Effect of Ranitidine on the Antiplatelet Effects of

Aspirin
in Healthy Human Subjects
Aspirin is often taken with H2-receptor antagonists. In vitro data suggest that
certain
antagonists, such as ranitidine, have inhibitory effects on platelet function. There
are no
reports on the combined effect of aspirin and H2-receptor antagonists on platelet
function
in humans. Therefore, this studys aim was to evaluate the effects of aspirin,
ranitidine, and
their combination on platelet function in humans. Ten healthy men aged 34.7 _ 2
years
received aspirin 325 mg/day for 4 days followed by a 9-day washout period, 3 days
of
ranitidine treatment (150 mg twice daily), and 4 days of dual-drug treatment.
Blood
samples were drawn at baseline and on the last days of aspirin monotherapy, the
washout
period, ranitidine monotherapy, and dual-drug treatment. Platelet aggregation
was measured
in response to 0.5 mg/ml arachidonic acid, 5 and 10 _mol/L adenosine
diphosphate,
and 1 _g/ml collagen. The Platelet Function Analyzer 100 test was performed, and
blood
salicylate levels were measured in 6 subjects. Aspirin caused a marked reduction
in platelet
aggregation and prolongation of Platelet Function Analyzer 100 closure time.
Ranitidine
caused a modest decrease in platelet aggregation. Unexpectedly, the combination
of aspirin
and ranitidine caused less inhibition of platelet aggregation and prolongation of
Platelet
Function Analyzer 100 time than aspirin alone (p _ 0.02 to 0.07 compared with
aspirin
alone). Blood salicylate levels were lower when subjects took aspirin with
ranitidine than
when they took aspirin alone (1 _ 0.8 vs 1.6 _ 0.7 mg/dl, p _ 0.005). In conclusion,
ranitidine appears to attenuate the antiplatelet effects of aspirin in healthy
volunteers. The
most likely mechanism for these findings is a change in the absorption conditions
of aspirin
in the presence of ranitidine.

Aspirin is often taken with histamine H2-receptor antagonists

to reduce the risk for gastrointestinal side effects.13
There are limited in vitro studies reporting a significant
inhibitory effect of certain H2-receptor antagonists on platelet
function.4,5 The H2-receptor antagonists ranitidine and
cimetidine significantly inhibited platelet aggregation induced
by adenosine diphosphate (ADP), collagen, and arachidonic
acid (AA).4,5 Other H2-receptor antagonists had
weaker antiplatelet effects.4 There are no reported data on
the combined effect of aspirin and H2-receptor antagonists
on platelet function in humans. Furthermore, it is not clear
whether the in vitro antiplatelet effects of certain H2-receptor
antagonists translate to in vivo inhibitory effects. We
hypothesized that the addition of ranitidine to aspirin would
enhance the antiplatelet effects of aspirin. Accordingly, our
aim was to evaluate the effects of aspirin alone, ranitidine
alone, and the concomitant use of aspirin and ranitidine on
platelet function in healthy human adults.
Methods
Ten healthy male volunteers aged 34.7 _ 2 years who were
not taking any medications in the month before the study
were included. The study was approved by the Investigational
Review Board of the Baylor College of Medicine; all
subjects gave informed consent.
All subjects received aspirin (uncoated) 325 mg/day
orally for 4 days, followed by a 9-day washout period. They
were then given ranitidine 150 mg orally twice a day for 3
days, followed by dual-drug treatment with ranitidine and
aspirin for 4 days. During the dual-drug treatment period,
the morning dose of ranitidine was taken at the same time as
the aspirin dose.
Five blood samples were collected in tubes containing
3.2% citrate at the following times: (1) at baseline, just
before aspirin administration; (2) on the fourth day of aspirin
monotherapy; (3) after the aspirin washout period and
just before ranitidine administration; (4) on the third day of
ranitidine treatment, 3 to 4 hours after the last ranitidine
dose; and (5) on the fourth day of dual treatment with
aspirin and ranitidine. The tubes were filled to capacity and
then gently mixed. All blood samples were obtained from an
antecubital vein, using a 21-gauge needle and were processed
_1 hour after collection.
Turbidimetric platelet aggregation was performed in
platelet-rich plasma with a platelet count adjusted to

250 _ 103/mm3. Platelets were stimulated with 0.5

mg/ml (1.6 mmol/L) AA, 5 and 10 _mol/L ADP, and 1
_g/ml collagen. Aggregation was performed with a Bio-
Data PAP-4 platelet aggregometer (BioData Corporation,
Horsham, Pennsylvania). The extent of aggregation was
defined as the maximal light transmission 6 minutes after
the addition of the agonist, with platelet-poor plasma
used as reference.
Platelet aggregation in response to various concentrations
of aspirin, ranitidine, and their combination was also
tested in vitro. Blood was donated separately for these
experiments from 3 healthy volunteers (aged 31 _ 9 years)
and collected in citrated tubes, as described previously. The
untreated citrated whole blood was incubated with aspirin,
ranitidine, or their combination for 30 minutes at room
temperature. The concentrations of aspirin used were 26.5
and 53 _mol/L, because this concentration range approaches
the plasma concentrations that are typically obtained
in vivo from subjects treated with aspirin.69 Previous
studies of the in vitro effect of aspirin on platelet
aggregation have used concentrations ranging from 10 to
100 _mol/L.4,68,10,11 The concentrations of ranitidine used
were 0.75 and 1.5 mmol/L, on the basis of the findings of
Nakamura et al.4 Platelet aggregation was performed in
platelet-rich plasma using the agonists mentioned previously
(0.5 mg/ml AA, 5 and 20 _mol/L ADP, and 1 _g/ml
collagen). Experiments were repeated 3 times.
Platelet activation at the various time points was determined
by assessing platelet surface expression of Pselectin,
using flow cytometry. Whole blood was diluted
with Tyrodes buffer and stimulated for 5 minutes with
10 _mol/L ADP (final concentration). After adding Rphycoerythrin-
conjugated anti-CD62P antibody (BD
Pharmingen, San Jose, California) and incubating for 20
minutes in the dark at room temperature, the mixture was
fixated with phosphate-buffered saline containing 1% paraformaldehyde.
Samples were analyzed with a Coulter Epics
XL MCL flow cytometer (Beckman-Coulter, Miami, Florida).
Nonstimulated samples served as negative controls.
P-selectin expression is expressed as log mean fluorescence
intensity (MFI).
The Platelet Function Analyzer 100 (PFA-100) test
(Dade-Behring International, Miami, Florida) was performed
in 6 subjects. This assay is a cartridge system
used to assess platelet function, simulating platelet-based
primary hemostasis in vitro. A syringe aspirates citrated
whole blood under high shear flow conditions (5,000 to
6,000 s_1) through a small aperture (150 _m) cut into a
membrane placed in the test cartridge. The membrane
used in the present study is coated with type I collagen
and 10 _g epinephrine bitartrate. The time necessary for
the occlusion of the aperture, defined as the closure time
(CT), is indicative of platelet function on the whole blood
sample. According to the manufacturer, the normal CT
ranges from 94 to 193 seconds with collagen and epinephrine
cartridges.
Plasma salicylate levels were determined in 6 subjects
after 3 days of aspirin monotherapy and after 3 days of
combination therapy with aspirin and ranitidine. At each of
these time points, blood for salicylate levels was drawn 2
hours after the aspirin ingestion and at the same hour of the
day (11 A.M.). Plasma salicylate levels were determined
using a salicylate enzymatic assay kit (Cobas Integra, Roche
Diagnostics, Indianapolis, Indiana).
Data are presented as mean _ SD. This was a pilot study;
therefore, the sample size of 10 subjects (and 6 in some of
the assays) was not based on a power calculation. Comparisons
of in vivo platelet aggregation at the various time
points were performed using 2 methods. The first was
repeated-measures analysis of variance followed by Students
Newman-Keuls test for specific pairwise comparisons.
In the second analysis, the effects of aspirin alone
and of the combination therapy were expressed as change
from the respective baseline values (first time point and third time point to washout period,
respectively). A general
linear modeling technique with repeated measures was used
to perform the comparison between the effects of aspirin
and of the combination therapy in this analysis. The results
of platelet aggregation in the in vitro study are presented as
percentage aggregation of baseline, and comparisons were
performed using unpaired Students t tests. Finally, comparisons
of assays performed at 2 time points, such as
salicylate levels, were performed using paired Students t
tests. Analyses were performed using SigmaStat version 3.1
(Systat Software, Inc., San Jose, California). Statistical significance
was set at p _ 0.05.
Results
Aspirin at in vitro concentrations of 26.5 and 53 _mol/L had
a marked inhibitory effect on platelet aggregation (_90%
inhibition of AA-induced aggregation, about 70% to 85%
inhibition of collagen-induced aggregation at the 2 aspirin
concentrations, and 60% inhibition of 5 _mol/L ADP induced
aggregation at the higher aspirin concentration; Figure
1). Ranitidine at concentrations of 0.75 and 1.5 mmol/L
had a moderate inhibitory effect on platelet aggregation,
especially in response to AA and collagen (about 70% to
80% inhibition of AA-induced aggregation at the 2 ranitidine
concentrations and about 80% inhibition of collageninduced
aggregation at the higher ranitidine concentration;
Figure 1). The in vitro combination of aspirin and ranitidine
was consistently at least as effective as aspirin alone in the
inhibition of platelet aggregation. The combination appeared
to be more effective than aspirin alone when evaluating
platelet aggregation in response to collagen (p _
0.005) or 5 _mol/L ADP (p _ 0.02) (Figure 1).
As anticipated, aspirin monotherapy given to the 10
subjects caused marked and significant reductions in platelet
aggregation in response to all agonists (p _0.001; Table 1).
After the washout period, platelet aggregation returned to
values similar to baseline. When taken alone, ranitidine
caused a moderate reduction in platelet aggregation, which
was significant when using AA, collagen, and 5 _mol/L
ADP as the agonists (p _ 0.05 for collagen, p _ 0.02 for
AA and 5 _mol/L ADP, compared with the washout period;
Table 1). Unexpectedly, the combination of aspirin and
ranitidine caused less inhibition of platelet aggregation than
aspirin alone (Figure 2: comparisons of the effect of aspirin
alone with that of the combination therapy, both expressed
as change from the respective baselines: p _ 0.03 for
collagen, p _ 0.07 for AA, p _ 0.04 for 5 _mol/L ADP,
p _ 0.02 for 10 and mol/L ADP; comparisons of the 2 time
points by analysis of variance, followed by Students Newman-
Keuls tests, are presented in Table 1).
The in vivo platelet aggregation data were supported by
the PFA-100 results. The mean baseline PFA-100 CT was
110.8 _ 12.8 seconds. After aspirin monotherapy, the PFA-
100 CT increased to 256.5 _ 56.3 seconds (p _ 0.0005 vs
baseline). After the combination of aspirin and ranitidine,
the PFA-100 CT decreased to 232.7 _ 67.8 seconds (p _
0.04 vs aspirin alone).

P-selectin expression was not significantly affected by

aspirin or ranitidine (baseline 15.4 _ 5.7 MFI, after aspirin
15.2 _ 4.3 MFI, after ranitidine 14.9 _ 6.1 MFI).
The mean salicylate level during aspirin monotherapy
was 1.6 _ 0.7 mg/dl and decreased significantly to 1 _ 0.8
mg/dl when aspirin was taken with ranitidine (p _ 0.005;
Figure 3).
Discussion
Aspirin is often used in combination with H2-receptor antagonists
or proton pump inhibitors to alleviate and prevent
its gastrointestinal side effects. The present study provides
novel evidence supporting an interaction between the H2-
receptor antagonist ranitidine and aspirin in healthy volunteers.
Ranitidine appears to attenuate the antiplatelet effects
of aspirin. The attenuating effect was observed with the
evaluation of platelet function by platelet aggregation and
the PFA-100 assay.
The present study supports previous in vitro data that
have shown that ranitidine has modest platelet-inhibitory
effects.4 It is therefore surprising that the in vivo combination
of aspirin and ranitidine was less effective than aspirin
alone. Furthermore, the attenuating affect of ranitidine in
the in vivo study was in contrast to our in vitro platelet
aggregation study, which showed that the combination of
ranitidine and aspirin was at least as effective as aspirin
alone in inhibiting platelet aggregation. These in vitro data
imply that the negative interaction between aspirin and
ranitidine does not occur at the platelet level. The most
likely mechanism for the in vivo findings is a change in
absorption conditions of aspirin in the presence of ranitidine.
This is supported by the decrease in blood salicylate
levels when aspirin was taken with ranitidine. Ranitidine
causes an increase in gastric pH and may also induce an
increase in gastric emptying rate.12 These effects may reduce
the relative amount of aspirin absorbed in the stomach.
The potential interaction between aspirin and ranitidine
may have important clinical implications. Recently, it has
been reported that 5% to 20% of patients with coronary
artery disease who are taking aspirin do not achieve adequate
antiplatelet effects.1315 These patients are said to be
aspirin resistant and may be at increased risk for adverse
clinical outcomes.13,16 It is possible that the low response to
aspirin in some of these patients may be secondary to a drug
interaction with H2-receptor antagonists. The clinical significance
of the interaction between aspirin and ranitidine
should therefore be further investigated.
The present study had several limitations. It was a nonrandomized,
nonblinded pilot study that evaluated a limited
number of subjects: only 10 in the main part of the study.
Therefore, the findings of the study should be interpreted
with caution and further evaluated by a larger study. In
addition, the observed differences in AA-induced platelet
aggregation between the combination of aspirin and ranitidine
and aspirin alone did not reach statistical significance.
This finding may be explained by the observation that even
very low plasma salicylate concentrations are associated
with inhibition of AA-induced aggregation.17 However, it
should also be noted that the difference in AA-induced
aggregation between the combination treatment and aspirin
alone was similar in direction to the differences detected
with all other agonists used (Table 1 and Figure 2).
If this interaction is related to the absorption conditions
of aspirin, it may be minimized by using enteric-coated
aspirin. In contrast to uncoated aspirin, coated aspirin is
absorbed mainly in the upper small intestine18 and therefore
would be less affected by the gastric actions of ranitidine. It
should be noted that aspirin and enteric-coated aspirin,
independent of ranitidine, exhibit similar inhibition of platelet
aggregation in healthy volunteers.19 It remains to be
investigated whether there is a difference in antiplatelet
effects between coated and uncoated aspirin when taken
along with ranitidine. Further investigation is also required
to determine whether our findings extend to other H2-
receptor antagonists beside ranitidine and whether this interaction
is dose dependent. It should also be noted that our
findings were obtained from studying young healthy subjects
receiving aspirin for a period of several days and
therefore may not be directly applicable to a population of
older patients with coronary artery disease receiving longterm
aspirin therapy. Nevertheless, our findings provide a
novel insight to an additional factor that may affect the
response to aspirin and contribute to the wide variability in
its antiplatelet effects.

Pengaruh Ranitidine pada antiplatelet Efek Aspirin

di Subyek Manusia Sehat

Aspirin sering digunakan dengan antagonis reseptor H2. Data In vitro menunjukkan
bahwa
antagonis tertentu, seperti ranitidine, memiliki efek penghambatan pada fungsi
trombosit. Tidak ada
laporan tentang efek gabungan dari aspirin dan H2-antagonis reseptor pada fungsi
trombosit
pada manusia. Oleh karena itu, tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi
efek dari aspirin, ranitidine, dan
Kombinasi mereka pada fungsi trombosit pada manusia. Sepuluh pria sehat berusia
34,7 +_ 2 tahun
menerima aspirin 325 mg / hari selama 4 hari diikuti dengan periode washout 9
hari, 3 hari
pengobatan ranitidin (150 mg dua kali sehari), dan 4 hari pengobatan dual-obat.
Darah
Sampel diambil pada awal dan pada hari-hari terakhir aspirin monoterapi, washout
yang
periode, monoterapi ranitidine, dan pengobatan dual-obat. agregasi platelet diukur
dalam menanggapi 0,5 mg / ml asam arakidonat, 5 dan 10 _mol / L adenosin
difosfat,
dan 1 _g / ml kolagen. The trombosit Fungsi Analyzer 100 tes dilakukan, dan darah
tingkat salisilat diukur pada 6 mata pelajaran. Aspirin menyebabkan pengurangan
ditandai platelet
agregasi dan perpanjangan trombosit Fungsi Analyzer 100 waktu penutupan.
ranitidin
menyebabkan penurunan dalam agregasi platelet. Tanpa diduga, kombinasi aspirin
dan ranitidin disebabkan kurang penghambatan agregasi platelet dan perpanjangan
trombosit
Fungsi Analyzer 100 kali daripada aspirin saja (p _ 0,02-0,07 dibandingkan dengan
aspirin
sendirian). tingkat salisilat darah lebih rendah ketika subjek mengambil aspirin
dengan ranitidin dari
ketika mereka mengambil aspirin saja (1 _ 0,8 vs 1,6 _ 0,7 mg / dl, p _ 0,005).
Kesimpulannya,
ranitidin muncul untuk melemahkan efek antiplatelet aspirin pada sukarelawan
sehat. Itu
kemungkinan besar mekanisme untuk temuan ini adalah perubahan dalam kondisi
penyerapan aspirin
di hadapan ranitidin.
Aspirin sering diambil dengan histamin antagonis reseptor H2
untuk mengurangi risiko samping gastrointestinal effects.1-3
Ada yang terbatas dalam penelitian in vitro melaporkan signifikan
efek penghambatan antagonis reseptor H2 tertentu pada platelet
function.4,5 The H2-reseptor antagonis ranitidin dan
cimetidine secara signifikan menghambat agregasi platelet yang diinduksi
oleh adenosin difosfat (ADP), kolagen, dan arachidonic
acid (AA) .4,5 lain antagonis reseptor H2 memiliki
antiplatelet effects.4 lemah Tidak ada data yang dilaporkan pada
efek gabungan dari aspirin dan H2-reseptor antagonis
pada fungsi trombosit pada manusia. Selain itu, tidak jelas
apakah efek antiplatelet in vitro dari H2-reseptor tertentu
antagonis menerjemahkan efek penghambatan in vivo. MY hipotesis bahwa
penambahan ranitidine terhadap aspirin akan
meningkatkan efek antiplatelet aspirin. Dengan demikian, kami
Tujuannya adalah untuk mengevaluasi efek dari aspirin saja, ranitidine
sendirian, dan penggunaan bersamaan aspirin dan ranitidin pada
fungsi trombosit pada orang dewasa manusia yang sehat.
metode
Sepuluh relawan laki-laki sehat berusia 34,7 _ 2 tahun yang
tidak mengkonsumsi obat pada bulan sebelum penelitian
dilakukan. Studi ini disetujui oleh Investigational
Ulasan Dewan Baylor College of Medicine; semua
pelajaran memberi persetujuan.
Semua subject menerima aspirin (uncoated) 325 mg / hari
oral selama 4 hari, diikuti dengan periode washout 9-hari. Mereka
kemudian diberi ranitidine 150 mg secara oral dua kali sehari selama 3
hari, diikuti dengan pengobatan dual-obat dengan ranitidin dan
aspirin selama 4 hari. Selama masa pengobatan dual-obat,
dosis pagi ranitidin diambil pada waktu yang sama
aspirin dosis.
Lima sampel darah dikumpulkan dalam tabung yang berisi
3,2% sitrat pada waktu berikut: (1) pada awal, hanya
sebelum pemberian aspirin; (2) pada hari keempat aspirin
monoterapi; (3) setelah masa aspirin washout dan
sebelum administrasi ranitidin; (4) pada hari ketiga
pengobatan ranitidine, 3 sampai 4 jam setelah ranitidin terakhir
dosis; dan (5) pada hari keempat pengobatan ganda dengan
aspirin dan ranitidin. Tabung terisi penuh dan
kemudian dicampur dengan lembut. Semua sampel darah diperoleh dari
antecubital vena, menggunakan jarum 21-gauge dan diproses
_1 Jam setelah pengumpulan.

agregasi platelet turbidimetri dilakukan di

plasma kaya trombosit dengan jumlah trombosit disesuaikan
250 x103 / mm3. Trombosit yang dirangsang dengan 0,5
mg / ml (1,6 mmol / L) AA, 5 dan 10 _mol / L ADP, dan 1
_g / kolagen ml. Agregasi dilakukan dengan Bio
Data PAP-4 aggregometer platelet (Biodata Corporation,
Horsham, Pennsylvania). Luasnya agregasi adalah
didefinisikan sebagai transmisi cahaya maksimal 6 menit setelah
penambahan agonis, dengan plasma platelet-miskin
digunakan sebagai acuan. acuan .

pada agregasi trombosit yang digunakan berbagai konsentrasi

aspirin, ranitidine, dan keduanya juga
diuji secara in vitro. Darah disumbangkan secara terpisah untuk ini
eksperimen dari 3 relawan sehat (umur 31 _ 9 tahun)
dan dikumpulkan dalam tabung sitrat, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Itu
diobati sitrat seluruh darah diinkubasi dengan aspirin,
ranitidin, atau kombinasi mereka selama 30 menit di ruang
suhu. Konsentrasi aspirin yang digunakan adalah 26,5
dan 53 _mol / L, karena konsentrasi ini pendekatan kisaran
konsentrasi plasma yang biasanya diperoleh
in vivo dari subyek diobati dengan aspirin.6-9 Sebelumnya
studi tentang efek in vitro dari aspirin pada platelet
agreg asi telah menggunakan konsentrasi mulai dari 10 sampai
100 _mol / L.4,6-8,10,11 Konsentrasi ranitidin digunakan
yang 0,75 dan 1,5 mmol / L, atas dasar temuan
agregasi Nakamura et al.4 trombosit dilakukan di
plasma kaya trombosit menggunakan agonis disebutkan sebelumnya
(0,5 mg / ml AA, 5 dan 20 _mol / L ADP, dan 1 _g / ml
kolagen). Percobaan diulang 3 kali.
aktivasi trombosit pada berbagai titik waktu ditentukan
dengan menilai ekspresi permukaan trombosit dari Pselectin,
menggunakan sitometri. Seluruh darah diencerkan
dengan penyangga Tyrode dan dirangsang selama 5 menit dengan
10 _mol / L ADP (konsentrasi akhir). Setelah penambahan Rphycoerythrin-
terkonjugasi anti-CD62P antibodi (BD
PharMingen, San Jose, California) dan inkubasi selama 20
menit dalam gelap pada suhu kamar, campuran itu
terpaku dengan phosphate-buffered saline yang mengandung 1%
paraformaldehyde.
Sampel dianalisis dengan Coulter epos
aliran XL MCL cytometer (Beckman-Coulter, Miami, Florida).
sampel Nonstimulated menjabat sebagai kontrol negatif.
ekspresi P-selectin dinyatakan sebagai log berarti fluoresensi
Intensitas (LKM).
100 (PFA-100) tes trombosit Fungsi Analyzer
(Dade-Behring Internasional, Miami, Florida) dilakukan
di 6 subjek. pengujian ini adalah sistem cartridge
digunakan untuk menilai fungsi platelet, simulasi platelet berbasis
hemostasis primer in vitro. Sebuah aspirasi jarum suntik sitrat
Seluruh darah di bawah kondisi aliran geser tinggi (5.000 ke
6.000 s_1) melalui lubang kecil (150 _M) dipotong menjadi
membran ditempatkan di cartridge tes. membran
digunakan dalam penelitian ini dilapisi dengan tipe I kolagen
dan 10 _g epinefrin bitartrate. Waktu yang diperlukan untuk
oklusi aperture, didefinisikan sebagai waktu penutupan
(CT), merupakan indikasi dari fungsi trombosit pada seluruh darah
mencicipi. Menurut produsen, CT yang normal
berkisar 94-193 detik dengan kolagen dan epinephrine
kartrid.
tingkat salisilat plasma ditentukan di 6 mata pelajaran
setelah 3 hari dari aspirin monoterapi dan setelah 3 hari
terapi kombinasi dengan aspirin dan ranitidine. Pada masing-masing
Waktu titik-titik ini, darah untuk tingkat salisilat ditarik 2
jam setelah menelan aspirin dan pada jam yang sama dari
hari (11:00). tingkat salisilat plasma ditentukan
menggunakan alat tes enzimatik salisilat kit (Cobas Integra, Roche
Diagnostik, Indianapolis, Indiana).
Data disajikan sebagai mean _ SD. Ini adalah studi percontohan;
Oleh karena itu, ukuran sampel dari 10 mata pelajaran (dan 6 di beberapa
alat tes) tidak didasarkan pada perhitungan daya. perbandingan
agregasi platelet in vivo pada berbagai waktu
poin yang dilakukan menggunakan 2 metode. Yang pertama adalah
analisis ukuran berulang varians diikuti oleh Mahasiswa
uji Newman-Keuls untuk perbandingan berpasangan tertentu.
Dalam analisis kedua, efek aspirin saja
dan dari terapi kombinasi dinyatakan sebagai perubahan
dari nilai masing-masing dasar (titik waktu pertama dan titik waktu ketiga untuk
periode washout, masing-masing). Seorang jenderal
teknik pemodelan linear dengan tindakan berulang digunakan
untuk melakukan perbandingan antara efek aspirin
dan dari terapi kombinasi dalam analisis ini. Hasil
agregasi platelet dalam studi in vitro disajikan sebagai
persentase agregasi dasar, dan perbandingan yang
dilakukan dengan menggunakan uji t berpasangan Student. Akhirnya, perbandingan
dari tes dilakukan pada 2 titik waktu, seperti
tingkat salisilat, dilakukan menggunakan dipasangkan t Student
tes. Analisis dilakukan dengan menggunakan SigmaStat versi 3.1
(Systat Software, Inc., San Jose, California). signifikansi statistik
didirikan pada p _ 0,05.
hasil
Aspirin di in vitro konsentrasi 26,5 dan 53 _mol / L memiliki
efek penghambatan ditandai pada agregasi platelet (_90%
penghambatan agregasi AA-diinduksi, sekitar 70% sampai 85%
penghambatan agregasi terinduksi kolagen pada 2 aspirin
konsentrasi, dan 60% penghambatan 5 _mol / L ADP diinduksi
agregasi pada konsentrasi aspirin lebih tinggi; Angka
1). Ranitidin pada konsentrasi 0,75 dan 1,5 mmol / L
memiliki efek penghambatan moderat pada agregasi platelet,
terutama dalam menanggapi AA dan kolagen (sekitar 70% untuk
80% penghambatan agregasi AA-diinduksi pada 2 ranitidin
konsentrasi dan sekitar 80% penghambatan collageninduced
agregasi pada konsentrasi ranitidin lebih tinggi;
Gambar 1). In vitro kombinasi aspirin dan ranitidin
secara konsisten setidaknya sama efektifnya dengan aspirin saja di
penghambatan agregasi platelet. Kombinasi tersebut muncul
menjadi lebih efektif daripada aspirin saja ketika mengevaluasi
agregasi platelet dalam menanggapi kolagen (p _
0,005) atau 5 _mol / L ADP (p _ 0,02) (Gambar 1).
Sebagai antisipasi, aspirin monoterapi diberikan kepada 10
subyek menyebabkan ditandai dan pengurangan yang signifikan dalam platelet
agregasi dalam menanggapi semua agonis (p _0.001; Tabel 1).
Setelah periode washout, agregasi platelet kembali ke
nilai-nilai yang sama dengan dasar. Ketika diambil sendiri, ranitidine
menyebabkan penurunan moderat dalam agregasi platelet, yang
adalah signifikan ketika menggunakan AA, kolagen, dan 5 _mol / L
ADP sebagai agonis (p _ 0,05 untuk kolagen, p _ 0,02 untuk
AA dan 5 _mol / L ADP, dibandingkan dengan periode washout;
Tabel 1). Tanpa diduga, kombinasi aspirin dan
ranitidin disebabkan kurang menghambat agregasi platelet dari
aspirin saja (Gambar 2: perbandingan dari efek aspirin
sendirian dengan bahwa dari terapi kombinasi, keduanya menyatakan
sebagai perubahan dari baseline masing: p _ 0,03 untuk
kolagen, p _ 0,07 untuk AA, p _ 0,04 untuk 5 _mol / L ADP,
p _ 0,02 untuk 10 dan mol / L ADP; perbandingan dari 2 kali
poin dengan analisis varians, diikuti oleh Mahasiswa Newman-
Keuls tes, disajikan pada Tabel 1).
The data agregasi platelet vivo didukung oleh
PFA-100 hasil. Mean dasar PFA-100 CT adalah
110,8 _ 12,8 detik. Setelah aspirin monoterapi, yang PFA-
100 CT meningkat menjadi 256,5 _ 56,3 detik (p _ 0,0005 vs
baseline). Setelah kombinasi aspirin dan ranitidine,
PFA-100 CT menurun menjadi 232,7 _ 67,8 detik (p _
0,04 vs aspirin saja).
ekspresi P-selectin tidak terpengaruh oleh
aspirin atau ranitidin (baseline 15,4 _ 5,7 LKM, setelah aspirin
15,2 _ 4,3 LKM, setelah ranitidine 14,9 _ 6,1 LKM).
Mean tingkat salisilat selama aspirin monoterapi
adalah 1,6 _ 0,7 mg / dl dan menurun secara signifikan untuk 1 _ 0,8
mg / dl saat aspirin diambil dengan ranitidine (p _ 0,005;
Gambar 3).
Diskusi
Aspirin sering digunakan dalam kombinasi dengan antagonis reseptor H2
atau inhibitor pompa proton untuk meringankan dan mencegah
efek samping gastrointestinal nya. Penelitian ini memberikan
bukti baru yang mendukung interaksi antara H2-
antagonis reseptor ranitidin dan aspirin pada sukarelawan sehat.
Ranitidin muncul untuk melemahkan efek antiplatelet
aspirin. Efek pelemahan diamati dengan
evaluasi fungsi platelet oleh agregasi platelet dan
PFA-100 assay.
Penelitian ini mendukung sebelumnya dalam data vitro yang
telah menunjukkan ranitidin yang memiliki sederhana platelet-hambat
effects.4 Oleh karena itu mengejutkan bahwa kombinasi in vivo
aspirin dan ranitidin kurang efektif daripada aspirin
sendirian. Selanjutnya, menghaluskan pengaruh ranitidin di
studi in vivo adalah berbeda dengan kami trombosit in vitro
studi agregasi, yang menunjukkan bahwa kombinasi
ranitidin dan aspirin setidaknya sama efektifnya dengan aspirin
sendirian di menghambat agregasi platelet. in vitro data ini
menyiratkan bahwa interaksi negatif antara aspirin dan
ranitidin tidak terjadi di tingkat platelet. Yang paling
kemungkinan mekanisme untuk temuan vivo adalah perubahan
kondisi penyerapan aspirin di hadapan ranitidin.
Hal ini didukung oleh penurunan salisilat darah
tingkat ketika aspirin diambil dengan ranitidin. ranitidin
menyebabkan peningkatan pH lambung dan juga dapat menginduksi
peningkatan pengosongan lambung rate.12 efek ini dapat mengurangi
jumlah relatif aspirin diserap di perut.
Potensi interaksi antara aspirin dan ranitidine
mungkin memiliki implikasi klinis yang penting. Baru-baru ini, ia memiliki
dilaporkan bahwa 5% sampai 20% dari pasien dengan koroner
Penyakit arteri yang mengambil aspirin tidak mencapai memadai
antiplatelet effects.13-15 Pasien-pasien ini dikatakan
"Aspirin tahan" dan mungkin pada peningkatan risiko untuk merugikan
outcomes.13,16 klinis Ada kemungkinan bahwa respon rendah untuk
aspirin dalam beberapa pasien ini mungkin menjadi sekunder untuk obat
interaksi dengan antagonis reseptor H2. Signifikansi klinis
dari interaksi antara aspirin dan ranitidine
karena itu harus diteliti lebih lanjut.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Itu adalah nonrandomized,
studi percontohan nonblinded yang dievaluasi terbatas
Jumlah subjek: hanya 10 di bagian utama dari studi ini.
Oleh karena itu, temuan studi ini harus ditafsirkan
dengan hati-hati dan selanjutnya dievaluasi oleh penelitian yang lebih besar. Di
Selain itu, perbedaan yang diamati pada platelet AA-induced
agregasi antara kombinasi aspirin dan ranitidin
dan aspirin saja tidak bermakna secara statistik.
Temuan ini dapat dijelaskan oleh pengamatan bahwa bahkan
sangat konsentrasi salisilat plasma rendah terkait
dengan penghambatan aggregation.17 AA-diinduksi Namun,
juga harus dicatat bahwa perbedaan AA-diinduksi
agregasi antara pengobatan kombinasi dan aspirin
sendiri adalah serupa dalam arah untuk perbedaan terdeteksi
dengan semua agonis lain yang digunakan (Tabel 1 dan Gambar 2).
Jika interaksi ini berkaitan dengan kondisi penyerapan
aspirin, dapat diminimalkan dengan menggunakan enterik berlapis
aspirin. Berbeda dengan aspirin uncoated, dilapisi aspirin
diserap terutama di intestine18 kecil atas dan oleh karena itu
akan kurang dipengaruhi oleh tindakan lambung ranitidin.
Perlu dicatat bahwa aspirin dan enterik berlapis aspirin,
independen ranitidin, menunjukkan penghambatan serupa platelet
agregasi di volunteers.19 sehat Ini tetap menjadi
menyelidiki apakah ada perbedaan di antiplatelet
efek antara aspirin dan dilapisi ketika diambil
bersama dengan ranitidin. Penyelidikan lebih lanjut juga diperlukan
untuk menentukan apakah temuan kami meluas ke lain H2-
antagonis reseptor samping ranitidine dan apakah interaksi ini
adalah dosis tergantung. Hal ini juga harus dicatat bahwa kami
Temuan yang diperoleh dari mempelajari mata pelajaran muda yang sehat
menerima aspirin selama beberapa hari dan
Oleh karena itu mungkin tidak langsung berlaku untuk populasi
pasien yang lebih tua dengan penyakit arteri koroner menerima jangka panjang
terapi aspirin. Namun demikian, temuan kami memberikan
wawasan baru untuk faktor tambahan yang dapat mempengaruhi
Menanggapi aspirin dan berkontribusi pada variabilitas luas dalam
efek antiplatelet nya.