda aprovado para uso clnico, at que pesquisas multicntricas, duplo-cegas,
randomizadas, controladas confirmem os resultados das pesquisas anteriores.
Concentrado de Antitrombina III
Demonstra-se em diversas pesquisas que a suplementao de AT III diminui a durao da CIVD e a extenso
de disfuno orgnica em pacientes com sepse44, embora no tenha sido possvel demonstrar at o momento
uma melhora na taxa de sobrevida32.35. Relatos esparsos na populao peditrica com sepse no permitem
concluses mais consistentes45,46
Heparina
considerada um agente natural e tem mltiplos efeitos na cascata de coagulao, entretanto, os stios
primrios de ao so a inibio do fator II (trombina) e do fator X. Vrias vantagens esto associadas com a
utilizao de heparina para tratar e prevenir as alteraes tromboemblicas. A heparina tem uma meia vida
curta sendo relativamente fcil fazer ajustes freqentes para se obter os nveis teraputicos, a monitorizao do
tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) o mtodo utilizado para monitorizar a sua ao.
Durante as ltimas quatro dcadas, vrias pesquisas avaliaram o efeito do tratamento com heparina em relao
sobrevida no paciente com sepse meningocccica e CIVD, no encontrando efeitos benficos consistentes47-
52
. Outras pesquisas, entretanto, observaram que os pacientes que receberam heparina tinham necrose tecidual
menos extensa e, pareciam requerer menos amputaes do que aqueles pacientes que no receberam
heparina. Uma pequena srie retrospectiva52 sugere que a teraputica com heparina pode limitar a necrose em
polpas digitais e extremidades quando utilizada precocemente em doses teraputicas na prpura fulminante
meningocccica.

Alguns relatos de caso indicam os possveis efeitos benficos da heparina na prpura fulminante associada
com a varicela e escarlatina53.
Ativador Recombinante do Plasminognio Tecidual
uma nova droga fibrinoltica, que induz uma fibrinlise seletiva do cogulo estando associada com uma
pequena diminuio do fribrinognio. Uma experincia inicial de Zenz W, et al, 1995 54, em duas crianas com
meningococcemia fulminante sugere que o ativador recombinante do plasminognio tecidual deve ser
considerado como uma opo teraputica ainda em investigao nos pacientes com doena ameaadora da
vida e que no respondem ao tratamento convencional. Entretanto, o sangramento grave pode ser um efeito
colateral srio, pois a titulao da dose muito difcil na fase aguda j que os nveis de inibidor do ativador do
plasminognio esto aumentados nesta fase, diminuindo rapidamente com o tempo.
Um relato de caso mais recente, Aiuto LT et al, 1997 55.56, utilizando a infuso de ativador recombinante do
plasminognio tecidual na dose total de 1.25mg/kg em 4 horas, observou melhora na perfuso dos
rgos e no desempenho cardaco em uma criana de 4 meses com meningococcemia fulminante,
choque refratrio e disfuno de mltiplos rgos.
5.3 Recomendaes
Protena C Recombinante Ativada
No momento a protena C recombinante ativada est indicada para o tratamento da sepse grave em crianas
com risco de vida, sendo um agente seguro e eficaz quando se analisa a vantagem em relao a mortalidade e
morbidade.

Nvel de Evidncia: II
Grau de recomendao: C
Concentrado de Antitrombina III
A utilizao de concentrado de AT III no deve ser empregada durante a sepse grave. Reconhece-se o emprego
da AT III para o tratamento de pacientes com deficincia congnita de AT III.
Nvel de Evidncia: V
Grau de recomendao: E
Concentrado Protena C
No se recomenda a utilizao clnica de concentrado de protena C em crianas at que tenhamos pesquisas
clnicas prospectivas, controladas, randomizadas que comprovem a sua eficcia.
Nvel de Evidncia: IV
Grau de recomendao: E
Heparina
No momento no se recomenda a utilizao de doses baixas de heparina ou agentes correlatos na criana com
sepse grave.
Nvel de Evidncia: V
Grau de recomendao: E
Ativador Recombinante do Plasminognio Tecidual
No se recomenda a utilizao clnica do ativador recombinante do plasminognio tecidual em crianas com
meningococcemia fulminante.
Nvel de Evidncia V:
Grau de recomendao: E

I CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

Suporte Renal na Sepse
Marcelino de Souza Duro Jnior
Miguel Cendoroglo Neto
Oscar Fernando Pavo dos Santos
Nestor Schor
Insuficincia Renal Aguda (IRA) na Sepse
Nos ltimos anos, a sepse tem se tornado a principal causa de IRA, principalmente no ambiente de terapia
intensiva. Nas diversas sries, at 50% dos pacientes com IRA apresentam sepse isoladamente ou associada a
outros fatores de risco. Por outro lado, na populao de pacientes spticos, a prevalncia de IRA de at 40%
conforme os critrios adotados para sua definio. Num estudo prospectivo, a incidncia de IRA foi de 19% em
pacientes spticos, de 23% naqueles com sepse grave e de 51% em pacientes com choque sptico [1]. A IRA
na sepse geralmente um dos componentes da sndrome de disfuno de mltiplos rgos e sistemas, e a sua
presena afeta adversamente o prognstico desses pacientes. Alm disso, a sepse complicao freqente e
uma das principais causas de morte em pacientes com IRA de outras etiologias, principalmente naqueles que
necessitam de tratamento dialtico.
Na fase inicial da sepse, alguns indivduos apresentam poliria inapropriada sem insuficincia renal e na
ausncia de alterao no fluxo sangneo renal. Numa fase mais tardia, a diminuio da resistncia vascular
sistmica parece precipitar a IRA associada reteno de sdio. Nesse estgio, a otimizao dos parmetros
hemodinmicos capaz de restabelecer adequadamente a funo renal. medida que a durao e a gravidade
da sepse so perpetuadas, a isquemia, aliada a outros fatores, determina o quadro de necrose tubular aguda
(NTA) e insuficincia renal aguda franca. Apesar da NTA ser o padro histolgico mais comum de IRA nessa
situao, outras possibilidades diagnsticas devem ser

aventadas, tais como: a Nefrite Tbulo-Intersticial por drogas, a Glomerulonefrite Aguda por imunocomplexos
circulantes, a Necrose Cortical devido a Coagulao Intravascular Disseminada e a Sndrome Hemoltico-
Urmica.
Caractersticas dos pacientes
Os pacientes spticos que apresentam IRA e necessidade de dilise invariavelmente se enquadram no contexto
da Disfuno de Mltiplos rgos e Sistemas (DMOS), o que freqentemente direciona a escolha da
modalidade dialtica. Eles se apresentam instveis hemodinamicamente, sob ventilao mecnica, em uso de
drogas vasoativas e com ganho ponderal significante em decorrncia da fase inicial da ressuscitao volmica.
Isso pode limitar a remoo de lquidos num curto intervalo de tempo. So pacientes hipercatablicos que
apresentam elevadas taxas de gerao de uria, necessitando assim sesses de dilise mais intensas e
freqentes. Geralmente apresentam disfuno da motilidade intestinal (leo) ou cirurgias abdominais recentes, o
que dificulta ou inviabiliza a realizao de dilise peritoneal. Outros possuem algum distrbio da coagulao,
independente da disfuno plaquetria presente na uremia, o que favorece o surgimento de eventos
hemorrgicos durante o uso de anticoagulante, de maneira mais usual a heparina, nos sistemas extracorpreos.
Tratamento no-dialtico na IRA: Diurticos.
Os diurticos de ala so freqentemente utilizados na IRA com o intuito de se tratar a hipervolemia e, algumas
vezes, com a inteno de se transformar a IRA oligrica em IRA nooligrica. O emprego de furosemide na
IRA baseia-se em algumas aes potencialmente benficas desse frmaco [2]. Primeiramente ela inibe a
bomba de Na-K-2Cl na poro ascendente espessa da ala de Henle, regio que apresenta alta demanda
metablica e que, em situaes fisiolgicas, j opera em condies de hipoxia. Assim, quando da diminuio na
oferta de ATP, o bloqueio da Na-K-2Cl diminuiria o trabalho e o consumo de oxignio e dessa

forma poderia amenizar a leso celular. Ao bloquear o fluxo de cloro na regio da mcula densa, o furosemide
poderia inibir o feedback tbulo-glomerular e diminuir a vasoconstrio na arterola aferente, melhorando assim
a perfuso glomerular. Sabe-se tambm que os diurticos estimulam a produo de prostaglandinas intra-
renais, diminuem a resistncia vascular e aumentam o fluxo sangneo renal. Ao restaurar o fluxo urinrio, os
diurticos promovem a desobstruo dos tbulos, diminuem a presso intratubular e favorecem a presso de
ultrafiltrao.
Apesar dessas aes teoricamente benficas dos diurticos de ala na IRA, at o presente no h evidncias
relevantes na literatura que justifique o seu emprego (grau de recomendao E). A despeito da administrao
de diurticos promover aumento do volume urinrio e, algumas vezes, at poliria, o uso dessa classe de
frmacos no parece prevenir ou acelerar a recuperao da IRA, nem diminuir a necessidade de dilise ou
reduzir a mortalidade [3]. Recentemente, um estudo prospectivo sugeriu que o emprego de diurticos est
associado a uma reduo do tempo de recuperao da funo renal e a maior mortalidade [4]. Embora o
trabalho apresentasse critrios metodolgicos discutveis, esse estudo, apesar das crticas, alerta para o uso
judicioso dessa droga nos doentes graves e com IRA. Naqueles pacientes respondedores, a infuso contnua
parece apresentar maior eficcia e menor incidncia de efeitos colaterais do que o uso de doses intermitentes
[5].
Indicaes de tratamento dialtico
Classicamente, as principais indicaes de dilise no paciente com IRA, incluindo aqueles com sepse, so as
mesmas aplicadas para aqueles com insuficincia renal crnica (IRC): hipervolemia e hipercalemia refratrias
ao tratamento clnico, uremia e acidose metablica grave (grau de recomendao D) [6]. At o presente, no
se recomenda o incio de dilise baseado em nveis determinados de creatinina, uria ou dbito urinrio. Mais
recentemente, tem havido uma tendncia para se indicar dilise mais precocemente nos indivduos

com IRA, evitando-se o surgimento de complicaes em virtude de elas serem mais graves nesta populao
especfica de doentes (grau de recomendao E).
Indicao no renal
A resposta inflamatria sistmica presente na sepse depende, ao menos em parte, da produo e liberao de
uma srie de mediadores (citocinas, quimocinas, componentes do sistema complemento, leucotrienos,
prostaglandinas, etc). Em virtude de essas substncias estarem presentes em concentraes elevadas no
plasma de pacientes com sepse, alguns autores tm preconizado o emprego de terapias de depurao
extracorprea, particularmente a hemofiltrao contnua, neste cenrio, propiciando assim a eliminao desses
mediadores atravs do ultrafiltrado. Alguns trabalhos tm demonstrado efeitos benficos da hemofiltrao sobre
os parmetros hemodinmicos e o desfecho em modelos experimentais de sepse [7].
Muitas dessas substncias so removidas principalmente por intermdio do mecanismo de adsoro da
membrana do filtro e no atravs da conveco ou difuso. Aps poucas horas de uso, a membrana do filtro
torna-se saturada, determinando a troca freqente do sistema para que a eficcia da depurao por adsoro
seja mantida. Alm disso, juntamente com esses mediadores, outras substncias com ao antiinflamatria
podem tambm ser removidas. Em decorrncia desses fatos, aliados falta de correlao clnica entre o
desfecho e a diminuio dos nveis plasmticos desses mediadores, at agora no existe evidncia suficiente
para se recomendar o emprego de qualquer terapia dialtica na sepse como uma indicao no-renal (grau de
recomendao E) [6].
Modalidades dialticas
As principais modalidades dialticas utilizadas na IRA compreendem a hemodilise convencional, os
procedimentos contnuos e a dilise peritoneal. A

escolha de um mtodo sobre o outro decorre em funo da disponibilidade de equipamento, material e pessoal
qualificado, das condies clnicas do paciente e muitas vezes da experincia e preferncia do nefrologista
consultor.
A hemodilise intermitente a modalidade padro utilizada no tratamento da IRA. Ela muito eficaz
(proporciona depurao elevada de uria) e a aquisio de inovaes, como controle volumtrico de
ultrafiltrao e dispositivos de variao de sdio e bicarbonato no banho de dilise, tem permitido um melhor
manuseio desses pacientes. A realizao de sesses dirias ou seqenciais (ultrafiltrao isolada seguida de
dilise), o emprego de banho com maior concentrao de sdio e clcio e menor temperatura podem diminuir
os episdios de instabilidade hemodinmica relacionados ao procedimento.
No ambiente de terapia intensiva, h uma tendncia crescente em se utilizar os procedimentos contnuos,
apesar de at o momento no se ter evidncias (grau de recomendao E) da superioridade dessas
modalidades sobre a hemodilise intermitente [6, 8-10]. Instabilidade hemodinmica, suporte nutricional e
hipercatabolismo so as principais razes da indicao de procedimentos contnuos. Na vigncia (ou em
situaes) de risco de edema cerebral, a realizao de dilise contnua parece ser benfica em relao
hemodilise convencional (grau de recomendao C), evitando-se assim variaes bruscas da concentrao
de solutos e minimizando o risco da sndrome do desequilbrio [6].
A dilise peritoneal geralmente reservada para pacientes com catabolismo leve onde predomina a disfuno
renal no contexto global. Ela muito utilizada nos pases em desenvolvimento, principalmente na IRA associada
a doenas infecciosas como a malria e a leptospirose. O mtodo dialtico relativamente ineficiente devido
limitao do volume do efluente peritoneal. Alm disso, a presena de hipotenso arterial e/ou o uso de drogas
vasoativas podem alterar as caractersticas do transporte da membrana peritoneal.

Tabela 1 Modalidades dialticas na IRA

Terapias Intermitentes
1 Hemodilise Convencional (HDI)
2 Ultrafiltrao (UF)
3 Hemofiltrao (HF)
4 Hemodiafiltrao (HDF)

Terapias Dialticas Contnuas (CRRT)

1 Ultrafiltrao (SCUF)
2 Hemofiltrao (CAVH CVVH)
3 Hemodilise (CAVHD CVVHD)
4 Hemodiafiltrao (CAVHDF CVVHDF)

Terapias Hbridas
1 SLEDD EDD

Dilise Peritoneal
1 Dilise peritoneal intermitente (DPI)
2 Dilise peritoneal contnua (DPC CAPD/CEPD)

Terapias dialticas contnuas

As modalidades contnuas (CRRT Continuous Renal Replacement Therapies) so classificadas
conforme o tipo de acesso, modo de depurao e volume de ultrafiltrado utilizados. Elas so
denominadas de arteriovenosas quando a prpria presso arterial do paciente impulsiona o sangue pelo
circuito, geralmente atravs da puno dos vasos femorais (artria e veia). Na modalidade venovenosa,
um cateter de duplo lume locado numa veia calibrosa (jugular interna, femoral ou subclvia), e o
sangue impulsionado no sistema por intermdio de uma bomba (freqentemente do tipo rolete). Na
medida do possvel, evita-se a puno da veia subclvia devido ao risco de trombose e estenose tardias
(grau de recomendao C) [6]. A veia jugular interna parece proporcionar menor taxa de recirculao
que o acesso femoral (grau de recomendao C). As modalidades venovenosas proporcionam maior
fluxo sangneo e maior depurao de solutos evitando-se as complicaes advindas da puno arterial
(nvel de evidncia III) [6]. Dessa forma, as modalidades arteriovenosas devem ser reservadas quando
da indisponibilidade de equipamento ou pessoal para realizao de terapia venovenosa (grau de
recomendao D) [6].
Quanto ao mtodo de depurao, ele pode ser exclusivamente convectivo (ultrafiltrao), difusivo
(quando h passagem de banho) ou misto (conveco e difuso). Na ultrafiltrao contnua (SCUF), o
volume de ultrafiltrado (geralmente de 5 a 7 litros nas 24 horas) determinado com o objetivo de se
reduzir o estado de hipervolemia do paciente. A depurao de uria desprezvel e no se utiliza
soluo de reposio nessa situao. J na hemofiltrao (CAVHF/CVVHF), o volume de ultrafiltrado
maior, proporcionando depurao de uria de at 96 litros nas 24 horas. Nesse caso, a reposio de
fludos torna-se necessria, podendo ser realizada pr

ou ps-filtro. Na hemodilise contnua (CAVHD/CVVHD), a depurao primordialmente difusiva.

Infunde-se banho no sentido oposto ao fluxo sangneo, com fluxo de 1.000 a 2.500 ml/hora. O volume
de ultrafiltrado o suficiente para a manuteno da euvolemia, no havendo reposio nesse caso. Na
hemodiafiltrao (CAVHDF/CVVHDF), ocorre uma combinao dos processos de difuso e conveco
proporcionando dessa forma clearances superiores aos outros mtodos. A reposio realizada de
maneira semelhante relatada para hemofiltrao. Apesar das modalidades convectivas apresentarem
maior depurao das chamadas molculas mdias quando comparadas com as terapias difusivas, at o
momento no h recomendao para o uso preponderante destas terapias nos pacientes com IRA.
A maioria dos filtros utilizados nesses sistemas extracorpreos so compostos de membranas sintticas,
biocompatveis (indutoras de menor resposta inflamatria), que possuem elevado coeficiente de
ultrafiltrao, tais como: polisulfona, poliacrilonitrila, poliamida e polimetilmetacrilato. Nos pacientes com
IRA, h algumas evidncias que mostram que tais membranas devem ser utilizadas em detrimento
daquelas derivadas da celulose (grau de recomendao B) [6].
No h consenso sobre qual seria o mtodo de anticoagulao ideal para os pacientes com terapia
contnua [6]. O mtodo mais utilizado o da heparinizao convencional. Em pacientes com risco de
sangramento, tanto a heparina no fracionada como a heparina de baixo peso molecular e os inibidores
diretos da trombina devem ser evitados (grau de recomendao E). Nessas situaes, a terapia pode
ser realizada sem anticoagulao, embora a vida til do filtro seja freqentemente menor que 24 horas
(grau de recomendao D). Uma alternativa heparina o emprego da anticoagulao regional com
citrato. Para tanto, devem-se medir freqentemente os nveis de clcio inico ps-filtro e sistmico, para
o ajuste das taxas de infuso da soluo de citrato e da reposio de clcio sistmico, respectivamente
(grau de recomendao E). Em virtude do

risco de acmulo de protamina no paciente com IRA, no se recomenda o uso de anticoagulao

regional com heparina e protamina. Quando utilizar heparina de baixo peso molecular, deve-se monitorar
regularmente (o que incomum) a atividade antifator X ativado (grau de recomendao E).
O dialisato (banho de dilise) e a soluo de reposio devem possuir composio eletroltica
semelhante ao plasma ou otimizada para eventual distrbio hidroeletroltico e cido-bsico presentes.
Portanto, se possvel, a utilizao de solues individualizadas recomendada. O emprego de solues
de dlise peritoneal, com elevadas concentraes de glicose, resulta em oferta excessiva de calorias e
freqentemente hiperglicemia. Tanto o bicarbonato como o lactato podem ser utilizados como tampo na
correo da acidose metablica (grau de recomendao C) enquanto que, na vigncia de acidose
ltica e insuficincia heptica graves, utiliza-se preferencialmente o bicarbonato (grau de
recomendao C) [6]. Quando se utiliza citrato como anticoagulante regional, essa substncia
transformada em bicarbonato no fgado e geralmente dispensa a adio de outro tampo no dialisato.
Apesar de ser recomendada por alguns autores, a mistura de bicarbonato e clcio nas solues de
dilise e reposio leva precipitao dos sais com a formao de cristais e reduo da concentrao
efetiva de clcio nessas solues.
Um outro aspecto relevante a dose de tratamento. Sabe-se que em pacientes renais crnicos estveis
h relao entre dose de dilise e desfecho (morbi-mortalidade). Alguns trabalhos mais recentes
 demonstraram tambm que tal relao existe na IRA, ou seja, elevadas doses de dilise medidas como
depurao de uria melhoram o prognstico desses pacientes, porm no h consenso de qual seria a
dose mnima de dilise nessa populao (grau de recomendao B). Em um estudo prospectivo e
randomizado, Ronco e cols. [11] mostraram que a mortalidade dos pacientes com IRA submetidos a
CVVHF no volume de 35 ml/Kg/hora foi menor quando comparada com o grupo de volume de

ultrafiltrao de 20 ml/Kg/hora e foi semelhante ao grupo de 45 ml/Kg/hora. Analisando exclusivamente a

populao de pacientes com sepse, houve tendncia desse benefcio ser crescente em paralelo ao
aumento do volume de ultrafiltrao. Dessa forma, at o momento, recomendamos um clearance de
uria mnimo ao redor de 35 ml/Kg/hora (nvel de evidncia I).
Hemodilise Intermitente
A hemodilise intermitente ainda a modalidade padro utilizada no tratamento da IRA na unidade de
terapia intensiva e motivo de comparao com as demais modalidades. Apesar de at o momento no
haver um consenso sobre a dose de dilise na IRA, a grande maioria dos nefrologistas trata seus
pacientes na terapia intensiva do mesmo modo que os pacientes crnicos estveis, ou seja, realizam de
3 a 4 sesses (durao de 3,5 a 4 horas) de hemodilise na semana.
Na prescrio da hemodilise aguda de manuteno, sugerimos fluxo sangneo de 250 a 350 ml/min e
fluxo de dialisato de 500 a 700 ml/min. A durao da sesso depende do peso corporal, do clearance do
dialisador e da taxa de catabolismo (geralmente situa-se ao redor de 4 a 6 horas de tratamento).
Empregam-se preferencialmente membranas biocompatveis sintticas ou de celulose modificada [6, 12]
(grau de recomendao B), banho com tampo bicarbonato e heparina como anticoagulante
convencional. Em situaes de risco de sangramento, possvel a sua realizao sem anticoagulante.
Na insuficincia renal crnica, sabe-se que a intensidade do tratamento correlaciona-se com o desfecho
desses pacientes; quando a dose de dilise (medida pelo K.t/V, K = clearance do dialisador, t = durao
da sesso e V = volume de distribuio da uria) insuficiente, h aumento da morbidade e da
mortalidade desses indivduos. Baseado nessa premissa, razovel que a dose mnima recomendvel
nos pacientes com

IRA seja um K.t/V de 1,2, ofertado 3 vezes na semana (grau de recomendao A).
Nos pacientes com IRA na terapia intensiva, tm-se demonstrado que freqentemente a dose de dilise
ofertada inferior quela prescrita (reduo mdia de 20 a 30%) em decorrncia de alguns fatores: peso
corporal (aumento do volume de distribuio), uso de cateteres vasculares, baixo fluxo sangneo,
recirculao do cateter, coagulao das fibras em virtude de anticoagulao insuficiente, episdios de
instabilidade hemodinmica e trmino precoce da sesso, diminuindo assim a eficincia do tratamento.
Alm disso, a hipotenso arterial e o emprego de drogas vasopressoras podem amplificar as diferenas
regionais de fluxo sangneo e comprometer dessa forma a remoo dos solutos.
Recentemente, Schiffl e cols. [13] demonstraram diminuio da mortalidade no tempo de resoluo da
IRA no grupo de pacientes dialisados todos os dias, em comparao ao grupo dialisado em dias
alternados (28% vs 46% e 9 dias vs 16 dias, respectivamente). O nmero mdio de sesses semanais e
o K.t/V semanal ofertado foram de 6,2 vs 3,2 sesses e 5,8 vs 3,0 respectivamente. Vale ressaltar que a
presena de oligria e de sepse como etiologia da IRA foram inferiores quando comparadas com outros
trabalhos e que a dose de dilise oferecida ao grupo dialisado em dias alternados foi aqum daquela
preconizada para pacientes renais crnicos estveis. Independentemente dessas observaes,
prudente que pacientes com IRA, principalmente os oligricos e hipercatabicos, sejam dialisados
diariamente (nvel de evidncia I). Essa abordagem proporciona melhor controle metablico, evita
volumes excessivos de ultrafiltrao, diminuindo assim a incidncia de episdios de hipotenso arterial
e, teoricamente, o agravamento da leso renal.
Uma alternativa a utilizao da SLEDD (Slow Low Efficient Daily Dialysis) ou EDD (Extended Daily
Dialysis) [1415] . Trata-se de uma tcnica hbrida que utiliza o mesmo equipamento da hemodilise

convencional, porm com fluxos sangneo e de dialisato menores, prolongando-se a sesso por 8 a 12
horas, geralmente durante o perodo noturno. Os estudos preliminares so promissores e essa
modalidade parece propiciar melhor estabilidade hemodinmica e remoo de solutos que a hemodilise
convencional. Entretanto, faltam maiores estudos comparando a SLEDD com outras modalidades
dialticas.
Dilise Peritoneal
Apesar de o peritnio ser uma membrana natural, altamente permevel e biocompatvel, a dilise
peritoneal, na maioria dos pases desenvolvidos, negligenciada como forma de teraputica dialtica na
IRA, em decorrncia de alguns fatores: clearance limitado, taxa de ultrafiltrao e de remoo de solutos
 imprevisveis e risco de peritonite, alm dos avanos tecnolgicos da hemodilise e das terapias
contnuas. Soma-se a isso a mudana do perfil dos pacientes com IRA: so doentes mais idosos, com
doenas de base mais graves, hipercatablicos, freqentemente com sepse e evoluo para disfuno
de mltiplos rgos e sistemas. Geralmente possuem patologias intra-abdominais ou apresentam
insuficincia respiratria grave, o que dificulta tecnicamente a realizao da dilise peritoneal.
Independentemente dessas consideraes, pacientes com IRA associada infeco e com leve a
moderado grau de catabolismo [16], a dilise peritoneal uma opo teraputica eficiente e
economicamente vivel, principalmente nos pases em desenvolvimento (nvel de evidncia I).
Recentemente, Phu e cols. [17] demonstraram que pacientes com IRA (a maioria associada malria) e
tratados com hemofiltrao apresentaram maior sobrevida (nvel de evidncia I) em relao ao grupo
tratado com dilise peritoneal (mortalidade de 15 vs 47%, respectivamente). No grupo dilise peritoneal
utilizou-se cateter rgido, trocas manuais e sistema aberto, o que poderia favorecer a ocorrncia de
peritonite e afetar adversamente o prognstico desses indivduos.

Sugerimos, na dilise peritoneal, que o cateter seja flexvel (tipo Tenckhoff) e implantado sob viso direta
atravs de mini-laparotomia ou peritoneoscopia, minimizando assim a incidncia de perfurao de alas
ou o mau posicionamento do cateter. Preferencialmente, utilizamos sistemas fechados e, na eventual
disponibilidade, cicladoras automatizadas. A prescrio pode ser intermitente ou contnua.
Exemplo de prescrio padro intermitente (DPI): durao da sesso 24 a 72 horas, volume de infuso
1,5 a 2 litros, permanncia na cavidade 30 minutos. Nessa situao, a saturao da uria no lquido
peritoneal em torno de 50 a 60%. J na dilise contnua (CAPD/CEPD), a permanncia na cavidade
de 3 a 6 horas e, nesse caso, a saturao de uria no lquido peritoneal tende a equilibrar-se com a
sangnea.
Concluses
Apesar da recente mobilizao da comunidade nefrolgica internacional no sentido de se padronizar
critrios de definio e de tratamento, at o momento no sabemos qual deve ser a modalidade dialtica
de escolha preferencial na IRA e, mais especificamente, na sepse. Os trabalhos mais recentes sugerem
que esses pacientes se beneficiam de tratamentos mais intensivos e que, como na IRC, a dose de
dilise pode influenciar o prognstico. O tratamento atual do paciente sptico com IRA individualizado
e, dessa forma, todo servio de terapia intensiva deve, na medida do possvel, disponibilizar as diversas
modalidades dialticas.

as principais indicaes de dilise no paciente com IRA, incluindo aqueles com sepse, so as mesmas
aplicadas para aqueles com insuficincia renal crnica (IRC): hipervolemia e hipercalemia refratrias ao
tratamento clnico, uremia e acidose metablica grave (grau de recomendao D)
no existe evidncia suficiente para se recomendar o emprego de qualquer terapia dialtica na sepse
como uma indicao no renal (grau de recomendao E)
no ambiente de terapia intensiva h uma tendncia crescente em se utilizar os procedimentos
contnuos, apesar de at o momento no se ter evidncias (grau de recomendao E)
nas dilises contnuas, tanto o bicarbonato como o lactato podem ser utilizados como tampo na
correo da acidose metablica (grau de recomendao C), enquanto, na vigncia de acidose ltica e
insuficincia heptica graves, utiliza-se preferencialmente o bicarbonato (grau de recomendao C)
recomendamos um clearance de uria mnimo em torno de 35 ml/Kg/hora nas terapias dialticas
contnuas (nvel de evidncia I)
na hemodilise, empregam-se preferencialmente membranas biocompatveis sintticas ou de celulose
modificada (grau de recomendao B)
prudente que pacientes com IRA, principalmente os oligricos e hipercatabicos, sejam
hemodialisados diariamente (nvel de evidncia I)

em pacientes com IRA associada infeco e com leve a moderado grau de catabolismo, a dilise
peritoneal uma opo teraputica eficiente e economicamente vivel, principalmente nos pases em
desenvolvimento (nvel de evidncia I)
CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE
TRATAMENTO - TERAPIA CIRRGICA
Luiz Francisco Poli de Figueiredo, Luiz Alexandre Borges, Samir Rasslan
INTRODUO
1 A drenagem de abscessos e desbridamento de feridas com necrose so formas cirrgicas de tratamento
de focos de infeco empregados desde os tempos mais remotos da medicina. Nas ltimas dcadas, os
impressionantes avanos na fisiopatologia, nos mtodos diagnsticos, nas drogas, no suporte clnico e nas
tcnicas invasivas e semi-invasivas de remoo mecnica de um foco de infeccioso fazem com que os
procedimentos cirrgicos tenham importncia capital no tratamento da sepse e choque sptico.
2 A drenagem converte um abscesso em uma fstula controlada. Exemplos incluem a abertura de uma ferida
infectada, a colocao de dreno torcico no tratamento de empiema, a nefrostomia ou colecistostomia
percutnea, a drenagem de abscesso mediastinal por perfurao esofgica e a abertura do abdmen por
peritonite difusa.
3 O desbridamento e remoo de tecidos necrosados e corpos estranhos infectados permitem a chegada de
antibiticos, nutrientes e clulas de defesa do hospedeiro ao local, eliminando as colnias de micro-
organismos presentes. Exemplos incluem o desbridamento cirrgico da fascete necrotizante e de feridas
abertas por infeco de incises cirrgicas, o desbridamento cirrgico de necrose infectada na pancreatite
necro-hemorrgica, a sequestrectomia na osteomielite, a retirada de cateteres e dispositivos infectados
causando bacteremia, tais como cateteres venosos centrais, cateteres de hemodilise e dilise peritonial,
marca-passos, e a troca de vlvulas com endocardite.
4 A eliminao de uma fonte continuada de contaminao atravs do reparo cirrgico definitivo ou
temporrio, por exemplo, nos desvios do trato gastrointestinal, fundamental para a eliminao da fonte da
sepse e do choque sptico. Como
2
1 exemplos, inclumos as rafias de lceras gastroduodenais perfuradas, a excluso pilrica para leses
complexas duodenais ou pancreticas, a resseco da diverticulite perfurada, a colostomia proximal na
perfurao dos clons, a colecistectomia para a colecistite aguda gangrenosa e a decorticao no
tratamento do empiema.
2 Estudos prospectivos, randomizados e nveis de evidncia substanciais esto atualmente disponveis para
diversos aspectos do diagnstico e tratamento clnico da infeco e sepse. Entretanto, para a imensa
maioria das condies relacionadas ao tratamento cirrgico do foco sptico ou para doenas de tratamento
caracteristicamente cirrgico, a disponibilidade de estudos multicntricos, prospectivos e randomizados
mnima ou inexistente.
3 Neste documento apresentamos alguns aspectos relacionados remoo mecnica de focos spticos sob
a tica dos trabalhos cientficos publicados. A imensa maioria desses so estudos de srie de casos,
estudos no randomizados e de casos controles. Como exemplo da dificuldade da realizao de estudos
que forneam nveis mais slidos de evidncia citamos os rpidos avanos da radiologia intervencionista,
que permite acessos a reas anatmicas anteriormente possveis apenas atravs de intervenes cirrgicas
abertas. A menor morbidade e mortalidade so observadas com o tratamento menos invasivo. Esses
benefcios foram constatados a partir de controles histricos e fazem com que uma comparao
randomizada entre a drenagem de um abscesso intra-abdominal por tomografia ou ultra-sonografia, com a
drenagem aberta seja muito improvvel ou mesmo antitica.
4 Ainda, a apresentao clnica dos portadores de sepse induzida por uma doena potencialmente cirrgica
ou por foco de infeco superficial ou profundo passvel de interveno to variada, com diversas co-
morbidades e intercorrncias, que fazem com que a tomada de deciso seja individualizada e muito
dependente de opinio de uma equipe experiente.
5 Apesar das limitaes e da dificuldade de padronizao de conduta para esse tipo de paciente, as
evidncias disponveis, mesmo quando consideradas fracas,
3
1 refletem a atual prtica mdica. Elas podem auxiliar o clnico na compreenso do complexo raciocnio
cirrgico e ajudam a identificar pontos especficos de grande relevncia que deveriam ser estudados e
esclarecidos por estudos multicntricos, prospectivos e randomizados.

Identificao do foco no paciente cirrgico infeco operatria

Consideraes gerais
1 No discutiremos nesta seo os casos nos quais o foco identificado e tratado pela remoo de
cateteres, sondas, corpos estranhos ou prteses infectadas.
2 Cirurgias eletivas ou de urgncia podem resultar no desenvolvimento de infeco ps-operatria e sepse.
A identificao do foco infeccioso complicando uma operao fundamental, principalmente se o foco for
passvel de drenagem ou remoo cirrgica, como abscessos, fstulas e peritonites.
3 Pacientes submetidos a operaes de mdio ou grande porte podem apresentar um quadro inflamatrio
sistmico, no infeccioso, associado ao trauma tecidual ou ao estresse cirrgico. Em tais condies, o
diagnstico diferencial com as fases iniciais de uma infeco e sepse relacionada operao de
identificao muito difcil.
4 Como regra geral, fundamental que o exame fsico seqencial e repetido seja realizado pela mesma
equipe desde o ps-operatrio imediato, em busca da deteco de alteraes precoces em feridas e
incises, escaras, e pontos de acesso venoso ou injees. Estes devem ser expostos e vigiados
detalhadamente.
5 Quando a infeco desenvolvida nas primeiras 48 horas ps-operatria ou ps-trauma, sugere infeco
por organismos virulentos como o Streptococo B-hemoltico ou espcies de Clostridium. A maioria das
infeces cirrgicas aparece entre o 4o e o 6o dia de ps-operatrio e geralmente polimicrobiana.
6 A infeco cirrgica considerada superficial quando ocorre nos primeiros 30 dias aps a operao e
apresenta algumas das seguintes caractersticas: envolve a pele e subcutneo, apresenta secreo
purulenta na inciso, tem microorganismos isolados em culturas de secreo ou bipsia; sinais clnicos de
infeco local ou o diagnstico de infeco cirrgica superficial so feitos pelo mdico assistente.
4
1 Pequenos abscessos localizados nos fios de sutura no so considerados como infeco cirrgica. A cultura
qualitativa de swabs de ferida limitada pela contaminao inevitvel de qualquer ferida aberta. Infeces
cirrgicas superficiais raramente causam sepse ou bacteremia. Infeces em feridas limpas so
freqentemente causadas pela flora da pele como o Stafilococo aureus.
2 A infeco cirrgica considerada profunda ocorre nos 30 dias de ps-operatrio ou at um ano nos casos
de implantes e prteses. Envolve a fscia e camadas musculares profundas, apresentando secreo
purulenta, deiscncia profunda da inciso, abscesso na reoperao ou diagnstico radiolgico, histolgico
ou clnico de infeco profunda pelo mdico assistente.
3 Infeco cirrgica de rgo ou cavidade ocorre nos 30 dias de ps-operatrio, ou at um ano no caso de
implantes e prteses. A infeco parece relacionada operao e envolve qualquer outra parte do corpo
alm da inciso, com secreo purulenta, deiscncia profunda da inciso, abscesso na reoperao ou
diagnstico radiolgico, histolgico, ou clnico de infeco cirrgica de rgo, cavidade ou espao pelo
mdico assistente. A cultura de bactria de um lquido ou tecido profundo colhido em condies asspticas
diagnstico de infeco.
4 Infeces cirrgicas profundas ou de rgos ou cavidades so freqentemente polimicrobianas, com a
presena de anaerbios na maioria delas, e associadas bacteremia. Duas amostras de hemoculturas
devem ser colhidas. A presena de pus ou celulite so indicaes para swabs de feridas ou amostras de
lquidos de drenagem (Recomendaes grau E).
5 Quando feridas abdominais sujas ou contaminadas desenvolvem sinais de infeco de ferida operatria, a
presena de pelo menos uma espcie de anaerbio freqente, e o diagnstico de infeco anaerbica
associada deve ser considerada independentemente da identificao pela microbiologia de rotina. Enquanto
dados so insuficientes a partir de estudos controlados e randomizados, aceita a prtica de administrar
antimicrobianos com cobertura para anaerbicos nessas circunstncias (Recomendaes grau D).
5
Diagnstico das infeces intra-abdominais
1 O diagnstico de uma infeco intra-abdominal ps-operatria ou de um processo infeccioso relacionado a
uma doena intra-abdominal bastante complexo, principalmente pelas limitaes associadas ao exame
clnico e pela rpida evoluo desses pacientes para sepse, choque sptico, disfuno de mltiplos rgos
e morte, quando o processo detectado e tratado tardiamente.
2 A infeco na cavidade abdominal ocorre por perfurao do trato digestivo, por obstruo de vsceras
ocas, isquemia ou infarto intestinal, por disseminao bactermica de foco distncia ou contaminao
externa no trauma ou ato operatrio.
3 Quadros de peritonite primria no adulto geralmente ocorrem em portadores de ascite e hepatopatia
avanada. Pode ainda ser estril nos quadros inflamatrios associados a vasculites e lupus. Cirurgia ou
drenagem percutnea no so utilizados, pois no h abscesso localizado ou foco de contaminao
bacteriana.
4 A peritonite ps-operatria aps uma cirurgia abdominal eletiva geralmente causada por vazamento da
anastomose, leses despercebidas intestinais traumticas ou iatrognicas. As manifestaes clnicas iniciais
no so especficas, incluindo taquipnia, taquicardia ou evidncia de disfuno progressiva de rgos.
5 A apendicite e a colecistite aguda so resultados da obstruo da vscera, com conseqente inflamao e
crescimento bacteriano. Ambas as condies raramente evoluem para sepse severa e choque sptico,
desde que o diagnstico e tratamento cirrgico sejam realizados precocemente. Quadros tardios evoluem
para peritonite localizada ou disseminada, com taxas crescentes de complicaes locais abdominais e
sistmicas. A obstruo do coldoco causa proliferao bacteriana e colangite, com quadro clnico
geralmente exuberante, com bacteremia, febre elevada, ictercia e hipotenso.
6 A radiografia simples de abdmen um exame muito limitado. Ela pode revelar pneumoperitnio sugestivo
de perfurao de ala ou demonstrar a presena de ar em um abscesso. Entretanto, carece de informao
diagnstica efetiva. Imagens
6
1 adicionais so necessrias, geralmente o ultra-som ou a tomografia computadorizada, para localizar e
definir a fonte de infeco no abdmen (Recomendao grau E).
2 O ultra-som rapidamente disponvel e, realizado beira do leito, reduz os riscos associados com o
transporte de doentes graves. Entretanto, a sensibilidade do mtodo examinador-dependente. Outras
limitaes incluem a dificuldade de definir a patologia na presena de drenos, incises e curativos que
dificultam o acesso a parede abdominal ou de alas distendidas, ocorrncia muito freqente no leo ps-
operatrio.
3 A tomografia tem maior sensibilidade que o ultra-som na identificao de pequenos focos de infeco,
principalmente no retroperitnio. Porm, no pncreas, a diferenciao entre um abscesso e inflamao pode
ser difcil. A tomografia computadorizada oferece localizao anatmica imediata, distingue colees
gasosas como intra ou extraluminais e facilita a aspirao de cistos e abscessos. especialmente til na
avaliao das estruturas retroperitoniais. Quando realizada com contraste intravenoso, pode auxiliar na
diferenciao entre tecidos viveis e no viveis. Entretanto, a tomografia de maior custo que o ultra-som.
Uma limitao importante a necessidade do transporte ao centro de radiologia. A tomografia sem contraste
pode apresentar dificuldade em diferenciar um abscesso de uma ala cheia de lquido.
4 No h estudo comparativo rigoroso entre os mtodos. Dois estudos retrospectivos antigos (1978 e 1980)
compararam o ultra-som e a tomografia computadorizada no diagnstico dos abscesso intra-abdominais,
sem diferena estatisticamente significativa entre as duas modalidades. Entretanto, aps mais de 20 anos,
com a acentuada melhora tecnolgica, principalmente da tomografia, esta tem sido considerada como o
mtodo preferencial para identificar o foco intra-abdominal. O ultra-som pode ser uma mtodo de triagem
precedendo a tomografia. Ocasionalmente, o diagnstico com ultra-som pode definir a coleo ou mesmo
orientar a drenagem percutnea da mesma em uma parcela considervel de pacientes.
7
1 A ressonncia magntica parece ter maior sensibilidade que a tomografia. Uma sensibilidade e
especificidade de 100% e 94%, respectivamente, foram observadas na deteco de abscessos
intraperitoniais. Entretanto, srias limitaes dificultam o uso mais freqente da ressonncia, incluindo
ventilao mecnica, necessidade de remover todos instrumentos metlicos do campo magntico e a
demora da realizao do exame.
2 Na perfurao do trato gastrointestinal, estudos com contrastes hidrossolveis podem demonstrar o local
da perfurao ou a distoro da anatomia normal pelo abscesso.

Tratamento das colees intra-abdominais

1 Colees intra-abdominais podem drenar espontaneamente para a pele ou rgo interno adjacente como,
por exemplo, para uma ala intestinal ou para a bexiga. A drenagem teraputica permite a criao de uma
fistula controlada.
2 O tratamento convencional dos abscessos intra-abdominais vinha sendo operatrio at recentemente. O
grande avano nas tcnicas de imagem permitiu que os abscessos intra-abdominais bem definidos fossem
 tratados inicialmente atravs da drenagem percutnea, com eficcia considerada, no final dos anos 70 e
incio dos anos 80, semelhante ao do tratamento cirrgico convencional (Recomendao grau E).
3 No h estudo randomizado comparando a drenagem percutnea com a operatria aberta. A maioria dos
relatos utilizou srie no controlada de casos. Com o rpido avano tecnolgico, especialmente com a
tomografia, a drenagem percutnea dos abscessos esta associada com uma menor incidncia de
sangramento, fstulas e infeces de feridas, quando comparada ao tratamento operatrio convencional.
Ainda, a drenagem percutnea reduz a contaminao dos tecidos subjacentes e, por conseqncia, a
necessidade de cuidados com a ferida operatria e os riscos de hrnia incisional posteriormente.
4 O sucesso obtido com a drenagem percutnea dos abscessos bem definidos estimulou a ampliao da
indicao de drenagem percutnea para os abscessos menos definidos, mltiplos, e at para os abscessos
muito complexos como os
8
1 apendiculares, plvicos e aqueles em contato com o trato digestivo, com o trajeto da drenagem
ocasionalmente atravessando rgos e/ou tecidos normais. Estes eram tradicionalmente tratados
sistematicamente por operao aberta.
2 Toda a coleo identificada e drenada sob controle radiolgico deve ser enviada para exame
bacteriscpico e cultura, pois a diferenciao entre uma coleo infectada e um hematoma ou lquido
inflamatrio baseado apenas na radiologia no confivel (Recomendao grau E).
3 Diferentemente de vrios anos atrs, no h mais justificativa para indicar uma laparotomia exploradora
para descartar uma potencial infeco no detectada e que o exame radiolgico no tenha demonstrado
condio passvel de correo cirrgica. (Recomendao grau E)
4 A laparotomia tem sido reservada para os casos em que o desbridamento de tecidos necrosados
necessrio, quando a coleo intra-abdominal no est bem definida e/ou quando h impossibilidade ou
insucesso na drenagem percutnea. Se no h melhora clnica aps uma drenagem percutnea, a
tomografia computadorizada deve ser realizada para avaliar a presena, extenso e localizao da coleo
residual. O tratamento cirrgico convencional deve ser ento considerado.
5 A laparotomia convencional est indicada na infeco intra-abdominal quando h piora clnica e disfuno
progressiva de rgos. A laparotomia superior lavagem peritonial contnua e peritoneostomia
(Recomendao grau D). Tais tcnicas foram recomendadas previamente com o objetivo de reduzir a
morbidade e mortalidade substanciais do manejo cirrgico convencional das colees intra-abdominais. A
avaliao objetiva difcil pela heterogeneidade dos pacientes nos quais o mtodo tem sido empregado e
pelas dificuldades de planejar um estudo clnico bem feito. O maior determinante de mortalidade a
resposta do hospedeiro contaminao peritonial, mais do que a abordagem usada para controlar a
bactria na cavidade abdominal. No h evidncia da superioridade do tratamento cirrgico agressivo para
o tratamento da infeco intra-abdominal grave.
6 A lavagem peritonial contnua tem sido realizada como objetivo de acelerar a resoluo da infeco
abdominal e evitar a recidiva. A tcnica trabalhosa e demorada e tem sido associada formao de fstula
entrica. Ela necessita da
9
1 colocao de drenos no espao subfrnico para a infuso, enquanto cateteres so posicionados na pelve
para a drenagem. O abdmen fechado, e a lavagem realizada com grande quantidade de lquidos, de
modo contnuo ou intermitente, por um perodo de 1 a 5 dias. Apesar de um estudo no-randomizado sugerir
que a drenagem contnua diminui a formao de abscessos, outros foram incapazes de mostrar benefcios.
2 A peritoneostomia, manejo do abdmen aberto, tem sido recomendada para condies nas quais mltiplas
exploraes so necessrias para controlar a infeco intra-abdominal. Evita a hipertenso abdominal
associada com o fechamento do abdmen sob tenso e facilita a reinterveno. Entre as complicaes da
peritoniostomia, incluem-se a eviscerao, as perdas macias de lquidos, a formao de fstula e a retrao
da parede abdominal com desenvolvimento tardio de hrnia.
3 Em virtude dessas complicaes com o abdmen aberto, a tcnica semi-aberta tem sido empregada com
freqncia crescente. O fechamento obtido pela colocao de tela facilita a reinterveno sem deixar as
alas expostas, previne a eviscerao, evita a hipertenso intra-abdominal e minimiza o dano da parede
abdominal.
4 A reoperao planejada, em intervalos fixos de 24-72 horas, independente da condio do paciente, era
recomendada para o tratamento da peritonite difusa. O principal objetivo dessa tcnica facilitar a resoluo
da infeco intra-abdominal por um controle melhor da contaminao peritonial e deteco precoce de
vazamentos anastomticos, prevenindo o desenvolvimento da disfuno de mltiplos rgos. Entre as
desvantagens observadas, incluem-se a leso inadvertida de alas, a formao de fstulas e o
desenvolvimento da sndrome compartimental abdominal. Ainda, o resultado em estudos casos-controle
foram piores do que a observada com a cirurgia convencional, realizada por ocasio de piora clnica.
5 A laparotomia com reoperao programada indicada raramente, como ocasionalmente na pancreatite
necrotizante, quando a demarcao do tecido necrtico no bem definida, ou quando o sangramento
impede o desbridamento completo.
10
1 A reoperao programada, aps 24 horas, especificamente indicada nos casos de viabilidade intestinal
questionvel, em pacientes com alas isqumicas quando a viabilidade intestinal duvidosa no ps-
operatrio de trombose arterial ou embolia mesentrica, trombose venosa mesentrica ou isquemia
mesentrica no-oclusiva. A isquemia transmural emergncia cirrgica, com elevadas taxas de
mortalidade por choque sptico. A restaurao da perfuso ao intestino isqumico e/ou a resseco das
alas inviveis so fundamentais para a remoo do foco sptico.

Contaminao por perfuraes do trato gastrointestinal

1 Perfuraes no trato gastrointestinal promovem a contaminao continuada de tecidos estreis por
microorganismos da luz intestinal. O desvio do trnsito intestinal minimiza a contaminao.
Independentemente do nvel de vazamento proximal, alm da criao do desvio ou ostomia proximal ao
local da perfurao, a drenagem do foco adjacente a perfurao fundamental.
2 Para a mediastinite secundria, a ruptura intratorcica do esfago por perfurao iatrognica, neoplasia ou
diverticulite, a drenagem mediastinal e a criao de uma esofagostomia so recomendadas para a maioria
dos casos.
3 Seguindo a abordagem da diverticulite perfurada, uma cirurgia geralmente realizada em 3 fases: a
drenagem do abscesso e colostomia transversa em ala. seguido de uma segunda operao para ressecar
o segmento envolvido do clon sigmide e uma terceira operao para o fechamento da colostomia.
4 Enquanto o princpio do desvio proximal permanece amplamente aceito como a abordagem mais segura e
conservadora das perfuraes complexas do TGI, o conceito no se aplica a outros locais nos quais a
perfurao freqente. O desvio proximal do estmago, por exemplo, envolveria a criao de uma
esofagostomia cervical; entretanto, o tratamento da lcera perfurada hoje consiste simplesmente de uma
rafia da leso com plastia com o omento, associada ou no operao para reduzir a secreo gstrica.
5 Apesar da drenagem e do desvio serem de execuo relativamente simples, elas permitem a manuteno
da fonte de contaminao no local. A resseco definitiva prefervel ao desvio proximal e drenagem na
diverticulite perfurada, quando o procedimento de resseco puder ser realizado com segurana. A
resseco
11
1 tambm parece estar associada com menor morbidade, menor hospitalizao e menos incapacidade, menor
taxa de fstulas e maior taxa de reverso de colostomias. (Recomendao grau D).
2 A extenso deste princpio para outros locais do TGI perfurados, como no esfago, exige consideraes
individuais quanto a um balanceamento entre os riscos da resseco versus os potenciais benefcios dela.
3 A resseco de um segmento perfurado de clon elimina o foco de contaminao. Entretanto, o tempo
operatrio maior e o estresse fisiolgico adicional para um paciente criticamente doente pode resultar em
maior morbidade ps-operatria. Alm disso, a resseco definitiva tecnicamente mais complexa,
aumentando o potencial para complicaes operatrias.
4 A anastomose primria, na presena de perfurao, evita a necessidade de um segundo procedimento
para fechar o estoma. Esse um procedimento de reconhecida morbidade. Por outro lado, o risco de
vazamento anastomtico maior quando h presena de um processo inflamatrio agudo; a morbidade
associada a esses vazamentos elevada. Ambas as tcnicas tm eficcia semelhante aps a resseco do
clon na diverticulite (Recomendao grau D). A escolha do procedimento deve ser direcionada pela
gravidade da doena, presena de doena crnica, o grau e durao da contaminao peritonial, e a
experincia da equipe cirrgica.

Desbridamento
1 Tecidos com necrose so excelentes meios de cultura para microorganismos, pois no tm suprimento
sangneo, permitindo a proliferao bacteriana em um ambiente protegido das clulas inflamatrias do
hospedeiro. O desbridamento do tecido necrtico infectado etapa fundamental no controle do foco,
eliminando um local que no oferece resistncia ao crescimento bacteriano.
2 A avaliao da adequao do controle do foco pode exigir reoperaes programadas, como no
desbridamento necessrio nas infeces necrotizantes de tecidos moles. Exploraes repetidas, sob
anestesia geral, podem ser necessrias at que haja evidncia de tecido de granulao na ferida. A
oxigenioterapia
12
1 hiperbrica tem abreviado o tempo de granulao e reduzido a extenso dos desbridamentos nas fascetes
necrotizantes.
2 Os benefcios de excisar os tecidos necrticos no infectados so menos claros, e devem ser pesados
contra os riscos de excisar. Nas fases iniciais da necrose tecidual, tecidos viveis podem no estar
claramente distinguveis dos tecidos no viveis, e de uma zona intermediria de tecido inflamatrio
hipermico. O sangramento durante a exciso pode ser considervel e um motivo importante para que o
desbridamento retardado da necrose pancretica infectada esteja associado com melhor evoluo clnica.
Com o tempo, a demarcao torna-se mais evidente e a interveno facilitada. Entretanto, a potencial
morbidade da interveno deve ser pesada contra os riscos de manter um tecido morto e infectado no local.
3 A interveno cirrgica nas fases iniciais da pancreatite necro-hemorrgica pode eliminar o foco atual ou
potencial da infeco, mas introduz a um risco muito maior de sangramento grave, pois os planos teciduais
no esto bem demarcados.
4 Como princpio geral, medidas de controle de foco deveriam ser realizadas apenas quando o paciente
parecer apropriadamente estabilizado, porm esta ressuscitao deve ser a mais rpida possvel.
Raramente o controle do foco parte do processo de ressuscitao. No choque sptico associado com
infarto intestinal ou infeces como a mionecrose por clostridium, a ressuscitao plena no possvel at
que seja interrompida a necrose rapidamente progressiva. Mesmo nessas circunstncias, a ressuscitao
volmica rpida e agressiva pode reduzir os riscos da anestesia e da interveno.
5 Na fascete necrotizante, o desbridamento de tecidos infectados, desvitalizados ou sem sangramento deve
ser realizado rapidamente aps a estabilizao hemodinmica (Recomendao grau E). A mortalidade em
pacientes com fascete necrotizante menor do que nos controles histricos quando a infeco
diagnosticada precocemente e o desbridamento cirrgico agressivo.
6 O diagnstico precoce das infeces necrotizantes de tecidos moles pode ser difcil pela aparncia inicial
normal da pele e sinais locais discretos, apesar de necrose
13
1 tecidual extensa nos tecidos moles mais profundos. Os sinais de infeco profunda incluem edema,
crepitao, cianose e escurecimento da pele.
2 Estudos radiolgicos que revelem a presena de ar nos tecidos moles sugerem a presena de necrose
subjacente. A tomografia computadorizada com contraste endovenoso pode fornecer informao sobre a
viabilidade de tecidos mais profundos. A separao fcil do tecido subcutneo da fascia na explorao da
ferida tem sido tradicionalmente considerada patognomnica de fascete necrotizante e confirmada pela
explorao cirrgica, com observao direta de onde o tecido sangra.
3 Bipsias de congelao precoces na evoluo de uma infeco necrotizante suspeitada tem sido
recomendada em pacientes com infeces de rpida evoluo para fornecer diagnstico confivel e definir a
extenso do desbridamento.
4 Na necrose pancretica infectada, a cirurgia precoce no melhora a evoluo clnica (Recomendao
grau C). Em geral, a cirurgia deve ser retardada no paciente estvel para permitir a demarcao dos planos
teciduais.
5 Pacientes com pancreatite aguda grave demonstraram que a cultura positiva geralmente ocorre na
segunda ou terceira semana da instalao da pancreatite. O risco de infeco diretamente relacionado
gravidade clnica inicial do processo.
6 Apesar da drenagem das colees de lquidos infectadas, o desbridamento da necrose infectada
intuitivamente interessante. Entretanto, a morbidade da interveno cirrgica precoce aumentada porque a
demarcao biolgica entre o tecido pancretico vivel e a necrose dificilmente ocorre precocemente na
evoluo da doena, e o sangramento retroperitonial significante uma complicao comum.

Colecistite acalculosa
1 A colecistite aguda acalculosa no freqente, mas uma complicao provavelmente sub-diagnosticada
em pacientes gravemente enfermos. Ela causada por gangrena espontnea da vescula biliar pelo
Clostridium perfringens que, sem diagnstico e tratamento imediatos, evolui para perfurao.
2 Deve ser suspeitada em qualquer paciente sptico, principalmente no ps-operatrio, quando h sintomas
relacionados ao quadrante superior direito do abdmen, ou alteraes nas provas de funo heptica
sugestivas de obstruo da
14
1 via biliar. Na suspeita de CAA, o US deve ser realizado com urgncia. Se o US inicial no for diagnstico, a
tomografia computadorizada deve ser realizada. Se a tomografia no possvel, o US deve ser repetido
aps 24 horas.
2 Nos pacientes sedados e ventilados mecanicamente, o diagnstico da CAA exige alto ndice de suspeita
clnica. Um das nicas alteraes no paciente sptico pode ser uma elevao da fosfatase alcalina ou gama
 GT, nos pacientes de risco. Apesar das caractersticas do ultra-som na CAA (distenso vescula biliar,
aumento da espessura de parede e lquido livre sugestivo de perfurao) estarem bem estabelecidas, elas
dificilmente so diagnsticas, alm de serem observadas de modo relativamente freqente em pacientes
gravemente enfermos que no desenvolvero CAA.
3 Quando o diagnstico pelo ultra-som incerto, a no-progresso de quaisquer das anormalidades
detectadas tem um excelente valor preditivo negativo. A tomografia computadorizada nesses casos
superior ao ultra-som (Recomendao grau E).
4 A laparoscopia outro mtodo diagnstico e potencialmente teraputico. No dispomos de estudos
comparando a acuidade diagnstica da laparoscopia com a tomografia ou ultra-som. Estudos sugerem que
a laparoscopia bem tolerada, e a colecistectomia ou colecistostomia laparoscpica, se o diagnstico de
CAA for confirmado, pode ser realizada no mesmo ato.

Complicaes spticas imediatas da cirurgia para obesidade mrbida

1 A atelectasia das bases pulmonares freqente no ps-operatrio, tanto na cirurgia aberta quando na
cirurgia videolaparoscpica com pneumoperitnio. Febre e taquicardia so manifestaes comuns nas
primeiras 24 horas e devem melhorar com fisioterapia respiratria intensiva, que deve incluir o uso de CPAP
nasal nos portadores de apnia do sono. Caso a febre persista, apesar dessas medidas, outros focos,
principalmente intra-abdominais, devem ser investigados. Sinais clnicos de disfuno pulmonar podem ser
a manifestao inicial de sepse precoce induzida por uma catstrofe abdominal.
15
1 A complicao mais grave da cirurgia da obesidade mrbida a peritonite induzida por vazamento da linha
de suturas mecnicas ou manuais, cuja incidncia estimada em 1,2% nas derivaes gstricas abertas e
3% nas cirurgias por vdeo.
2 O diagnstico clnico difcil, pois o quadro geralmente no reconhecido at que sinais de sepse grave j
estejam presentes. Uma das manifestaes clnicas iniciais, e que devem ser valorizadas, a sensao do
paciente de que algo no esta indo bem, alm da sensao de colapso iminente.
3 Todo paciente que no evoluir bem aps o 1o dia de ps-operatrio e apresentar queixas de dor abdominal
progressiva, dor na regio dorsal, presso na regio plvica, ou soluos, deve ser investigado
imediatamente. Os pacientes podem apresentar taquicardia persistente, febre, aumento na demanda de
lquidos, e disfuno pulmonar com taquipnia, o que pode ser confundido com tromboembolismo pulmonar,
outra complicao de alta morbidade e mortalidade nesse tipo de paciente.
4 O exame abdominal inicial raramente especfico, porm pode revelar uma descompresso brusca
dolorosa no flanco, em regio afastada da inciso cirrgica. A ingesto de contraste radiolgico pode
identificar um vazamento nas diversas linhas de sutura mecnicas ou manuais proximais, tanto na cirurgia
aberta quanto por via laparoscpica. Vazamentos nas anastomoses mais distais, enteroentricas, so
difceis de visualizar em virtude da diluio do contraste.
5 Ocasionalmente, na presena de deiscncia de anastomose, pode ser observada a drenagem de bile pela
ferida operatria. O uso rotineiro de contraste antes da liberao para a ingesto de lquidos no ps-
operatrio pode revelar vazamentos subclnicos, e, se a evoluo ps-operatria satisfatria, o tratamento
conservador.
6 Os pacientes com suspeita de fstula baseada em sinais clnicos, mesmo sem a confirmao com exames
contrastados, devem ser tratados com laparotomia exploradora. A reexplorao por videocirurgia tem sido
empregada de modo crescente. A falha em diagnosticar e tratar precocemente esses vazamentos
geralmente causa sepse grave, disfuno de mltiplos rgos e morte.
16
1 Se o vazamento detectado na reexplorao, ele deve ser reparado imediatamente, e o abdmen
drenado. A gastrostomia no estmago excludo freqentemente necessria. Infeces necrotizantes da
ferida operatria so seqelas freqentes da peritonite e geralmente cicatrizam por segunda inteno.
2 Se o paciente for reexplorado, e a suspeita de peritonite no for confirmada, a incidncia de infeco da
ferida operatria no significativamente maior do que a taxa observada na cirurgia primria.

RECOMENDAES
1 1. Infeces cirrgicas profundas ou de rgos ou cavidades so freqentemente polimicrobianas, com
a presena de anaerbios na maioria delas, e associadas bacteremia. Duas amostras de hemoculturas
devem ser colhidas. A presena de pus ou celulite so indicaes para swabs de feridas ou amostras de
lquidos de drenagem (Recomendaes grau E).
2 2. Em feridas abdominais sujas ou contaminadas que desenvolvem sinais de infeco de ferida
operatria, o diagnstico de infeco anaerbica associada deve ser considerada independente da
 identificao pela microbiologia de rotina. Devem ser administrados antimicrobianos com cobertura para
anaerbicos (Recomendao grau D).
3 3. No diagnstico de um foco de infeco intra-abdominal, a radiografia simples carece de informao
diagnstica efetiva. Imagens adicionais so necessrias geralmente o ultra-som e/ou a tomografia
computadorizada para localizar e definir a fonte de infeco no abdmen (Recomendao grau E).
4 4. O grande avano nas tcnicas de imagem permitiu que os abscessos intra-abdominais bem definidos
fossem tratados inicialmente atravs da drenagem percutnea. A drenagem percutnea dos abscessos
esta associada a uma menor incidncia de sangramento, fstulas e infeces de feridas, quando
comparada ao tratamento operatrio convencional (Recomendao grau E).
5 5. Toda a coleo identificada e drenada sob controle radiolgico deve ser enviada para exame
bacteriscpico e cultura, pois a diferenciao entre uma coleo
17
1 infectada e um hematoma ou lquido inflamatrio baseado apenas na radiologia no confivel
(Recomendao grau E).
2 6. No h mais justificativa para indicar uma laparotomia exploradora para descartar uma potencial
infeco no detectada e que o exame radiolgico no tenha demonstrado condio passvel de
correo cirrgica. (Recomendao grau E)
3 7. A laparotomia convencional est indicada na infeco intra-abdominal quando h piora clnica e
disfuno progressiva de rgos. A laparotomia superior lavagem peritonial contnua e
peritoneostomia (Recomendao grau D).
4 8. A resseco definitiva prefervel ao desvio proximal e drenagem na diverticulite perfurada, quando
o procedimento de resseco puder ser realizado com segurana (Recomendao grau D).
5 9. A anastomose primria na presena de perfurao diverticular evita a necessidade de um segundo
procedimento para fechar a colostomia. Entretanto, o risco de vazamento anastomtico maior quando
h presena de um processo inflamatrio agudo. A morbidade associada a esses vazamentos elevada.
Ambas as tcnicas tm eficcia semelhante aps a resseco do clon na diverticulite (Recomendao
grau D).
6 10. Na fascete necrotizante, o desbridamento de tecidos infectados e/ou desvitalizados deve ser
realizado rapidamente aps a estabilizao hemodinmica (Recomendao grau E).
7 11. Na necrose pancretica infectada, a cirurgia precoce no melhora a evoluo clnica. Em geral, a
cirurgia deve ser retardada no paciente estvel para permitir a demarcao dos planos teciduais
(Recomendao grau C).
8 12. Quando o diagnstico pelo ultra-som incerto, a no-progresso de quaisquer anormalidades
detectadas tem um excelente valor preditivo negativo. A tomografia computadorizada nesses casos
superior ao ultra-som (Recomendao grau E).

TERAPIAS INOVADORAS
Reinaldo Salomo (SP), Otelo Rigato (SP), Gilberto Friedman (RS)
1
Introduo:
A patognese e as manifestaes clnicas da sepse resultam de uma complexa interao entre agente
infeccioso e hospedeiro. Manifestando-se como diferentes estgios de um mesmo processo, coloca o mdico
diante de um de seus maiores desafios, uma emergncia mdica associada elevada morbidade e
mortalidade (1) em que a resposta protetora e deletria fazem parte do mesmo processo.
Diversos fatores tm sido relacionados a mau prognstico na sepse. Dois deles, a presena de doena de
base (2) e a adequao antimicrobiana (3), merecem especial ateno, pois so relevantes no cuidado dos
pacientes spticos e constituem importantes reas de investigao. Assim, entender a relevncia da doena
de base na modulao da resposta inflamatria e na susceptibilidade s infeces e entender a necessidade
de desenvolver novas drogas, incluindo as antimicrobianas, so necessidades cada vez mais atuais e
prementes.
As terapias experimentais devem ser vistas dentro do contexto do avano dos conhecimentos de
fisiopatogenia da sepse. Elas representam o prximo passo, dentro de uma abordagem em que tm
acontecido enormes progressos na terapia de suporte do paciente sptico e no desenvolvimento de novas
drogas antimicrobianas. O espao a elas reservado deve ser adjunto aos tratamentos j essabelecidos e
padronizados.
Para lograrmos xito em tal abordagem, so fundamentais os estudos que contribuem para o melhor
entendimento da complexa fisiopatogenia da sepse e os experimentais e clnicos que avaliam as teraputicas
experimentais orientadas pela patognese.
Esse documento visa a rever as bases fisiopatolgicas que embasaram e ainda sustentam os estudos
clnicos envolvendo molculas que interferem diretamente na resposta do hospedeiro ao agente infeccioso.
2
Metodologia
Para se avaliar os estudos sobre terapias experimentais na sepse, realizou-se uma reviso sistemtica da
literatura, tomando-se primariamente como base de dados o Medline, no perodo entre 1980 e 2002, e
utilizando-se como descritor principal o termo sepsis / septic shock, cruzando-o com os descritores [sh] LPS,
CD14, BPI, TNF, IL-1, ibuprofen, activated protein C, antithrombin, tissue factor e corticoid. Depois, foram
recuperadas referncias bibliogrficas a partir de outras fontes e bases de dados. Sempre que pertinente, todas
as referncias foram classificadas de acordo com o nvel de evidncia, seguindo-se os critrios descritos por
Sackett [4].
II. Terapias experimentais: alvos teraputicos orientados pela patognese.
A teraputica adjunta busca interferir no processo fisiopatolgico em curso no paciente sptico ou na
preveno de sua instalao. Apesar do nosso melhor entendimento da sepse, da disponibilidade de novas
ferramentas na rea de biotecnologia e de resultados promissores em modelos experimentais, os resultados
clnicos, em grande parte, no so animadores. De uma forma geral, as estratgias da terapia experimental
so dirigidas neutralizao de produtos ou componentes bacterianos txicos, como o LPS/lipdio A,
interao desses com seus alvos celulares e modulao da resposta celular resultante dessa interao.
IIa. Interveno na interao celular do LPS
Quimicamente, a endotoxina das bactrias gram-negativas um lipopolissacardeo (LPS), que tem na sua
poro mais interna o lipdeo A, seguido do core e, na regio externa, o antgeno O, composto por cadeias
repetidas de oligossacrides. O lipdeo A a poro responsvel pela toxicidade da molcula e
antigenicamente conservado entre as bactrias gram-negativas patognicas. Dessa forma, a perspectiva de
desenvolver anticorpos contra estruturas comuns
3
do LPS, capazes de neutralizar os efeitos txicos da endotoxina de bactrias no relacionadas
sorologicamente, era muito promissora (5).
Anticorpos anti-lipdeo A, obtidos pela primeira vez em 1971 (6), mostraram capacidade de reagir com
lipdeos A livres de diversas bactrias no relacionadas. Entretanto, ainda hoje controverso se esses
anticorpos so capazes de reconhecer e ligar-se ao lipdeo A/core presentes na molcula de LPS,
protegendo-se assim de seus efeitos txicos, ou se essa eventual proteo possa ser por outros mecanismos
desencadeados pela imunizao.
Resultados experimentais promissores foram obtidos com anticorpos policlonais anti-lipdeo A/core,
desencadeando uma srie de ensaios clnicos. Em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, o uso
de anticorpos anti-E. coli J5 reduziu a mortalidade em 37% de pacientes com bacteremia por gram-negativos,
chegando a 39% no grupo com choque sptico, em relao aos pacientes que receberam placebo (7).
Entretanto, esses resultados no foram confirmados em outro estudo clnico (8). Esperava-se que resultados
mais homogneos fossem obtidos com anticorpos monoclonais anti-lipdeo A. De fato, resultados promissores
foram obtidos com anticorpos anti-lipdeo A, tipo E5, em dois ensaios clnicos, tambm prospectivos e duplo-
cegos (9,10). Interessantemente, em ambos estudos os anticorpos protegiam um subgrupo de pacientes;
todavia, enquanto um protegia pacientes mais graves, inclusive com choque (10), o outro mostrava proteo
apenas para pacientes sem choque (9). Infelizmente, esses resultados no foram confirmados em estudos de
fase III posteriores, que utilizaram anticorpos anti-lipdeo A, HA-1A (11) e E5 (12), trazendo novamente a
questo da capacidade de ligao e de proteo desses anticorpos. Trabalhando com anticorpos
monoclonais antilipideo A verificamos que a capacidade de ligao desses anticorpos ao LPS relaciona-se
inversamente com a complexidade de formao do core. Assim, anticorpos anti-lipdeo A no podem ser
recomendados para pacientes com sepse grave ou choque sptico, uma vez que os estudos com maior
amostra no demonstraram a mesma eficcia dos estudos de fase II.
A toxicidade do LPS pode tambm ser inibida interferindo na interao com a LBP ou bloqueando a interao
com o receptor CD14. Estudos experimentais
4
demonstraram que anticorpos antiCD14 inibem a interao do complexo LPS-LBP ao seu receptor em
diferentes populaes celulares, bloqueando a ativao induzida pelo LPS (13,14). Essa abordagem foi
recentemente empregada em estudo clnico, em que se avaliou o efeito do IC14, um anticorpo quimrico
antiCD14 humano, nas alteraes induzidas pela administrao de LPS em voluntrios sadios. O IC14
atenuou os sintomas clnicos e inibiu a liberao de citocinas pr-inflamatrias, acarretando apenas discreta
alterao na funo fagocitria de moncitos e granulcitos (15). Anticorpos anti-LBP mostraram proteo
aos efeitos txicos do LPS e lipdeo A em modelos experimentais, provavelmente bloqueando a liberao de
citocinas como o TNF- (16). No foram ainda publicados estudos clnicos.
Protena bactericida e indutora de permeabilidade (bactericidal/permeability increasing protein, BPI) uma
protena liberada por granulcitos, que guarda grande homologia com a LBP (17). Alm de neutralizar o LPS,
a BPI citotxica para bactrias gram-negativas. Sua atividade biolgica devido regio N terminal de
aproximadamente 25kD (18). Fragmento recombinante dessa regio foi produzido, e sua atividade
investigada em modelos experimentais e ensaios clnicos. Injeo de rBPI 23 protegeu camundongos dos
efeitos txicos do LPS, 93% de sobrevida no grupo que recebeu rBPI 23 versus 13% no grupo controle,
reduzindo a produo de TNF- e IL-1 (19). Proteo tambm foi observada em sepse em primatas (37% vs.
100% sobrevida) (20). Ensaios clnicos foram ento conduzidos em crianas com meningococcemia (21,22).
Em estudo clnico prospectivo, multicntrico, 190 crianas (duas semanas de vida a 18 anos) foram
randomizadas para receber rBPI21 e 203 para receber placebo. No houve diferena de mortalidade entre os
grupos (p=0,48), embora os autores argumentem que o estudo no teve poder de detectar diferenas de
mortalidade e surgiu menor morbidade nos pacientes expostos (22).
IIb. Interveno na cascata de citocinas inflamatrias
Experimentos animais e estudos clnicos trouxeram tona a importncia de citocinas inflamatrias na
patognese do choque endotxico e sptico e
5
fundamentaram a interveno nessa resposta do hospedeiro como potencial alvo teraputico na sepse. Ao
mesmo tempo em que se abria espao para novas abordagens, outras eram revisitadas dentro de um
contexto mais rico de informaes. o caso, por exemplo dos corticosterides.
antigo o interesse no papel dos corticosterides na fisiopatogenia da sepse e provavelmente um dos mais
recorrentes temas como terapia adjuvante. So potentes inibidores da produo de TNF-, tanto em nvel pr
como em pr-transcripcional. Diversos estudos experimentais mostraram proteo aos efeitos txicos da
endotoxina e em modelos de sepse, enquanto resultados clnicos controversos eram relatados. Em 1987,
dois grandes estudos clnicos, prospectivos, duplos-cegos e randomizados foram publicados. Nesses estudos
foram utilizadas doses elevadas de corticide (30 mg/kg de metilpredinisona por dose) (23). No se observou
diferena na preveno ou reverso do choque, nem na mortalidade geral. Todavia, duas observaes
causaram grande impacto. No subgrupo com elevao de creatinina, houve mais mortes nos pacientes que
receberam corticosterides que naqueles que receberam placebo, e, no grupo que recebeu corticosteride,
mais mortes foram relacionadas a infeces secundrias. Esses estudos tiveram repercusses importantes,
quer em relao ao planejamento de novos estudos, quer na prpria prtica mdica, visto no ser incomum
quela ocasio o uso, de certa forma emprico, de corticosterides na sepse.
Mais recentemente, no entanto, estudos clnicos enfatizaram a importncia do corticide na sepse, renovando
a necessidade de mais ensaios clnicos. Um primeiro aspecto diz respeito associao entre funo adrenal
e sobrevida na sepse. A m resposta corticotropina, refletindo maior disfuno da adrenal, foi associada
com pior evoluo em adultos com sepse (24, 25). Nveis basais de corticide e capacidade de resposta
corticotropina foram relacionados com prognstico em 189 pacientes com choque sptico, permitindo
inclusive um escalonamento de gravidade (24). Outro aspecto importante o efeito do corticide na
modulao da resposta aos vasoconstritores, normalmente alterada nos pacientes spticos (26,27). Um
estudo clnico prospectivo, randomizado, duplo-cego foi conduzido com 299 pacientes com choque sptico
(28), avaliando o
6
efeito do uso de doses baixas de hidrocortisona e fludrocortisona na mortalidade. Baseado em resultados
anteriores, antecipava-se o principal potencial de benefcio entre os pacientes que no respondessem ao
estmulo com cortitropina. De fato, observou-se nesse grupo de pacientes reduo de mortalidade aos 28
dias de observao (placebo = 63% versus corticosteride 53%, p=0,04), assim como na mortalidade
observada na UTI e no hospital, e tambm maior precocidade na retirada de drogas vasoativas (no dia 28, foi
retirado em 40% do grupo placebo versus 57% do grupo com corticosteride, p=0,001).
Os antiinflamatrios no-esteroidais (AINE) tambm foram avaliados no tratamento da sepse, por serem
capazes de induzir resposta favorvel em alguns modelos. Em estudos experimentais com ces (29), o
ibuprofeno no reduz a hipotenso arterial induzida por endotoxina, mas restaura o dbito cardaco e previne
acidose. A droga no previne alterao da permeabilidade (30), e seu efeito mais pronunciado quando
administrado antes da endotoxina (31).
Estudos clnicos demonstraram algum benefcio do ibuprofeno na sepse humana sem, no entanto, poder
comprovar reduo da mortalidade na pequena amostra de pacientes estudada (32,33,34). Bernard e
colaboradores (35) publicaram grande estudo clnico, randomizado, duplo-cego, em pacientes com sepse
grave, utilizando infuso contnua de ibuprofeno. Os efeitos mais pronunciados desse estudo foram a
diminuio do consumo de oxignio e do lactato srico. A taxa de mortalidade e a prevalncia de disfuno
orgnica no foram alteradas por essa teraputica. Esses resultados apontam para uma inefetividade dos
AINE na diminuio da letalidade dessa sndrome. Em outro estudo clnico, Arons et al (36), procuraram
comparar o uso de ibuprofeno em pacientes spticos febris e hipotrmicos, que perfazem aproximadamente
10% da populao de pacientes spticos. Comparados aos febris, os pacientes hipotrmicos tm um maior
nvel srico de TNF- e IL-6 e aumento dos metablitos urinrios de tromboxane B 2 e prostaciclina, alm de
mortalidade significativamente maior, de 70% contra 35% para os febris. Nesses pacientes hipotrmicos, o
tratamento com ibuprofeno aumentou os dias livres de disfunes orgnicas graves e reduziu a mortalidade:
de 90% (18 de 20) nos pacientes tratados com placebo para 54% (13 de 24) nos pacientes tratados com
ibuprofeno.
7
Devido pequena amostra desse estudo, no se poderia, a princpio, recomendar seu uso rotineiro.
Outra abordagem nessa linha o uso de pentoxifilina, um derivado da metilxantina, que atua na modulao
da produo de TNF- no nvel pr-transcricional (37). Em um estudo clnico (38) envolvendo neonatos
prematuros, foram includas 100 crianas com diagnstico de sepse, confirmado com hemocultura positiva,
randomizadas para receberem pentoxifilina (n=40; 5mg/kg/hr por 6 horas durante 6 dias), ou placebo (n=38).
Houve reduo dos nveis de TNF-, mas no de IL-1, no grupo com pentoxifilina. Apenas uma criana
morreu nesse grupo em contraste com 6 no grupo placebo (p= 0,046). Observou-se ainda menor disfuno
orgnica no primeiro grupo.
Interveno mais especfica, isto , neutralizao com anticorpos ou outros antagonistas, como molculas
quimricas com pores de receptores, tem sido dirigida ao TNF- e IL-1. Nesse sentido, a importncia
dessas citocinas na fisiopatologia da sepse e o desenvolvimento da biotecnologia contriburam para a
realizao desses estudos. Alguns estudos que fundamentaram essa linha demonstraram que (a) infuso de
TNF e IL-1 em animais ou mesmo humanos causa queda da presso arterial e coagulopatia, freqentemente
observadas na sepse; (b) nveis plasmticos desses mediadores so freqentemente elevados em pacientes
com essa sndrome; (c) bloqueio especfico da ao desses mediadores em animais com sepse-smile reduz
a mortalidade.
Especificamente em relao ao TNF, ele o mediador que, isoladamente, poderia desencadear um espectro
de alteraes hemodinmicas, metablicas, de leso tecidual e de disfuno orgnica, tornando
extremamente atraente sua inativao. Estratgias para antagonizar o TNF incluem anticorpos monoclonais
antiTNF e receptores solveis de TNF. Com poucas excees, a neutralizao do TNF- em estudos animais
previne choque e morte aps desafio sptico, protegendo, dessa forma, esses animais dos efeitos txicos do
LPS e de bacteremias fatais.
Estudo de fase I com anticorpos murinos antiTNF- humano (39) demonstrou meia-vida de 52 horas e
poucos efeitos colaterais.
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Subseqentemente, estudo de fase II (40), multicntrico, foi realizado envolvendo 80 pacientes com sepse
grave. Esse estudo comprovou a boa tolerabilidade do medicamento, sem, no entanto, mostrar qualquer
reduo na taxa de mortalidade. Dois anos mais tarde, Dhainaut et al. (41) relataram um estudo envolvendo
42 pacientes (fase II), randomizados, para receberem placebo ou trs diferentes doses de um anticorpo
humanizado antiTNF-. A taxa de mortalidade foi similar entre os grupos.
Vrios estudos clnicos (fase III), prospectivos, randomizados e duplo-cegos, utilizando anticorpos
monoclonais, no mostraram benefcios na evoluo desses pacientes. Reinhart et al. (42) demonstraram
que a infuso de um anticorpo monoclonal antiTNF, em um grupo de pacientes com sepse grave ou choque
sptico no mostrou qualquer diferena na taxa de mortalidade entre os grupos, tratamento e placebo.
Apenas em um subgrupo de pacientes com concentrao srica de IL-6 superior a 1.000pg/ml, a taxa de
mortalidade mostrou uma tendncia diminuio. Da mesma forma, o INTERSEPT (International Sepsis Trial
Study Group) no foi capaz de mostrar qualquer benefcio dessa teraputica (43). A taxa de mortalidade no
28 dia de hospitalizao foi similar entre os grupos. Aproximadamente nove meses aps esse estudo ter
comeado, uma anlise intermediria do NORASEPT (American Sepsis Trial North), utilizando o mesmo
anticorpo monoclonal, indicou que no haveria qualquer benefcio da infuso desse medicamento em
pacientes sem choque. Dessa forma, a incluso desses pacientes no estudo INTERSEPT foi interrompida. A
taxa de mortalidade permaneceu similar entre os grupos, sendo identificada apenas uma reduo no tempo
de choque sptico. O NORASEPT II (44) envolveu 1.900 pacientes com choque sptico e, novamente, no
demonstrou alterao na taxa de mortalidade. No entanto, o desenvolvimento de coagulao intravascular
disseminada foi reduzido nos pacientes tratados com antiTNF.
Outra estratgia de bloquear a ao do TNF seria a utilizao de receptores solveis dessa citocina. Dois
estudos fase III utilizaram diferentes receptores solveis com esse intuito (45,46). O primeiro, publicado em
1996 por Fisher et al. (45), utilizou o p75, em trs doses diferentes, comparados com placebo, em pacientes
com sepse grave e choque sptico. O estudo mostrou um aumento,
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dia e melhora da disfuno orgnica em pacientes com sepse grave com nveis de IL-6 > 1.000 pg/ml
(SEPTEST positivo). Nesses pacientes, a taxa de mortalidade no grupo placebo atingiu 47,6%, enquanto no
grupo afelimomab,. 43,6% (p = 0.041), com reduo do risco relativo de morte de 14,3% (os dados completos
desse estudo ainda no foram publicados). dose-dependente, da taxa de mortalidade no grupo que recebeu o
antagonista de TNF. O segundo estudo (46), envolvendo 1.342 pacientes com sepse grave, com ou sem
choque precoce, mostrou que a taxa de mortalidade entre os grupos placebo e tratamento foi a mesma,
assim como o tratamento no influenciou a incidncia ou a resoluo das disfunes orgnicas. Dessa forma,
poder-se-ia concluir que a estratgia de bloquear o TNF- no trouxe qualquer benefcio para pacientes
spticos, podendo at ter sido prejudicial. No entanto, o estudo MONARCS (47), fase III, utilizando o
medicamento afelimomab (anticorpo monoclonal antiTNF, mostrou resultados diferentes dos outros estudos
envolvendo o bloqueio de TNF. Essa interveno resultou na reduo significativa da taxa de mortalidade no
28o
Entre as substncias capazes de inibir IL-1, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) tem sido o mais bem
estudado e caracterizado. IL-Ira produzido por macrfagos em resposta a diferentes produtos microbianos.
Esse antagonista reconhece e se liga a ambos os tipos de receptores de IL-1 e no possui nenhuma
atividade agonista. IL-Ira liga-se a seu receptor e impede a ligao de L-1, bloqueando, dessa forma, o sinal
de transduo e, por conseguinte, as respostas celulares induzidas por IL-1.
A forma no-glicosilada de IL-Ira foi isolada, purificada e produzida pela tecnologia de DNA recombinante,
utilizando a fermentao de E. coli. IL-Ira previne a morte em modelos animais de endotoxinemia e
bacteremia por E. coli e atenua a queda de presso arterial aps infuso de endotoxina ou bactrias Gram-
negativas e Gram-positivas (48).
IL-1ra recombinante humana diminui a produo de IL-6 de clulas mononucleares do sangue perifrico aps
estimulao, ex-vivo, com endotoxina, em voluntrios sadios. Devido potente atividade intrnseca da IL-1
sobre o tecido-alvo, necessrio administrar IL-Ira recombinante humana sob infuso
10
contnua, em uma dose que crie um grande excesso molar acima da concentrao de IL-1 mensurada.
Com base nessas informaes, um estudo clnico (49), fase II, foi realizado em 99 pacientes com sndrome
sptica, comparando os efeitos de IL-1ra (em diferentes doses) com placebo. IL-1ra foi bem tolerado e houve
uma diminuio, dose-dependente, da taxa de mortalidade: 44% em 25 pacientes do grupo placebo, 32%
para os 25 pacientes que receberam 17mg/h de IL-1ra, 25% para os 24 pacientes que receberam 67mg/h de
IL-1ra e 18% para os pacientes que receberam 133mg/h. No entanto, estudo em fase III (50), envolvendo 893
pacientes randomizados para receberem Il-1ra recombinante humana ou placebo, demonstrou uma reduo
na taxa de mortalidade de 15%, sem, contudo, significncia estatstica (p=0.22). Os resultados dessa fase III
tambm sugeriram que o maior benefcio alcanado com essa teraputica esteve diretamente relacionado
com a gravidade dos pacientes. Mais recentemente outro estudo (51), envolvendo uma grande amostra de
pacientes, com sepse grave e choque sptico, demonstrou que a infuso de Il-1ra no esteve associada
reduo da taxa de mortalidade.
Em virtude desses resultados, novamente, deve-se concluir que essa teraputica no ofereceu benefcio
adicional a esse grupo de pacientes e, portanto, no deve ser indicada para pacientes spticos graves.
Vrios aspectos devem ser considerados para explicar o fracasso da abordagem de neutralizar os efeitos das
citocinas inflamatrias como terapia adjunta da sepse. Trs deles so muito relevantes. O primeiro e bvio
que essa resposta fundamental no controle das infeces. Demonstrou-se experimentalmente que a
neutralizao do TNF-, atravs de antagonistas e da deleo gentica, embora proteja os animais do
choque endotxico, torna-os mais suscetveis infeco. Outro aspecto que a associao entre nveis
elevados de TNF- e mau prognstico na sepse, demonstrada inicialmente em pacientes com
meningoccemia, no foi consistentemente observada em pacientes com outros quadros spticos. Alguns
estudos no encontraram tal associao, e outros, entre os quais um de nosso grupo, associaram a presena
de TNF- com maior competncia imunolgica e melhor prognstico (Rigato et al. Infection 1996).
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interessante notar que grande parte dos pacientes que recebeu inibidores do TNF- nos ensaios clnicos no
tinha nveis circulantes detectveis dessa citocina. Por ltimo, importante considerar que o prprio
organismo procura controlar a resposta inflamatria em curso durante a infeco. Demonstrou-se h alguns
anos que a produo de citocinas inflamatrias, como TNF- e IFN-, estava diminuda quando se
estimulavam clulas do sangue perifrico de pacientes spticos (Mitov et al. Infection 1997; 25:206-212; Ertel
et al Blood 1.995; 85: 1341-1347). Pudemos demonstrar que, enquanto a produo de TNF- e IFN-
encontra-se diminuda, a produo de IL-10 est preservada, sugerindo uma regulao diferenciada da
resposta inflamatria (Rigato & Salomao, Shock 2003; 19:113-116). A menor capacidade de produo de
TNF- por moncitos de pacientes spticos foi por ns demonstrada em nvel celular, atravs da deteco
intracelular de TNF- por citometria de fluxo (Salomao et al. Journal of Endotoxin Research 2002; 8: 371-
379). A regulao negativa da atividade dos moncitos pode ser modulada por componentes sricos
(Kitchens et al J Clin Invest 2001; 108: 485-93; Zweigner J et al Blood 2001; 98: 3800-3808) e em nvel celular
(Salomao et al. Journal of Endotoxin Research 2002; 8: 371-379).
IIc. Terapia direcionada para controlar os efeitos sistmicos induzidos pelo LPS (ou outros produtos
bacterianos) e pelas citocinas.
Uma das mais promissoras abordagens adjuntas a modulao dos efeitos do xido ntrico (NO), uma
molcula com mltiplos efeitos biolgicos que desempenha fundamental papel no choque sptico. O NO
sintetizado pela ao da xido-ntrico-sintase, que existe na isoforma constitutiva (tipo I e III) e na isoforma
induzvel (tipo II). As isoformas constitutivas (cNOS) so expressas em clulas neuronais (tipo I) e endoteliais
(tipo III), e as isoformas induzveis (iNOS) so expressas em diversas clulas, incluindo macrfagos (52).
Enquanto cNOS responsvel pelas reaes de homeostasia, a iNOS envolvida em situaes de estresse,
como aquelas induzidas pelo LPS ou citocinas. Alguns ensaios clnicos foram conduzidos com antagonistas
no seletivos de NOS, envolvendo casusticas extremamente pequenas. Embora alguns efeitos benficos
tenham
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sido observados, como aumento da presso arterial mdia e reduo da necessidade de drogas vasoativas
(52, 54, 55), efeitos deletrios, atribudas principalmente pela inibio no seletiva da NOS, foram
observados. Infelizmente, um amplo estudo de fase III foi interrompido por apresentar maior mortalidade no
grupo de interveno (L-NAME) do que no grupo placebo (dados no publicados at dezembro de 2002).
Devido s complexas interaes entre inflamao e coagulao, h um enorme interesse neste promissor
alvo teraputico, que a interface desses dois mecanismos fisiopatolgicos em pacientes spticos. Citocinas
inflamatrias podem ativar a cascata da coagulao, resultando em consumo dos fatores de coagulao, com
as complicaes inerentes, alm de importantes repercusses na prpria gnese de fatores inflamatrios e
outros mediadores como bradicinina , agravando o quadro de hipotenso e perfuso tecidual. Entre as
abordagens possveis, temos o uso de inibidor do fator tecidual e a infuso de antitrombina e protena C
ativada.
Em relao ao fator tecidual, a maioria dos estudos foi conduzida utilizando a forma recombinante do inibidor
do fator tecidual (TFPI). Estudos em voluntrios expostos injeo de LPS mostraram reduo da gerao
de trombina, sem alterao significativa dos nveis de citocinas (56). Resultados promissores foram relatados
em estudo de fase II, que incluiu 210 pacientes com sepse grave. Os grupos no diferiram significativamente
em relao a efeitos adversos e, foi observada reduo de mortalidade (20%) quando se consideraram todos
os indivduos tratados (foram utilizadas duas doses diferentes) em comparao ao grupo que recebeu
placebo (57). Com os resultados obtidos, foi desencadeado estudo de fase III, recentemente concludo
(dados no publicados at dezembro de 2002).
Importante diminuio dos nveis circulantes de protena C e de antitrombina observada em pacientes
spticos. Protena C humana (hPC), uma protena plasmtica dependente de vitamina K, desempenha papel
fundamental na regulao da hemostasia. Essa complexa protena circula na sua forma inativa, atuando na
superfcie endotelial e nas plaquetas, aps converso para sua forma ativa. Essa forma ativa (APC) funciona
como anticoagulante, inativando os fatores
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Va e VIIIa, bloqueando, dessa forma, a gerao de trombina. A capacidade da APC de inibir a gerao de
trombina poderia reduzir os efeitos inflamatrios mediados por ela, diminuindo a clivagem do receptor de
trombina e, subseqentemente, reduzindo a ativao plaquetria e da clula endotelial. Demonstrou-se
recentemente que a APC pode modular diretamente a funo endotelial, induzindo a expresso de genes
com atividade antiinflamatria e inibindo a morte cellular por apoptose (58). Alm disso, APC tambm
mostrou-se capaz de inibir a ativao de moncitos e macrfagos alveolares induzidas por LPS e por
citocinas. APC foi usada em uma srie de estudos experimentais e clnicos (59, 60), incluindo aqueles de fase
II, que levaram conduo de um estudo de multicntrico de fase III. Nesse estudo (61), prospectivo,
randomizado e duplo-cego, foram arrolados 1.690 pacientes com sepse grave, sendo 840 no grupo controle e
850 no grupo tratado. Observou-se uma reduo do risco relativo de morte de 19,5% e reduo do risco
absoluto de morte de 6,1% (p=0,005) em favor do grupo tratado, sendo a incidncia de sangramento mais
alta neste grupo (p=0,06).
Resultados experimentais e ensaios clnicos promissores foram igualmente obtidos com antitrombina. Estudo
multicntrico de fase II foi publicado junto a uma meta-anlise dos ensaios clnicos de antitrombina,
apontando para uma reduo de 39% da mortalidade nos pacientes tratados (62), o que levou a um grande
estudo de fase III. Esse estudo (63), randomizado, prospectivo, duplo-cego, incluiu 2.314 pacientes, sendo
1.157 de cada grupo. No houve diferena de mortalidade no grupo que recebeu antitrombina III (38,9%) e no
grupo controle (38,7%). Importante equvoco desse estudo foi permitir a administrao de heparina
concomitante antitrombina III, o que resultou em aumento do risco de hemorragia.
A abordagem teraputica adjuvante da sepse baseada na sua patognese uma realidade e uma
perspectiva, cujos horizontes se ampliam medida que ampliam nossos conhecimentos de sua complexa
fisiopatogenia.
O fator de ativao plaquetrio (PAF) um potente fosfolipdio autacide implicado como mediador em
diferentes patologias, incluindo a sepse. Diversos estudos avaliaram o potencial benefcio do uso de
antagonistas do PAF na terapia
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da sepse. Em 1994, um estudo clnico de fase III, que incluiu 262 pacientes com sndrome sptica, avaliou o
efeito de um antagonista natural do receptor do PAF, o BN 52021. O estudo, embora no demonstrasse
proteo na populao estudada, indicava proteo significativa em paciente com sepse por bactrias gram-
negativas (p=0.03) (Dhainaut J et al Crit Care Med 1994; 22: 1720-8). Esses resultados levaram conduo
de outro estudo pelos mesmos pesquisadores, que incluiu 690 pacientes com sepse grave, possivelmente
associada com infeco por bactrias gram-negativas, que no demonstrou reduo significativa da
mortalidade (Dhainaut J et al Crit Care Med 1998; 26: 1927-31). Dois outros estudos de fase II, um deles
incluindo pacientes com choque sptico, no demonstraram reduo da mortalidade. Em um deles, no se
demonstrou melhora no estado hemodinmico, da funo respiratria e escores de falncia orgnica (Vincent
et al Crit Care Med 2000; 28: 638-42), enquanto em outro, foi referida melhora desses parmetros (Poeze M
et al, Shock 2000; 14: 421-8).
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Recomendaes:
1) Interveno na interao celular do LPS:
a) Anticorpos anti-lipdeo A/core: levou a resultados clnicos conflitantes. Permanece questionvel a
capacidades desses anticorpos de neutralizarem os efeitos do lipdeo A presentes no LPS. Anticorpos
antilipdeo-A no podem ser recomendados para o tratamento de pacientes com sepse grave/choque sptico.
Nvel de evidncia I; grau A.
1 b) Bloqueio CD14 e anticorpos anti-LBP: ainda em fase experimental. Um nico estudo clnico publicado
em voluntrios sadios. No existem evidncias que sustentem o uso clnico tanto de anticorpos
antiCD14 quanto antiLBP.
2 c) Protena bactericida e indutora de permeabilidade (bactericidal/permeability increasing protein, BPI).
Bom suporte experimental; estudo clnico no mostrou reduo de mortalidade em crianas com
meningococcemia. Nvel de evidncia I; grau B.

2) Interveno na cascata de citocinas inflamatrias

a) Corticosterides: considervel suporte experimental; estudos clnicos enfatizaram sua importncia na
sepse, levando a novos ensaios clnicos.
Doses altas (30 mg metilpredinisona/kg): sem benefcio, podendo at mesmo ser deletrio. Nvel de
evidncia I; grau A.
Doses baixas. Estudo clnico usando baixas doses de corticosteride (50mg hidrocortisona a cada 6h e
fludrocortisona 50ug/dia) por 7 dias reduziu a mortalidade em pacientes com choque sptico e disfuno
adrenal. Indicado para pacientes com choque sptico que apresentam disfuno adrenal relativa. Nvel de
evidncia II; grau C.
b) Pentoxifilina. Poucos estudos clnicos conduzidos; um estudo em crianas com sepse mostrou proteo, e
outro em adultos no alterou mortalidade. Mais estudos so necessrios antes de seu uso na clnica.
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c) Antagonistas do TNF-. Pode-se considerar hoje que o suporte experimental constitua uma viso parcial
dos efeitos dessa citocina, desconsiderando sua importante contribuio como defesa do hospedeiro. Muitos
pacientes submetidos terapia com antagonistas no tinham nveis detectveis na circulao. A maioria dos
estudos clnicos, fase III, no mostrou benefcios. Um estudo (receptor solvel p75) apresentou maior
mortalidade no grupo tratado. Pacientes com nveis sricos de IL-6 superior a 1000 pg/ml, apresentaram
reduo de mortalidade quando tratados com anticorpos monoclonais. Em sntese, os resultados so
conflitantes quanto real eficcia dessa interveno. Nvel de evidncia I; grau B.
d) Antagonistas da IL-1. Suporte experimental na mesma direo dos estudos com TNF-. Estudos clnicos
no demonstraram benefcio. Nvel de evidncia I; grau A.
3) Terapia direcionada a controlar efeitos sistmicos
a) Inibidores do xido ntrico: o uso de inibidores no especficos de NOS inibe a enzima constitutiva e
induzvel; pode, em parte, justificar a ausncia de efeitos benficos em alguns estudos experimentais. Um
estudo de fase III utilizando L-NAME como antagonista foi suspenso por aumentar a mortalidade (dados no
publicados).
b) Inibidores da via do fator tecidual: resultados promissores em estudo de fase II. Estudo de fase III concludo e
no publicado.
c) Antitrombina: resultados promissores obtidos em estudos experimentais de fase II. Estudo de fase III no
confirmou benefcio. Questiona-se se o projeto desse estudo, permitindo o uso de heparina, foi adequado. No
deve ser usada na clnica at que novos estudos confirmem seu potencial benefcio Nvel de evidncia I; grau
B.
d) Protena C: suporte em estudos experimentais e clnicos de fase II, teve seu beneficio confirmado em um
amplo estudo de fase III. Uso liberado pelo FDA em pacientes com sepse grave