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La importancia de la integridad de las uniones epiteliales bronquiales en el Asma

Estructura de la unin del epitelio bronquial

El asma es un trastorno inflamatorio complejo que se caracteriza por mltiples


anormalidades en la estructura de las vas respiratorias incluyendo la fragilidad epitelial, la
remodelacin de la estructura bronquial, el aumento de la angiognesis, la hiperplasia de
las clulas goblet (N.T.: clula epitelial glandular columnar simple, cuya funcin es secretar
mucinas formando un gel, que es el componente principal de moco) y el engrosamiento de
la lmina reticularis. La fragilidad epitelial permite a los agentes que daan el tejido
penetrar la pared de las vas respiratorias, facilitando as el dao va respuestas txicas,
inmunes e inflamatorias.

La barrera del epitelio bronquial est formado por uniones estrechas, uniones adherentes,
desmosomas, uniones comunicantes y hemidesmosomas, que son importantes para la
integridad de la barrera

Cambios en la estructura de la unin epitelial inducida por el asma

El efecto del asma sobre la estructura de la unin estrecha

Las uniones estrechas (TJ) se encuentran ms cerca de la superficie apical de las clulas
epiteliales y por lo tanto son las primeras uniones que enfrentan el problema de los
alrgenos asmticos como el polen o partculas en suspensin. Las protenas de las uniones
estrechas incluyen las claudinas, ocludinas, Jam1, Zona occludens (ZOS), cateninas,
cingulina y F-actina . Los anlisis de la unin estrecha despus de una exposicin a los
caros del polvo alrgeno Der p 1, mostraron que Der p 1 provoca una escisin de las TJ y
un aumento en la permeabilidad epitelial.

En otro estudio, se descubri que el alrgeno de asma Pen ch 13 (una proteasa de serina)
escinde la ocludina, interrumpiendo de este modo la estructura de la unin estrecha, lo
que facilita el paso de alergenos a la submucosa y conduce a la produccin de citoquinas
que son claves para la induccin de una respuesta Th2 (PGE2) y el reclutamiento de clulas
inflamatorias en las vas respiratorias (IL-8).

Un reciente estudio con Poli I: C, sugiere que las infecciones virales pueden contribuir a las
exacerbaciones del asma al disminuir la integridad de la barrera epitelial, facilitando la
sensibilizacin a alrgenos.

El efecto del asma sobre la estructura de la unin adherente

Debajo de las uniones estrechas de las clulas epiteliales bronquiales, E-cadherinas se


conectan entre s para formar uniones adherentes (AJ), que crean un cinturn de
adherencia alrededor de las clulas epiteliales. Las uniones adherentes (AJs) estn
asociados con los filamentos de actina por un complejo que incluye E-cadherina,
plakoglobina, p120, -catenina y otras protenas. Un estudio reciente que compara las
protenas AJ E-cadherina, -catenina, y -catenina en biopsias bronquiales de los pacientes
con asma atpica y controles sanos mostr que la expresin de -catenina fue
significativamente menor en el epitelio de pacientes asmticos y se correlacion
inversamente con el nmero de eosinfilos en el epitelio [10]. Adems, la expresin
epitelial de ZO-1 y E-cadherina fueron significativamente menores en los sujetos asmticos
que en los sujetos no asmticos. Estos resultados sugieren que la menor -catenina
epitelial, E-cadherina, y ZO-1 de expresin en pacientes con asma atpica incrementa el
flujo de eosinfilos en el epitelio debido a la interrupcin de la barrera epitelial de las vas
respiratorias.

El efecto del asma sobre la estructura de los desmosomas

Es importante en el mantenimiento de la integridad de la unin epitelial de las vas


respiratorias. Los desmosomas se componen de desmoplaquina, queratina, y protenas
adherentes tales como la desmoglena, desmocolina y otras.

los desmosomas son las principales protenas estructurales responsables de la adhesin en


el plano de separacin entre clulas columnares y clulas basales

Los estudios ms recientes utilizaron microscopa electrnica de transmisin para medir el


desprendimiento epitelial y la longitud de los desmosomas en respuesta a la provocacin
con citoquinas, con o sin corticoides co-administrados. Estos estudios revelaron una
disminucin de la longitud del 30-40% de los desmosomas en presencia de citoquinas con
una atenuacin de este efecto cuando se administraron corticosteroides. Esta disrrupcin
de la estructura del desmosoma facilita la migracin de clulas inflamatorias en el tejido
pulmonar.

El efecto de los alrgenos asmticos sobre la estructura de las uniones


comunicantes

Las uniones comunicantes estn formadas por seis unidades de conexina idnticos que
forman juntos una conexn una estructura hexagonal con un poro en el centro.

En los estudios que utilizan un modelo murino de reaccin alrgica inducida por ovalbumin-
(OVA) se encontr que la expresin de ARNm y de la protena Cx37 disminuy en la
enfermedad alrgica de las vas respiratorias inducida por OVA.

El nivel de protena Cx37 en el tejido pulmonar se correlaciona negativamente con la


inflamacin de las vas respiratorias, la capacidad de respuesta de las vas respiratorias y
los niveles de citocinas Th2 en los pulmones, lo que sugiere que la disminucin de los
niveles de Cx37 puede estar relacionada con la fisiopatologa del asma.

El efecto del asma sobre la estructura de los hemidesmosoma

Un hemidesmosoma se asemeja a la mitad de un desmosoma y forma uniones clula-ECM.


Los hemidesmosomas en las clulas epiteliales de las vas respiratorias sirven para unir a la
lmina basal subyacente. La desmopenetrina es la protena de adhesin en los
hemidesmosomas, en comparacin con las desmoglenas en los desmosomas. Los
hemidesmosomas se combinan con el complejo integrina - 6-4 para anclar las clulas
basales y clulas columnares a la membrana basal subyacente [12]. El hecho de que
clulas epiteliales se convierten en clulas vulnerables y muchas se han perdido en racimos
en los pacientes con asma sugiere que las conexiones de los hemidesmosomas son
alterados por alrgenos.

Las protenas de unin son blancos teraputicos en pacientes asmticos

Las protenas de unin estrecha como blancos teraputicos

Los cientficos ahora estn intentando desarrollar nuevas terapias para el asma,
Especficamente, lipoxina A (4) ha demostrado incrementar la expresin de ZO-1, claudina-
1 y ocludina.

Otro estudio analiz la permeabilidad de la unin estrecha de la trquea sensibilizada a


ovoalbmina en conejillos de indias y descubri que el geniposido disminuy
significativamente la permeabilidad. (Geniposido es un glucsido que tiene actividades
neuroprotectoras contra el estrs oxidativo y la inflamacin) Adems, observaron que la
remocin de Ca+2 extracelular aboli este efecto beneficioso que indica que el geniposido
tiene efectos inhibitorios.

Por ltimo, los glucocorticoides (GCS), muestran fuertes efectos anti-asma que acompaan
a la mejora de la integridad de la unin de clulas epiteliales de las vas respiratorias
humanas. Adems, sugiere que la inhalacin de GCs mejora la integridad de la barrera
epitelial, que puede contribuir a su efecto teraputico en el asma.

Las protenas de las uniones adherentes como dianas teraputicas

las protenas de la unin adherente tambin se han considerado para el desarrollo de


nuevas terapias para el asma. Especficamente, un derivado de la curcumina, CNB001, ha
mostrado un fuerte efecto anti-inflamatorio en un modelo de asma de clulas epiteliales
bronquiales humanas.

Otro estudio sobre la E-cadherina en el asma encontr que la E-cadherina es escindida


parcialmente y se libera en el lumen como parte de la respuesta tarda de la va area
(LAR) que se produce 6 horas despus de la exposicin a ovoalbmina en cobayos [24].
Este estudio indica que la exposicin al antgeno provoca una abertura de las uniones
adherentes, as como aumento de la permeabilidad de la va area en LAR.

Protenas de las uniones de hendidura como dianas teraputicas

Los canales basados en conexinas juegan varios papeles centrales en la promocin de una
respuesta inflamatoria regulada y facilitan la reparacin del pulmn, que permite al epitelio
pulmonar y la vasculatura a comportarse como un sistema integrado. Esto hace que la
regulacin de los canales basados en conexinas sea un blanco potencial para nuevas
intervenciones teraputicas del asma.

Las protenas de las desmosomas y hemidesmosomas como blancos teraputicos

No existen reportes sobre los medicamentos dirigidos a protenas de desmosomas o


hemidesmosomas para el tratamiento del asma.