Bases Fisiopatolgicas de la Inflamacin 2011

Dr. Gatica

La inflamacin es un conjunto de mecanismo de tal amplitud que resulta difcil hacer una visin
panormica y no saltarse partes fundamentales.
Siempre se hace un smil con respecto a la inflamacin como una batalla que ocurre en determinado
campo con una serie de actores donde unos estn tratando de provocar un dao y otros tratando de
defenderse es decir, una visin desde una perspectiva clnica es decir desde los sntomas la inflamacin
se establece como una triada o ttrada clsica: rubor, dolor ,calor e impotencia funcional, pero es una
visin que omite un hecho reciente, la inflamacin es un proceso adaptativo y que esta involucrada en
muchos mas aspectos de los que uno podra reconocer, por ejemplo la inflamacin esta involucrada en el
proceso de la organognesis; ej : como una articulacin que embriolgicamente se forma un espacio
articular, para formarse se involucran todos aquellos agentes que participan en la inflamacin. Lo mismo
ocurre en el crecimiento y desarrollo; y habitualmente una parte que no tomamos como parte de la
inflamacin que es la cicatrizacin y reparacin, ya sea por noxas qumica fsica y principalmente en las
biolgicas
Es un proceso que esta involucrado en el desarrollo de la vida misma , no es un proceso patolgico
solamente. Otro concepto importante que quiero que sepan es que la inflamacin no se expresa
clnicamente en la inmensa mayora de los procesos; que no van a ser expresados ya que no podran ser
reconocidos por mecanismos bsicos de la clnica , y solo cuando ocurren ciertas condiciones peculiares
este proceso de la inflamacin se har visible y reconocible
Otro elemento que quisiera destacar es que el proceso inflamatorio es principalmente protector, y que
podra ser defectuoso, existe una lista inmensa de pacedecimientos en donde la enfermedad es un
producto de un defecto de la manera como se inicia o como se perpetua la inflamacin mas que por
accin de la noxa misma . ejemplo retinopata por citomegalovirus o la gota, no son los cristales
monosdicos los que en si producen la enfermedad, es el intento del organismo de fagocitar los cristales
es lo que causa la enfermedad y el tratamiento se basa en disminuir la accin de las clulas fagocticas.
En el proceso de inflamacin esta involucrados muchsimos sistemas hay una interaccin muy
importante de distintos componentes, aqu se observa el famoso eje hipotlamo hipfisis suprarrenal, y
esto es para recordar que hay elementos de estos componentes principales que son actores habituales
casi insalvables del este proceso inflamatoria, adems el sistema nervioso debe censar de alguna
manera el reconocimiento de unos fenmenos y que nos permite reconocer la existencia de una noxa
cuyo primer sntomas es el dolor en la inflamacin que es clnicamente relevante pero no solo esta en la
va aferente sino tambin en la eferente porque existen neurotransmisores que actan como
componentes fluidos, como molculas que contribuyen a la inflamacin en el organismo ustedes lo
recuerdan bien hay un principio general de economa la mismas sustancias sirven para distintas cosas y
as el neuropeptido c o sustancia p son neurotransmisores de pleno derecho pero ellos mismos en
ciertos ambientes son agentes pro- inflamatorios . En respuesta a la inflamacin ocurren numerosos otros
procesos que escapan al sistema nervioso por ejemplo la aparicin de cierto reflejos especialmente
cuando las noxas son de carcter fsico o qumico, muchas veces el organismo como primera respuesta
al echo de censar la noxa, causara una vasoconstriccin que va a tener un componente fluido y un
componente neurolgico inmediato y en una etapa mas tarda la liberacin de una hormona capital que
causara la liberacin de corticoide que es uno de los mecanismos naturales para ponerle fin al proceso .
Solo de manera indirecta les recuerdo que a dems de eso que esta especialmente desarrollado en los
seres humanos o en los primates, una forma de respuesta para evitar los sntomas ,pero mucho mas que
eso junto a la noxa, el organismo no solo va producir o montar mecanismos de compensacin de la
inflamacin sino que tambin nos va proveer de una dosis de opiodes endgenos, que nos va aminorar
el estrs asociado a la respuesta inflamatoria.
Ustedes ven que aqu yo he mencionado el sistema endocrino, al sistema nervioso obviamente hay un
importante componente del aparato vascular, y el sistema inmune esta implicado tambin directamente
con la inflamacin,
Un recuerdo sencillo , en un tejido normal , un vaso sanguneo normalmente tiene su pared en la cual
ustedes ven no tiene expresado un numero suficiente de molculas de adhesin y las clulas propias del
sistema sanguneo circulan normalmente en un flujo que esta hacia el centro del vaso sanguneo.
Si ustedes introducen un agente pro inflamatorio pueden ver como cambia el flujo, este se vuelve lento y
los leucocitos se van hacia la periferia y comienzan a rodar hasta que se quedan adheridos a la pared,
finalmente migran hacia fuera de los vasos sanguneos aqu estn las estructuras de las clulas
musculares que permite modificar el calibre de los vasos sanguneos y los aferentes y eferentes del
sistema nerviosos que van ayudar a censar este fenmeno y modularlo.
Ac a la derecha ustedes pueden ver un vaso sanguneo donde se ha caricaturizado este proceso, ac
pueden ver que despus de la noxa ocurre la dilatacin del vaso sanguneo se expresan abundantemente
las molculas de adhesin, que es inducida por citoquinas tambin afecta a la membrana de los
componentes celulares en la sangre y se produce una interaccin entre estas clulas y sus molculas de
anclaje que trae como consecuencia un par de fenmeno la dilatacin y la separacin relativa de las
uniones entre las clulas que permite que ocurra dos hechos conocidos de la inflamacin en donde sale
el agua, electrolitos y protenas, todo lo que halla en la sangre circunstancialmente se fuga por decirlo as
hacia el espacio extravascular y adems las clulas se apegan a la pared de los vasos y se inicia el
proceso de diapdesis eso ayuda a aumentar la concentracin de clulas a retenerlas y activarlas para
sus procesos.

En el siguiente esquema se ve una mirada vigente segn los autores hasta 1979.

Se ve que una injuria X, interna o externa, va a producir una respuesta vascular, una exudacin. Luego,
si el agente es destruido pueden ocurrir 2 cosas: se resuelve o reabsorbe (se delimita y cura sin producir
ninguna cicatriz, sin dao estructural) o se cura con alguna forma de cicatrizacin (con perdida celular y
sustitucin por otro tipo). Por otra parte, el otro camino que puede ocurrir es que el agente causal no sea
destruido rpidamente, lo cual trae como consecuencia la necrosis celular. Entonces, las clulas que son
ms lbiles podran, si el contexto en que est esa clula es el adecuado, tener una regeneracin y
reparacin a tejido normal. Por el contrario, si el contexto del dao no es el adecuado (magnitud,
intensidad, capacidad de defensa, etc), o es una clula de un tejido que es ms permanente o estable, va
a curar con cicatrizacin.
El siguiente esquema es para recordar:

Hasta hace poco tiempo todos estos mecanismos de resolucin eran vistos como un proceso pasivo. De
alguna manera la noxa, que era el factor desencadenante, se extingua. La noxa se dilua y los
mecanismo de defensan se agotaban, se extinguan (se sabe que algunos estmulos se hacen con
repeticiones en el tiempo cada vez menos eficaces), hasta que finalmente deja de producirse ese
estmulo. En las ltimas 2 dcadas se ha reconocido de una manera progresiva que este proceso es
activo. La delimitacion del proceso de inflamacin no ocurre porque, por ejemplo, los PMN hayan
fagocitado a todas las bacterias, y as con el cese de estmulo el organismo vaya lentamente a la
reparacin. El concepto actual es que existe la capacidad, a travs de procesos biolgicos, de delimitar
activamente el proceso de resolucin y reparacin, lo que da el pie para nuevas alternativas teraputicas.

Objetivos principales de la inflamacin

I. Identificar: Se podra decir que este proceso de inflamacin, que es respuesta a una noxa
interna o externa, tiene como objetivo identificar que es lo est sucediendo, cual es la naturaleza
de la noxa. Las respuestas dependen de la naturaleza de la noxa.

II. Circunscribir: Esto quiere decir impedir que las noxas, especialmente externas, de un
determinado sitio se expandan e invadan espacios ms amplios.

III. Diluir: Esto es ms aplicable a las noxas de tipo qumico. Si se tiene por ejemplo un cido o
lcali fuerte, la manera de resucir su capacidad corrosiva es la dilucin.

IV. Destruir: El organismo realiza, sin tanta inteligencia, destruccin de todo lo que sea susceptible.
No significa slo destruccin de algo vivo, sino tambin de una molcula, un producto qumico
que cause dao o una partcula inerte.
 V. Eliminar: Es necesario eliminar lo ocurrido incluida las propias clulas, los restos del tejido
daado.

VI. Reparar: Con tejido normal sin secuela o con cicatriz (sustitucin de un tejido con una cierta
funcionalidad por otro).

Fenmenos fisiopatolgicos de la inflamacin

I. Vasoconstriccin.

II. Vasodilatacin. Le sigue a la etapa anterior en un plazo relativamente breve, y es de todo el

territorio vascular: arterial, venosa y capilar.

III. Aumento del flujo vascular.

IV. Aumento de la permeabilidad, por cambios que ocurren en la paredes.

V. Exudacin de protenas y fluidos.

VI. Adherencia a paredes de vaso, migracin y activacin de leucocitos y macrfagos

fundamentalmente.

Reconociemito de noxas
Existen muchas maneras a travs de las cuales el organismo es capaz de reconocer las noxas. El
reconociemito depende de la naturaleza de las noxas (la noxa puede tener una estructura tridimensional
que es susceptible de ser reconocida por el sistema inmune, o ser una partcula inerte o tener una carga
elctrica, por ejemplo). Este puede ser:
Especfico: Es el que realiza el sistema inmune, reconociendo epitopos a travs de las inmunoglibulinas
o receptores celulares de clulas T.
Inespecfico: Es a travs del reconocimiento de proteinas denaturadas que han perdido su estructura
espacial y de endotoxinas bacterianas.

Inflamacin clnicamente evidente

Se evala al presentar un paciente la trada o ttrada clsica. Puede suceder una o ms de las siguientes
situaciones:
Cantida excesiva de una sustancia que hace las veces de antgeno.
Noxa ubicada en una localizacin inusual, como en lugares protegidos al sitema inmune.
La noxa puede ser difcil de digerir, porque el organismo no tenga buernos mecanismos de ingerir ,
degradar y eliminar la noxa de una manera eficiente. Un ejemplo son las partculas, como por ejemplo los
cristales, donde el organismo adaptativamente no tiene tan buenos mecanismos como los tiene para
proteinas.
Puede haber tambin una anomala en la inmunorregulacin. Puede haber una sntesis inadecuada de
sustancias y receptores, o un funcionamiento anormal de clulas.
Otro mecanismo usual en medicina y reumatologa es el reconocimiento anormal de los propios tejidos
del husped. A veces hay activacin no habiendo nada malo o alguna noxa externa, y sin embargo hay
inflamacin.
La noxa puede transformarse en enfermedad cuando el organismo, habiendo reconocido y traatdo de
delimitar, diluir, etc, ese proceso, finalmente no pueda delimitarse y se transforme en un proceso crnico.

Debemos recordar que a veces la inflamacin puede ser el mecanismo mismo de la enfermedad y de su
agravacin, pero en casos en que para la misma noxa no hay respuesta inflamatoria normal en algn
sujeto, ste queda en las mismas circunstancias que un inmunodeficiente.

Componente fluido vasculares de la inflamacin

 i. Histamina

ii. Serotonina

iii. Sistema plasmtico de activacin por contacto

iv. Prostaglandinas y leucotrienos

v. Factor de activacin plaquetario derivado de las grasas

vi. Neuroptidos

vii. Citoquinas

viii. Complemento

ix. Inmunoglobulinas

Hay que recordar que en estos procesos actan elementos de la coagulacin. Por ejemplo, en partculas
con alguna carga que activan el sistema de contacto y actan en la activacin o delimitacin del proceso
inflamatorio.

Componente celular de la inflamacin

A pesar de que podran estar involucradas todas, hay algunas que se podran llamar profesionales y otras
que slo se ven involucradas dependiendo del lugar donde se vea el proceso inflamatorio.
i. PMN neutrfilos o eosinfilos.

ii. Fagocitos mononucleares y macrfagos

iii. Clulas cebadas basfilas

iv. Plaquetas

v. Fibroblastos

vi. Linfocitos

Componentes tisulares de la inflamacin

Importantes para los procesos de reparacin.
i. Proteinas de matriz

ii. Integrinas

iii. Selectinas

iv. Otras molculas de adhesin o de cooperacin celular (estmulo para una funcin)

Otros componentes de la inflamacin

i. Metabolitos oxigenados de las clulas: perxidos (como de los PMN), oxgeno (como el agua
oxigenada), cloraminas, etc.

ii. Reaccin respiratoria oxidativa.

iii. Sistemas antimicrobianos independientes del oxgeno.

 iv. xido ntrico.

Inflamosoma

No es un organelo. Ha tomado gran importancia. Son moleculas que se unen y ensamblan de

determinada manera en respuesta a un estmulo, es una plataforma muy importante. Hay intervenciones
teraputicas que deben ser a estos niveles, pero no es tan intervenible a travs de las estrategias
tradicionales. Es importante en patologas que no responden bien a AINEs, como Enfermedad de Still o
fiebre Mediterrnea.

Esta plataforma no es fcilmente intervenible, por mucho de las estrategias tradicionales, y permtanme
centrarme nada ms en un grupo de padecimientos llamados auto-inflamatorios, por ejemplo en el campo
de la Reumatologa sndrome auto-inflamatorios como por ejemplo, La Fiebre Mediterrnea Familiar,
enfermedades con mala respuestas teraputicas, y a veces no responden a AINES, y muchas veces a
Corticoides incluso, y uno de los elementos que estn involucrados en esta respuesta son una serie de
molculas que se ensamblan de distintas maneras, no voy a entrar en detalles.
Uno siempre se pregunta porque ciertas respuestas ocurren preferentemente en ciertos rganos, por
ejemplo el Asma, es una enfermedad conocida, uno podra decir es comprensible que en el Asma haya
una respuesta alrgica en el Pulmn, porque el Pulmn tiene una enorme superficie expuesta al exterior,
de esta manera lo que se inhala contiene partculas, sustancia que finalmente entra en contacto
fcilmente, la Piel ms aun obviamente, algunas cosas de las que comemos, tambin hay una superficie
que est expuesta al medio ambiente, una va ms mediata, pero expuesta, y esta respuesta
inflamatoria en algunas zonas podemos ir ms lejos, por qu en algunas respuestas sobre la piel, muchas
ocurren por ejemplo de las rodillas para abajo, cul ser la patogenia del alrgeno, por ponerles de
alguna manera a reconocer que esta en este territorio. Yo no tengo una respuesta para esto, pero hay
algo de una respuesta que uno puede dar, ciertos agentes que estn involucrados en la respuesta
inflamatoria estn ubicados de manera fija en ciertos lugares del cuerpo, y as por ejemplo en la piel y en
ciertos territorios de la piel existen probablemente por algn acto gentico, una concentracin mucho ms
elevada de ciertas sustancias. En estos lugares, cuando existe una exposicin a antgenos, la respuesta
es ms violenta. Las concentraciones de Histamina por ejemplo, en los grnulos de las clulas que los
concentran, Piel, Intestino y en el Pulmn, y ustedes pueden ver que estos agentes estn en
concentraciones mucho ms elevadas en Intestino y por lo tanto la respuesta de tipo inflamatorio que
ocurren en Intestino y que tenga como procedimiento a agente de reconocimiento de Histamina van a ser
mucho ms violento de lo que ocurre en otros territorios, y est dado por una cuestin estructural.
Del factor, componente en el mecanismo de la coagulacin solo quiero llamar la atencin , tal vez con un
sesgo de seguridad, que existen elementos de crucial importancia en trminos de reconocimiento e
iniciacin de la respuesta, porque todas las estructuras o partculas que estn cargadas negativamente,
van a ser reconocidas esencialmente el factor Hageman, el resto de de las acciones de la coagulacin
ustedes las conocen, solo quiero recordar que hay algunas enzimas, que son secretadas como pro-
enzimas, son activadas y junto con producir cambios en la coagulacin, tambin tiene efecto pro-
inflamatorio, por otra parte cuando la inflamacin es violenta, uno de los efecto que provoca es
enlentecimiento de la circulacin, y finalmente el dao de la pared puede producir el trombo, y detener
completamente la circulacin, y la consecuencia final de esto puede ser desastrosa, un ejemplo de e eso
son las Vasculitis, parten como una enfermedad inflamatoria y finalmente las consecuencias clnicas de
eso son producto de la isquemia, no del agente.
De las molculas de Adhesin , solo voy a recordar su clasificacin, decir que se encuentran dentro de
los elementos que son cruciales, no solamente en las fases iniciales, cuando es necesaria la deteccin,
activacin y reclutamiento de clulas como PMN, Macrfagos, Mononucleares para su migracin hacia el
espacio, sino que cumplen un rol de crucial importancia en el momento de la cicatrizacin, punto de
partida de la Sealizacin, a lo mejor ustedes se han preguntado como de las ingenia el organismo para
saber por dnde comenzar la cicatrizacin , porque lo fibroblastos no se acumulan indefinidamente,
porque no se hace as siempre, porque la mayora de las clulas de trasladan , estamos hablando de una
respuesta fisiolgica, muchos de estos mecanismos tiene an sus misterios, pero he trado a colacin
esto, lo de la Sealizacin celular a travs de las molculas de adhesin , entonces estn involucrados en
funciones de reparacin tisular, en la hemostasia, en funciones de embriognesis.
 Los estudios de Biologa han mostrado que la propiedad de las aves migratorias est relacionada con
las integrinas.

Un dficit de las integrinas tiene expresin clnica, ustedes puedes ver una enfermedad que afecta a
nios, y a veces puede ser grave, y por eso no llegan a la edad adulta. Cuya consecuencia principal de
los PMN no pueden agregarse, no son capaces de reconocer estas estructuras.
Como ustedes pueden ver aqu en la Histologa, todos estos grnulos disgregados, esta serie de
proyecciones existe un agrupamiento, cuando hay un estmulo inflamatorio, las clulas se unen y se
expresan. En estas personas clnicamente tienen un propensin reiterada a las infecciones, y afeccione
en la piel y las mucosas, lesiones ulceradas que no cicatrizan nunca, y ustedes podran imaginarse que
otra cosa a priori, algunas infecciones virales que provocan inmunosupresin, y algn defecto estructural.
Las Prostaglandinas y Leucotrienos tienen importancia crucial en la patogenia de la mayora de las
enfermedades inflamatorias diversas de la Medicina, tiene un rol extremadamente importante en el
proceso esencialmente de amplificacin, y son responsables de muchos de los sntomas, pueden
contribuir a la presencia de fiebre, y el dolor, que otras molculas no contribuyen.
Quiero recordarles un descubrimiento no hace muchos aos, y que mereci un Nobel de Medicina,, un
grupo de investigadores descubri cmo funciona la Aspirina ,r llevaba ms de un siglo siendo utilizada
en el mundo, y se saba que reduca el dolor, la fiebre, y como ocurra. Los estudiosos dieron con la
existencia de estas enzimas, y tal vez el 1er paso ms relevante fue descubrir por 1era vez la existencia
de la ciclooxigenasa.

Y uno al cual no se le ha dado la importancia suficiente, ha sido que dentro de este grupo, que derivan
de las sustancias grasas que conforman la pared celular. Es que la induccin de la Cox 2 conduce a la
activacin un poco ms tarda de la inflamacin, a la generacin de una serie de sustancias que estn
involucrados activamente en el proceso de terminacin del proceso inflamatorio.

Actualmente se est trabajando en algunos medicamentos que influyen en disminuir la respuesta

inflamatoria, pero usando los mismo mecanismos que tiene el organismo de detener la inflamacin-
reparacin de manera activa, y se han descubierto algunas sustancias derivadas de los acido grasos,
estatinas, otros relacionados con Omega 3 y Omega 6, que pudieran tener un rol en la delimitacin del
proceso inflamatorio. Estos agentes estimulados por las prostaglandinas y la Cox 2 son producto que
adems tienen el efecto de estimularse, uno se podra imaginar conseguir ese efecto sin tener efectos
negativos para el estmago y la presin arterial, sin perjuicio que ya saben cules fueron los resultados
sobre el corazn, tambin podran tener otros efectos negativos, como perder la capacidad de
defenderse.
Solo quise traer como ltimo elemento, para que no fuera tanto el sesgo, de cmo la inflamacin est
involucrada en torno a esto, en procesos patolgicos que son extremadamente comunes , y que nadie se
hubiese imaginado que esta enfermedad tiene un componente inflamatorio, aqu tenemos un ejemplo en
la Ateroesclerosis, en la cual ocurren procesos inflamatorios, en la medida que los Macrfagos ingieran a
los cidos grasos, y estos cidos grados degradados transforman a la clula llamada Espumosa, esta
clula tiene funciones especiales, y drenan Leucotrienos, y otras sustancias que van a producir en el
musculo liso y los fibroblastos, producen una especie de reparacin en la pared, antes que exista un
dao, y se produce una fibrosis, para que la respuesta inflamatoria permita que se infiltre la pared con las
clulas propias de la inflamacin, y ocurren fenmenos que no son universales, sino particulares, en el
sentido que la inflamacin en este tejido puede producir depsitos de calcio, fenmeno que no ocurre en
otra inflamacin, y adems puede traer una doble consecuencia, porque favorece la expresin de la
enfermedad, y por otra parte estimula la liberacin de enzimas con las funcin de degradar la noxa,
termina producindose la perdida de la estabilidad de la placa a travs del proceso inflamatorio, y
posteriormente consecuencias vasculares.
En modelos animales uno puede transferir leucocitos de ratas enfermas a ratas sanas, puede inducir sin
que exista afeccin del colesterol, aterosclerosis.
Bueno ah la presentacin, ustedes ven que me salte 3 o 4, y sin entrar en el detalle. Escog 3 o 4
artculos y uno de estos artculos es donde est relacionado con lo del inflamasoma, que yo creo que es
de crucial importancia para ustedes, y que tiene que ver con los nuevos mecanismos de delimitacin
activa de la inflamacin, que tiene que ver de no solo oponerse, sino que como favorecer el termino
activamente de la inflamacin, no solo porque no existe ya la noxa.
Por ultimo en un artculo del inflamasoma del ao pasado, aparece este cuadro, y que es necesario
conocer.

Transcripcin:
Dr. Francisco Contreras
Dra. Carolina Gallo
Dr. Ren Carrasco