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Qu es la
epigentica ?
Blanca Alicia Delgado-Coello
l ADN basura (junk DNA) es un concepto inte-
E resante, que recuerdo haber escuchado alguna
vez en mis clases de licenciatura. En ese enton-
ces no se saba la funcin de estos tramos de
cido desoxirribonucleico (ADN). A travs de los aos
este concepto ha cambiado, y ahora se sabe que este
material gentico no codificante (es decir, que no con-
tiene informacin para producir protenas) es funda-
mental en la regulacin de la expresin gentica, y
ocupa la mayor parte del genoma humano.
Dado lo complejo del tema, esta revisin tiene
como objetivo ilustrar en forma sencilla lo que se en-
tiende por epigentica, y su estrecha relacin con la
genmica. Enseguida, se tratar el impacto del cmulo
de conocimientos en esta rea, no slo a nivel de in-
vestigacin bsica, sino socialmente, al ver cmo esta
regulacin est directamente involucrada con enferme-
dades complejas como cncer y diabetes, entre otras.
Por ltimo, se intenta una visin prospectiva de los
alcances de la aplicacin de la epigentica a largo
plazo, como podran ser terapias gnicas perfectamen-
te dirigidas a la cura o control de enfermedades que
son reguladas por cambios epigenticos.
Qu es epigentica?
El trmino epigentica fue introducido en los
aos cincuenta por Conrad H. Waddington, quien
la concibi como el anlisis causal del desarrollo,
que implica todas las interacciones de los genes con su
medio ambiente.
Waddington desarroll el concepto del paisaje
epigentico, que se visualiza como cimas y valles que
representan regiones con alta y baja concentracin de
marcas epigenticas, respectivamente. El paisaje epi-
gentico describe las opciones que una clula en un
embrin sigue en puntos clave del desarrollo, y se diri-
ge hacia un punto u otro por accin de factores induc-
tores embrionarios o genes hometicos (aquellos que, al
sufrir mutaciones, producen cambios en las rutas del
desarrollo y ocasionan defectos fenotpicos conocidos
como transformaciones hometicas; Slack, 2002).
En la actualidad, el trmino epigentica se entien-
de como la regulacin gnica mediada por modificacio-
nes de la estructura de la cromatina (material gentico
empaquetado alrededor de protenas), o como aquellos
cambios heredables en la expresin gentica que son
independientes de la secuencia de nucletidos, es de-
cir, que ocurren sin cambios en la secuencia del ADN.
Una generalizacin til es que, a mayor tamao del
genoma, mayor complejidad tendr la regulacin epi-
gentica (Mager y Bartolomei, 2005). Ms an si to-
mamos en consideracin que la mayora del genoma
eucarionte es no codificante. Si bien la regulacin epi-
gentica ocurre implcitamente en organismos euca-
riontes, considerados evolutivamente superiores, cabe
destacar que los mecanismos de regulacin gentica
basados en la metilacin de ADN son comunes a virus
y bacterias.
Los organismos eucariontes tienen un alto grado de
compartamentalizacin, y presentan un ncleo don-
de se alberga el ADN altamente condensado, que se
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Comunicaciones libres
conoce como cromatina. La unidad bsica de la cro-
matina es el nucleosoma, formado por un octmero de
protenas llamadas histonas (dos de cada una de las his-
tonas H2A, H2B, H3 y H4), rodeado por 147 pares de
bases de ADN. La cromatina adquiere un grado mayor
de compactacin al incorporarse una histona ms, la
H1, que permite el agrupamiento de seis nucleosomas
para formar la estructura llamada solenoide. El siguien-
te y mayor nivel de compactacin est dado por el cro-
mosoma metafsico. La importancia de la cromatina
radica en que mantiene estrictamente regulado el acce-
so de protenas reguladoras con sitios de unin al ADN.
Las modificaciones de las histonas alteran la es-
tructura de los nucleosomas y por tanto de la cromati-
na, y activan as el proceso de transcripcin, en los que
la cromatina est en estado de eucromatina (confor-
macin laxa, en que la informacin del ADN puede ser
leda), o estado apagado, en que la cromatina adop-
ta conformacin de heterocromatina (conformacin
compacta, que impide la lectura), respectivamente
(Figura 1).
El llamado cdigo de histonas predice que las
modificaciones de stas determinan la unin de prote-
nas llamadas factores remodeladores de la cromati-
na al nucleosoma; stos a su vez regularan el acceso
de otras protenas, los factores de transcripcin, sus
cofactores y en general la maquinaria de la transcrip-
cin (el proceso por el que se lee la informacin del
Figura 1. Modificaciones de histonas que confieren una conformacin laxa (eucromatina) o compacta (heterocromati-
na). (Tomado de Jenuwein y Allis, 2001.)
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ADN para transcribirla a una molcula de cido ri-
bonucleico, ARN, para que pueda salir del ncleo y
dirigir la fabricacin de protenas en el citoplasma
celular) y, por tanto, la expresin gentica (Jenuwein
y Allis, 2001). Las combinaciones posibles de modifi-
caciones a las histonas son mltiples; algunas combi-
naciones son especficas de un sitio, y se han asociado
con activacin o represin de genes.
Los mecanismos que intervienen en la regulacin
epigentica son: 1) la metilacin del ADN; 2) las modi-
ficaciones post-traduccionales de las histonas; y 3) la
remodelacin (o remodelaje) de la cromatina depen-
diente de ATP (Recillas y Escamilla, 2004).
1. Metilacin del ADN. En eucariontes superiores, la
metilacin de citosinas en dinucletidos CpG se
traduce en una represin transcripcional determi-
nada por una cromatina en conformacin compac-
ta, y por tanto inaccesible. En el genoma normal,
la metilacin del ADN ocurre en secuencias repeti-
das y en sitios de secuencias de insercin virales y
transposones. De esta forma, se mantiene estable el
genoma y se evitan inestabilidades cromosmicas
propias de una clula tumoral. La metilacin del
ADN es fundamental para sealar qu genes deben
encenderse o apagarse de manera definitiva en mo-
mentos especficos del desarrollo, o para procesos
como la inactivacin del cromosoma X, impronta
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Qu es la epigentica?

Ubiquitinacin (lisina)

Desubiquitinacin Ubiquitinacin

HATs
HATs PRMTs
Acetilacin (lisina) Metilacin (lisina, arginina)
HDACs
Lisina desmetilasa (LSD1)
Nucleosoma Arginina desmetilasa
Histonas

Cinasas Fosfatasas

Fosforilacin (serina, treonina)

Figura 2. Marcas epigenticas en histonas: HATs (acetiltransfrasas de histonas); HDACs (desacetilasas de histonas); HMT
(metiltransferasas de histonas); PRMTs (metiltransferasas de protena-arginina). (Tomado de Tomasi y colaboradores, 2006.)

gentica, recombinacin y mantenimiento de la es- talk, y potencian eventos de represin epigentica.

tabilidad genmica.
2a.Modificacin de histonas o marcas epigenticas. Las
modificaciones covalentes ocurren en residuos
especficos del extremo amino-terminal de las his-
tonas, o en regiones internas de las mismas. Las
modificaciones pueden ocurrir por acetilacin, fos-
forilacin, metilacin, ubiquitinacin, sumoilacin
(proceso similar a la ubiquitinacin) y ADP-ribosi-
lacin (Figura 2), y ocurren jerrquicamente, en
ciertos casos mutuamente excluyentes. La metila-
cin de histonas ocurre en lisinas (pueden ser
mono, di o trimetiladas) y argininas (mono o dime-
tiladas); la acetilacin, ubiquitinacin, y sumoila-
cin, en lisinas, y la fosforilacin en residuos de
serina y treonina. La trimetilacin de histonas es
considerada ms estable que la fosforilacin, la ubi-
quitinacin y la acetilacin. Los cambios en histo-
nas son reversibles, para lo que existen enzimas que
se encargan de remover las modificaciones.
Los mecanismos de metilacin de ADN e histo-
nas se interrelacionan a travs del llamado cross
Un ejemplo es que ocurra metilacin de un promo-
tor determinado y alteraciones en la cromatina por
acetilacin o desacetilacin de histonas. La lisina
se acetila en la cromatina que contiene ADN en
transcripcin activa, y se desacetila para reprimir
la transcripcin. Despus de la desacetilacin, las
histonas son metiladas, lo que conduce al recluta-
miento de metiltransferasas de ADN, que metilan
las islas CpG, provocando una hipermetilacin del
promotor y el silencio transcripcional del gen.
2b.Variantes de histonas. Existe un intercambio din-
mico de histonas o variantes de histonas en la cro-
matina, que se correlaciona con el estado transcrip-
cional de un locus determinado. En el ratn se han
detectado variantes como protaminas o macro-H2A,
que se correlacionan con cambios epigenticos (Ma-
ger y Bartolomei, 2005). Una de las variantes de
histonas ms estudiadas de los ltimos aos es la
histona H3.3, la cual se encuentra incorporada de
manera activa a la cromatina en zonas transcrip-
cionalmente activas (Schwartz y Ahmad, 2005). El

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Comunicaciones libres
nucleosoma tiene, adems del tetrmero H3-H4 y
de los dmeros H2A-H2B, una molcula de la his-
tona H1 (que forma parte de una familia compleja
de protenas) la cual se une al ADN de nucleosomas
en sitios de secuencia desconocida. A pesar de no
contar con una variante de la histona H1, sta
inhibe el deslizamiento del nucleosoma, condensa
la cromatina y reprime la transcripcin. Aparente-
mente, H1 puede modular la condensacin de la
cromatina alterando la accesibilidad de protenas
remodeladoras tales como los complejos remodela-
dores dependientes de ATP, SWI/SNF.
3a.Formacin de asas (looping) y conformacin local.
La estructura de la cromatina local se ha definido
por su accesibilidad a la maquinaria transcripcio-
nal. El modelo de looping postula la formacin
de asas (bucles) de cromatina que favorecen la acti-
vacin transcripcional, acercando elementos de re-
gulacin distales a los promotores que deben ser
activados.
3b.Estructuras de la cromatina de orden superior. En la
actualidad se han confirmado las nociones de que
en los cromosomas existen territorios definidos de
eucromatina y heterocromatina.
Para la ejecucin de las modificaciones epigenti-
cas se han identificado protenas y ARNs que pueden
clasificarse en seis grupos (Mager y Bartolomei, 2005):
a) Metiltransferasas de ADN (DNMTs) y protenas con
dominios de unin metil-CpG (MBD o MeCP). El
nmero de isoformas vara de acuerdo a la especie;
en el ratn se han descrito cuatro DNMTs y seis
MBDs.
b) Protenas modificadoras de histonas. Incluyen a las
metiltransferasas (HMT, por histone methyl transfera-
se), acetiltransferasas (HAT, por histone acetyl trans-
ferase), desacetilasas (HDAC, por histone deacetyla-
se), y cinasas como MAPK (por mitogen activated
protein kinase) y SAPK (por stress activated protein
kinase). Coherentemente con la nocin de que a
mayor tamao genmico, mayor complejidad epi-
gentica, el nmero de metiltransferasas aumenta
de manera dramtica de eucariontes inferiores a
eucariontes superiores. Igualmente, los sitios de me-
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tilacin en lisinas de histonas son mucho ms
numerosos en el ser humano que en la levadura.
c) Chaperonas intercambiadoras de histonas. Estas prote-
nas se encargan de facilitar el intercambio de his-
tonas ncleo e histonas variables, en particular
durante la fase duplicativa del genoma. Algunas de
estas protenas pueden interactuar con la maquina-
ria transcripcional, aumentando la complejidad de
la forma en que se reconocen los loci especficos
para intercambio de histonas.
d) Protenas delimitadoras (insulator). Son secuen-
cias a las cuales se unen factores transcripcionales
y protenas con actividad remodeladora de la cro-
matina, que bloquean o facilitan la formacin de
asas de cromatina local e interacciones entre ele-
mentos reguladores (que pueden ser secuencias
potenciadoras o enhancers). Por ejemplo la pro-
tena CCCTC (CTCF), que se une a elementos
especficos del ADN y evita interacciones entre pro-
motores y potenciadores en cis. Adems, estas se-
cuencias contribuyen a definir la autonoma de un
dominio gnico consistente con sus funciones deli-
mitadoras.
e) Complejos modificadores de la cromatina. Son com-
plejos formados por protenas que pueden incluir
molculas de los otros grupos mencionados, y cuya
composicin es regulada en tiempo y espacio. En
aos recientes se han caracterizado un conjunto de
complejos multipeptdicos conocidos como com-
plejos de remodelaje dependientes de ATP, cuya
funcin es la de movilizar nucleosomas para dejar
al descubierto u ocultar secuencias blanco en el
ADN, como por ejemplo los complejos SWI/SNF
(Switch/Sucrose non fermenting), NURF (nucleosome-
remodeling factor) y CHRAC (chromatin-accessibility-
complex; Lusser y Kadonaga, 2003). Otro ejemplo
es el de los complejos Polycomb (PCG) y
Trithorax (TRXG), que participan de manera nega-
tiva y positiva, respectivamente, en la regulacin
epigentica de algunos loci y en la identificacin de
actividad modificadora de histonas en estos com-
plejos (Lund y van Lohuizen, 2004). An no se
sabe con certeza la funcin de dichos complejos,
pero s se ha reportado la relacin del complejo
PCG en la regulacin de genes de control del ciclo
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celular. Asimismo, la expresin anormal de las pro-
tenas de los complejos PCG y TRXG se asocia con
la aparicin de distintos tipos de cncer (ver revi-
sin de Recillas y Escamilla, 2004).
f) Transcritos no codificantes. Este grupo comprende
genes cuya actividad particular no se conoce, aun-
que se sabe que participan en la regulacin epi-
gentica. Tal es el caso de ARNs no codificantes y
microARNs. En eucariontes se ha descrito que usan
ARN para silenciar transgenes, transposones y par-
sitos genmicos como mecanismos de defensa. Los
ARNs de doble cadena con especificidad para un
gran nmero de genes se procesan para dar origen
a ARNs pequeos (21-23 nucletidos), que son
mediadores del mecanismo de interferencia del
ARN. Los genes de microARNs intervienen a nivel
transcripcional y post-transcripcional en el silen-
ciamiento de genes en el ncleo.
Importancia prctica de la
epigentica
En plantas, el silenciamiento gentico mediado
por ARN ms comn ocurre en el citoplasma, y se
denomina silenciamiento post-transcripcional de
genes; en animales se llama ARN de interferencia, y
en hongos como Neurospora crassa, sofocamiento
(quelling). La importancia de este mecanismo radica
en que interviene durante el desarrollo en la defensa
del genoma y en la arquitectura cromosmica de ml-
tiples eucariontes. Adems, existe evidencia de que las
interacciones de secuencias ARN-ADN pueden dirigir
Qu es la epigentica?
modificaciones epigenticas, como metilacin de ADN
y modificaciones de histonas, de manera muy especfi-
ca. En Arabidopsis, planta silvestre de la familia de la
mostaza, se tiene evidencia de que, en respuesta a se-
ales del ARN, distintas metiltransferasas de ADN, que
metilan secuencias CG y citosinas adyacentes (no
CG) cooperan entre s y con enzimas modificadoras
de histonas para establecer y mantener un estado inac-
tivo en un promotor blanco homlogo. La metilacin
del ADN, en este caso, puede ser causa y consecuen-
cia del silenciamiento, probablemente debido a que
existe semejanza estructural entre hbridos pequeos
ARN-ADN, que son sustrato de nuevas mutilaciones, y
horquillas de replicacin de ADN, donde pueden pre-
servarse modificaciones epigenticas preexistentes.
Los factores epigenticos alteran el fenotipo sin
cambiar el genotipo. La visin clsica de estas varia-
ciones fenotpicas tiene su origen a travs de cambios
genticos y medioambientales. Sin embargo, an en
poblaciones homogneas genticamente es posible ob-
servar variaciones de origen epigentico que surgen de
manera aleatoria o como resultado de estrs fisiolgi-
co. Tales variaciones pueden transmitirse va mitosis y
meiosis. Desde el punto de vista mdico, estas observa-
ciones se traducen en el
reconocimiento de que la
regulacin epigentica es
clave en la comprensin de
las enfermedades complejas,
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y que a la vez es un mecanismo que puede explicar que
si un gameto o un embrin es expuesto a situaciones
de estrs, esto lo predisponga en un futuro a padecer
alguna enfermedad (Cho y colaboradores, 2004).
En la literatura se dice que, dado que muchos tipos
de cncer albergan numerosas mutaciones, existe una
inestabilidad genmica, que implica deficiencias en
la reparacin del ADN o en la integridad cromosmica.
En la actualidad, esta visin se ve complementada por
la inestabilidad epigentica, relacionada con los eventos
que se describen a continuacin:
De los mecanismos epigenticos descritos, varios de
ellos tienen estrecha relacin con el origen de distintas
neoplasias. La metilacin del ADN es un mecanismo
involucrado en la regulacin durante el crecimiento
normal. Pero cuando la metilacin es inadecuada, lle-
va en general a un crecimiento acelerado, y ste a su
vez al cncer, en particular cuando dicha metilacin
anormal tiene como blanco genes supresores de tumo-
res u oncogenes. Se ha llegado a sugerir que el silen-
ciamiento epigentico en cncer puede ser una causa
de inactivacin de genes tan frecuente como pueden
serlo las mutaciones (Tomasi y colaboradores, 2006).
La metilacin de zonas originalmente no metilables
(islas CpG) que corresponden comnmente a promo-
tores de genes supresores de tumores, genes inhibido-
res de cinasas dependientes de ciclina o a genes de
reparacin de ADN, est directamente relacionada con
el origen y progresin de tumores, como los cnceres
colorrectales espordicos y las neoplasias intraepitelia-
les precursoras del cncer de prstata.
Otro mecanismo epigentico relacionado con dis-
tintas neoplasias y sndromes diversos es el de remo-
Tomado de: http://medicinacuantica.net/?p=1581
78 ciencia enero-marzo 2011
delaje de la cromatina, el cual regula a su vez la me-
tilacin del ADN, su replicacin, recombinacin, re-
paracin y expresin gentica. Aparentemente, las
distorsiones en el remodelaje de la cromatina durante
el desarrollo tienen relacin con una memoria mole-
cular que predispone a sufrir enfermedades en etapas
adultas (Cho y colaboradores, 2004). Los mecanismos
de acetilacin y desacetilacin de histonas se encuen-
tran estrechamente relacionados con la presencia de
cncer y otros trastornos. La actividad anormal de las
desacetilasas de histonas reprime la transcripcin y
conduce a neoplasias, dado que se ven alterados genes
directamente involucrados con el control del ciclo
celular, la apoptosis, la reparacin de ADN y la funcin
del proteosoma.
A manera de conclusin sobre lo que se sabe del
cncer, es claro que la evasin del sistema inmune por
tumores obedece en gran medida a eventos epigenti-
cos que no conllevan mutaciones, y que la epigentica
es de gran importancia, pues conjuntamente con las
mutaciones los eventos epigenticos son responsables
del inicio y progresin de un proceso neoplsico
(Tomasi y colaboradores, 2006; Baylin y Ohm, 2006).
Se ha propuesto que los mecanismos epigenticos
pueden intervenir en enfermedades complejas como la
esquizofrenia, y aun cuando se sabe del sustento genti-
co que subyace a estos trastornos, slo se han sugerido
genes candidatos para explicar problemas psiquitricos,
como aquellos que codifican para los receptores de
dopamina, serotonina y N-metil-D-aspartato (NMDA).
A futuro, un reto ser el entender la etiologa gentica
de los desrdenes psiquitricos mediante un abordaje
que considere de manera sistemtica factores genti-
cos y epigenticos. La bsqueda de frmacos que ac-
ten a nivel de remodelaje de cromatina y sean capa-
ces de cruzar la barrera hematoenceflica ser de vital
importancia en el conocimiento y control teraputico
de estas enfermedades.
Un campo de indudable importancia mdica se re-
laciona con las consecuencias del tratamiento de pa-
rejas con problemas de fertilidad mediante mtodos
de reproduccin asistida (que incluye fertilizacin in
vitro y procedimientos relacionados). Los escasos es-
tudios de seguimiento de nios concebidos por repro-
duccin asistida indican que es frecuente un bajo peso
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Qu es la epigentica?

al nacer, aun de embarazos con un solo producto, pero

no han evidenciado defectos en el desarrollo.
A primera vista, la observacin de bajo peso no
parece fuera de lo comn, pero precisamente este par-
metro es controlado en parte epigenticamente; de ah
su importancia. Un estudio report que, adems del
bajo peso, los defectos mayores al nacimiento se dupli-
caron. Otro mecanismo epigentico relacionado con
la reproduccin asistida es el de impronta genmica, que
implica expresin gentica monoallica dependiente
del origen parental del alelo. Los genes improntados
generalmente se ubican cerca de islas CpG o dominios
ricos en GC que se metilan de manera distinta si pro-
vienen del padre o de la madre. La expresin de
genes dirigidos por impronta genmica es frecuen-
temente especfica para cada tejido. El fenmeno
de impronta genmica es fundamental durante
el desarrollo embrionario, y la prdida de la expre-
sin monoallica produce la desregulacin de ge-
nes, como oncogenes y algunos supresores de
tumores (Recillas y Escamilla, 2004).

Epigentica en el futuro
El campo de la epigentica en su
mxima expresin es relativamente
nuevo y muy dinmico, dado que es
un rea interdisciplinaria donde intervie-
nen anlisis de tipo estructural, molecular, celular, de
biologa del desarrollo, imagenologa, genmica, pro-
temica, bioinformtica y de matemticas aplicadas.
Entender la informacin que alberga el ADN de los
organismos y su regulacin, tanto gentica como epi-
gentica, requiere grandes esfuerzos humanos y econ-
micos. Por ello, en 2004 se form el consorcio deno-
minado Red Epigenmica de Excelencia (NoE, por sus seguridad; quiz el cncer pueda tratarse con drogas
siglas en ingls, Network of Excellence), cuyos objetivos que inhiban las desacetilasas de histonas y a las metil-
en un futuro tendrn impacto en el conocimiento de transferasas de ADN.
los mecanismos epigenticos bsicos que subyacen la Actualmente se reconoce que la epigentica es fun-
biologa humana, y las enfermedades asociadas a ellos. damental en la comprensin del desarrollo de los ma-
Los avances en el conocimiento de la regulacin mferos: sin esta regulacin, la embriognesis normal
epigentica y cncer darn lugar a nuevas terapias. En no ocurrira. Adems, en el genoma humano es fre-
estudios clnicos preliminares se ha probado que la cuente la presencia de elementos ricos en secuencias
hiperacetilacin de histonas y la desmetilacin del CpG, que son objeto potencial de modificacin epi-
ADN pueden usarse en humanos con buen margen de gentica.

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Comunicaciones libres

Genmica y epigentica: el epigenoma
Si el genoma representa la infraestructura bsica
de la vida, la epigentica se encarga de estudiar
cmo trabaja, considerando factores genticos,
topolgicos y ambientales, para comprender la plas-
ticidad propia del genoma. La combinacin de estas
disciplinas origina la epigenmica (Figura 3).
El conocimiento de la secuencia total del genoma
humano gener muchas expectativas sobre su aplica-
cin biomdica, aunque es claro que esto tardar al-
gunos aos. Una expectativa a un plazo menor es el
conocimiento fundamental de la cantidad de informa-
cin gentica contenida, pero ello todava requiere
mucho estudio para obtener mayor conocimiento so-
bre aspectos evolutivos del genoma humano. En las
aproximadamente 3.1 109 (3.1 mil millones) de
pares de bases que conforman el genoma humano, hay
cerca de 25 mil genes, distribuidos entre zonas sin
genes de hasta 3 megabases (millones de pares de ba-
ses), pero cuya distribucin no parece ser aleatoria, y
est altamente conservada en la evolucin. La alta fre-
cuencia de edicin alternativa por gen da lugar a una
gran variabilidad de protenas traducidas, es decir, una
gran diversidad en el proteoma.

Medio ambiente

Destino celular
RNAs no-codificantes Clulas madre

Cdigo epigentico Regeneracin

Modificaciones de la cromatina

Naturaleza de la memoria celular Ensamblaje y Identidad celular

herencia
Control Memoria
transcipcional celular

Herencia epigentica Envejecimiento

Silenciamiento basado en RNA

Impronta de lnea germinal (X y impronta)
Disfuncin epigentica

Enfermedad

Medio ambiente

Figura 3. Impacto del control epigentico: las modificaciones bioqumicas del A D N (metilacin, hexgonos pequeos) y
las histonas (metilacin, hexgonos grandes), acetilacin (tringulos) y fosforilacin (crculos), ocurren como respuesta
a condiciones ambientales, y modulan la estructura de la cromatina. La organizacin de la cromatina controla el acceso
de protenas como factores de transcripcin (valos) al A D N , y por lo tanto regula la expresin gentica. El control epi-
gentico tiene gran influencia en multitud de procesos biolgicos con implicaciones para la agricultura, la biologa
humana y las enfermedades asociadas a la estructura del A D N , adems de permitir conocer mejor los procesos que invo-
lucran clulas troncales, cncer y envejecimiento (tomado de Akhtar y Cavalli, 2005).

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El genoma humano ha permitido la
identificacin de muchos genes con una
funcin asociada, pero muchos otros
cuya funcin es desconocida, como los
llamados fragmentos transcritos (trans-
frags), cuya transcripcin podra estar
relacionada en la reorganizacin de do-
minios de cromatina, de forma que puedan
transcribirse en etapas posteriores del desarrollo en
una manera controlada, o para que secuestren polime-
rasas de ARN y algunas protenas accesorias. As, la
importancia biolgica de la transcripcin sera el con-
trol de la disponibilidad de factores basales de trans-
cripcin y especficos para cada tipo de clula.
Posiblemente los ARNs no codificantes tengan fun-
ciones reguladoras, dado que en el ADN existe evi-
dencia de que muchos genes apagan su transcripcin
en cadenas codificantes y no codificantes. Otros ARNs
no codificantes son los microARNs, cuyos genes pueden
sumar ms de 800 en el genoma humano. Muchos son
de funcin desconocida, pero se tiene evidencia de su
papel en la regulacin a nivel transcripcional y pos-
transcripcional. Destacan tambin en el genoma hu-
mano secuencias de promotores actuando en cis que
controlan la actividad gentica de los llamados ele-
mentos ultraconservados (UCEs, por sus siglas en ingls).
Qu es la epigentica?
En el humano se han des-
crito 481 UCEs que son con-
servados tambin en rata y ratn,
y un 45 por ciento del ADN consis-
te de elementos repetidos intercalados
con elementos no repetidos. Una expli-
cacin a su naturaleza ultraconserva-
da es que son elementos promotores
(enhancer) de genes cercanos.
Es evidente que la informacin pro-
vista por la secuencia del genoma humano
no tiene sentido si no se analiza en su conjun-
to: la informacin gentica bsica no puede ser
leda ni entendida si no se toma en consideracin
su entorno real, compuesto por la organizacin del
genoma en cromatina. La relevancia del epige-
noma es an ms sobresaliente si consideramos
que cerca de un 98 por ciento del genoma hu-
mano es no codificante, y que las secuencias
intergnicas, lejos de representar ADN basura,
tienen la responsabilidad de llevar a buen tr-
mino la expresin regulada de los genes en
tiempo y espacio.
Conclusiones
Aunque se reconoce la importancia de los meca-
nismos modificadores de histonas, an se desco-
noce cmo las clulas descifran las seales que
disparan estos cambios.
Considerando el carcter reversible de la mayora
de las modificaciones epigenticas, es factible en un
futuro el uso de frmacos epigenticos, que permitan
corregir o disminuir trastornos como los implicados en
las enfermedades complejas.
Dada las diferencias entre individuos, ser posi-
ble, mediante terapias especficas, el anlisis y tra-
tamiento individual de enfermedades reguladas epige-
nticamente.
La gran mayora de los procesos biolgicos que ocu-
rren durante la vida de una clula requieren de una
estricta interdependencia entre procesos genticos y
epigenticos, para as coordinar las acciones del geno-
tipo con el epigenotipo, y viceversa.
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Comunicaciones libres
Agradecimientos
A la Universidad Autnoma de la Ciudad de Mxico por la
imparticin de diplomados en genmica de alta calidad, con
la presencia de importantes especialistas en el campo. Agra-
dezco infinitamente a Flix Recillas Targa, Elisa Azuara Licea-
ga y Jaime Mas Oliva por la minuciosa correccin y por sus
comentarios a esta revisin.
Blanca Alicia Delgado-Coello es biloga y maestra en cien-
cias en el rea de biologa celular por la Facultad de Ciencias de la
Universidad Nacional Autnoma de Mxico ( UNAM ). Desde hace
19 aos colabora en el laboratorio de Jaime Mas Oliva, en el
Instituto de Fisiologa Celular de la UNAM , donde se ha especializa-
do en el estudio de las ATPasas de calcio de membrana plasmti-
ca de varios sistemas celulares, en particular del hgado durante
distintos estados fisiolgicos. Se interesa en cuestiones de divul-
gacin. El presente artculo fue la tesina de la autora para el
2 Diplomado en Investigacin Genmica de la Universidad Aut-
noma de la Ciudad de Mxico.
bdelgado@ifc.unam.mx
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