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UNIVERSIDAD DEL ZULIA Octubre,


2012
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS

GENERALIDADES.

La glndula tiroides es la fuente de dos tipos de hormonas que muestran diferencias


fundamentales: Las yodotironinas, producidas por las clulas epiteliales, que incluyen la
tiroxina o tetrayodotironina (T4) y la triyodotironina (T3), esenciales para el crecimiento y el
desarrollo normal, as como para el metabolismo energtico; y la calcitonina, producida por
las clulas parafoliculares, esencial para el metabolismo del calcio. Las hormonas tiroideas
se sintetizan y almacenan como residuos de aminocidos de la tiroglobulina, protena que
constituye la mayor parte del coloide folicular de la tiroides.

Los principales pasos en la sntesis, almacenamiento, liberacin e interconversin de


las hormonas tiroideas son:

1. Captacin del in yoduro (I-) por la glndula: El yodo adquirido en la dieta alcanza la
circulacin en forma de yoduro. La tiroides transporta con eficacia y de manera activa el in
por medio de una protena especfica propia de la membrana, llamada importadora de
sodio/yoduro (Na+/I-).

2. Oxidacin e yodacin: la oxidacin del yoduro a su forma activa se logra mediante la


peroxidada tiroidea (que utiliza al perxido de hidrgeno como oxidante). Luego se da la
yodacin de residuos tirosilo, presentes en la tiroglobulina, que da por resultado la
formacin de residuos monoyodotirosilo (MIT) y diyodotirosilo (DIT) en la tiroglobulina. Este
ltimo proceso se llama organificacin y es llevado a cabo por la peroxidada tiroidea.

3. Formacin de tiroxina y triyodotironina a partir de yodotirosinas: el paso restante


es el acoplamiento de dos residuos de diyodotirosilo para formar tiroxina (T 4), o de un
residuo monoyodotirosilo y un residuo diyodotirosilo para constituir la triiodotironina (T 3).
Estas tambin son reacciones oxidativas y parecen estar catalizadas por la misma
peroxidada.

4. Resorcin; 5. Protelisis del coloide; 6. Secrecin de hormonas tiroideas: Dado


que la tiroxina y triyodotironina se sintetizan y almacenan dentro de la tiroglobulina, la
protelisis es una parte importante del proceso secretor. Este ltimo se inicia con la
endocitosis del coloide desde la luz folicular, en la superficie apical de la clula, con la
participacin de un receptor de tiroglobulina, megalina. La tiroglobulina ingerida se fusiona
con lisosomas que contienen enzimas proteolticas. Las endopeptidasas desdoblan de
manera selectiva a la tiroglobulina lo cual origina intermediarios que contienen hormonas
tiroideas. Se libera T3, T4, MIT y DIT. Las hormonas tiroideas pasan a la sangre. Ms del 90%
de la hormona liberada es T4. Los yodotirosilos, MIT y DIT, son desyodados y el yodo liberado
se recicla para la sntesis de nuevas hormonas tiroideas.

7. Conversin de tiroxina en triyodotironina en tejidos perifricos: Aunque la


tiroides secreta T3, el metabolismo de la tiroxina mediante monodesyodacin secuencial en
los tejidos perifricos origina cerca del 80% de la T 3 circulante. El principal sitio de
conversin fuera de la tiroides es el hgado. Puede adems ocurrir una monodesyodacin
alternativa que produce T3 reversa, metabolicamente inactiva
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Las hormonas tiroideas se transportan en la circulacin en unin fuerte, pero no


covalente, con algunas protenas plasmticas. La globulina de unin a tiroxina (TBG) es la
principal protena acarreadora de hormonas tiroideas. La T 3 se une con menos avidez. La
unin a protenas plasmticas protege a las hormonas contra el metabolismo y excrecin, lo
que hace que tengan semividas prolongadas en circulacin. nicamente la forma libre, no
unida a protena, es la que tiene actividad biolgica. En situaciones relacionadas con
incremento de la unin de las hormonas tiroideas a la TBG, como el embarazo, hay retraso
de su depuracin. La principal va de metabolismo de las hormonas tiroideas es la
desyodacin. El hgado es el principal sitio de desintegracin de las hormonas tiroideas sin
que se desyoden; la T 4 y T3 se conjugan con cidos glucurnido y sulfrico y se excretan en
la bilis.

Regulacin de la funcin tiroidea: Innumerables estmulos nerviosos de ingreso


influyen en la secrecin de hormona liberadora de tirotropina (TRH) por el hipotlamo. Esta
estimula a su vez la liberacin de tirotropina u hormona estimulante de la tiroides (TSH) en
la adenohipfisis. La tirotropina o TSH, por su parte, estimula la sntesis y liberacin de T 4 y
T3 por la glndula tiroidea. Estas ltimas producen un fenmeno de retroalimentacin
negativa, inhibiendo la sntesis y liberacin de TRH y TSH.

Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas:


En el interior de la clula T 4 se convierte en T3. La T3 se liga a receptores de alta
afinidad en el ncleo, que a su vez estn unidos a secuencias de ADN especficas llamadas:
elementos de respuesta a hormonas tiroideas, modulando de esta manera la transcripcin
gnica y al final la sntesis proteica.

Adems de estas acciones las hormonas tiroideas ejercen efectos no genmicos en la


membrana plasmtica, citoarquitectura celular y mitocondrias.

Acciones de las hormonas tiroideas:


Crecimiento y desarrollo: Contribuye en el desarrollo de todos los rganos y tejidos.
Crtica en el desarrollo cerebral. La falta de hormona tiroidea durante la neurognesis
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activa (primeros 6 meses de edad) conduce a retraso mental irreversible (cretinismo) y


se acompaa de mltiples alteraciones morfolgicas en el cerebro.
Estimula de modo notorio a corazn, msculo estriado, hgado y rin. Del 30 al 40% del
incremento del consumo de oxgeno, dependiente de hormona tiroidea, se atribuye a
estimulacin de la contractilidad cardaca. Produce aumento de la frecuencia y
contractilidad cardaca, aumento del metabolismo tisular, induce vasodilatacin cutnea
generalizada para eliminar calor. Estimula la respiracin, la motilidad intestinal, la
secrecin de jugos digestivos, la funcin cerebral y muscular
Aumenta la actividad metablica y el consumo de oxgeno en casi todos los tejidos.
Aumenta el nmero tamao y actividad de las mitocondrias, con la consiguiente
produccin de ATP. Este proceso produce calor, lo que permite regular la temperatura
(accin termognica).
Estimula el metabolismo de los hidratos de carbono: absorcin en el tubo digestivo,
captacin celular de glucosa, gluclisis, gluconeognesis; y de los lpidos: movilizacin
desde el tejido adiposo, aumento de los niveles de cidos grasos en el plasma y mayor
oxidacin de estos, estimula el metabolismo del colesterol hacia cidos biliares, aumenta
la respuesta lipoltica del adipocito a otras hormonas, como las catecolaminas, etc.

HORMONAS TIROIDEAS SINTETICAS

La levotiroxina sdica (tiroxina) es la hormona ms adecuada para la restitucin


hormonal debido a su potencia constante, accin prolongada (vida media: 7 das), bajo
costo, mayor estabilidad, uniformidad de contenido y menor antigenicidad. Su absorcin
ocurre en el intestino delgado, siendo variable e incompleta; se absorbe un 50-80% de la
dosis. La absorcin aumenta cuando se ingiere en ayunas, y algunos medicamentos, como
sucralfato, complementos de hierro y calcio, hidrxido de alumino, etc, pueden interferir en
su absorcin. Durante la administracin de frmacos que inducen el sistema microsomal
heptico, como fenitona, carbamazepina y rifampicina, se incrementa su excrecin y tal
fenmeno obliga en dichas ocasiones a aumentar la dosis.

La liotironina (triyodotirosina o T3) puede usarse, en ocasiones, cuando se desea un


inicio de accin ms rpido. Es absorbida casi por completo en el tubo digestivo (95%). Es
menos usada en la terapia de restitucin a largo plazo, a pesar de ser de 3 a 4 veces ms
potente que la levotiroxina, debido a que se requieren de dosis ms frecuentes (vida media
ms corta, 1-2 das), su costo es ms alto y a que puede producir aumentos transitorios de
las concentraciones plasmticas de T3 por encima de los lmites normales. Adems existe un
mayor riesgo de cardiotoxicidad con su uso.

Cuando la unin a protenas de estas hormonas es elevada (embarazo, uso de


estrgenos, etc) la eliminacin se retarda, mientras que ocurre lo contrario cuando la unin
a protenas es menor (nefrosis, cirrosis heptica, etc) o en presencia de frmacos que
impiden esa unin (glucocorticoides, salicilatos, anticonvulsivantes, heparina, etc).

Aplicaciones teraputicas:
Las principales indicaciones para el empleo de hormonas tiroideas son:
Restitucin hormonal en sujetos con hipotiroidismo o cretinismo.
Supresin de TSH en personas con cncer de tiroides (siendo la ciruga el tratamiento
primario), y en pacientes con enfermedad tiroidea nodular.
Coma mixedematoso: Expresin extrema de hipotiroidismo grave y de larga
duracin.

Efectos adversos:
Propios de las manifestaciones de hipertiroidismo: sensacin de calor, hiperactividad
cardaca, temblor, sudoracin, intranquilidad, nerviosismo, debilidad muscular, insomnio,
prdida de peso, etc.

FARMACOS ANTITIROIDEOS
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Poseen gran utilidad clnica en el control transitorio y prolongado de estados de


hipertiroidismo.

TIOAMIDAS
Metamizol, Propiltiouracilo y Carbimazol.

Mecanismo de accin: Inhiben la formacin de hormonas tiroideas al interferir en la


incorporacin de yodo hacia los residuos tirosilo de la tiroglobulina, tambin bloquean el
acoplamiento de esos residuos yodotirosilo para formar yodotironinas, esto bloqueando la
peroxidada tiroidea. El propiltiouracilo inhibe adems en forma parcial la desyodacin
perifrica de T4 a T3. Cabe destacar que estos frmacos inhiben la sntesis de novo de
hormonas tiroideas, permaneciendo intactas las reservas. De esta manera, nicamente
cuando la hormona preformada se agota, y las concentraciones de hormonas tiroideas
comienzan a declinar, es que los efectos clnicos se hacen notables (en 3 a 4 semanas
aproximadamente).

Farmacocintica:
El metimazol se absorbe rpidamente por va oral, tiene una semivida de 4 a 6 horas,
no se une a protenas plasmticas y se concentra en la glndula tiroidea. La duracin de su
accin depende de sus niveles intratiroideos lo que permite una nica dosis diaria a pesar
de su corta semivida. Sufre sulfoxidacin en la tiroides y en hgado; excrecin renal lenta,
tanto en forma activa como en forma de metabolitos. Cruza la barrera placentaria y se
concentra en la leche materna.
Propiltiouracilo es rpidamente absorbido, tiene una biodisponibilidad del 50 al 80%
debido a una incompleta absorcin y a que sufre extenso metabolismo heptico de primer
paso. Vida media: 1.5 horas. Se acumula en la glndula tiroides. La mayor parte de la dosis
se excreta por rin en forma inactiva. Se prefiere en el embarazo porque cruza menos la
barrera placentaria; adems no se secreta por la leche materna.
Carbimazol es un profrmaco, es convertido en metamizol in vivo. Vida media
plasmtica: 6-15 horas.

Efectos adversos:
La reaccin ms grave es la AGRANULOCITOSIS (incidencia inferior al 2%), cuya
aparicin se relaciona con la dosis y es ms frecuente en personas de edad avanzada; es
reversible al suspender el tratamiento y la recuperacin puede acelerarse administrando
factor estimulador de colonias de granulocitos. Dado que este efecto adverso suele aparecer
con rapidez, las cuantificaciones peridicas de leucocitos por lo general no son de gran
ayuda, por lo que se debe informar al paciente que debe notificar de inmediato si aparece
fiebre o dolor de garganta, ya que casi siempre anuncian el inicio de dicha reaccin.
La reaccin adversa ms habitual es un EXANTEMA PAPULAR URTICARIANO LEVE, en
ocasiones purprico, suele desaparecer solo, pero en ocasiones requiere la administracin
de antihistamnicos o esteroides.
Otras complicaciones menos comunes: dolor y rigidez en las articulaciones,
parestesias, cefalea, nuseas, pigmentacin cutnea, cada del cabello.

YODURO

Se emplea por va oral, como solucin fuerte de yodo (solucin de Lugol), que
contiene yodo al 5% e yoduro potsico al 10%, o como solucin saturada de yoduro de
potasio. Tambin existe una solucin de yoduro sdico para administracin endovenosa.

Mecanismo de accin: inhibe la captacin de yodo por la tiroides; adems inhibe la


sntesis de hormonas tiroideas y su liberacin, al inhibir la protelisis de la tiroglobulina.
Cabe sealar que este bloqueo es transitorio, con el tiempo hay escape de este bloqueo,
que se relaciona con decremento adaptativo del transporte de yoduro y concentracin
intracelular disminuida del mismo. Despus de 6 a 14 das de tratamiento la glndula
tiroidea disminuye su red vascular, su tamao, su estructura tiene mayor firmeza y las
clulas se tornan ms pequeas, lo que facilita su manipulacin quirrgica ya que disminuye
la fragilidad de la glndula.
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Aplicaciones teraputicas:
Los usos del yoduro en el tratamiento del hipertiroidismo comprenden:
El perodo preoperatorio para tiroidectoma, por su efecto sobre la glndula. Se
administra de 6 a 10 das previos a la ciruga.
La teraputica de la crisis tirotxica, conjuntamente con antitiroideos y beta
bloqueantes (propranolol), ya que su efecto en el bloqueo de la liberacin de
hormona tiroidea es rpido, en el transcurso de 24 horas.

Otros usos: previene la aparicin de cncer de tiroides inducido por radiacin (si se
administra antes de la exposicin a la radiacin).

Efectos adversos:
Puede ocurrir una reaccin aguda como angioedema, es posible que haya mltiples
hemorragias cutneas, asimismo pueden aparecer manifestaciones de hipersensibilidad tipo
enfermedad del suero como fiebre, artralgia, adenomegalias y eosinofilia. Tambin se ha
descrito prpura trombocitopnica trombtica.
La gravedad de los sntomas de la intoxicacin crnica por yoduro o YODISMO se
relaciona con la dosis. Los sntomas comienzan por sabor metlico y ardor en boca y
garganta, as como molestias en dientes y encas. Aparece tambin: sialorrea, coriza,
estornudos, irritacin ocular con inflamacin de los prpados, cefalea, tos productiva,
agrandamiento e hipersensibilidad de la glndula partida y submaxilar, inflamacin de la
faringe, laringe y amgdalas. Afortunadamente los sntomas del yodismo desaparecen solos
en el transcurso de das luego de suspendido el tratamiento.

YODO RADIOACTIVO

El ms utilizado es el 131I. Tiene una semivida de 8 das. La radioactividad decae


lentamente, manteniendo su efecto citotxico sobre la glndula hasta 2 meses. Las
emisiones radioactivas incluyen tanto rayos como partculas . Se administra como
solucin de INa por va oral donde es rpidamente absorbido.

Mecanismo de accin: El 131I es atrapado con rapidez y eficacia por la tiroides, se


incorpora a los yodoaminocidos y se deposita en el coloide de los folculos, a partir del cual
se libera con lentitud. La emisin de radiacin de partculas y del istopo ejercen su
accin citotxica sobre las clulas foliculares tiroideas. Las partculas destructivas se
originan dentro del folculo y actan de manera casi exclusivamente sobre las clulas
parenquimatosas de la tiroides, con poco dao del tejido circunvecino, producindose los
efectos citotxicos caractersticos de la radiacin ionizante: picnosis y necrosis de las clulas
foliculares, seguido de la desaparicin del coloide y fibrosis de la glndula.

Ventajas y desventajas de su uso:


Ventajas: se le evitan al paciente los riesgos y molestias de una ciruga, es de bajo
costo.

Desventajas: Alta incidencia de hipotiroidismo tardo inducido. A pesar del temor de


aparicin de daos genticos, leucemia y neoplasia, no se ha demostrado relacin causa-
efecto despus de ms de 30 aos de experiencia clnica. Solo se ha determinado aumento
en la incidencia de cncer colorrectal, por lo que se sugiere el uso de laxantes en los
pacientes que lo reciben para aminorar el riesgo de desarrollar cncer en el tubo digestivo.

Algunos clnicos limitan su uso a pacientes de edad avanzada y en aquellos con


cardiopata.

Contraindicaciones
Embarazo, porque su acumulacin en la tiroides fetal provocar hipotiroidismo
irreversible en el feto, o cuando se desee, ya que debe diferirse el futuro embarazo mnimo
6 meses despus de la terapia con yodo radioactivo. Lactancia. Aunque la evidencia es
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limitada, el hombre igualmente debe diferir la paternidad por lo menos 4 meses despus del
tratamiento, debido a que la radiacin puede afectar potencialmente la espermatognesis.

Medidas que deben tomarse durante del tratamiento con yodo radioactivo
Los pacientes sometidos a tratamiento con yodo radioactivo deben ser asesorados en
cuanto a las medidas de seguridad que deben implementar luego del tratamiento. Deben
evitar contacto cercano con nios y mujeres embarazadas durante por los menos las 2
primeras semanas despus del tratamiento. Deben mantener la ropa y utensilios personales
por separado durante los primeros das. Deben mantener una disposicin adecuada y
segura de excretas.

Efectos adversos
Usualmente bien tolerado. Ocasionalmente el paciente refiere molestia en el cuello.
En raras ocasiones el paciente puede presentar aumento del bocio (el uso de esteroides
mejora el proceso inflamatorio). Un pequeo porcentaje de los pacientes pueden presentar
empeoramiento del hipertiroidismo (incluso tormenta tiroidea). A largo plazo, hipotiroidismo
tardo inducido. Aumento de la incidencia de cncer en el tracto gastrointestinal (estmago,
esfago, colorrectal), aunque los estudios reportan datos contradictorios.

TRATAMIENTO COADYUDANTE DEL HIPERTIROIDISMO

Varios frmacos que no poseen actividad antitiroidea intrnseca son tiles en la


teraputica sintomtica deL hipertiroidismo:

Los beta bloqueantes son eficaces para antagonizar los efectos catecolaminrgicos
del hipertiroidismo al reducir la taquicardia, el temblor, aliviar palpitaciones,
ansiedad y tensin. Asimismo, el propranolol por ejemplo, adems de su efecto beta
bloqueante tiene acciones inhibitorias leves sobre la conversin perifrica de T 4 a T3.

Los bloqueadores de canales de calcio (Diltiazem) controlan la taquicardia y


disminuyen la incidencia de taquiarritmias supraventriculares.

Otros compuestos tiles son aquellos que inhiben la conversin perifrica de T 4 en T3


(p.e. dexametasona).

Bibliografa:
1. Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves hyperthyroidism. Therapeutics and
Clinical Risk Management; 2010:6 2940.
2. Florez J. Farmacologa humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
3. Brunton L y col. Goodman & Gilman Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 edicin. McGraw-Hill
Interamericana. 2007.
4. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 10a. Edicin. Manual Moderno.
5. Mendoza N. Farmacologa Mdica. Editorial Mdica Panamericana. 2008.
6. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005.

Octubre, 2012