requirimientos de insulina exogena minima en diabetes establecida

periodo de luna de miel

termina con agotamiento de celulas

poliuria, polidipsia y polifagia

inicio de diabetes descompesada
grave: cetoacidosis (descompensacion metabolica

estado catabolico generalizado

agotamiento de reservas
deciencia de insulina principal anabolico
paradoja que da sospecha de DM asociado a polifagia perdida de peso

debilidad muscular

glucosuria

induce diuresis osmotica glucemia sobrepasa umbral renal

perdida de agua y electrolitos

mayor concentracion de insulina en vena porta de higado en pacientes con DM2 mas intensa y frecuente en DM1 tanto en DM1 como en DM2

estimula glucagon y bloquea insulina residual grupo de transtornos metaolicos que comparten la caracteristica de hiperglucemia
empe ora la hipergluc emia liberan adrenalina
se diminuye la utilizacion periferica
Manifestaciones clinicas secrecion de insulina
defectos
coma no cetosico hiperosmolar en DM2 pueden presentar diursis osmotica y dehidratacion accion de la insulina
cetoacidosis diabetica
aumento de concentracion de acidos grasos libres afectacion de 7% de poblacion 1/3 no saben que tienen hiperglucemia

en higado AGL sufre estericacion con Acil-CoA insuciencia renal cronica

Introduccion
acido acetoacetico causa principal de cegera del adulto
produccion de cuerpos cetonicos
acido hidroxibutririco amputacion no traumatica de miembro inferior
aumento de lipolisis
cetonemia americanos nativos
velocidad de produccion mayor a la de utilizacion por tejidos periferico en comparacion con
cetonuria blancos hispanos afroamericamos 1 ,5 a 2 ve ces rie sgo

cetoacidosis metabolica si por deshidratacion disminuye la excresion urinaria de cuerpos cetonico hispanos

aumento de trigliceridos y disminucion de HDL dislipidemia

infecciones cutaneas glucemia normal: 70 - 120 mg/dl

mayor riesgo de
po r deterioro en funcion de neutrofilos y alte rac ion de
tuberculosis (5% de muertes) glucemia al azar > 200 mg/dl con signos y sintomas
produc cion de cito c inas po r macrofagos
neumonia y pielonefritis glicemia en ayunas >126 mg/dl en mas de una ocacion
criterios de diabetes
prueba de tolerancia a la glucosa oral anormal con una glucemia >
200 mg/dl 2h despues de carga de hidratos de carbono (PTGO)
mas en DM1 reduccion en numero y tamao de islotes
Diagnostico glicemia en ayunas< 100 mg/dl
LinT principalmente inltrados leucocitarios en islotes (insulinitis) euglicemicos
< 140 despues de PTGO
DM2 reduccion ligera de masa celular en islotes
intoletancia a la glucosa glucemia en ayunas >100 mg/dl y <140 mg/dl
DM2 despues
resistencia a la insulina despues de PTGO >140 mg/dl y <200 mg/dl
inicio en y alrededor de capilares
pancreas
prediabetes 5 a 10% por ao evolucionana a diabetes prediabetes
fases avanzadas con islotes obliterados deporsito amiloide en islotes

puede haber brosis

enfermedad autoinmunitaria
puede ser un cambio por envejecimiento siologico
destruccion de celulas
en recien nacidos de madres diabetica diabetes tipo 1 (5 - 10%)
aumento de tamao y numero ausencia completa de insulina
respuesta a hiperglucemia materna
subtipo mas frecuente en menoresde 20 aos
afecta a arterias grandes y medianas
Clasicacion enfermedad compleja multifactorial prototipica
IM causa de muerte mas frecuente en diabeticos disfunsion endotelial que predispone a aterosclerosis acelerada
diabetes tipo 2 (90 - 95%) reistencia periferica a la accion de insulina
IM infrecuentes en mujeres diabeticas en edad fertil
macroangiopatia respuesta secretora inadecuada por las celulas
gangrena de las extremidades inferiores 100 veces mas frecuente en diabeticos que en poblacion general diabetica
mas pronunciada en diabeticos
asociada a hipertension produccion hepatica de glucosa
puede afectar a ancianos diabeticos no hipertensos
ateroesclerosis hialina
captacion y utilizacion de glucosa por tejidos
engrosamiento hialino amorfo de pared vascolar con estrechamiento regulado por
perifericos (+ musculo estriado)
acompaado de aumento en premeabilidad morfologia de la diabetes y de accion de insulina y hormonas contrarreguladoras
engrosamiento difuso de membranas basales
comienza a los 2 aos de comienzo de diabetes sus complicaciones tardias
estimula gluconeogenesis hepatica
segunda causa de muerte en diabeticos
ayunas glucagon y insulina estimula la glucogenolisis hepatica
insluna y glucagon acciones
microalbuminuria >30 pero <300 mg/dia primera manifestacion de nefropatia diabetica
reguladoras contrarias disminuye la sintesis de glucogeno
en rion asociado a ensanchamiento mesangial (esclerosis
posprandial glucagon y insulina promueve captacion y utilizacon de glucosa en tejidos
mesangial difusa) y de membranas basales tubulares
preproinsulina sintetizada en el RER y liberada en aparato de Golgi
nodulos de matriz
PAS (+) ovoides o esfericos produccion insulina madura
proteolisis
en periferia de glomerulo nefropatia marcador indirecto de
lesiones genera alamacenados en
diabetica funcion de celula granulos secreto res de
rodeados por asas permeables glomerulares
forma equimolares
o muy dilatadas peptido C en perdida de celulas
signos de mesangiolisis con
hiperinsulinemia por resistensia a insulina
Glomeruloesclerosis nodular
perdida de interfase con la luz estimulo principar para sintesis
(glomeruloesclerosis inercapilar
pueden haber microaneurismas enf. Klimmelstein-Wilson) y liberacion de insulina glucosa

microangiopatia glucemia
acompaado de cubiertas de
tres diabetica Regluacion de la
brina en asas capilares captacion por celulas mediada por GLUT2 independientes de insulina
lesiones Homostasis de la glucosa liberacion de insulina
capsulas de Bowman adherentes aumenta produccion de ATP
(gotas capsulares)
subunidad para sulfonilureas (SUR1)
arteriolas aferente y eferente con hialinosis Proceso inhibicion de canales de K sencibles a ATP contienen
subunidad Kir6.2
atroa tubular y brosis por isquemia
despolarizacion de membrana y entrada de Ca
ateroesclerosis lesiones vasculares renales
Ca estimula salida de granulos secretores fase de liberacin inmediata de insulina
incluso papilitis necrotizante
pielonefritis si se mantiene estimulo se da una respuesta diferida fase de sintesis activa de inslina
inicia en tejido itersticial y avansa a tubulos
estimulan su liberacion pero no su sinteis
retinopatia otros factores
homonas intestinales, leucina, arginina
cataratas complicaciones oculares
hormona anabolica mas potente conocida
glaucoma
funcion: aumentar velocidad de transporte celular de glucosa
afecta a sistema nervioso central y periferico
n: aumentar provision de energia
miembros inferiores
polineuropatia simetrica distal trastorno mas frecuente neuropatia musculo estriado almacenada como glucogeno su oxidacion produce ATP
afecta movilidad y sensibilidad blancos
adipocitos almacenada como lipidos
polineuropatia en guante y calcetin afectacion de miembros superiores con el tiempo Accin y vias de sealizacin
de la diabetes inslina promuve captacion de aminoacidos y produccion de proteinas

funciones mitogenas en algunas celulas

riesgo de IM
ateroesclerosis afectacion de arterias musculares 2 subunidades union de insulina
riesgo de ACV tetramero
acelerada macroangiopatias de calibre grueso y mediano 2 subunidades activa
riesgo de gangrena de
extremidades inferiores subunidad activa cascada de proteinas (IRS-1 al IRS-4, GAB1))
causas receptor de
retinopatia retina insulina activacion de vias MAP cinasa y PI-3K actividades metabolicas y mitogenas

nefropatia riones graves en microangiopatias difunsion capilar PI-3K expresion en membrada de GLUT4 promueve captacion de glucosa

neuropatia nervios perifericos inhibicion fosfatasa de tirosina de proteina 1B desfosforila receptor

in vivo endogena
clave la glucotoxicidad a largo pazo fasfatasa PTEN bloquea via PI-3K

hadicion no covalente de glucosa a eritrocito

control glucemico a lo largo de vida de eritrocito (120 dias) hemoglobina glucosilada (HbA1C) control glucemico contribuye en 50% a la predisposicion
locus HLA
no afectada por variaciones dia a dia comosoma 6p21 90-95% raza blanca HLA-DR3 o HLA-DR4

musculo liso sanos: DR3/DR4 mas DQ8 riesgo mas alto en estudios familiares
vascular
con multiples repeticiones en tandem en region promotora
endotelio
receptores RAGE en AGE deribados de glucosa gen insulina inuye en exprecion de insulina en timo
Predisposicion genetica
macrofagos
afectacion negativa de linfocitos T sensibles a insulina
celulas T
CTLA4 y PTPN22 mutaciones producen activacion excesiva de linfocitos T
liberacion de citocinas y factores de
codica cadena de IL-2
creciomiento proinamatorios Patogenia de las complicaciones CD25
mantener funcion de linfocitos T reguladores
aumento de actividad
formacion de productos terminales
procoagulante efectos perjudiciales
de la glucacion avanzada (AGE) con vitrus de parotiditis, rubeola, coxsackie B o citomegalovirus
AGE-RAGE
generacion de ROS asociaciones dao "anonimo" con inamacion y destruccion de islotes con liberacion
Factores ambientales epidemiologicas de antigenos por celulas y activacion de linfocitos T autoreactivos
proliferacion y sintesis de
matriz extracelular Patogenia de la diabetes reaccion cruzada
mellitus tipo 1 mecanismos virales
colageno tipo I de "efecto deja vu": infecciones (virus predisponente) en primeros aos
disminuye elasticidad grandes vasos de vida latentes hasta infeccion por virus (virus precipitante) con
similares epitopes que activan respuesta autoinmunitaria
disminuye adhecion endotelial peden establecer coneccion con
hiperglucemia y cetosis destruccion de > 90% de celulas
aumenta extravasacion de liquido colageno tipo IV
anomalia inmunitaria fundamental defecto en autotolerancia de linfocitos T
favorece depositos proteicos
defecto en delecion clonal de linfocitos T autoreactivos
pro dcc io n de no vo por hipergluc emia Diacilglicerol
dada por conbinacion de defectos en linfocitos T reguladores
Ca Mecanismos de destruccion
de las celulas resistencia de linfocitos t efetores a linfocitos T reguladores
neovascularizacion en retinopatia produccion de VEGF vias metabolicas
TH1 secresion de INF- y TNF
vasoconstrictora incremento de endotelina-1 mecanismo de lesion
LTC CD8+ dao directo
disminucion de ON
Activacion de la proteica cinasa C insulina
acumulacion en matriz y efectos
membrana basal produccion de probrogenos como TGF- autoantigenos GAD (descarboxilasa del acido glutamico)

episodios obstructivos vasculares produccion de PAI-1 disminuye brinolisis autoantigeno 512 de la celula islote (ICA512)

por endotelio vascular produccion de citocinas proinamatorias

inhibidoe de PKC ruboxistaurina 35 a 60 % de concordancia en gemelos monocigoticos

con consumo de NADPH
sensibilidad a estres oxidativo
en tejidos que no necesitan insulina para captar glucosa riesgo doble si progenitores estan afectados
sorbitol asociacion mas frecuente factor de transcripcion 7 similar al 2 (TCF7L2) via WNT
poliol hiperglucemia intracelular y defecto en la respuesta de tejidos diana a la insulina
exceso transformado por aldosa reductasa en
fructosa trastornos en las vias poliol
perdida de sensibilidad a
elemento escencial en la patogenia insulina en hepatocito
papel importante en resistencia
NADPH tambien utilizado por
agotamiento de NADPH enzima glutation peroxidasa mas 80% de pacientes tienen obesidad

resistensia presente en besidad simple no asociada a hiperglucemia

1-2 % de diabeticos sin afectacion de masa celular Resistencia a la insulina mayor IMC mayor riesgo

herencia autosomica dominante de alta penetracia obesidad obdominal asociada a mayor riesgo
e xplica
inicio temprano > 25 aos (incluso neonatal) relacion inversa AGNE - resistencia
caracteristicas
ausencia de obesidad tejido adiposo central mas lipolitico que periferico
acidos grasos no
ausencia de anticuerpos contra celulas inhibicion retrograda de
estericados (AGNE)
defectos geneticos en la compite con la oxidacion enzimas glucoliticas
diabetes de inicio en la madurez en el joven (MODY)
funcion de celula
obesidad acumulacion de metabolitos
mutacion aumenta el umbral AGNE intracelular
de glucosa que libera insulina glucosinasa higado y musculo diacilgricerol y ceramida

hiperglucemia en ayunas leve familiar metabolitos bloquean via

MODY2
(IRS y receptor de insulina)
denicion: cualquier grado de intolerancia a 50% de las portadoras de la mutacion saturan oxidacion de AG
glucosa durante embarazo presentan diabetes gestacional insulina inhibe
mutaciones en subunidades Kir6.1 y SUR1 de canal de K sensible a ATP Patogenia de la diabetes
grupo mas amplio
se produce una activacion constitutiva
mellitus tipo 2 aumenta la actividad de potencia
diabetes permanente neonatal fosfoenolpiruvato carbocinasa gluconeogenia
apricion de una hiperglucemia cetoacidosis con hipoinsulinemia
resistina
20% sintomas neurologicos (Epilepsia) prohiperglucemicas
proteina transportadora de retinol
mutacion mitocondrial que afecta produccion de ATP vias
diabetes y sordera heredada de la madre tipos promueve oxidacion de
disminuye secresion de insulina tambien en islotes Formas monogenicas adipocinas existen acidos grasos

monogenica mas comun en recien nacidos
sintesis
union de insulina
actividad tirosina cinasa
alta resistencia a insulina
aumento de concentracion de androgenos
sobretoso subcutanea hiperglucemia acompaada de perdida de tejido adiposo
predispone a diabetes
mutaciones en gen de insulina
mutaciones en el
afectan receptor de insulina
hiperglucemia provcoca
hiperinsulinemia
acantosis nigricans
clinica
ovarios poliquisticos
por mutaciones en la funcion de PPAR
diabetes
resistencia a insulina
hipertrigliceridemia
acantosis nigricans
esteatosis hepatica
activacion de proteina cinasa
lectina mejo ran dependiente de AMP
antihipreglucemicas resiste nsia a
adiponectina insulina la obesidad dismunuye
concentraciones de estas adipocinas
TNF, IL-6, proteina quimioatrayente
de macrofagos - 1
resistencia a la insulina tipo A inamacion tejido adiposo segreta proinamatorios disminuyen sensibilidad a insulina
por que aumentan el estre celular
secresion de adipocinas antihiperglucemicas
defectos geneticos en la receptor de peroxisoma activado promueve
desplaza acumulacion de AGNE a tejido adiposo
accion de la insulina por proliferados (PPAR)
tiazonediledionas agonistas de PPAR
celula secreta mas insulina para vencer la resistencia a insulina
rapidez con la que lo hace asociado a gen diabetogeno TCF7L2
diabetes lipoatroca
hasta que se agota
exceso de AGNE
predisponen resistenc ia a insulina
Disfuncion de las celulas debilidad en sealzacion de insulina (lipotoxicidad)
rasgos
mejora la funcion de celula
metformina
activa proteina cinasa dependiente de AMP
hallazgo frecuente sustitucion de islotes por amiloide en mas del 90% de islotes en diabeticos