Incluso los bajos niveles de actividad fsica mejoran la funcin

vascular en las mujeres posmenopusicas con sobrepeso y

obesidad
La actividad fsica regular se asocia con un menor riesgo de eventos
cardiovasculares y, por lo tanto, es un componente central en la prevencin
primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares1,2. Actualmente,
varios importantes organismos cientficos recomiendan y alientan al menos de
2,5 a 5 horas / semana De PA de intensidad moderada o entrenamiento de
ejercicio aerbico, o de 1 a 2,5 horas / semana de ejercicio de intensidad
intensa.3,4
El aumento de la PA modula el estrs oxidativo y la biodisponibilidad del xido
ntrico (NO), ambos factores que contribuyen a mejorar la funcin endotelial ya
reducir el riesgo cardiovascular5,6. Se sabe que los hombres y mujeres
sedentarios tienen disminucin de la dilatacin dependiente del endotelio. La
funcin endotelial es cuidadosamente controlada principalmente por la
biodisponibilidad del NO y por los reflejos simpticos y parasimpticos.7 La
biodisponibilidad del NO es, en parte, el resultado de un equilibrio entre la
produccin y la neutralizacin de especies reactivas de oxgeno. En este
contexto, el aumento de las concentraciones de dimetil arginina asimtrica
(ADMA), un anlogo de L-arginina endgeno, puede desacoplarse el odo nitrco
sintasa endotelial que perjudica la produccin de NO, pero tambin aumenta la
produccin de superxido en el endotelio vascular.8 Los datos sobre seres
humanos y animales muestran una clara asociacin entre la produccin de
especies reactivas de oxgeno y activacin del impulso simptico, que puede
causar deterioro desde la liberacin y funcin del NO.9.10 Todos estos factores
son de especial inters en las mujeres posmenopusicas porque la deficiencia
de estrgeno esta asociada con el incremento de estrs oxidativo y reflejos
simpticos. Aunque la PA tiene un claro impacto positivo en el riesgo
cardiovascular, algunos tipos y niveles de PA se han asociado con un aumento
de la oxidacin a corto plazo y el impacto sobre la funcin endotelial es
controversiales13,14. Por otra parte, la baja adherencia a las intervenciones de
AP en estudios comunitarios de gran tamao refleja la dificultad de
implementar un plan de PA.15,16 Esta baja adherencia tambin contribuye a
las diferencias en los estudios mencionados. La participacin de grupos
crnicamente sedentarios con lmites fsicos, como el envejecimiento y la
obesidad, en un programa de AP es bastante difcil. Un programa de PA de baja
intensidad podra aumentar la adherencia. Sin embargo, no se ha evaluado el
impacto real de este nivel de PA sobre el rendimiento cardiovascular y los
factores intermedios de riesgo cardiovascular, como el estrs oxidativo, la
frecuencia cardiaca en reposo (RHR) y la funcin endotelial. En este trabajo,
nuestro objetivo es determinar si la implementacin de un programa de PA de
baja intensidad en un grupo de mujeres posmenopusicas sedentarias con
sobrepeso y obesidad tiene algn impacto sobre el estrs oxidativo y la
reactividad vascular de las arterias pequeas como marcador sustituto de la
funcin endotelial.
METODOS
Diseo, poblacin, evaluacin clnica e intervencin
Este es un estudio anidado de un programa de atencin primaria de la
comunidad, BStep por paso, [que incluye a todos los centros de atencin
primaria de la ciudad de Reus, Espaa. De acuerdo con el objetivo del estudio,
se incluyeron 47 mujeres con sobrepeso y obesas posmenopusicas del
Programa Paso a Paso. Los criterios de inclusin fueron los siguientes:
postmenopusicas, al menos 1 ao desde la ltima menstruacin, y sobrepeso
(ndice de masa corporal entre 25 y 30 kg / m2) u obesos (ndice de masa
corporal superior a 30 kg / m2 o circunferencia de cintura mayor de 88 cm,
como, segn lo especificado por el Panel de Tratamiento de Adultos III criterios
clnicos para la obesidad abdominal). Los criterios de exclusin fueron los
siguientes: enfermedad cardiovascular previa; Afecciones crnicas renales,
hepticas, pulmonares o neurodegenerativas; Y antecedentes de neoplasia o
enfermedades graves que pueden interferir con la capacidad de cumplir con el
protocolo del estudio. El programa paso a paso ha sido seguido por ms de 500
hombres y mujeres con mayor riesgo cardiovascular en los ltimos 8 aos. El
objetivo de este programa comunitario es impulsar un estilo de vida saludable
en las personas con mayor riesgo cardiovascular. Consiste en sesiones de
caminata de baja intensidad de 1 hora dos veces por semana. Estas sesiones
son dirigidas por profesionales de la salud y la educacin fsica. Antes de cada
sesin, los participantes firmaron una lista de asistencia. Un examen fsico
completo, incluyendo los componentes del estilo de vida (dieta, PA y
tabaquismo), la evaluacin de la antropometrca, Y bioqumica, grasa
abdominal y estudios vasculares (ndice de hiperemia reactiva de las arterias
pequeas [saRHI]) antes y despus del perodo de seguimiento de 4 meses. El
coeficiente de variacin global del riesgo se evalu utilizando el puntaje de
riesgo de Framingham. La PA de ocio fue cuantificado como tareas equivalentes
metablicas (MET) por semana utilizando el cuestionario de Minnesota
adaptado para la poblacin espaola.17 Se utiliz un cuestionario
semicuantitativo de frecuencia de alimentos validado para evaluar los hbitos
dietticos.18 La adherencia al patrn diettico mediterrneo se evalu usando
la dieta mediterrnea (Rango, 0-55) .18 El estatus del tabaco se evalu
mediante cuestionarios estandarizados administrados por proveedores de
atencin mdica.19 Se mantuvo el tratamiento farmacolgico habitual de las
mujeres. Para lograr una potencia del 80% para detectar una diferencia entre
las medias de 0,04 en saRHI, 0,02 en ADMA y 0,01 en plasma de superxido
dismutasa (SODa) y plasma de glutatin peroxidasa (GPXa), con un nivel de
significancia (>) de 0,05 -tail), calculamos el tamao de la muestra usando
GraphPad StatMate 2.00. El tamao de la muestra requerida fue de 45
participantes.
Este estudio se llev a cabo de acuerdo con las directrices de la Declaracin de
Helsinki, y todos los procedimientos con participantes humanos fueron
aprobados por el Comit de Investigacin tica y Clnica del hospital. Se obtuvo
un formulario de consentimiento informado escrito de todos los participantes.
Medicin de la funcin de RHR y de la pequea arteria
RHR y saRHI se midieron utilizando la tonometra de arteria perifrica (PAT)
(EndoPAT-2000, Itamar Medical Ltd, Israel). Ambas mediciones se realizaron en
una habitacin tranquila controlada por temperatura (22-24C) despus de que
los participantes haban ayunado durante 12 horas y se haban abstenido de
fumar o ejercicios extenuantes durante 24 horas. Los participantes
descansaban en un ambiente relajado, tranquilo y uniformemente iluminado
mientras el dispositivo registraba cambios en las ondas de pulso en las arterias
digitales. PAT se ha descrito en otra parte.20 Se realiza una medicin de
referencia de 5 minutos, despus de lo cual el manguito se infla
suficientemente por encima de la presin sangunea sistlica basal para
producir isquemia. Despus de 5 minutos de oclusin, el manguito se desinfla
rpidamente, y el trazado PAT se registra durante 5 minutos adicionales. Las
mediciones del flujo sanguneo de dos puntas de los dedos en diferentes brazos
de prueba de manos y un brazo de control se compararon despus de un
perodo de estabilizacin. Un segundo par de medidas para la comparacin se
tom antes y despus de 5 minutos de isquemia braquial en el brazo de
prueba. Los resultados se procesaron con software especfico para calcular la
vasodilatacin refleja postisqumica observada cuando se compararon las
mediciones del brazo de prueba (antes y despus de la isquemia) con las del
brazo de control. El valor generado se denomin saRHI. La rigidez arterial,
medida como ndice de aumento, tambin se determin durante la misma
exploracin y se proces con software especfico analizando las diferencias en
la amplitud de la onda de pulso antes y despus de la isquemia en
comparacin con el brazo de control. Luego se calcul el ndice de aumento
ajustado a 75 latidos / minuto.
Determinacin de la grasa subcutnea y visceral
Se utiliz una ecografa MyLab 50 X-Vision (Esaote, Italia) equipada con una
sonda de ultrasonido de matriz lineal (7,5-12 MHz) para evaluar la grasa
corporal de acuerdo con el consenso de revisin de imagen de ultrasonido.21
Brevemente, los espesores de grasa subcutnea y grasa preperitoneal Se
midieron colocando la sonda perpendicular a la piel en el epigastrio. El grosor
de la grasa subcutnea se define como la distancia entre la superficie anterior
de linea alba y la barrera de grasa-piel. La grasa preperitoneal se extiende
desde la superficie anterior del hgado (lbulo izquierdo) hasta la superficie
posterior de la linea alba.
Determinaciones bioqumicas
Los parmetros bioqumicos estndar se determinaron mediante los mtodos
habituales. Se midieron glucosa, colesterol, triglicrido, Apo B100, Apo AI,
colesterol de lipoprotena de baja densidad directa, colesterol de lipoprotena
de alta densidad y protena C reactiva de alta sensibilidad mediante ensayos
enzimticos e inmunoturbidimtricos (Spinreact SA, Espaa y Wako Chemicals
GmbH, Alemania) Adaptado al autoanalizador Cobas Mira Plus (Roche
Diagnostics, Espaa). Los niveles de superxido dismutasa y lisado de
eritrocitos (SODc), SODa, glutatin peroxidasa eritrocito lisado (GPXc) y GPXa
se determinaron mediante ensayos comercialmente disponibles de acuerdo con
las instrucciones del fabricante (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). Los
niveles plasmticos de ADMA (ADMA-ELISA, Immunodiagnostik AG, Alemania) y
de colesterol oxidado de lipoprotena de baja densidad (oxLDL-ELISA, Mercodia,
Suecia) se determinaron comercialmente Inmunoensayos disponibles de
acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los niveles de protena 4 de unin
a cidos grasos (FABP4), Se determinaron con kits ELISA comerciales (Bio
Vendor Laboratory Medicine Inc, Brno, Repblica Checa).
Anlisis estadstico
Los datos se presentan como media (SD) o mediana (rango intercuartlico) para
variables continuas y como frecuencias para variables categricas. La
normalidad de la distribucin de las variables se evalu con la prueba de
Kolmogorov-Smirnov. Se analizaron las diferencias entre PA y datos
antropomtricos, bioqumicos o vasculares con anlisis de varianza o prueba de
Kruskall-Wallis para variables continuas o con prueba W2 para variables
categricas. La asociacin univariada se prob mediante el anlisis de
correlacin de Spearman. Se realiz una prueba de regresin logstica por
etapas mltiple para evaluar los determinantes de saRHI en los participantes
de nuestro grupo de estudio. La variable dependiente de inters fue saRHI. Las
variables independientes se seleccionaron sobre la base de un anlisis
univariado y de variables conocidas como asociadas con la variable
dependiente, de acuerdo con nuestros estudios previos. En esta prueba, las
variables independientes fueron edad, tabaquismo, aumento de MET / hora /
semana, disminucin de la circunferencia de cintura y cambios en GPXa, SODa,
RHR y ADMA. Los valores de P se calcularon como dos caras; P G 0,05 se
consider estadsticamente significativo. Para evitar el sesgo de comparaciones
mltiples, se aplic la correccin de Bonferroni al evaluar las variables de
resultado (Tabla 2), considerando P G 0,005 como el umbral de significacin
estadstica. SPSS versin 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) se utiliz para todos los
anlisis estadsticos.
Resultados
Entre 53 mujeres posmenopusicas reclutadas en el programa paso a paso, 47
asistieron a la exploracin clnica final y completaron el protocolo del estudio
(Fig. 1). La media de asistencia a las sesiones de PA fue del 74%. Despus de la
intervencin, se observ un aumento de MET / hora / semana (7.3 [2.9] vs 14.2
[1.1], P G 0.001). Las mediciones antropomtricas, la puntuacin de la dieta
mediterrnea, la distribucin de la grasa corporal y las caractersticas
bioqumicas generales no cambiaron durante la intervencin (Tabla 1). Las
variaciones de las enzimas antioxidantes y de los determinantes vasculares
entre la lnea de base y el final de la intervencin se muestran en la Tabla 2. Se
observaron aumentos significativos en las concentraciones intraeritrocitarias y
plasmticas de superxido dismutasa (SODc, 2.075 [874] vs 3.331 [1.055] U /
grHb, PG 0.001 ) Y GPXc intraeritrocitario (9.506 [3.488] frente a 12.628
[2.472] Kmol / min / grHb, PG 0.001). (1,97 [0,51] vs 2,26 [0,77], P = 0,043, no
significativo) segn una disminucin significativa de los niveles de ADMA (0,48
[0,009] vs 0,40 [0,08] Kmol / L, P G 0,001). El colesterol oxidado de
lipoprotenas de baja densidad no cambi significativamente (83 [29] vs 77
[32] U / L, P = 0,291). RHR disminuy un 6,6% (9,8%) despus de la
intervencin (P G 0,001). Las pruebas univariadas mostraron que el aumento
de PA se asoci positivamente con los aumentos de saRHI (r = 0,330, P =
0,027, Fig. 2A) y GPXc (r = 0,299, P = 0,05). Por otra parte, PA inversamente
correlacionada con los cambios en la glucosa (r = j0,310, P = 0,038), peso
corporal (r = j0,451, P = 0,002), y RHR (r = j0,297, P = 0,047). Los cambios en
el saRHI se correlacionaron inversamente con los cambios en RHR (r = j0.364,
P = 0.021, Fig. 2B). Los participantes con mayores aumentos en saRHI tuvieron
mayores aumentos en los niveles de SODc en comparacin con los
participantes que tuvieron aumentos ms pequeos en saRHI (2 134 [411] vs
326 [286] U / grHb, P = 0,04). Se realiz una prueba de regresin logstica
mltiple por etapas para evaluar los principales determinantes de la mejora de
la funcin endotelial, utilizando el aumento de saRHI como variable
dependiente. Las variables independientes incluyeron edad, tabaquismo,
aumento de MET / hora / semana, disminucin de la circunferencia de la
cintura, aumento de GPXc, aumento de SODc, cambios en RHR y disminucin
de ADMA. Despus del ajuste para las interacciones, el mejor modelo predictor
(R2 Nagelkerke = 0,427; 81,4% de los valores pronosticados correctamente)
incluy el tabaquismo, el aumento de MET / hora / semana, los cambios en RHR
y el aumento en GPXc. Cuando esta prueba fue forzada, el aumento de MET /
hora / semana (A = 2,63; IC del 95%, 1,24-4,19; P = 0,019), cambios en el RHR
(A = 1,96; IC del 95%, 1,01-5,03; P = 0.048), y el aumento en GPXc (A = 2.64;
IC del 95%, 1.18-5.08; P = 0.021) permanecieron como predictores
independientes de la mejora de saRHI (Fig. 3).
Discusin
Nuestro trabajo muestra que la PA de baja intensidad aplicada a las mujeres
posmenopusicas con sobrepeso y obesidad sedentarias mejora varios
parmetros asociados con la salud cardiovascular y que existe una alta
adherencia a dicho programa PA. Las recomendaciones internacionales de
diferentes sociedades cientficas establecen al menos 2,5 a 5 horas / semana
de caminata de intensidad moderada para reducir el riesgo cardiovascular.3,4
Sin embargo, incluso esta pequea cantidad de actividad no puede ser
satisfecha por muchas personas mayores, discapacitadas o metablicamente
limitadas, Tales como aquellos con obesidad. Por lo tanto, se justifica una
evaluacin del impacto de los niveles de ejercicio por debajo de estas
recomendaciones. Una intervencin de PA de baja intensidad da como
resultado un sistema antioxidante aumentado, medido por la actividad de las
enzimas superxido dismutasa y glutatin peroxidasa. Los aumentos de estas
enzimas sugieren un mejor estado antioxidante, aunque no se observ ningn
efecto sobre la oxidacin lipdica plasmtica, medido con niveles de
lipoprotenas de baja densidad oxidadas. SaRHI, un sustituto de la funcin
endotelial, mostr una tendencia estadstica no significativa Aunque no
significativo, el aumento de saRHI se asoci positivamente con el aumento de
la PA y la mejora de los parmetros oxidativos, e inversamente asociado con
los niveles de ADMA y RHR, en concordancia con un beneficio general en
parmetros de salud cardiovascular. La evidencia actual sugiere que la PA
mejora varios factores de riesgo cardiovascular clsicos y medidas de los
nuevos biomarcadores de riesgo cardiovascular, incluyendo estrs oxidativo,
1,2,22,23 disfuncin de la pared endotelial, 5,6,13,23 y alta RHR.11 Prdida de
peso , Especialmente la prdida de grasa visceral24 (pero tambin la prdida
de grasa subcutnea), 25 es uno de los principales determinantes de estos
cambios. Al evaluar los patrones de grasa corporal con mtodos de ecografa
estandarizados, observamos que nuestros resultados fueron independientes de
los cambios en la prdida de peso corporal o la distribucin de la grasa
corporal. Por otra parte, nuestro grupo ha publicado recientemente que un
aumento moderado en PA disminuye un marcador de la distribucin del tejido
adiposo, como los niveles FABP4; Especficamente, un aumento de 30 METs /
hora / semana disminuye FABP4 por 10.3 U.26 En el presente estudio, el bajo
aumento en PA no se ha asociado con FABP4 cambios.
Hemos encontrado que los niveles de ADMA disminuyen significativamente con
PA de baja intensidad. Se ha documentado el entrenamiento del ejercicio para
disminuir los niveles de ADMA, 27 pero no se dispone de datos sobre PA de
baja intensidad. ADMA acta como un inhibidor de la NO sintasa endotelial
endgeno fuerte bloqueando la sntesis de NO del aminocido L-arginina, lo
que contribuye a la iniciacin y progresin de la aterosclerosis.8 Por lo tanto, la
reduccin de ADMA y el aumento de saRHI tambin pueden contribuir a la
funcin endotelial En mujeres posmenopusicas sometidas a PA de baja
intensidad. A pesar de que no podemos obtener datos mecansticos de este
estudio, nuestros resultados apoyan las mejoras en el estado oxidativo y los
marcadores de la funcin endotelial de la pequea arteria. Estos resultados se
confirmaron en anlisis multivariados que demuestran que tanto la PA como las
enzimas antioxidantes desempean un papel en la mejora observada en la
funcin endotelial. Otro hallazgo relevante es la disminucin significativa de
RHR observada despus de la intervencin. El RHR alto se ha identificado como
un potencial acelerador de la aterosclerosis a travs de sus efectos negativos
sobre el endotelio atribuido al esfuerzo cortante y mecnico. De hecho, las
modificaciones del entorno hemodinmico por una aceleracin de la frecuencia
cardaca probablemente contribuyen a la ampliacin de la aterosclerosis en
ciertas partes del rbol vascular28. Se sabe que el ejercicio fsico mejora la
funcin cardiaca al reducir el RHR; Sin embargo, pequeas cantidades de PA ya
tienen un impacto positivo. Curiosamente, los cambios en RHR fueron entre los
determinantes de los cambios de saRHI, apoyando la idea de que la
funcionalidad del corazn est vinculada a la funcin endotelial general. De
acuerdo con esta observacin, los ensayos clnicos con ivabradina, un inhibidor
selectivo de los canales I (f), mostraron una relacin entre la disminucin del
RHR y la mejora de la funcin endotelial.28,29 Esta asociacin no se entiende
completamente, pero las pruebas derivadas de estudios con ivabradina
produjeron dos Posibles explicaciones para este efecto. En primer lugar, con la
disminucin de la frecuencia cardiaca, el esfuerzo cortante se vuelve ms
constante, y por lo tanto el flujo es ms constante, lo que conduce a una carga
reducida en la funcin de la pared arterial. 30 En segundo lugar, con alta RHR
(que se asocia con estrs mecnico de cada latido) Se vuelve ms rgida; Esto
se asocia con aceleracin de la rotacin de las clulas endoteliales,
senescencia prematura del endotelio y alto esfuerzo cortante.31 Nuestros
resultados respaldan estas observaciones y las amplan a la prctica clnica, lo
que sugiere un beneficio de PA de baja intensidad en las mujeres
posmenopusicas con sobrepeso y obesidad.
Limitaciones del estudio
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Debido a que el estudio se llev a
cabo en un grupo especfico de mujeres con sobrepeso y obesas
posmenopusicas, los resultados no pueden generalizarse a otras poblaciones
especficas. Debido a que el estudio no ha introducido un grupo de control, no
podemos excluir de los resultados los efectos del tiempo y el fenmeno de
regresin a la media. Aunque no se describieron, los agentes farmacolgicos
que tomaban los participantes o las interacciones entre los agentes
farmacolgicos y los cambios en la PA podran haber influido en cambios en el
estrs oxidativo o en la funcin endotelial. PA se mide objetivamente por los
auto-informes que pueden conducir a la clasificacin errnea y sesgo hacia PA
ms dbil o asociaciones de beneficios para la salud. Sin embargo, las sesiones
de PA fueron dirigidas por profesionales de la salud y la educacin fsica, y los
participantes firmaron una lista de asistencia antes de cada sesin.
Considerando que la intervencin dur slo 4 meses, el seguimiento a largo
plazo puede proporcionar una mejor perspectiva de los cambios observados.
Conclusiones
Nuestro estudio preliminar generador de hiptesis sugiere que incluso los bajos
aumentos en PA tienen un impacto positivo en los marcadores de salud
cardiovascular en mujeres con sobrepeso y obesas posmenopusicas. Se
necesitan nuevos ensayos clnicos a largo plazo para establecer pautas clnicas
sobre la implementacin de PA de baja intensidad en grupos con limitaciones
fsicas.
Agradecimientos: Queremos agradecer a los 47 participantes del estudio ya
las contribuciones del personal del Programa Paso a Paso