IIc
Princpios de Farmacologia do
Sistema Nervoso Central
11
Farmacologia da Neurotransmisso
GABArgica e Glutamatrgica
Stuart A. Forman, Janet Chou, Gary R. Strichartz e Eng H. Lo
Introduo
Caso
Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica: Consideraes
Gerais
Fisiologia da Neurotransmisso GABArgica
Metabolismo do GABA
Receptores de GABA
Receptores Ionotrpicos de GABA: GABAA e GABAC
Receptores Metabotrpicos de GABA: GABAB
Classes e Agentes Farmacolgicos que Afetam a Neurotransmisso
GABArgica
Inibidores do Metabolismo do GABA
Agonistas e Antagonistas dos Receptores GABA A
Moduladores dos Receptores GABA A
Benzodiazepnicos
Barbitricos
Etomidato, Propofol e Alfaxalona
INTRODUO
Os neurotransmissores inibitrios e excitatrios regulam uma
srie diversificada de processos do comportamento, incluindo
sono, aprendizagem, memria e sensao da dor. Os neuro-
transmissores inibitrios e excitatrios tambm esto impli-
cados em diversos processos patolgicos, como a epilepsia e
Agonistas e Antagonistas dos Receptores GABAB
Usos de Drogas sem Prescrio que Alteram a Fisiologia do
GABA
Etanol
Hidrato de Cloral e Flunitrazepam
Fisiologia da Neurotransmisso Glutamatrgica
Metabolismo do Glutamato
Receptores de Glutamato
Receptores Ionotrpicos de Glutamato
Receptores Metabotrpicos de Glutamato
Fisiopatologia e Farmacologia da Neurotransmisso Glutamatrgica
Doenas Neurodegenerativas
Acidente Vascular Cerebral e Traumatismo
Hiperalgesia
Epilepsia
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
a neurotoxicidade. As interaes entre os canais inicos, os
receptores que regulam esses canais e os neurotransmissores
de aminocidos no sistema nervoso central (SNC) constituem
a base molecular desses processos. Este captulo ir discutir
a fisiologia, a fisiopatologia e a farmacologia dos dois siste-
mas mais importantes de neurotransmisso de aminocidos no
SNC, que envolvem o cido -aminobutrico (GABA) e o
glutamato.

Caso
S.B., um homem de 70 anos de idade, est apresentando transtorno
do sono. Lembra ento que a sua irm est tomando fenobarbital
sob prescrio mdica, um barbitrico para controlar suas crises epi-
lpticas, e que os barbitricos tambm so algumas vezes prescritos
como sonferos. Decide tomar apenas alguns comprimidos com
uma pequena quantidade de lcool para ajud-lo a dormir. Pouco
depois, o Sr. B levado s pressas ao departamento de emergncia
quando a irm percebe que ele no apresentava quase nenhuma
reao. Ao ser examinado, observa-se uma dificuldade em despertar
o paciente, que tambm apresenta disartria, com marcha instvel e
reduo da ateno e da memria. A freqncia respiratria de
cerca de seis respiraes superficiais por minuto. A seguir, o Sr. B
intubado para proteg-lo de uma possvel aspirao do contedo
gstrico. Administra-se carvo ativado atravs de uma sonda naso-
gstrica para limitar qualquer absoro adicional de fenobarbital. O
Sr. B recebe tambm bicarbonato de sdio por via intravenosa para
alcalinizar a urina at um pH de 7,5, com o objetivo de facilitar a
excreo renal do frmaco. Trs dias depois, o Sr. B est suficien-
temente recuperado para retornar sua casa.
QUESTES
1. De que maneira os barbitricos atuam para controlar as
crises epilpticas e induzir o sono?
2. Como a idade do paciente afeta o grau de depresso do
SNC causada pelos barbitricos?
3. Qual a interao entre barbitricos e etanol que resulta em
profunda depresso do SNC e respiratria?
4. Quais os sinais de intoxicao por barbitricos, e como esses
sinais so explicados pelo mecanismo de ao desses fr-
macos?
NEUROTRANSMISSO GABARGICA E
GLUTAMATRGICA: CONSIDERAES GERAIS
O SNC apresenta altas concentraes de determinados amino-
cidos que se ligam a receptores ps-sinpticos, atuando, assim,
como neurotransmissores inibitrios ou excitatrios. Das duas
classes principais de aminocidos neuroativos, o cido -
aminobutrico (GABA) o principal aminocido inibitrio,
enquanto o glutamato o principal aminocido excitatrio.
Os neurotransmissores de aminocidos produzem respostas
inibitrias ou excitatrias atravs de uma alterao na condu-
tncia de um ou mais canais inicos seletivos. Os neurotrans-
missores inibitrios deflagram uma corrente de sada seletiva.
Por exemplo, os neurotransmissores inibitrios podem abrir os
canais de K+ ou os canais de Cl para induzir o efluxo de K+ ou o
influxo de Cl, respectivamente. Ambos os tipos de movimento
de onsa perda de ctions intracelulares ou o ganho de nions
intracelularesresultam em hiperpolarizao da membrana e
diminuio da resistncia da membrana (Fig. 11.1).
Por outro lado, um neurotransmissor excitatrio pode abrir
um canal especfico de ctions, como o canal de sdio, cau-
sando, dessa maneira, um influxo efetivo de ons sdio que
despolariza a membrana. Alternativamente, pode-se observar
uma resposta excitatria (despolarizante) quando um neuro-
transmissor induz o fechamento de canais de extravasamento
de potssio para reduzir o fluxo de sada de ons potssio (ver
Cap. 6). Observe que, em ambos os exemplos apresentados, os
Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 147
A Efeitos de neurotransmissores inibitrios
Extracelular
Efeitos diretos Efeitos indiretos
Cl Ca2+
Intracelular
+
K
Canal de Cl Canal de K+ Canal de Ca2+
(fechado)
B Efeitos de neurotransmissores excitatrios
Efeitos diretos Efeitos indiretos
Extracelular
Na+ Ca2+ Ca2+
+
Intracelular
K
Canal de Na+ Canal de Ca2+ Canal de K+ Canal de Ca2+
(fechado)
Fig. 11.1 Efeitos de neurotransmissores inibitrios e excitatrios sobre
as condutncias inicas. A. Os neurotransmissores inibitrios hiperpolarizam
as membranas ao induzir uma corrente de sada efetiva, ao promover um
influxo de nions (por exemplo, abertura de um canal de Cl) ou um efluxo de
ctions (por exemplo, abertura de um canal de K+). A abertura dos canais de
cloreto ou de potssio tambm diminui a resistncia da membrana e, portanto,
reduz a resposta Vm a correntes excitatrias. A diminuio da resistncia da
membrana resulta em menor responsividade (isto , menor alterao de Vm
por mudana na corrente), visto que Vm = im rm, onde Vm o potencial
de membrana, im a corrente excitatria e rm a resistncia da membrana.
B. Os neurotransmissores excitatrios despolarizam as membranas ao induzir
uma corrente de entrada efetiva, ao aumentar a corrente de entrada (por
exemplo, abertura de um canal de Na+) ou ao reduzir a corrente de sada
(por exemplo, fechamento de um canal de K+). O fechamento dos canais de
potssio tambm aumenta a resistncia da membrana em repouso e torna a
clula mais responsiva a correntes ps-sinpticas excitatrias.
neurotransmissores excitatrios de aminocidos produzem uma
corrente efetiva de entrada.
Os agentes farmacolgicos que modulam a neurotransmis-
so GABArgica, incluindo os benzodiazepnicos e os bar-
bitricos, formam classes de frmacos de grande importncia
clnica. Em contrapartida, os agentes farmacolgicos cujo alvo
consiste na neurotransmisso glutamatrgica ainda continuam,
em grande parte, experimentais. Por conseguinte, a maior parte
da discusso ir enfocar a fisiologia e a farmacologia GABAr-
gicas, enquanto a fisiopatologia e a farmacologia da neurotrans-
misso glutamatrgica so consideradas no final do captulo.
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSO GABARGICA
O GABA atua como principal neurotransmissor inibitrio
no SNC dos mamferos. As membranas celulares da maioria
dos neurnios e astrcitos do SNC de vertebrados expressam
receptores de GABA, que diminuem a excitabilidade neuro-
nal atravs de vrios tipos de mecanismos. Em virtude de sua
distribuio disseminada, os receptores de GABA influenciam
muitos circuitos e funes neurais. Os frmacos que modulam
os receptores de GABA afetam a reatividade e a ateno, a
148 | Captulo Onze

formao da memria, a ansiedade, o sono e o tnus muscu-
lar. A modulao da sinalizao GABA tambm constitui um
mecanismo importante para o tratamento da hiperatividade
neuronal focal ou disseminada na epilepsia.
METABOLISMO DO GABA
A sntese de GABA mediada pela descarboxilase do cido
glutmico (GAD), que catalisa a descarboxilao do glutamato a
GABA nas terminaes nervosas GABArgicas (Fig. 11.2A). Por
conseguinte, a quantidade de GABA presente no tecido cerebral
correlaciona-se com a quantidade de GAD funcional. A GAD
necessita de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como co-fator.
O GABA acondicionado em vesculas pr-sinpticas por um
transportador (VGAT), que o mesmo transportador expresso
nas terminaes nervosas que liberam glicina, outro neurotrans-
missor inibitrio. Em resposta a um potencial de ao, ocorre
liberao de GABA na fenda sinptica por fuso das vesculas
contendo GABA com a membrana pr-sinptica.
O trmino da ao do GABA na sinapse depende de sua
remoo do espao extracelular. Os neurnios e a glia captam
o GABA atravs de transportadores de GABA (GAT) espe-
cficos. Foram identificados quatro GAT, os GAT-1 at GAT-
4, exibindo, cada um deles, uma distribuio caracterstica no
SNC. No interior das clulas, a enzima mitocondrial ampla-
mente distribuda, a GABA-transaminase (GABA-T), cata-
lisa a converso do GABA em semi-aldedo succnico (SSA),
que oxidado subseqentemente a cido succnico pela SSA
desidrogenase, entrando, a seguir, no ciclo de Krebs, onde
transformado em -cetoglutarato. A seguir, a GABA-T regene-
ra glutamato a partir de -cetoglutarato (Fig. 11.2A).

O O O O
A

HO OH HO OH

O NH2
Via ciclo
de Krebs -cetoglutarato Glutamato

GABA-T O
GAD C

O O O

OH SSADH H O
HO HO
NH2
O O HO
cido succnico Semi-aldedo succnico GABA
Vigabatrin

Neurnio Clula glial Glutamina

B pr-sinptico sintetase
Gln

Gln
Glutaminase Glu

Glu

Gt(n) Gt(g)

Glu
Glu

Glu

Receptores de glutamato

Clula ps-sinptica

Fig. 11.2 Sntese e metabolismo do glutamato e do GABA. A. A sntese e o metabolismo do glutamato esto entrelaados com a sntese e o metabolismo
do GABA. Em uma via de sntese do glutamato, o -cetoglutarato produzido pelo ciclo de Krebs atua como substrato para a enzima GABA transaminase (GABA-
T), que transamina de modo redutivo o -cetoglutarato intraneuronal a glutamato. A mesma enzima tambm converte o GABA em semialdedo succnico.
Alternativamente, o glutamato convertido em GABA pela enzima descarboxilase do cido glutmico (GAD), transformando o principal neurotransmissor
excitatrio no principal transmissor inibitrio. A GABA-T irreversivelmente inibida pelo vigabatrin; atravs do bloqueio da converso do GABA em semi-aldedo
succnico, esse frmaco aumenta a quantidade disponvel de GABA para liberao nas sinapses inibitrias. GABA-T: GABA transaminase; SSADH: desidrogenase do
semi-aldedo succnico; GAD: descarboxilase do cido glutmico. B. Os transportadores de glutamato presentes nos neurnios [Gt(n)] e nas clulas gliais [Gt(g)]
seqestram o glutamato (Glu) da fenda sinptica para suas respectivas clulas. Na clula glial, a enzima glutamina sintetase transforma o glutamato em glutamina
(Gln). A seguir, a glutamina transferida para o neurnio, que a converte novamente em glutamato atravs da glutaminase associada s mitocndrias.

RECEPTORES DE GABA
O GABA medeia seus efeitos neurofisiolgicos atravs de sua
ligao a receptores de GABA. Existem dois tipos de receptores
de GABA. Os receptores de GABA ionotrpicos (GABAA e
GABAC) consistem em protenas de membrana de mltiplas
subunidades que se ligam ao GABA e que abrem um canal
inico de cloreto intrnseco. Os receptores de GABA metabo-
trpicos (GABAB) so receptores heterodimricos acoplados
protena G que afetam as correntes inicas neuronais atravs
de segundos mensageiros.
Receptores Ionotrpicos de GABA: GABA A e GABAC
Os receptores de GABA mais abundantes no SNC consistem
nos receptores ionotrpicos GABAA, que so membros da
superfamlia de canais inicos regulados por neurotransmis-
sores rpidos, incluindo os receptores nicotnicos perifricos e
neuronais de acetilcolina (nAChR), os receptores de serotonina
tipo 3A/B (5HT3A/B) e os receptores de glicina. A exemplo de
outros membros dessa superfamlia, os receptores GABAA so
glicoprotenas transmembrana pentamricas organizadas para
formar um poro inico central circundado por cinco subuni-
dades, tendo, cada uma delas, quatro domnios que atravessam
A Subunidade 1
N A ligao de duas molculas de GABA, uma a cada um dos
C
Receptor GABAA
B paro fsico), a membrana nervosa pr-sinptica libera quan-
Benzodiazepnicos GABA e
antagonistas
Flumazenil
Penicilina
Furosemida Barbitricos
Glicocorticides
Picrotoxina
Fig. 11.3 Representao esquemtica do receptor GABA A. A. Estrutura
pentamrica do receptor GABAA. Cada receptor constitudo de cinco
subunidades, e cada subunidade pertence a um de trs subtipos predominantes:
, ou . A ativao exige a ligao de duas molculas de GABA ao receptor,
uma a cada uma das duas subunidades . Cada subunidade do receptor
GABAA possui quatro regies que atravessam a membrana e uma ala de
cistena no domnio N-terminal extracelular (indicado pela linha tracejada). B.
Principais stios de ligao no receptor GABA A. Embora haja evidncias indiretas
sobre a localizao de muitos dos stios de ligao de frmacos que esto durante uma exposio contnua a 300 M de GABA (painel da direita). Em
esquematicamente indicados nesse diagrama, a localizao definitiva desses
stios ainda precisa ser estabelecida.
Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 149
a membrana (Fig. 11.3A). Na atualidade, j foram identificadas
16 subunidades diferentes do receptor GABAA (1-6, 1-3,
1-3, , , , ). O nmero de canais inicos pentamricos
formados pelas possveis combinaes das 16 subunidades
muito grande, porm foram identificadas apenas cerca de 20
combinaes diferentes de subunidades nos receptores GABAA
nativos. importante assinalar que os receptores que contm
diferentes combinaes de subunidades exibem distribuies
distintas nos nveis celular e tecidual, e h cada vez mais evi-
dncias de que diferentes subtipos de receptores GABAA desem-
penham papis distintos em circuitos neurais especficos. Os
receptores GABAA sinpticos consistem, em sua maioria, em
duas subunidades , duas subunidades e uma subunidade .
Foram tambm identificados receptores GABAA extra-sinpti-
cos em dendritos, axnios e corpos celulares neuronais. Com
freqncia, esses receptores contm subunidades ou em
lugar de uma subunidade .
As cinco subunidades dos receptores GABAA circundam
um poro inico central seletivo para o cloreto, que se abre na
presena de GABA. O GABA e outros agonistas ligam-se a
dois stios, que esto localizados em pores extracelulares do
complexo receptorcanal, na interface entre as subunidades
e . Os receptores GABAA tambm contm vrios stios modu-
ladores, onde ocorre ligao de outros ligantes endgenos e/ou
frmacos (Fig. 11.3B). Em muitos casos, a presena desses
stios e o impacto da ligao do ligante dependem da compo-
sio de subunidades do receptor.
stios agonistas do receptor, seguida de ativao do canal-
receptor GABAA (Fig. 11.3). As correntes inibitrias ps-
sinpticas (CIPS) rpidas consistem em respostas ativadas por
surtos muito breves (de alta freqncia) de liberao de GABA
nas sinapses. A captao pelo GAT remove o GABA da sinapse
em menos de 1 ms, enquanto as CIPS desativam em cerca de
1120 ms, uma velocidade determinada tanto pelo fechamento
do canal inico do receptor GABAA quanto pela dissociao
do GABA de seu receptor. A ocupao prolongada dos stios
agonistas pelo GABA tambm leva a uma dessensibilizao do
receptor GABAA, uma transio para um estado inativo ligado
ao agonista (Fig. 11.4). Durante o disparo do surto (ou dis-
ta (1 mM) de GABA por exocitose das vesculas sinpticas,
resultando em potenciais inibitrios ps-sinpticos (PIPS) de
grande amplitude. O GABA em baixos nveis tambm pode
produzir uma corrente inibitria basal em muitos neurnios.
Estudos recentes sugerem que as correntes inibitrias basais
so causadas por receptores GABAA extra-sinpticos, que so
Corrente de Cl
0
3 M GABA 30 M GABA 300 M GABA
Tempo (s)
Fig. 11.4 Efeitos do GABA sobre a condutncia do cloreto mediada por
GABAA. O GABA em concentraes crescentes induz maiores correntes de Cl e
uma dessensibilizao mais rpida do receptor. Este ltimo fenmeno pode
ser observado na forma de um rpido declnio a partir do pico de corrente
cada painel, a barra sombreada indica o tempo durante o qual foi aplicado
o GABA.
150 | Captulo Onze
ativados por baixas concentraes micromolares de GABA,
que se difundem no lquido cefalorraquidiano e nos espaos
intersticiais.
Como a concentrao interna de cloreto [Cl]i de neurnios
maduros mais baixa que a do Cl extracelular, a ativao
dos canais seletivos de cloreto (condutncia crescente) desvia
a voltagem transmembrana neuronal para o potencial de equi-
lbrio do Cl (ECl 70 mV). Esse fluxo de Cl hiperpolariza
ou estabiliza a clula ps-sinptica prximo a seu potencial
de membrana em repouso normal (Vm 65 mV), reduzindo
a probabilidade de que estmulos excitatrios possam iniciar
potenciais de ao. Os canais de Cl abertos atenuam a mudana
de potencial de membrana produzida por correntes sinpticas
excitatrias, um efeito denominado shunting. Esse processo
fornece a explicao molecular para os efeitos inibitrios da
sinalizao do GABA atravs dos receptores GABAA.
Certas molculas endgenas modulam de modo alostrico a
atividade dos receptores GABAA. O metabolismo dessas molcu-
las no crebro produz neuroesterides, como a pregnenolona, a
desidroepiandrosterona (DHEA), a 5-diidrodesoxicorticostero-
na (DHDOC), a 5-tetraidrodesoxicorticosterona (THDOC) e a
alopregnanolona. Em lugar de atuar atravs de receptores nuclea-
res, como o fazem muitos hormnios esterides, esses compostos
alteram a funo dos receptores GABAA atravs de sua ligao
a stios alostricos na protena do receptor, produzindo aumento
na ativao do receptor GABAA. Acredita-se que a DHDOC e
a THDOC modulam a atividade cerebral durante o estresse. As
variaes menstruais da alopregnanolona, um metablito da pro-
gesterona, contribuem para epilepsia perimenstrual (catamenial).
A sulfatao da pregnenolona e da DHEA resulta em neuro-
esterides que inibem os receptores GABAA. Outra substncia
endgena que intensifica a atividade dos receptores GABAA
a oleamida, uma amida de cido graxo encontrada no lquido
cefalorraquidiano de animais com privao do sono. A injeo
de oleamida em animais normais induz o sono, em parte atravs
da potencializao dos receptores GABAA.
Outro grupo de receptores ionotrpicos de GABA, GABAC,
formado por trs subunidades que no so encontradas nos
receptores GABAA (p1-3). Os receptores GABAC tambm so
canais pentamricos de cloreto regulados por ligantes, cuja
distribuio no SNC restrita. Esses receptores esto princi-
palmente expressos na retina. Os receptores GABAC exibem
propriedades farmacolgicas distintas, que diferem daquelas
da maioria dos receptores GABAA. No momento atual, no
existe nenhum frmaco disponvel dirigido para os receptores
GABAC.
Receptor GABAB
Ca2+
+
GTP K GTP
Fecha o Abre o Troca GTP-GDP
canal de Ca2+ canal de K+
Fig. 11.5 Sinalizao distal do receptor GABAB. Os receptores GABAB ativam protenas G que esto acopladas diretamente aos canais de K+ ou de Ca2+
(seta para a esquerda) ou ligadas a sistemas de segundos mensageiros, como a adenilil ciclase (AC) ou a fosfolipase C (PLC) (seta para a direita). O efluxo
aumentado de K+ resulta em potenciais inibitrios ps-sinpticos lentos e de longa durao. O influxo reduzido de Ca 2+ pode permitir a inibio da liberao
pr-sinptica de neurotransmissor por auto-receptores GABAB.
Receptores Metabotrpicos de GABA: GABAB
Os receptores GABAB so receptores acoplados protena G
(Fig. 11.5). Os receptores GABAB so expressos em concentra-
es mais baixas que os receptores GABAA, principalmente
na medula espinal. Os receptores GABAB atuam como hete-
rodmeros de subunidades GABAB1 e GABAB2. O receptor
GABAB interage com protenas G heterotrimricas contendo
Gi e Go, que inibem a adenilil ciclase, ativam os canais inicos
de K+ e inibem os canais de Ca2+ regulados por voltagem. Nas
sinapses GABArgicas, os receptores GABAB so expressos em
nvel tanto pr-sinptico quanto ps-sinptico. Os auto-recep-
tores pr-sinpticos modulam a liberao do neurotransmissor
ao reduzir o influxo de Ca2+, enquanto os receptores GABAB
ps-sinpticos produzem PIPS lentos, atravs da ativao dos
canais de K+ ativados por protena G (GIRKS). As taxas mais
lentas de ativao e de desativao das correntes de GABAB,
em comparao com aquelas de GABAA, parecem ser devidas
ao mecanismo de transduo de sinais de segundos mensageiros
relativamente lento.
A ativao dos canais de K+ pela Gi e Go inibe a descar-
ga neuronal, visto que o K+ possui um potencial de equilbrio
prximo a 70 mV. Por conseguinte, o aumento da condutncia
do K+, semelhana da condutncia aumentada de Cl, impul-
siona a voltagem transmembrana neuronal para potenciais de
repouso, que reduzem a freqncia de iniciao de potenciais
de ao, e tambm desvia correntes excitatrias.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS QUE
AFETAM A NEUROTRANSMISSO GABARGICA
Os agentes farmacolgicos que atuam sobre a neurotransmisso
GABArgica afetam o metabolismo do GABA ou a atividade
de seu receptor. Os agentes farmacolgicos que afetam a neu-
rotransmisso GABArgica atuam, em sua maioria, sobre o
receptor GABAA ionotrpico. Os receptores GABAA so regu-
lados por diversas classes de frmacos, que interagem com os
stios de ligao do GABA ou com stios alostricos (Fig. 11.3).
Os agentes teraputicos que ativam os receptores GABAA so
utilizados para sedao, ansilise, hipnose, neuroproteo aps
acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioenceflico e
controle da epilepsia. Vrios outros agentes so utilizados para
fins puramente experimentais (Quadro 11.1).
GABA Protena efetora
(PLC ou AC)
GDP GTP
Troca GTP-GDP
 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 151

QUADRO 11.1 Lista Parcial de Agentes que Modulam a Transmisso GABArgica

CLASSE DE FRMACOS MECANISMO SUPOSTO EFEITOS
Sntese de GABA
Alilglicina Inibe a descarboxilase do cido glutmico Convulsivante
Isoniazida Inibe a piridoxal cinase (efeito Convulsivante em altas doses
antivitamina B6)
Liberao de GABA
Toxina tetnica Inibe a liberao de GABA e de glicina Convulsivante
Metabolismo do GABA
Tiagabina Inibe a GAT-1 Anticonvulsivante
Vigabatrin Inibe a GABA transaminase Anticonvulsivante
Agonistas dos Receptores GABAA
Muscimol Agonista dos receptores GABAA Imita a psicose
Gaboxadol Agonista dos receptores GABAA Anticonvulsivante
Antagonistas dos Receptores GABAA
Bicuculina Antagonista competitivo Convulsivante
Gabazina
Picrotoxina Antagonista no-competitivo, bloqueador Convulsivante
dos poros, provoca ocluso do canal de
cloreto
Moduladores dos Receptores GABAA
Benzodiazepnicos Potencializam a ligao do GABA Anticonvulsivantes, ansiolticos
Barbitricos Aumentam a eficcia do GABA, agonistas Anticonvulsivantes, anestsicos
fracos
Agonistas dos Receptores de GABAB
Baclofen Agonista dos receptores GABAB Relaxante muscular

INIBIDORES DO METABOLISMO DO GABA transtorno do pnico e transtorno obsessivo-compulsivo. Os

A tiagabina um inibidor competitivo dos transportadores
de GABA nos neurnios e na glia, onde pode atuar seletiva-
mente sobre o GAT-1. A principal indicao clnica da tiagabina
consiste no tratamento da epilepsia. Ao inibir a recaptao de
GABA, a tiagabina aumenta as concentraes de GABA tanto
sinpticas quanto extra-sinpticas. O resultado consiste em
agonismo inespecfico dos receptores ionotrpicos e metabo-
trpicos de GABA, sendo os principais efeitos observados nos
receptores GABAA.
A tiagabina uma medicao oral de rpida absoro, com
biodisponibilidade de 90%. Liga-se altamente s protenas. O
metabolismo heptico, primariamente atravs da CYP3A4. A
tiagabina no induz as enzimas do citocromo P450, porm o seu
metabolismo influenciado pelo uso concomitante de indutores
ou inibidores da CYP3A4. Os efeitos adversos da tiagabina so
aqueles produzidos por uma alta atividade do GABA, incluindo
confuso, sedao, amnsia e ataxia. A tiagabina potencializa a
ao dos moduladores dos receptores GABAA, como o etanol,
os benzodiazepnicos e os barbitricos.
O -vinil GABA (vigabatrin) um inibidor suicida da
GABA transaminase (GABA-T, ver Fig. 11.2). A administrao
desse frmaco bloqueia a converso do GABA em semi-aldedo
succnico, resultando em concentraes intracelulares elevadas
de GABA e aumento da liberao sinptica de GABA. A exem-
plo da tiagabina, o aumento da funo dos receptores GABA
pelo -vinil GABA no seletivo, visto que as concentraes
de GABA esto aumentadas sempre que ocorre liberao de
GABA, incluindo na retina.
O -vinil GABA utilizado no tratamento da epilepsia e
est sendo investigado para o tratamento da adico de drogas,
efeitos adversos do -vinil GABA consistem em sonolncia,
confuso e cefalia. Foi relatado que o frmaco provoca defei-
tos bilaterais dos campos visuais associados a atrofia difusa
irreversvel da camada perifrica de fibras nervosas da retina.
Esse efeito adverso parece resultar do acmulo do frmaco nos
nervos retinianos.
AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES GABAA
Os agonistas como o muscimol e o gaboxadol ativam o recep-
tor GABAA atravs de sua ligao direta ao stio de ligao do
GABA. O muscimol, derivado de cogumelos alucinognicos
da espcie Amanita muscaria, um agonista integral em mui-
tos subtipos de receptores GABAA. utilizado primariamente
como instrumento de pesquisa. O muscimol purificado (bem
como outros agonistas dos receptores GABAA) no provoca
alucinaes, que so provavelmente causadas por outros fatores
presentes em Amanita muscaria. O gaboxadol em altas concen-
traes um agonista parcial nos receptores GABAA sinpticos;
em baixas concentraes, o gaboxadol ativa seletivamente os
receptores extra-sinpticos que contm as subunidades 4, 3
e . O gaboxadol foi inicialmente aprovado para o tratamento
da epilepsia e da ansiedade, porm a sua administrao em
doses teraputicas foi associada a ataxia e sedao. As doses
mais baixas de gaboxadol que ativam os receptores extra-sinp-
ticos induzem sono de ondas lentas em animais de laboratrio,
e existem estudos clnicos em seres humanos em andamento
para o tratamento da insnia. As vantagens potenciais, porm
ainda no comprovadas, do gaboxadol em baixas doses para
152 | Captulo Onze

o tratamento da insnia incluem menor potencial de desen-
volvimento de tolerncia e menos interaes com os benzo-
diazepnicos e o lcool, que atuam em diferentes subtipos de
receptores GABAA.
A bicuculina e a gabazina so antagonistas competitivos
que se ligam aos stios do GABA nos receptores GABAA. A
picrotoxina, derivada de uma planta venenosa, um inibidor
no-competitivo dos receptores GABAA. Todos esses antago-
nistas do GABAA produzem convulses epilpticas e so utili-
zados exclusivamente para pesquisa.
MODULADORES DOS RECEPTORES GABAA
o tratamento dos sintomas de abstinncia do etanol (Quadro
11.2). Os benzodiazepnicos exercem um efeito ansioltico
atravs da inibio das sinapses no sistema lmbico, uma regio
do SNC que controla o comportamento emocional e que se
caracteriza por uma elevada densidade de receptores GABAA.
Os benzodiazepnicos, como o diazepam e o alprazolam, so
utilizados para aliviar a ansiedade grave e crnica, bem como a
A
100
Baixa concentrao de

Corrente de Cl (% do mximo)
GABA + pentobarbital
Os benzodiazepnicos e os barbitricos so moduladores dos 80
receptores GABAA que atuam em stios de ligao alostricos,
aumentando a neurotransmisso GABArgica. Os benzodiaze- 60
pnicos possuem efeitos sedativos, hipnticos, miorrelaxantes,
amnsicos e ansiolticos. Em altas doses, os benzodiazepnicos
40 Baixa concentrao de
podem causar hipnose e estupor. Entretanto, quando adminis-
GABA + midazolam
trados como nica medicao, esses frmacos raramente provo- Baixa concentrao
cam depresso fatal do SNC. Os barbitricos constituem um 20 de GABA apenas
grande grupo de frmacos introduzidos pela primeira vez na
metade do sculo vinte e que continuam sendo utilizados para 0
o controle da epilepsia, como agentes indutores de anestesia 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3
geral e para o controle da hipertenso intracraniana.
Midazolam ou pentobarbital (Molar)
B
Benzodiazepnicos
Corrente de Cl (% do mximo)

Os benzodiazepnicos so frmacos de alta afinidade e alta- 100 GABA + alta dose de

mente seletivos, que se ligam a um nico stio dos receptores
GABAA contendo as subunidades 1, 2, 3 ou 5 e uma
subunidade . Os benzodiazepnicos atuam como moduladores
alostricos positivos, potencializando a regulao dos canais na
presena de GABA (Fig. 11.6). Os benzodiazepnicos no ati-
vam diretamente os receptores GABAA nativos na ausncia de
GABA, porm ativam efetivamente certos receptores mutantes,
indicando que atuam como agonistas alostricos fracos (Fig.
11.7). Esse mecanismo compatvel com a localizao conhe-
cida do stio de ligao dos benzodiazepnicos na interface entre
os domnios externos das subunidades e . Esse stio um
homlogo estrutural dos dois stios agonistas do GABA nas
interfaces entre as subunidades e . Os benzodiazepnicos
aumentam a freqncia de abertura dos canais na presena de
baixas concentraes de GABA. Em concentraes de GABA
semelhantes quelas observadas nas sinapses, a desativao
do receptor prolongada, indicando aumento da ligao do
GABA e/ou probabilidade aumentada de abertura do canal. O
conseqente influxo aumentado de Cl provoca hiperpolariza-
o da membrana e diminui a excitabilidade neuronal.
Em estudos de doseresposta de GABA, foi constatado
que os benzodiazepnicos deslocam a curva de resposta para
a esquerda, aumentando a potncia aparente do GABA em
at trs vezes (Fig. 11.6B). Trata-se de um efeito alostrico
menor do que aquele produzido por outros moduladores, como
anestsicos gerais (ver etomidato, adiante). Por conseguinte, a
eficcia limitada dos benzodiazepnicos est associada a uma
reduo do potencial de overdose fatal. Entretanto, a margem
de segurana diminui quando os benzodiazepnicos so admi-
nistrados em associao com outros sedativos/hipnticos.
Aplicaes Clnicas
Os benzodiazepnicos so utilizados como ansiolticos, seda-
tivos, antiepilpticos e relaxantes musculares, bem como para
pentobarbital
80
60 GABA + dose
mxima de
midazolam
40
GABA isoladamente
20
0
10-7 10-6 10-5 10-4 10-3
GABA (Molar)
Fig. 11.6 Efeitos dos benzodiazepnicos e dos barbitricos sobre a
atividade dos receptores GABA A. A. Tanto os benzodiazepnicos quanto
os barbitricos aumentam a ativao dos receptores GABA A (medida
experimentalmente pela corrente de Cl), porm com potncia e eficcia
diferentes. O midazolam (um benzodiazepnico) na concentrao de 1 M,
aumenta em quase trs vezes a corrente evocada por 10 M de GABA. Em
contrapartida, o barbitrico anestsico pentobarbital aumenta a corrente
evocada por 10 M de GABA em grau muito maior (prximo ao da resposta
GABA mxima), porm seu efeito mximo exige concentraes superiores
a 100 M. Por conseguinte, os benzodiazepnicos como o midazolam so
moduladores de alta potncia e baixa eficcia da atividade dos receptores
GABAA, enquanto os barbitricos como o fenobarbital so moduladores de
baixa potncia e alta eficcia. B. Outra maneira de comparar a eficcia dos
benzodiazepnicos e dos barbitricos consiste em medir o grau com que
esses frmacos aumentam a sensibilidade dos receptores GABA A ao GABA.
O midazolam, em concentraes efetivas mximas, desloca modestamente a
curva de concentrao de GABAresposta para a esquerda, reduzindo a EC 50
do GABA em cerca de duas vezes. Em contrapartida, o pentobarbital em altas
doses produz um desvio muito maior para a esquerda, reduzindo a EC 50 do
GABA em cerca de 20 vezes. O pentobarbital em altas concentraes tambm
ativa diretamente os receptores GABA A, mesmo na ausncia de GABA (observe
a corrente de Cl no-zero na parte mais baixa da curva da esquerda); os
benzodiazepnicos, por sua vez, no exibem atividade agonista direta.
 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 153

Corrente de Cl (% do mximo)
A B
100
Resposta
80 GABA P4S +
midazolam O midazolam
mxima isoladamente
60
ativa a corrente

P4S apenas Corrente dos canais
40 GABAA mutantes
espontaneamente
20 ativos
A picrotoxina
0 bloqueia a
corrente
Tempo (s)

Fig. 11.7 Evidncias de que os benzodiazepnicos aumentam a probabilidade de abertura dos canais do receptor GABA A. A. Quando os receptores
GABAA so ativados com o uso de concentraes saturantes do agonista parcial P4S, o midazolam aumenta o pico de corrente. Isso indica que a eficcia do
P4S (a probabilidade de abertura mxima do canal) aumenta pela adio do midazolam. B. Os receptores GABA A que contm uma mutao pontual so
espontaneamente ativos, o que pode ser demonstrado pela adio de picrotoxina (um antagonista dos receptores GABA A). Quando esses receptores mutantes
so expostos ao midazolam, a quantidade de corrente aumenta, indicando que o midazolam influencia diretamente a abertura dos receptores GABA A. Esse
efeito no observado nos canais do tipo selvagem, que s exibem raras aberturas espontneas.

ansiedade associada a algumas formas de depresso e esquizo-
frenia. Devido ao potencial de desenvolvimento de tolerncia,
dependncia e adico, o uso dos benzodiazepnicos deve ser
intermitente. Em situaes de cuidados agudos, como na prepa-
rao do paciente para procedimentos invasivos, o midazolam
freqentemente utilizado como ansioltico/sedativo/amnsi-
co de incio rpido e ao curta. Os benzodiazepnicos so
freqentemente adequados como sedativos para procedimen-
tos desconfortveis e de curta durao associados a dor aguda
mnima, como endoscopia. Entretanto, quando associados a
opiides, pode ocorrer uma potencializao sinrgica da seda-
o e da depresso respiratria. Quando administrados antes de
anestesia geral, os benzodiazepnicos reduzem a necessidade
de agentes hipnticos.
Muitos benzodiazepnicos, incluindo o estazolam, o flura-
zepam, o quazepam, o temazepam, o triazolam e o zolpidem,
so prescritos para o tratamento da insnia. Os benzodiazepni-
cos facilitam o incio do sono e tambm aumentam a durao
global do sono. Alteram tambm a proporo dos vrios est-
gios do sono: aumentam a durao do sono no-REM do estgio
2 (o sono leve que normalmente constitui aproximadamente
metade do tempo do sono) e diminuem a durao do sono REM
(o perodo caracterizado por sonhos freqentes) e o sono de
ondas lentas (o nvel mais profundo de sono). Aps uso prolon-
gado, esses efeitos podem diminuir, devido ao desenvolvimento
de tolerncia. No indivduo sadio, os benzodiazepnicos em
doses hipnticas induzem alteraes respiratrias comparveis
quelas observadas durante o sono natural, porm no pro-
vocam alteraes cardiovasculares significativas. Os pacientes
com doena pulmonar ou cardiovascular podem apresentar
depresso respiratria ou cardiovascular significativa, devido
depresso medular causada por doses normalmente terapu-
ticas desses frmacos. Os pacientes que sofreram leso cerebral
em decorrncia de acidente vascular cerebral ou traumatismo
cranioceflico tambm podem ser profundamente sedados com
esses frmacos.

QUADRO 11.2 Usos Clnicos e Durao Relativa de Ao de Vrios Benzodiazepnicos

BENZODIAZEPNICO USOS CLNICOS DURAO DE AO
Midazolam Pr-anestsico, anestsico geral IV Ao curta (3-8 horas)
Clorazepato Transtornos de ansiedade, convulses Ao curta (3-8 horas)
Alprazolam Transtornos de ansiedade, fobias Ao intermediria (11-20 horas)
Lorazepam Transtornos de ansiedade, estado de mal Ao intermediria (11-20 horas)
epilptico, anestsico geral IV
Clordiazepxido Transtornos de ansiedade, abstinncia de Ao longa (1-3 dias)
lcool
Clonazepam Convulses Ao longa (1-3 dias)
Diazepam Transtornos de ansiedade, estado de Ao longa (1-3 dias)
mal epilptico, relaxamento muscular,
anestsico geral IV, abstinncia de lcool
Triazolam Insnia Ao curta (3-8 horas)
Estazolam Insnia Ao intermediria (11-20 horas)
Temazepam Insnia Ao intermediria (11-20 horas)
Flurazepam Insnia Ao longa (1-3 dias)
Quazepam Insnia Ao longa (1-3 dias)
154 | Captulo Onze
Os benzodiazepnicos sedativos diferem quanto sua veloci-
dade de incio, durao dos efeitos e tendncia a causar insnia
de rebote quando suspensos. Por exemplo, o flurazepam
um benzodiazepnico de ao longa, que facilita o incio e a
manuteno do sono e aumenta a sua durao. Apesar de no
provocar insnia de rebote significativa, a sua meia-vida de
eliminao longa (cerca de 74 horas) e o acmulo de meta-
blitos ativos podem causar sedao diurna. O triazolam
um benzodiazepnico de incio rpido, que tambm diminui
o tempo necessrio para o incio do sono. Recomenda-se a
administrao mais intermitente do que crnica desse frmaco
para diminuir a insnia de rebote associada sua interrupo. O
zolpidem singular entre os sedativos utilizados para a insnia,
visto que interage seletivamente com os receptores GABAA
que contm subunidades 1. Essa seletividade est associada
a uma reduo das aes ansiolticas e de relaxamento mus-
cular, porm a tolerncia e a amnsia persistem como efeitos
adversos relatados.
Os benzodiazepnicos tambm possuem efeitos antiepilpti-
cos. O clonazepam freqentemente utilizado para essa indi-
cao, visto que os efeitos anticonvulsivantes desse frmaco
no so acompanhados de comprometimento psicomotor sig-
nificativo. Os frmacos utilizados no tratamento da epilepsia
so discutidos de modo mais detalhado no Cap. 14.
Os benzodiazepnicos reduzem a espasticidade do msculo
esqueltico atravs de aumento da atividade dos interneurnios
inibitrios na medula espinal. O diazepam utilizado para
aliviar os espasmos musculares causados por traumatismo fsi-
co, bem como a espasticidade muscular associada a distrbios
degenerativos neuromusculares, como a esclerose mltipla. As
altas doses necessrias para obter esses efeitos tambm causam
freqentemente sedao.
Farmacocintica e Metabolismo
Os benzodiazepnicos podem ser administrados por via oral,
transmucosa, intravenosa e intramuscular. A natureza lipoflica
dos benzodiazepnicos explica a sua absoro rpida e com-
pleta. Embora esses frmacos e seus metablitos ativos este-
jam ligados s protenas plasmticas, eles no competem com
outros frmacos ligados s protenas. Os benzodiazepnicos so
metabolizados por enzimas do citocromo P450 microssomais
hepticas, especificamente pela CYP3A4, e, a seguir, so
excretados na urina, na forma de glicurondios ou metablitos
oxidados. A administrao prolongada de benzodiazepnicos
no induz significativamente a atividade das enzimas hepti-
cas envolvidas no metabolismo de frmacos. Entretanto, outros
frmacos que inibem a atividade da CYP3A4 (por exemplo,
cetoconazol e antibiticos macroldios) podem intensificar
os efeitos dos benzodiazepnicos, enquanto os frmacos que
induzem a CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, omeprazol,
nifedipina) podem reduzir a sua eficcia. Os pacientes com
comprometimento da funo heptica, incluindo indivduos
idosos e indivduos muito jovens, podem apresentar efeitos pro-
longados aps a administrao de benzodiazepnicos. Alguns
metablitos dos benzodiazepnicos (por exemplo, desmetil-
diazepam) permanecem farmacologicamente ativos e sofrem
depurao mais lenta que o frmaco original.
Efeitos Adversos
A segurana relativa dos benzodiazepnicos provm de sua
eficcia limitada na modulao dos receptores GABAA. Os
benzodiazepnicos em altas doses raramente provocam morte,
a no ser que sejam administrados com outras drogas ou fr-
macos, como etanol, depressores do SNC, analgsicos opiides
ou antidepressivos tricclicos. O aumento da depresso do
SNC observado com o uso concomitante de etanol e benzo-
diazepnicos deve-se a efeitos sinrgicos sobre os receptores
GABAA e inibio da CYP3A4 mediada pelo etanol. Esse
efeito observado quando o etanol consumido rapidamente,
diminuindo a depurao dos benzodiazepnicos.
A overdose de benzodiazepnicos pode ser revertida por um
antagonista dos benzodiazepnicos, como o flumazenil. Embo-
ra o flumazenil tenha efeitos clnicos mnimos, ele antagoniza
os efeitos dos agonistas benzodiazepnicos, uma vez que com-
pete pela ocupao dos stios de alta afinidade dos benzodiaze-
pnicos nos receptores GABAA (Fig. 11.3B). Em pacientes com
dependncia de benzodiazepnicos, o flumazenil pode causar
uma sndrome de abstinncia grave. Esse frmaco no bloqueia
os efeitos dos barbitricos ou do etanol.
Tolerncia e Dependncia
O uso crnico de benzodiazepnicos induz o desenvolvimento
de tolerncia, que se manifesta na forma de uma reduo na
eficcia dos benzodiazepnicos e tambm dos barbitricos.
Modelos de animais sugerem que a tolerncia aos benzodi-
azepnicos resulta da expresso diminuda dos receptores de
benzodiazepnicos (GABAA) nas sinapses. Outro mecanismo
proposto para a tolerncia observada envolve o desacoplamento
do stio de ligao dos benzodiazepnicos do stio do GABA. A
sbita interrupo dos benzodiazepnicos aps a sua adminis-
trao crnica pode resultar em uma sndrome de abstinncia,
caracterizada por confuso, ansiedade, agitao e insnia.
Barbitricos
Os locais do SNC afetados pelos barbitricos so dissemina-
dos e incluem a medula espinal, o tronco enceflico (ncleo
cuneiforme, substncia negra, sistema de ativao reticular) e
o crebro (crtex, tlamo, cerebelo). Os barbitricos reduzem
a excitabilidade neuronal basicamente ao aumentar a inibio
mediada pelo GABA atravs dos receptores GABAA. A trans-
misso GABArgica intensificada pelos barbitricos no tronco
enceflico suprime o sistema de ativao reticular (discutido
no Cap. 7, causando sedao, amnsia e perda da conscin-
cia. O aumento da transmisso GABArgica nos neurnios
motores da medula espinal relaxa os msculos e suprime os
reflexos. No foi demonstrada nenhuma seletividade dos sub-
tipos de receptores GABAA contendo combinaes especficas
de subunidades para os barbitricos. O nmero de stios de
ligao dos barbitricos nos receptores GABAA permanece
incerto.
Os barbitricos anestsicos tiopental, pentobarbital e
metoexital atuam como agonistas nos receptores GABAA e
tambm aumentam as respostas dos receptores ao GABA. Os
barbitricos anticonvulsivantes, como o fenobarbital, produ-
zem agonismo muito menos direto sobre os receptores GABAA
nativos. A ativao direta dos receptores GABAA no mediada
pelos stios de ligao do GABA, mas depende de stios espe-
cficos nas subunidades .
Em concentraes clinicamente relevantes de barbitricos, o
grau de hiperpolarizao da membrana devido ativao direta
dos receptores GABAA muito menor que aquele decorrente do
aumento de agonismo do GABA. A principal ao dos barbit-
ricos consiste em intensificar a eficcia do GABA ao aumentar
o tempo de abertura dos canais de Cl, permitindo, assim, um
 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 155

influxo muito maior de ons Cl para cada canal ativado (Fig. sinptica mediada pelo GABA e ao inibir a transmisso exci-
11.6). Isso leva a um maior grau de hiperpolarizao e a uma tatria mediada pelo receptor AMPA. O fenobarbital empre-
diminuio da excitabilidade da clula-alvo. A ao potenciali- gado no tratamento das crises parciais e tnico-clnicas, em
zadora dos barbitricos para o GABA maior que a dos benzo- concentraes que produzem sedao mnima.
diazepnicos. As aes dos barbitricos de ativao direta e de A supresso profunda da atividade neuronal pelos barbi-
potencializao do GABA podem estar associadas a diferentes tricos pode produzir silncio eletroencefalogrfico, conheci-
tipos de stios de ligao, ou, como foi demonstrado no caso do como coma por barbitricos. Esse estado est associado a
do etomidato (ver adiante), podem refletir aes em uma nica uma reduo significativa do consumo de oxignio pelo crebro
classe de stios. Quando correlacionadas com a sua relativa efi- e reduo do fluxo sangneo cerebral. Esses efeitos podem
ccia de potencializao do GABA, as overdoses de benzodia- proteger o crebro de leso isqumica em situaes patolgi-
zepnicos de baixa eficcia so profundamente sedativas, porm cas associadas a uma reduo do suprimento de oxignio (por
raramente perigosas, enquanto a overdose de barbitricos pode exemplo, hipoxia, anemia profunda, choque, edema cerebral)
provocar hipnose profunda ou coma, depresso respiratria e ou a um aumento da demanda de oxignio (por exemplo, esta-
morte se no for instituda uma terapia de suporte. do de mal epilptico). Para produzir coma por barbitricos, a
Os barbitricos afetam no apenas os receptores GABAA, administrao IV direta seguida de infuso (ou de mltiplas
mas tambm aqueles envolvidos na neurotransmisso excita- injees IV diretas adicionais) para manter a concentrao do
tria. Os barbitricos diminuem a ativao do receptor AMPA frmaco no SNC em nveis teraputicos.
pelo glutamato (ver Fig. 11.8), reduzindo, assim, tanto a des-
polarizao da membrana quanto a excitabilidade neuronal. Em Farmacocintica e Metabolismo
concentraes anestsicas, o pentobarbital tambm diminui a
atividade dos canais de Na+ dependentes de voltagem, inibindo A exemplo dos benzodiazepnicos, os barbitricos podem ser
a descarga neuronal de alta freqncia. administrados por via oral ou por via intravenosa. A administra-
o oral pode estar associada a um metabolismo de primeira
passagem significativo e a uma reduo da biodisponibilidade
Aplicaes Clnicas dos frmacos. O metoexital tambm pode ser absorvido por via
Antes da descoberta dos benzodiazepnicos, os efeitos seda- transmucosa. A capacidade de um barbitrico de atravessar a
tivos/hipnticos dos barbitricos eram comumente utilizados barreira hematoenceflica e de penetrar no SNC determinada,
no tratamento da insnia ou da ansiedade. Os benzodiazepni- em grande parte, pela sua lipossolubilidade. Por conseguinte, o
cos substituram, em grande parte, os barbitricos na maioria trmino dos efeitos agudos do frmaco sobre o SNC depende
das situaes clnicas, visto que so mais seguros, provocam primariamente de sua redistribuio a partir do crebro, primei-
menos tolerncia, apresentam menos sintomas de abstinncia ro para reas altamente perfundidas como a circulao esplnc-
e induzem efeitos menos profundos nas enzimas envolvidas no nica, a seguir para a musculatura esqueltica e, por fim, para o
metabolismo de frmacos. Os barbitricos ainda so utilizados tecido adiposo pouco perfundido. Em conseqncia, a adminis-
para induo da anestesia geral, como agentes antiepilpticos e trao por injeo IV direta de um barbitrico que sofre rpida
para neuroproteo (Quadro 11.3). redistribuio produz apenas um efeito de curta durao sobre
Os barbitricos lipossolveis, como o tiopental, o pento- o SNC. A administrao crnica dos barbitricos lipoflicos
barbital e o metoexital, so utilizados para induo da anes- pode ter um efeito prolongado devido elevada capacidade do
tesia geral. Esses frmacos penetram rapidamente no crebro tecido adiposo, resultando em grande volume de distribuio e
aps administrao intravenosa e, a seguir, redistribuem-se para meia-vida de eliminao prolongada.
os tecidos de menor perfuso. Essa redistribuio determina Os barbitricos sofrem extenso metabolismo heptico antes
uma curta durao de ao do frmaco aps a administrao de sua excreo renal. As enzimas do citocromo P450 que meta-
de uma nica injeo IV direta. Os anestsicos tambm so bolizam os barbitricos so a CYP3A4, a CYP3A5 e a CYP3A7.
discutidos no Cap. 15. O uso crnico de barbitricos supra-regula a expresso dessas
Os barbitricos como o fenobarbital atuam como antiepi- enzimas, acelerando, dessa maneira, o metabolismo dos barbi-
lpticos efetivos. Conforme discutido no Cap. 14, as convulses tricos (contribuindo para o desenvolvimento de tolerncia) e
caracterizam-se por neurnios do SNC de rpida despolariza- de outros substratos dessas enzimas. Os barbitricos aumentam
o, que disparam repetidamente potenciais de ao. Os barbi- o metabolismo de outros sedativos/hipnticos, assim como os
tricos reduzem a atividade epilptica ao aumentar a inibio benzodiazepnicos, a fenitona, a digoxina, os anticoncepcio-
QUADRO 11.3 Usos Clnicos e Durao de Ao Relativa de Vrios Barbitricos
BARBITRICO USOS CLNICOS DURAO DE AO
Tiopental Induo da anestesia e manuteno a curto prazo, Ao ultracurta (515 minutos)
tratamento de emergncia das convulses
Metoexital Induo da anestesia e manuteno a curto prazo
Pentobarbital Insnia, sedao pr-operatria, tratamento de emergncia Ao curta (38 horas)
das convulses
Secobarbital Insnia, sedao pr-operatria, tratamento de emergncia
das convulses
Amobarbital Insnia, sedao pr-operatria, tratamento de emergncia
das convulses
Fenobarbital Tratamento das convulses, estado de mal epilptico Ao longa (dias)
A durao de ao de um barbitrico determinada pela rapidez com que o frmaco redistribudo do crebro para outros compartimentos menos vasculares,
particularmente para o msculo e a gordura.
156 | Captulo Onze

nais orais, os hormnios esterides, os sais biliares, o colesterol
e as vitaminas D e K. Os pacientes idosos (que freqentemente
apresentam comprometimento da funo heptica) e os pacien-
tes com doena heptica grave apresentam uma reduo da
depurao dos barbitricos; at mesmo doses normais de seda-
tivo-hipnticos podem ter efeitos significativamente maiores
sobre o SNC nesses pacientes, como foi o caso do Sr. B. Como
os compostos cidos, como o fenobarbital, so excretados mais
rapidamente na urina alcalina, a administrao de bicarbonato
de sdio por via intravenosa aumenta a depurao.
so tambm discutidos no Cap. 15. A exemplo dos barbitri-
cos, esses anestsicos intravenosos atuam primariamente sobre
os receptores GABAA. O etomidato mostra-se particularmente
til durante a induo da anestesia em pacientes hemodinami-
camente instveis. O propofol constitui o agente mais ampla-
mente utilizado para induo da anestesia nos Estados Unidos.
utilizado tanto para induo da anestesia em injeo direta
quanto para manuteno atravs de infuso intravenosa con-
tnua. A alfaxalona um esteride neuroativo, raramente uti-
lizado na prtica clnica.

Efeitos Adversos Mecanismos de Ao

A multiplicidade dos locais de ao dos barbitricos, somada a
sua baixa seletividade e alta eficcia para potencializar a ativa-
o dos receptores GABAA, contribui para o ndice teraputico
relativamente baixo desses frmacos. Ao contrrio dos ben-
zodiazepnicos, os barbitricos em altas doses podem causar
depresso fatal do SNC. Os barbitricos anestsicos, como o
pentobarbital, tm mais tendncia a induzir depresso profun-
da do SNC do que os anticonvulsivantes como o fenobarbital
(Quadro 11.4). Alm disso, conforme exemplificado pelo caso
do Sr. B, a administrao concomitante de barbitricos e de
outros depressores do SNC, freqentemente o etanol, resulta
em depresso do SNC mais grave do que aquela causada por
barbitricos isoladamente.
Tolerncia e Dependncia
O uso abusivo repetido e extenso dos barbitricos induz o desen-
volvimento de tolerncia e dependncia fisiolgica. A administra-
o prolongada de barbitricos aumenta a atividade das enzimas
e do citocromo P450 e acelera o metabolismo dos barbitricos,
contribuindo, assim, para o desenvolvimento de tolerncia aos
barbitricos e tolerncia cruzada aos benzodiazepnicos, outros
sedativo/hipnticos e etanol. O desenvolvimento de dependncia
fisiolgica resulta em uma sndrome de abstinncia farmacolgi-
ca, caracterizada por tremores, ansiedade, insnia e excitabili-
dade do SNC. Se no forem tratados, esses sinais de absteno
podem evoluir para convulses e parada cardaca.
Etomidato, Propofol e Alfaxalona
O etomidato, o propofol e a alfaxalona so frmacos utiliza-
dos para induo da anestesia geral. O etomidato e o propofol
A exemplo dos barbitricos, o etomidato, o propofol e a alfaxa-
lona aumentam a ativao dos receptores GABAA pelo GABA
e, em altas concentraes, podem atuar como agonistas. No caso
do etomidato, ambas as aes exibem estereosseletividade seme-
lhante. A anlise quantitativa indica que ambas as aes so pro-
duzidas pela ligao do etomidato a um nico conjunto de dois
stios alostricos idnticos por receptor. No se sabe se existe um
mecanismo semelhante para as aes do propofol e da alfaxalona.
O etomidato e o propofol atuam de modo seletivo nos recep-
tores GABAA que contm subunidades 2 e 3. Com base
em experimentos realizados em animais knock-in, em que as
subunidades 3 so expressas como transgenes, os receptores
que contm 3 so os mais importantes para a hipnose e o rela-
xamento muscular associados anestesia geral. A alfaxalona
exibe pouca seletividade entre os receptores GABAA sinpti-
cos, porm mais potente nos receptores extra-sinpticos que
contm subunidades .
Farmacocintica e Metabolismo
Tanto o etomidato quanto o propofol induzem rapidamente anes-
tesia aps injeo intravenosa direta. A exemplo dos barbitricos,
esses frmacos hidrofbicos atravessam rapidamente a barreira
hematoenceflica. O efeito de uma dose intravenosa direta sobre
o SNC dura apenas vrios minutos, visto que a redistribuio
para o msculo e para outros tecidos diminui rapidamente as con-
centraes do frmaco no SNC. O propofol possui um volume
de distribuio extremamente grande, de modo que podem ser
utilizadas infuses contnuas prolongadas sem causar grande
aumento no tempo de depurao aparente. O metabolismo do
etomidato e do propofol primariamente heptico.

QUADRO 11.4 Comparao do Pentobarbital e do Fenobarbital

PENTOBARBITAL FENOBARBITAL
Vias de administrao Oral, IM, IV, retal Oral, IM, IV
Durao de ao Ao curta (14 horas) Ao longa (dias)
Supresso da atividade neuronal espontnea Sim Mnima
Atividade no receptor GABAA Significativa: Aumenta a eficcia do Aumenta a eficcia do GABA atravs
GABA atravs de aumento do tempo de de aumento do tempo de abertura do
abertura do canal de Cl canal de Cl
Mnima: Ativao direta do receptor
GABAA
Atividade no receptor de glutamato Antagonista no-competitivo no receptor Antagonista no-competitivo no
AMPA (23 vezes mais potente do que o receptor AMPA
fenobarbital)
Usos teraputicos Sedao pr-operatria Anticonvulsivante
Tratamento de emergncia das convulses

Efeitos Adversos
O etomidato inibe a sntese de cortisol e de aldosterona. Acre-
dita-se que a supresso da produo de cortisol contribua para
a taxa de mortalidade entre pacientes criticamente doentes que
recebem infuses prolongadas de etomidato, e a administrao
de glicocorticides exgenos mostra-se efetiva na preveno
dessa complicao. Por conseguinte, o etomidato apenas uti-
lizado para induo da anestesia em dose nica e raramente em
doses sub-hipnticas para o tratamento de tumores metastticos
produtores de cortisol.
A principal toxicidade do propofol como anestsico geral
consiste em depresso do dbito cardaco e do tnus vascular.
Observa-se a ocorrncia de hipotenso em pacientes que apre-
sentam hipovolemia oucomo no caso de muitos pacientes
idososque dependem do tnus vascular para manter a presso
arterial. O propofol formulado em uma emulso lipdica, e foi
relatada a ocorrncia de hiperlipidemia em pacientes tratados
com infuses prolongadas para sedao.
AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES GABAB
O baclofen o nico composto de uso clnico atual cuja ao
exercida sobre os receptores GABAB que atuam como alvo.
Foi inicialmente sintetizado como anlogo GABA e submetido
a triagem quanto sua ao antiespstica antes da descober-
ta dos receptores GABAB. Subseqentemente, foi constatado
ser o baclofen um agonista seletivo dos receptores GABAB.
utilizado primariamente no tratamento da espasticidade asso-
ciada a doenas dos neurnios motores (por exemplo, esclerose
mltipla) ou de leso da medula espinal. O baclofen por via
oral mostra-se efetivo para a espasticidade leve. A espasticidade
grave pode ser tratada atravs de terapia com baclofen intrate-
cal, utilizando doses bem menores do que aquelas necessrias
sistemicamente. O baclofen, ao ativar os receptores metabo-
trpicos de GABA na medula espinal, estimula os segundos
mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca2+ e K+.
Apesar de o baclofen ser prescrito primariamente para o trata-
mento da espasticidade, as observaes clnicas sugerem que
ele tambm modula a dor e a cognio; alm disso, o frmaco
est sendo investigado como terapia para adico de drogas.
O baclofen sofre absoro lenta aps administrao oral,
com concentraes plasmticas mximas depois de 90 minu-
tos. Possui um volume de distribuio modesto e no atravessa
facilmente a barreira hematoenceflica. A depurao da circula-
o principalmente renal, sendo o frmaco excretado de modo
inalterado, e cerca de 15% so metabolizados pelo fgado antes
da sua excreo na bile. A meia-vida de eliminao de cerca
de 5 horas em pacientes com funo renal normal, sendo o
frmaco tipicamente administrado trs vezes ao dia. Aps inje-
o e infuso intratecais, so observados efeitos espasmolticos
depois de 1 hora, que atingem um pico dentro de 4 horas.
Os efeitos adversos do baclofen consistem em sedao, sono-
lncia e ataxia. Esses efeitos so agravados quando o baclofen
tomado com outros sedativos. A reduo da funo renal pode
precipitar toxicidade, devido elevao dos nveis do frmaco.
A overdose de baclofen pode produzir viso embaada, hipo-
tenso, depresso cardaca e respiratria e coma.
Aparentemente, no h desenvolvimento de tolerncia ao
baclofen oral. Em contrapartida, as necessidades posolgi-
cas aps a instituio do baclofen intratecal freqentemente
aumentam durante os primeiros um a dois anos. A interrupo
da terapia com baclofen, especialmente a infuso intratecal,
Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 157
pode precipitar hiperespasticidade aguda, rabdomilise, pruri-
do, delrio e febre. A interrupo do frmaco tambm resultou
em falncia de mltiplos rgos, anormalidades da coagulao,
choque e morte. Os sintomas podem persistir, e os tratamentos
efetivos incluem administrao de benzodiazepnicos, propo-
fol, opiides via intratecal e reinstituio do baclofen.
USOS DE DROGAS SEM PRESCRIO QUE
ALTERAM A FISIOLOGIA DO GABA
Etanol
O etanol atua como ansioltico e sedativo, uma vez que produz
depresso do SNC, porm com toxicidade potencial significativa.
O etanol parece exercer seus efeitos ao atuar sobre mltiplos alvos,
incluindo os receptores GABAA e de glutamato. O etanol aumenta
o influxo de GABAA mediado pelos receptores Cl e inibe os efei-
tos excitatrios do glutamato nos receptores NMDA. O etanol
interage de modo sinrgico com outros sedativos, hipnticos, anti-
depressivos, ansiolticos, anticonvulsivantes e opiides.
A tolerncia e a dependncia de etanol esto associadas a
alteraes na funo dos receptores GABAA. Em modelos ani-
mais, a administrao crnica de etanol atenua a potencializa-
o mediada pelo etanol do influxo de Cl induzido pelo GABA
no crtex cerebral e cerebelo. Ocorre tolerncia aguda ao etanol
sem alterao no nmero de receptores GABAA, entretanto, a
exposio crnica ao etanol altera a expresso das subunidades
dos receptores GABAA no crtex e no cerebelo. As alteraes
na composio de subunidades dos receptores GABAA podem
ser responsveis pelas mudanas da funo do receptor asso-
ciadas ao uso crnico de etanol. Outros mecanismos sugeridos
para o desenvolvimento de tolerncia ao etanol incluem modi-
ficaes ps-traduo dos receptores GABAA ou alteraes
nos sistemas de segundos mensageiros, como, por exemplo,
alteraes nos padres de expresso de diferentes isoformas
da proteinocinase C (PKC). A supra-regulao da expresso
dos receptores NMDA que ocorre com o consumo prolongado
de etanol pode responder pela hiperexcitabilidade associada
abstinncia do etanol. Os benzodiazepnicos, como o diazepam
e o clordiazepxido, reduzem os tremores, a agitao e outros
efeitos da abstinncia aguda de lcool. O uso desses medica-
mentos em um paciente que est apresentando abstinncia por
abuso crnico de lcool tambm pode evitar o desenvolvimento
de convulses por abstinncia (delirium tremens).
Hidrato de Cloral e Flunitrazepam
O hidrato de cloral um sedativo-hipntico mais antigo que,
hoje em dia, raramente utilizado no tratamento da insnia. Em
certas ocasies, tem sido administrado a indivduos incapacita-
dos contra a sua prpria vontade; por exemplo, para facilitar
a perpetrao de um crime. O flunitrazepam (Rohypnol)
um benzodiazepnico de ao rpida que pode causar amnsia
e, portanto, impedir que o indivduo se lembre de eventos que
ocorreram sob a influncia do frmaco. Foi relatado que esse
frmaco facilita o estupro do encontro marcado.
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSO
GLUTAMATRGICA
Existem sinapses glutamatrgicas por todo o SNC. A ligao
do glutamato a seus receptores desencadeia eventos molecu-
158 | Captulo Onze
lares e celulares associados a numerosas vias fisiolgicas e
fisiopatolgicas, incluindo o desenvolvimento de uma sensa-
o aumentada de dor (hiperalgesia), neurotoxicidade cerebral
e alteraes sinpticas envolvidas em certos tipos de formao
da memria. Embora as aplicaes clnicas da farmacologia do
glutamato ainda sejam, hoje em dia, limitadas, a previso de
que a farmacologia do glutamato ir se tornar uma rea cada
vez mais importante da neurofarmacologia.
METABOLISMO DO GLUTAMATO
A sntese do glutamato ocorre atravs de duas vias distintas. Em
uma dessas vias, o -cetoglutarato formado no ciclo de Krebs
transaminado a glutamato nas terminaes nervosas do SNC
(Fig. 11.2A). Alternativamente, a glutamina produzida e secreta-
da pelas clulas da glia transportada nas terminaes nervosas
e convertida em glutamato pela glutaminase (Fig. 11.2B).
O glutamato liberado por exocitose das vesculas contendo
o transmissor atravs de um processo dependente de clcio. O
glutamato removido da fenda sinptica por transportadores de
recaptao do glutamato, que esto localizados nas terminaes
nervosas pr-sinpticas e nas membranas plasmticas das clulas
gliais. Esses transportadores so dependentes de Na+ e possuem
alta afinidade pelo glutamato. Nas clulas gliais, a enzima gluta-
mina sintetase converte o glutamato em glutamina, que reci-
N Subunidade 1
A na seqncia de aminocidos, devido a uma juno (splicing)
Estrutura tetramrica
C receptores de AMPA no SNC tenha uma baixa permeabilidade
B para o Ca2+, a ausncia de certas subunidades (como GluR2)
Glutamato/NMDA
Glutamato/AMPA/Cainato
lcoois,
anestsicos
Glicina
Fenciclidina
volteis? Na+ Barbitrico Ca2+
Zn2+ Mg2+
+
K K
+
Receptor de AMPA/Cainato Receptor de NMDA
Fig. 11.8 Representao esquemtica dos receptores ionotrpicos
de glutamato. A. Todos os trs receptores ionotrpicos de glutamato
consistem em complexos tetramricos compostos pelas mesmas subunidades
(denominados homomricos) ou por subunidades diferentes (denominados
heteromricos). A estrutura direita mostra uma subunidade do receptor
ionotrpico de glutamato, que atravessa trs vezes a membrana e que
apresenta uma curva em grampo que, quando justaposta a curvas homlogas
das outras trs subunidades, forma o revestimento do poro do canal inico. B.
Aqui so mostrados os principais stios de ligao dos receptores ionotrpicos
de glutamato pertencentes s classes AMPA/cainato e NMDA. Embora haja
evidncias indiretas sobre a localizao de muitos dos stios de ligao de
frmacos esquematicamente indicados nesse diagrama, a localizao definitiva
desses stios ainda no foi estabelecida.
clada em terminaes nervosas adjacentes para nova converso
em glutamato. A glutamina gerada nas clulas gliais tambm
pode entrar no ciclo de Krebs e sofre oxidao; o -cetoglutarato
resultante penetra nos neurnios para repor o -cetoglutarato
consumido durante a sntese de glutamato (Fig. 11.2B).
RECEPTORES DE GLUTAMATO
A exemplo dos receptores de GABA, os receptores de glutamato
so divididos nos subgrupos ionotrpicos e metabotrpicos.
Receptores Ionotrpicos de Glutamato
Os receptores ionotrpicos de glutamato medeiam as respostas
sinpticas excitatrias rpidas. Esses receptores so canais sele-
tivos de ctions constitudos por mltiplas subunidades que, ao
serem ativadas, permitem o fluxo de ons Na+, K+ e, em alguns
casos, Ca2+ atravs das membranas plasmticas. Acredita-se que os
receptores ionotrpicos de glutamato sejam tetrmeros compostos
de diferentes subunidades, contendo, cada uma dessas subunidades,
domnios helicoidais que atravessam trs vezes a membrana, alm
de uma seqncia curta que forma o poro do canal quando ocorre
a montagem de todo o tetrmero (Fig. 11.8A).
Existem trs subtipos principais de canais de ons regula-
dos pelo glutamato, classificados de acordo com a sua ativa-
o pelos agonistas seletivos AMPA, cainato e NMDA. A
diversidade dos receptores ionotrpicos deriva de diferenas
alternativa do mRNA e edio ps-traduo do mRNA, bem
como do uso de diferentes combinaes de subunidades para
formar os receptores (Quadro 11.5).
Os receptores de AMPA (cido -amino-3-hidroxi-5-metil-
4-isoxazol propinico) so encontrados em todo o SNC e loca-
lizam-se particularmente no hipocampo e no crtex cerebral.
Foram identificadas quatro subunidades dos receptores de
AMPA (GluR1GluR4) (Quadro 11.5). A ativao do recep-
tor de AMPA resulta primariamente no influxo de Na+ (bem
como em certo efluxo de K+), permitindo que esses receptores
regulem a despolarizao ps-sinptica excitatria rpida nas
sinapses glutamatrgicas (Fig. 11.8B). Embora a maioria dos
no complexo do receptor aumenta a permeabilidade do canal
ao Ca2+. A entrada de clcio atravs dos receptores de AMPA
pode desempenhar um papel na leso neuronal.
Os receptores de cainato so expressos em todo o SNC,
sendo encontrados particularmente no hipocampo e no cerebelo.
Foram identificadas cinco subunidades do receptor de cainato
(Quadro 11.5). A exemplo dos receptores de AMPA, os recep-
tores de cainato permitem o influxo de Na+ e o efluxo de K+
atravs de canais que possuem uma cintica rpida de ativao
e desativao. A combinao das subunidades no complexo do
receptor de cainato tambm determina a permeabilidade do canal
ao Ca2+. Experimentos utilizando agentes seletivos para o recep-
tor levaram ao estabelecimento de funes especficas para os
receptores de cainato. Assim, por exemplo, na medula espinal,
os receptores de cainato participam na transmisso da dor.
Os receptores NMDA (N-metil-D aspartato) so expressos
primariamente no hipocampo, no crtex cerebral e na medula
espinal. Esses receptores consistem em complexos transmem-
brana oligomricos, compostos de mltiplas subunidades. A ati-
vao do receptor NMDA, que exige a ligao simultnea de
glutamato e glicina, abre um canal que permite o efluxo de K+,
bem como o influxo de Na+ e Ca2+ (Fig. 11.8B). Nos receptores
 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 159

QUADRO 11.5 Classificao dos Subtipos de Receptores Ionotrpicos de Glutamato

SUBTIPO DE RECEPTOR
IONOTRPICO DE GLUTAMATO SUBUNIDADES AGONISTAS AES
AMPA GluR1 Glutamato ou AMPA Aumento do influxo de Na+ e Ca2+,
GluR2 aumento do efluxo de K+ (os receptores
GluR3 N.B. com GluR2 possuem canais inicos
GluR4 com permeabilidade diminuda ao Ca2+)
Cainato GluR5 Glutamato ou cainato Aumento do influxo de Na+, aumento do
GluR6 efluxo de K+
GluR7
KA1
KA2
NMDA NR1 Glutamato ou NMDA e glicina e Aumento do influxo de Ca2+, aumento do
NR2A despolarizao da membrana efluxo de K+
NR2B
NR2C
NR2D

NMDA que esto ocupados pelo glutamato e pela glicina, os
ons Mg2+ bloqueiam o poro do canal na membrana em repou-
so (Fig. 11.8B). necessria a despolarizao da membrana
concomitantemente com a ligao do agonista para remover
esse bloqueio de Mg2+ dependente de voltagem. A despolari-
zao da membrana ps-sinptica que remove o bloqueio do
receptor Mg2+ ligado ao NMDA pode ser produzida por sries
de potenciais de ao ps-sinpticos ou pela ativao de recep-
tores AMPA/cainato em regies adjacentes membrana. Por
conseguinte, os receptores NMDA diferem dos outros recep-
tores ionotrpicos de glutamato em dois aspectos importantes:
exigem a ligao de mltiplos ligantes para a ativao do canal,
e a sua regulao depende de uma atividade pr-sinptica mais
intensa do que a necessria para a abrir os receptores AMPA
ou de cainato.
Receptores Metabotrpicos de Glutamato
Os receptores metabotrpicos de glutamato (mGluR) con-
sistem em um domnio transmembrana que atravessa sete vezes
a membrana, acoplado a diversos mecanismos efetores atravs
de protenas G (Fig. 11.9). Existem pelo menos oito subtipos
de receptores metabotrpicos de glutamato; cada um deles per-
tence a um de trs grupos (grupos I, II e III), de acordo com
a sua homologia de seqncia, mecanismo de transduo de
sinais e farmacologia (Quadro 11.6).
Os receptores do grupo I provocam excitao neuronal
atravs da ativao da fosfolipase C (PLC) e liberao de IP3
intracelular mediada por Ca2+, ou atravs de ativao da ade-
nilil ciclase e gerao de cAMP. Os receptores dos grupos II e
III inibem a adenilil ciclase e diminuem a produo de cAMP
(Quadro 11.6). Essas vias de segundos mensageiros regulam os
fluxos inicos de outros canais. Assim, por exemplo, a ativao
dos receptores metabotrpicos de glutamato no hipocampo, no
neocrtex e no cerebelo aumenta as taxas de descarga neuronal
ao inibir uma corrente de K+ hiperpolarizante. Os mGluR pr-
sinpticos, como os receptores dos grupos II e III no hipocam-
po, podem atuar como auto-receptores inibitrios, que inibem
os canais de Ca2+ pr-sinpticos, limitando, portanto, a libera-
o pr-sinptica de glutamato.
FISIOPATOLOGIA E FARMACOLOGIA DA
NEUROTRANSMISSO GLUTAMATRGICA
Normalmente, o trmino da ativao dos receptores de gluta-
mato ocorre atravs de recaptao do transmissor por trans-

Receptor
Regies de ligao metabotrpico
N ao neurotransmissor de glutamato Glutamato

Protena efetora Canal inico

(PLC ou AC) 1 Ca2+
Glu

4
3
+
K
C GTP 2 GDP 2 GTP GTP
Fechamento Abertura do
Troca GTP-GDP Troca GTP-GDP
do canal de K+ canal de Ca2+
Regies de ligao
protena G
Fig. 11.9 Representao esquemtica e sinalizao distal dos receptores metabotrpicos de glutamato. Os receptores metabotrpicos de glutamato
consistem em protenas que atravessam sete vezes a membrana, com um stio de ligao de ligante extracelular e um stio de ligao intracelular de protena
G ( esquerda). A ligao de um ligante ao receptor metabotrpico de glutamato resulta na associao do GTP com a subunidade alfa da protena G (1;
direita). A seguir, a subunidade associada ao GTP dissocia-se do dmero (2). G e G podem ento ativar protenas efetoras, como a adenilil ciclase (AC)
e a fosfolipase C (PLC; 3). As protenas G tambm podem abrir ou fechar diretamente canais inicos (4).
160 | Captulo Onze

QUADRO 11.6 Subtipos de Receptores Metabotrpicos de Glutamato (mGluR) e Suas Aes

GRUPO SUBTIPO AES
I mGluR1 Ativa a adenilil ciclase aumenta o cAMP (mGluR1 apenas)
mGluR5 Aumenta a atividade da PLC hidrlise de PIP2 aumento de IP3 e DAG
aumenta os nveis de Ca2+, estimula a PKC
Inibe os canais de K+
II mGluR2 Inibe a adenilil ciclase diminui o cAMP
mGluR3 Inibe os canais de Ca2+ sensveis voltagem
Ativa os canais de K+
III mGluR4 Inibe a adenilil ciclase diminui o cAMP
mGluR6 Inibe os canais de Ca2+ sensveis voltagem
mGluR7
mGluR8
Os mGluR do grupo I ativam a adenilil ciclase e a fosfolipase C (PLC), enquanto os mGluR do grupo II e do grupo III inibem a adenilil ciclase. Os efeitos
distais dos mGluR sobre os canais inicos so complexos e variados. So citadas algumas das principais aes sobre os canais inicos. Observe que as aes
dos receptores do grupo I so geralmente excitatrias, enquanto as dos receptores dos grupos II e III so geralmente inibitrias.

portadores pr-sinpticos e gliais, difuso do transmissor
para fora da fenda sinptica ou dessensibilizao do receptor.
Entretanto, conforme descrito adiante, o aumento da libera-
o ou a diminuio da recaptao do glutamato em estados
patolgicos podem resultar em um ciclo de retroalimentao
positiva envolvendo nveis intracelulares aumentados de Ca2+,
leso celular e maior liberao de glutamato. Em seu conjunto,
esses processos podem levar ocorrncia de excitotoxicidade,
definida como a ocorrncia de morte neuronal causada por exci-
tao celular excessiva.
A excitotoxicidade tem sido implicada como mecanismo
fisiopatolgico em muitas doenas, incluindo sndromes neu-
rodegenerativas, acidente vascular cerebral e traumatismo,
hiperalgesia e epilepsia. Embora as aplicaes clnicas da inter-
rupo da excitotoxicidade permaneam limitadas, espera-se
que o melhor conhecimento da excitotoxicidade induzida pelo
glutamato possa levar ao desenvolvimento de novas abordagens
para o tratamento dessas doenas.
DOENAS NEURODEGENERATIVAS
A ativao excessiva dos receptores de glutamato pode contri-
buir para a fisiopatologia de certas doenas neurodegenerativas,
incluindo a esclerose lateral amiotrfica (ELA), a demncia e
a doena de Parkinson.
Na ELA, ocorre degenerao dos neurnios motores no
corno ventral da medula espinal, no tronco enceflico e no
crtex motor, resultando em fraqueza e atrofia dos msculos
esquelticos. A patogenia dessa doena e as razes do padro
seletivo de neurodegenerao permanecem incertas, porm os
mecanismos atualmente propostos para explicar a morte celular
na ELA incluem excitotoxicidade e estresse oxidativo. As reas
acometidas do SNC na ELA expressam diversas populaes
de receptores AMPA e NMDA, bem como transportadores de
recaptao de glutamato. Os pacientes com ELA apresentam
comprometimento dos transportadores de glutamato na medula
espinal e no crtex motor. Esses transportadores de glutamato
anormais permitem o acmulo de concentraes elevadas de
glutamato na fenda sinptica, levando possivelmente morte
dos neurnios motores por excitotoxicidade.
O riluzol um bloqueador dos canais de sdio regulados
por voltagem que prolonga a sobrevida e diminui a evoluo
da doena na ELA. Apesar de o mecanismo exato de ao
ser incerto, parece que o riluzol atua, em parte, ao reduzir a
condutncia do Na+, diminuindo, assim, a liberao de gluta-
mato. Alm disso, pode antagonizar diretamente os receptores
NMDA.
A excitotoxicidade em decorrncia da liberao excessiva
de glutamato tambm foi implicada na progresso da demncia
da doena de Alzheimer. A memantina um antagonista no-
competitivo dos receptores NMDA, utilizado no tratamento
da doena de Alzheimer. Nos estudos clnicos conduzidos, a
memantina parece diminuir a velocidade de deteriorao clnica
em pacientes com doena de Alzheimer moderada a grave.
Na doena de Parkinson, a reduo da transmisso dopami-
nrgica para o estriado resulta em hiperativao das sinapses
glutamatrgicas no SNC. Por conseguinte, a neurotransmisso
glutamatrgica contribui para os sinais clnicos da doena de
Parkinson, conforme discutido no Cap. 12. A amantadina um
bloqueador no-competitivo dos canais dos receptores NMDA
cuja ao semelhante da memantina. Embora a amantadina
no seja um tratamento efetivo quando utilizada como nico
medicamento, a associao da amantadina com levodopa dimi-
nui em 60% a gravidade da discinesia observada na doena
de Parkinson. Entretanto, no se sabe se esse efeito provm
exclusivamente do bloqueio dos receptores NMDA.
ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL E TRAUMATISMO
No acidente vascular cerebral isqumico, a interrupo do fluxo
sangneo para o crebro responsvel pelas anormalidades
iniciais no suprimento de oxignio e metabolismo da glicose
que desencadeiam a excitotoxicidade (Fig. 11.10). No acidente
vascular cerebral hemorrgico, so encontradas altas concentra-
es de glutamato no sangue que extravasa para o crebro. Na
leso cranioenceflica traumtica, a ruptura direta das clulas
cerebrais pode liberar reservas intracelulares altas de glutamato
e de K+ no espao extracelular restrito.
Quando os transmissores excitatrios, como glutamato, tor-
nam-se desequilibrados, a despolarizao disseminada da mem-
brana e a elevao das concentraes intracelulares de Na+ e de
Ca2+ propagam-se, e ocorre liberao de maiores quantidades
de glutamato dos neurnios adjacentes. A elevao dos nveis
de glutamato ativa os canais acoplados aos receptores NMDA
e AMPA permeveis ao Ca2+. Por fim, o conseqente acmulo
de Ca2+ intracelular ativa numerosas enzimas de degradao
dependentes de Ca2+ (por exemplo, DNAases, proteases, fosfa-
tases, fosfolipases), levando morte celular neuronal.
Embora o receptor de NMDA altamente permevel ao Ca2+
tenha sido considerado, a princpio, como o principal fator con-
 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica | 161

Isquemia

O2
Potencial
de ao
ATP
Neurnio
pr-sinptico
Ruptura dos gradientes inicos

Na+

Despolarizao da membrana Comprometimento dos transportadores

de glutamato acoplados ao Na+
Ca2+ Glu
Glu
Aumento do glutamato sinptico Glu

Ativao de Ativao de Ativao de

NMDA-R AMPA-R mGluR Glu

Ca2+ intracelular Glu

Glu Glu
Fenda Glu
Ativao das DNases, proteases, Leso
fosfatases, fosfolipases mitocondrial sinptica
NMDA-R
NMDA-R
Ca2+ AMPA-R
PLC Glu Mg2+
mGluR DAG
Leso intracelular Leso por Liberao de fatores PKC 3 Na+
PIP2 (ativa)
e da membrana radicais livres pr-apoptticos 2
GTP PKC Ca2+
Fig. 11.10 Papel dos receptores de glutamato na excitotoxicidade. Embora

1
ocorra uma multiplicidade de processos celulares lesivos em conseqncia GDP Remoo do
IP3 Na+
dos nveis diminudos de ATP devido ao comprometimento do metabolismo bloqueio do
oxidativo, apenas os processos mediados pelo glutamato esto indicados nesta NMDA-R pelo Mg 2+
figura.
Ca2+ Cinases Despolarizao

tribuinte na morte celular neuronal causada pela sobrecarga

de Ca2+, os receptores AMPA tambm foram implicados no
processo. Entretanto, os estudos clnicos de antagonistas dos
receptores NMDA e AMPA em pacientes com acidente vas-
cular cerebral no foram bem-sucedidos e, em alguns casos,
levaram a efeitos semelhantes esquizofrenia, comprometi-
mento da memria e reaes neurotxicas. A futura pesquisa
farmacolgica dever ser orientada para o desenvolvimento de
frmacos com menos efeitos adversos, como o antagonista no-
competitivo dos receptores NMDA, a memantina, ou frmacos
dirigidos para subunidades especficas do complexo de recep-
tores NMDA ou AMPA.
O glutamato liberado durante a leso cerebral isqumica ou
traumtica tambm pode ativar os receptores metabotrpicos.
Em modelos animais de acidente vascular cerebral, o antago-
nismo farmacolgico do subtipo de receptor mGluR1 facilita
a recuperao e a sobrevida dos neurnios do hipocampo e
tambm impede a perda de memria e perda motora causadas
pelo traumatismo. Esses achados sugerem que a subunidade
mGluR1 pode representar outro alvo para interveno farma-
colgica futura (Figs. 11.10 e 11.11).
HIPERALGESIA
A hiperalgesia refere-se a uma percepo elevada de dor por
estmulos que, em condies normais, causam pouca ou nenhu-
ma dor. A hiperalgesia observada na presena de leso nervosa
perifrica, inflamao, cirurgia e certas doenas, como o diabe-
Neurnio
ps-sinptico
Liberao de mensageiros retrgrados, levando
liberao aumentada de transmissor pr-sinptico
Fig. 11.11 Interaes entre as classes de receptores metabotrpicos,
AMPA e NMDA de glutamato. Os potenciais de ao despolarizam a
membrana plasmtica dos neurnios pr-sinpticos, levando abertura dos
canais de Ca2+ regulados por voltagem e, por fim, liberao de glutamato
na fenda sinptica. Alguns estudos propuseram um papel fisiolgico tnico
para a ativao do receptor metabotrpico de glutamato (mGluR) durante a
estimulao de baixa freqncia dos neurnios ps-sinpticos pelo glutamato.
Em contrapartida, a estimulao de alta freqncia ativa de modo fsico os
receptores AMPA (1) e, dessa maneira, induz a despolarizao prolongada
da membrana, necessria para remover o bloqueio dos receptores de NMDA
pelo Mg2+ (2). A seguir, o receptor de NMDA ativado (3) capaz de ativar
cinases distais, independentemente do mGluR. AMPA-R, receptor de AMPA;
DAG, diacilglicerol; IP3, inositol-1,4,5-trifosfato; mGluR, receptor metabotrpico
de glutamato; NMDA-R, receptor de NMDA; PIP2, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato;
PKC, proteinocinase C; PLC, fosfolipase C.
tes. Embora a hiperalgesia seja, na maioria dos casos, revertida
uma vez controlada a fisiopatologia de base, ela pode persistir
mesmo na ausncia de fonte orgnica identificada, resultando
em dor crnica, que fisicamente incapacitante e psicologica-
mente debilitante.
H evidncias acumuladas de que vrias formas de trans-
misso glutamatrgica contribuem para o desenvolvimento e/
ou a manuteno da hiperalgesia. Sabe-se que os receptores
NMDA aumentam a transmisso sinptica entre fibras aferen-
162 | Captulo Onze
tes nociceptivas e neurnios do corno dorsal. Conforme dis-
cutido no Cap. 16, a hiperalgesia experimental envolve, com
freqncia, um fenmeno denominado sensibilizao central,
em que estmulos nociceptivos repetidos na periferia levam a
respostas ps-sinpticas excitatrias progressivamente crescen-
tes em neurnios de dor ps-sinpticos, no corno dorsal super-
ficial da medula espinal. Um mecanismo atravs do qual essa
potencializao sinptica ocorre envolve os receptores NMDA
ps-sinpticos que, quando estimulados de modo crnico, pare-
cem aumentar a fora das conexes excitatrias entre neurnios
pr- e ps-sinpticos nos circuitos de dor espinais. Os antago-
nistas experimentais dos receptores NMDA podem impedir e
reverter a sensibilizao central nesses pacientes. Entretanto,
muitos desses antagonistas tambm inibem uma ampla gama de
vias sinpticas excitatrias rpidas no SNC. Por esse motivo, o
desenvolvimento atual de frmacos para os receptores NMDA
enfoca a administrao intra-espinal ou extradural de antago-
nistas dos receptores NMDA para limitar os efeitos do frmaco
sobre o corno dorsal da medula espinal. A alta densidade de
receptores de cainato nos neurnios sensitivos tambm pode
modular a liberao de transmissores, proporcionando outro
alvo farmacolgico futuro para o alvio da dor crnica.
EPILEPSIA
As convulses podem resultar de uma estimulao excessiva
das vias glutamatrgicas, comeando com uma ativao exces-
siva dos receptores AMPA e progredindo para uma hiperativa-
o dos receptores NMDA. Em modelos animais, a inibio da
ativao dos receptores AMPA impede o incio das convulses,
enquanto os antagonistas dos receptores NMDA diminuem a
intensidade e a durao dessas convulses. A lamotrigina, um
frmaco utilizado no tratamento das crises parciais complexas
refratrias (ver Cap. 14), estabiliza o estado inativado do canal
de Na+ regulado por voltagem e, portanto, diminui a excitabi-
lidade da membrana, o nmero de potenciais de ao em um
surto, a liberao de glutamato e a ativao dos receptores de
glutamato. O felbamato outro agente antiepilptico que pos-
sui uma variedade de aes, incluindo inibio dos receptores
NMDA. Devido ocorrncia associada de anemia aplsica e
hepatotoxicidade, seu uso restrito a pacientes com convulses
refratrias.
Concluso e Perspectivas Futuras
O GABA e o glutamato constituem os principais neurotrans-
missores inibitrio e excitatrio no SNC, respectivamente. A
maioria dos frmacos que atuam sobre a neurotransmisso
GABArgica potencializa a atividade GABArgica e, por-
tanto, deprime as funes do SNC. A modulao da trans-
misso GABArgica pode ocorrer em nvel pr-sinptico ou
ps-sinptico. Os frmacos que atuam em stios pr-sinpticos
so primariamente dirigidos para a sntese, a degradao e a
recaptao do GABA. Os frmacos que atuam em nvel ps-
sinptico afetam diretamente os receptores de GABA, atravs
da ocupao do stio de ligao do GABA ou atravs de um
mecanismo alostrico. Os trs tipos principais de receptores de
GABA possuem farmacologia distinta. O receptor GABAAcons-
titui o alvo do maior nmero de frmacos, incluindo agonistas
do stio de ligao do GABA, benzodiazepnicos, barbitricos,
anestsicos gerais e esterides neuroativos. No momento atual,
os receptores GABAB constituem o alvo de apenas alguns agen-
tes teraputicos, que so utilizados no tratamento da espastici-
dade. Recentemente, foi constatado que os receptores GABAB
influenciam a dor, a cognio e o comportamento adictivo, de
modo que est havendo um interesse crescente por frmacos
capazes de modular esses receptores. Ainda no foram desen-
volvidos agentes farmacolgicos dirigidos para os receptores
GABAC.
Para melhorar a segurana e reduzir os efeitos adversos,
incluindo ataxia, tolerncia e dependncia fsica, o desenvolvi-
mento de novos ansiolticos e sedativos tem sido enfocado para
compostos de baixa eficcia (por exemplo, benzodiazepnicos),
bem como para compostos com atividade seletiva nos subtipos
de receptores GABAA. Modelos animais com mutao seletiva
de subunidades dos receptores GABAA revelaram a obteno de
sedao/hipnose atravs de um aumento na atividade dos recep-
tores contendo subunidades 1. Em contrapartida, a ansilise
produzida pela modulao dos receptores contendo 2 ou 3,
enquanto a amnsia est associada a receptores contendo 5.
H tambm evidncias de farmacologia e fisiologia distintas
para os receptores GABAA sinpticos contendo subunidades
diferentes.
Devido ao papel potencial da neurotransmisso excitatria
em diversos processos patolgicos, como doenas neurodege-
nerativas, acidente vascular cerebral, traumatismo, hiperalge-
sia e epilepsia, os receptores de glutamato tornaram-se alvos
importantes para o desenvolvimento de frmacos. A diversi-
dade dos receptores de glutamato e das subunidades desses
receptores representa uma vantagem potencial para o desenvol-
vimento de antagonistas dos receptores de glutamato seletivos
para determinado subtipo de receptor. No futuro, antagonistas
altamente especficos dos subtipos de receptores de glutamato
podero proteger potencialmente o SNC no acidente vascular
cerebral, impedir a ocorrncia de hiperalgesia aps traumatismo
tecidual e tratar as crises epilpticas.
Leituras Sugeridas
Bowery NG. GABAB receptor: a site of therapeutic benefit. Curr Opin
Pharmacol 2006;6:3743. (Abordagens experimentais de direcio-
namento para os receptores do GABAB.)
Foster AC, Kemp JA. Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics.
Curr Opin Pharmacol 2006;6:717. (Resumo geral das estratgias
farmacolgicas na neurotransmisso GABArgica e glutamatr-
gica.)
Hardingham GE, Bading H. The yin and yang of NMDA receptor
signaling. Trends Neurosci 2003;26:8189. (Fisiologia e fisiopa-
tologia dos receptores NMDA.)
Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and
opportunities in stroke. Nature Rev Neurosci 2003;4:399415.
(Avanos na fisiopatologia da excitotoxicidade no acidente vas-
cular cerebral.)
Mohler H, Fritschy JM, Rudolph U. A new benzodiazepine pharma-
cology. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:28. (Discute os agen-
tes farmacolgicos direcionados para os subtipos de receptor de
GABA.)
Ozawa S, Kamiya H, Tsuzuki K. Glutamate receptors in the mam-
malian central nervous system. Prog Neurobiol 1998;54:581618.
(Uma reviso meticulosa da fisiologia, da fisiopatologia e da
farmacologia dos receptores ionotrpicos e metabotrpicos do
glutamato.)
Reisberg B, Doody R, Stffler A, et al. Memantine in moderate-tosevere
Alzheimers disease. N Engl J Med 2003;348:13331341. (Ensaio
clnico que demonstra o benefcio teraputico da memantina.)
Resumo Farmacolgico Captulo 11 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica
Efeitos Adversos
Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
INIBIDORES DO METABOLISMO DO GABA
Mecanismo Inibem o GAT-1 (tiagabina) ou a GABA transaminase (vigabatrin)
Tiagabina Crises parciais e tnico-clnicas Morte sbita inexplicada Hipersensibilidade tiagabina Potencializa a atividade do GABA ao bloquear a sua recaptao
(terapia adjuvante) Confuso, sedao, tonteira, dos neurnios pr-sinpticos
depresso, psicose, irritao A tiagabina potencializa a ao dos moduladores dos
gastrintestinal receptores GABA-A, como o etanol, os benzodiazepnicos e os
barbitricos
Vigabatrin Crises parciais e tnico-clnicas Atrofia da retina, Hipersensibilidade ao vigabatrin Bloqueia a converso do GABA em semi-aldedo succnico,
(terapia adjuvante) angioedema resultando em concentraes intracelulares elevadas de GABA e
Fadiga, cefalia, ataxia, aumento da liberao sinptica de GABA
ganho de peso A transferncia atravs da barreira hematoenceflica lenta, e
o frmaco depurado principalmente por excreo renal, com
meia-vida de 56 horas
AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES GABA-A
Mecanismo Ativam diretamente o receptor GABA-A (muscimol, gaboxadol), antagonista competitivo do receptor GABA-A (bicuculina, gabazina), antagonista no-competitivo do receptor GABA-A (picrotoxina)
Muscimol Nenhuma (apenas utilizado No-aplicvel No-aplicvel Derivado de cogumelos alucingenos da espcie Amanita
experimentalmente) muscaria
Gaboxadol Em fase de investigao No-aplicvel No-aplicvel Agente em fase de investigao para o tratamento da insnia
Bicuculina Nenhuma (apenas utilizada No-aplicvel No-aplicvel Produzem convulses epilpticas
Gabazina experimentalmente)
Picrotoxina
MODULADORES DOS RECEPTORES GABA-A: BENZODIAZEPNICOS
Mecanismo Agonistas alostricos fracos do receptor GABA-A que atuam no sentido de aumentar a freqncia de abertura do receptor e potencializar os efeitos do GABA
Ao curta: Crises parciais e crises tnico- Depresso respiratria, Glaucoma de ngulo estreito agudo Metabolizados pela 3A4 do citocromo P450 e excretados na
Midazolam clnicas (diazepam, lorazepam, apnia, dessaturao em Glaucoma de ngulo aberto no-tratado urina sob a forma de glicurondios ou metablitos oxidados
Clorazepato midazolam) pacientes peditricos, Os nveis de benzodiazepnicos so diminudos pela
Triazolam Crises de ausncia (clonazepam) agitao carbamazepina ou pelo fenobarbital
Zolpidem Estado de mal epilptico (midazolam, Sonolncia excessiva, Os pacientes com comprometimento da funo heptica,
lorazepam) cefalia, fadiga incluindo o indivduo idoso e o indivduo muito jovem,
Ao intermediria: Induo de amnsia (midazolam, podem apresentar efeitos prolongados aps a administrao de
Alprazolam lorazepam, diazepam) benzodiazepnicos
Lorazepam Ansiedade (clorazepato, alprazolam, O zolpidem no tecnicamente um benzodiazepnico, porm
Estazolam lorazepam, clordiazepxido, liga-se ao mesmo stio dos benzodiazepnicos nos receptores
Temazepam clonazepam, diazepam) GABA-A
Abstinncia de lcool (clorazepato,
Ao longa: clordiazepxido, diazepam)
Clordiazepxido Insnia (triazolam, zolpidem,
Clonazepam lorazepam, estazolam, temazepam,
Diazepam flurazepam, quazepam)
Flurazepam
Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica

Quazepam
|

(Continua)
163
Resumo Farmacolgico Captulo 11 Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica (Continuao)
Frmaco Aplicaes Clnicas
MODULADORES DOS RECEPTORES GABA-A: BENZODIAZEPNICOS
Mecanismo Agonistas alostricos fracos do receptor GABA-A que atuam no sentido de aumentar a freqncia de abertura do receptor e potencializar os efeitos do GABA
Flumazenil Reverso da atividade dos
benzodiazepnicos
MODULADORES DOS RECEPTORES GABA-A: BARBITRICOS
Mecanismo Potencializam a atividade do GABA nos receptores GABA-A. Em altas concentraes, atuam como agonistas diretos nos receptores GABA-A. Podem antagonizar tambm o receptor AMPA.
Metoexital Induo e manuteno da anestesia
Pentobarbital (metoexital, tiopental)
Tiopental Insnia (pentobarbital, tiopental)
Secobarbital Estado de mal epilptico
Amobarbital (pentobarbital, amobarbital)
Elevao da presso intracraniana
(tiopental)
Insnia (secobarbital, amobarbital)
Fenobarbital Epilepsia refratria, especialmente
crises parciais e crises tnico-
clnicas
Insnia
OUTROS MODULADORES DOS RECEPTORES GABA-A
Mecanismo Modulao dos canais inicos regulados por ligantes (mecanismo mais provvel)
Etomidato Induo da anestesia
Propofol Induo e manuteno da anestesia
Sedao de pacientes com ventilao
mecnica
Alfaxalona Nenhuma (apenas utilizada
experimentalmente)
AGONISTA DOS RECEPTORES GABA-B
Mecanismo Ativa o receptor metabotrpico GABA-B
Baclofen Espasticidade
Efeitos Adversos
Graves e Comuns Contra-Indicaes
Convulses, arritmias
cardacas
Tonteira, viso embaada,
diaforese, agitao
Sndrome de Stevens Porfiria
Johnson, supresso
da medula ssea,
hepatotoxicidade, osteopenia
Sedao, ataxia, confuso,
tonteira, diminuio da
libido, depresso
Iguais aos de outros
barbitricos
Depresso cardiovascular e Hipersensibilidade ao etomidato
respiratria, reao no local
de injeo, mioclonus
Depresso cardiovascular e Hipersensibilidade ao propofol
respiratria
Reao no local de injeo
No aplicvel
Coma, convulses, morte
aps suspenso abrupta
Constipao, sonolncia
164
Consideraes Teraputicas
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Paciente ao qual foi administrado um Em pacientes com dependncia de benzodiazepnicos, o
benzodiazepnico para hipertenso flumazenil pode induzir uma sndrome de abstinncia grave
intracraniana ou estado de mal epilptico
Captulo Onze
Paciente com grave overdose de
antidepressivo tricclico
Os barbitricos lipossolveis penetram rapidamente no crebro
Disfuno heptica grave aps administrao intravenosa e, a seguir, so redistribudos
Doena respiratria para tecidos menos altamente perfundidos
O uso crnico de indutores da 3A4 do citocromo P450, como
a fenitona e a rifampicina, intensifica o metabolismo dos
barbitricos; por outro lado, os inibidores da 3A4, como o
cetoconazol, a eritromicina, a cimetidina e certos ISRS, podem
reduzir o metabolismo dos barbitricos, aumentando os efeitos
sedativos
Iguais aos de outros barbitricos O fenobarbital um dos poucos barbitricos que sofrem
depurao renal e heptica
Cerca de 25% de uma dose de fenobarbital so depurados em
sua forma inalterada na urina, enquanto o fgado metaboliza os
75% restantes
Provoca depresso cardiopulmonar mnima, possivelmente
devido ausncia de efeitos sobre o sistema nervoso simptico
Particularmente til em procedimentos de cirurgia diurna de
curta durao, em virtude de sua rpida eliminao
Foi relatado o desenvolvimento de tolerncia ao propofol
em pacientes peditricos que recebem anestsicos freqentes
(diariamente) para radioterapia, possivelmente devido a
uma depurao aumentada, mais do que a uma reduo da
sensibilidade no receptor GABA-A
Porfiria A alfaxalona um esteride neuroativo, porm raramente
utilizado na prtica clnica
Hipersensibilidade ao baclofen A depurao primariamente renal em sua forma inalterada, e
cerca de 15% do frmaco so metabolizados pelo fgado antes
de sua excreo na bile
A interrupo do baclofen, particularmente da infuso intratecal,
pode precipitar hiperespasticidade aguda, rabdomilise, prurido,
delrio e febre
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA
Mecanismo Antagonizam o receptor NMDA
Riluzol Esclerose lateral amiotrfica
Memantina Doena de Alzheimer
Amantadina Doena de Parkinson
Profilaxia e infeco por influenza A
Lamotrigina Crises parciais e crises tnico-
clnicas
Crises de ausncia atpicas
Transtorno bipolar I
Felbamato Epilepsia refratria, particularmente
crises parciais e crises tnico-
clnicas
Neutropenia, parada Hipersensibilidade ao riluzol Acredita-se que o riluzol bloqueia os canais de sdio regulados
cardaca, hepatotoxicidade, por voltagem (reduzindo, assim, a condutncia do sdio) e
depresso respiratria diminui a liberao de glutamato atravs de antagonismo direto
Hipertenso, taquicardia, dos receptores NMDA
artralgias Prolonga a sobrevida e diminui a evoluo da doena na ELA
Hipertenso, constipao, Hipersensibilidade memantina Antagonista no-competitivo do receptor NMDA
tonteira, cefalia Retarda a taxa de evoluo clnica da doena de Alzheimer
moderada a grave
Sndrome maligna Hipersensibilidade amantadina Antagonista no-competitivo do receptor NMDA
neurolptica, ideao suicida
Hipotenso ortosttica,
edema, insnia, alucinaes
Sndrome de Stevens- Hipersensibilidade lamotrigina A lamotrigina constitui uma alternativa til para a fenitona e a
Johnson, necrlise carbamazepina no tratamento das crises parciais e crises tnico-
epidrmica txica, clnicas
supresso da medula ssea, A lamotrigina tambm efetiva no tratamento das crises de
necrose heptica, amnsia, ausncia atpicas; constitui o terceiro frmaco de escolha para
angioedema tratamento das crises de ausncia, depois da etossuximida e do
Exantema, ataxia, sonolncia, cido valprico
viso embaada
Anemia aplsica, depresso Discrasia sangnea O felbamato carece dos efeitos comportamentais observados
da medula ssea, Doena heptica com o uso dos outros antagonistas NMDA
insuficincia heptica, O felbamato um agente antiepilptico extremamente potente,
sndrome de Stevens que tem o benefcio adicional de carecer de efeitos sedativos
Johnson Tem sido associado a vrios casos de anemia aplsica fatal e
Fotossensibilidade, irritao insuficincia heptica, e o seu uso limita-se a pacientes com
gastrintestinal, marcha epilepsia extremamente refratria
anormal, tonteira
Farmacologia da Neurotransmisso GABArgica e Glutamatrgica
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