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IMUNODEFICINCIAS
CONGNITAS OU
PRIMRIAS
Captulo 14
IMUNODEFICINCIAS
CONGNITAS OU PRIMRIAS
DENNIS ALEXANDER R. BURNS
MNICA DEARAJO LVARES DA SILVA
Defeito gentico:
Doena hereditria recessiva ligada ao X. Consiste em mutaes no
gene btk localizado no Xq22 do brao longo do cromossomo X, que codifica
uma protena tirosina-cinase especfica de clula B, a tirosina-cinase de
Bruton (Btk).
A Btk integrante da famlia das tirosina-cinase que fazem a
transduo de sinais em clula hematopoiticas, sendo, desta forma,
necessria para o crescimento e diferenciao das clulas pr-B.
A Btk expressa em altos nveis em todas as clulas da linhagem B,
incluindo as clulas pr-B e nos neutrfilos polimorfonucleares. No
encontrada nas clulas da linhagem T. Entretanto, na agamaglobulinemia
ligada ao X (ALX), somente as clulas B apresentam-se alteradas onde a
maturao da linhagem B interrompida no estgio pr-B na medula ssea.
Logo, as clulas pr-B so encontradas na medula ssea, porm as clulas B
com imunoglobulinas de superfcie no sangue ou tecidos linfides esto
ausentes ou em nveis muito baixos.
Quadro clnico:
Crianas do sexo masculino incio dos sintomas = aps 6 a 9 meses
de vida, quando se esgota a IgG materna transmitida por via transplacentria.
Quadro de infeces de repetio: infeces respiratrias e gastro-
intestinais so predominantes, porm podem ocorrer dermatites, meningites,
artrites ou septicemia.
So mais comuns as bactrias piognicas como S. pneumoniae, H.
influenzae, S. aureus e Pseudomonas sp. Outras bactrias so a Salmonella e
Campylobacter.
Embora a resposta imune contra vrus esteja preservada, podem ocorrer
infeces por enterovrus (Echovrus, Coxsackievrus, e Poliovrus). Iniciam como
infeco do trato gastro-intestinal e disseminam, causando meningoencefalite
crnica, dermatomiosite ou hepatite. Pode ocorrer poliomielite ps-vacinal.
Giardia lamblia comum associar-se sndrome de m-absoro. Outras
manifestaes de ALX so a neutropenia, alopcia, enteropatia perdedora
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS 595
de protena, m-absoro com deficincia de dissacaridases, amiloidose.
No exame fsico, marcante a hipoplasia ou ausncia dos tecidos
ricos em linfcitos B, como amgdalas, adenides, e ndulos linfticos.
Alteraes imunes:
Concentrao sricas de IgG menores que 100mg/dl ou praticamente
indetectveis. H raros casos de ALX com nveis de IgG de 200 a 300 mg/dl
IgA, IgM e IgE so muito reduzidos ou indetectveis.
No h formao de anticorpo aps estmulo antignico, o que pode
ser evidenciado por reaes sorolgicas para agentes de infeces prvias ou
ps-vacinais, como difteria, ttano, ou H. Influenzae.
Geralmente h hipoplasia de adenides, amgdalas e linfonodos
perifricos, onde no se observam centros germinativos, ndulos linfides
ou plasmcitos
Pode ocorrer neutropenia intermitente, geralmente durante episdios
de infeces agudas
O nmero de linfcitos B no sangue perifrico geralmente muito
baixo ou ausente (<1%) na ALX. Os linfcitos T so normais e os testes
cutneos de hipersensibilidade tardia geralmente so positivos.
A avaliao dos linfcitos B perifricos nos primeiros meses de vida
pode auxiliar na suspeita de ALX nesta faixa etria, em que a dosagem de
imunoglobulinas no tem valor diagnstico, devido s IgG maternas.
Tratamento:
Reposio de imunoglobulinas = IM ou IV.
Os preparados disponveis so ricos em IgG e com traos de IgA e IgM.
O uso de IGIV regularmente permite atingir nveis sricos normais de
IgG nos portadores de ALX, melhorando sua evoluo clnica, com menor
freqncia e severidade da infeco.
Dose mnima de 100-200mg/Kg/ms esta dose pode ser aumentada
em funo do controle das infeces at 400mg/Kg/semana.
Infeces bacterianas agudas podem ocorrer mesmo em uso IGIV nestes
casos usar antibioticoterapia de amplo espectro precocemente, por longo
perodo.
Vacinas de vrus vivos so contra-indicadas. As vacinas mortas so
ineficazes.
HIPOGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO X
COM DEFICINCIA DO HORMNIO DO CRESCIMENTO
Defeito gentico:
Herana recessiva ligada ao X. A causa desconhecida. Estudos
mostram ser um defeito intrnseco dos linfcitos B e que se localiza na
regio do cromossomo X do gene da agamaglobulinemia ligada ao X (ALX)
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
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Quadro clnico:
Quadro semelhante ao da ALX, porm de incio mais tardio (idade
escolar ou mais tarde). Os pacientes apresentam baixa estatura e puberdade
tardia.
Alteraes imunes:
Pan-hipogamaglobulinemia.
Ausncia de linfcitos B circulantes.
No respondem imunizao por antgenos proticos ou polissacardeos.
Funo de linfcitos T est preservada.
Retardo de idade ssea, e resposta deficiente do GH insulina, arginina
e L-dopa.
A somatomedina circulante tambm est diminuda.
Tratamento:
Reposio de imunoglobulinas (IGIV) e reposio de GH.
Defeito gentico:
Doena predominante no sexo masculino com modo mais comum de
transmisso ligado ao cromossomo X. Casos de mulheres com a doena
sugerem uma heterogeneidade gentica com heranas autossmicas
recessivas ou autossmicas dominantes. H relatos secundrios a rubola
congnita ou ao uso de drogas anti-epilticas.
Embora a caracterstica bsica da sndrome de IgM seja a deficincia
de anticorpos, observaes clnicas e laboratoriais sugerem que a
anormalidade da doena seja secundria a um defeito intrnseco dos linfcitos
T. O defeito parece estar no gene do ligante do CD40 o gp39 ou CD40L
localizado na banda q26 do cromossomo X.
O gp39 ou CD40L expresso nas clulas T e liga-se ao CD40 presente
nas clulas B. Esta interao de T e B transmite sinais de ativao para as
clulas B e induz diferenciao e proliferao das clulas B sendo portanto,
necessria para o switch de IgM para os demais isotipos de imunoglobulinas.
Desta forma, os pacientes sintetizam IgM normalmente, porm no sintetizam
IgG, IgA e IgE.
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS 597
O CD40 tambm expresso pelos moncitos, clulas dendrticas
foliculares, clulas epiteliais basais, e clulas epiteliais tmicas. A interao
destas clulas com as clulas T deficientes em CD40L pode explicar outras
anormalidades imunolgicas observadas nesta sndrome, como neutropenia,
infeco por P.carinii, aumento da incidncia de doenas malignas, etc.
Quadro clnico:
Incio dos sintomas entre 6 meses e 2 anos de idade.
So freqentes as infeces respiratrias recorrentes como otite mdia
e pneumonia predominantemente por agentes bacterianos.
Pneumonias por P.carinii ocorrem em fase precoce da vida. Alteraes
gastrointestinais e malabsoro so freqentes. H relatos de infeces por
Giardia lamblia e Cryptosporidium.
frequente a hiperplasia linfide, incluindo o aumento de tonsilas,
linfonodos, bao e fgado por constante estmulo antignico dos linfcitos B.
Ocorrem trombocitopenia, anemia hemoltica, hipotireoidismo, artrites
e artralgias como manifestaes de auto-anticorpos.
Ocorre neutropenia persistente ou intermitente em aproximadamente
50% dos pacientes, manifestando-se por estomatite persistente e lceras
orais recorrentes.
Alteraes imunes:
O nmero de clulas B perifricas normal, expressando somente
IgM ou IgD, e raramente IgG, IgA e IgE.
Nveis de IgG, IgA, e IgE so muito baixos ou ausentes. Nveis de IgM
so normais ou elevados (at 1.000 mg/dl).
Anticorpos especficos tipo IgM esto presentes como isohemaglutininas,
anti-tifide O, etc.
Imunizao com antgenos dependentes de clulas T (como o
bacterifago X174) apresenta resposta anticorprica primria (IgM) normal
ou baixa e secundria (amplificao e memria) deprimida.
Hiperplasia linfide freqente com ausncia dos centros germinativos
e folculos.
Nmero de linfcitos T e subtipos e proliferao de linfcitos so
normais.
Ocorre neutropenia persistente ou cclica em 50% dos pacientes e
anemia em 25%.
Tratamento:
IGIV regular na dose de 300 a 500 mg/kg por ms ou em intervalo
menor.
Profilaxia para P. carinii com sulfametoxazol-trimetropin.
G-CSF para pacientes com neutropenia persistente.
Esterides para desordens auto-imunes como hiperplasia linfide e
artrite.
O prognstico sombrio com elevada morbidade e mortalidade.
Transplante de medula ssea geralmente no indicado.
Defeito gentico:
No conhecido. Em metade dos casos h relatos de histria familiar
positiva.
A IgD parece exercer um papel na memria imunolgica e na regulao
imune, talvez associado produo de certas linfocinas.
Quadro clnico:
Caracterstica maior da doena so ataques recorrentes de febre,
dor abdominal, diarria, vmito, linfadenopatia, esplenomegalia, artralgia,
artrite e mculo-ppulas eritematosas.
O incio dos sintomas usualmente no 1 ano de vida, e ocorre a cada
4-8 semanas com durao de 3 a 7 dias.
Alteraes imunes:
Os nveis de IgD so significativamente elevados, com nveis de 145 a
5300 U/ml (normal 100 U/ml).
Os nveis de IgA apresentam-se tambm elevados na maior parte dos
pacientes com sndrome de Hiper IgD. As imunoglobulinas IgG e IgM
encontram-se aumentados em 1/3 dos pacientes.
O nmero de linfcitos B circulantes normal com produo de
anticorpos aps imunizao normal ou elevada.
A imunidade celular normal.
Na medula ssea so encontradas elevadas percentagens de linfcitos
contendo IgD citoplasmtico proporcional aos nveis sricos de IgD.
Ocorrem aumento de VHS e neutrofilia.
Tratamento:
No h tratamento eficaz.
Proporcionam melhora na severidade e freqncia dos ataques:
colchicina, corticosterides, ciclosporina e IGIV.
Defeito gentico:
Evidncias sugerem uma predisposio gentica, por sua histria
familiar positiva, mas parece no tratar-se de nico defeito molecular.
Diferentes estudos de linfcitos B e T de pacientes com
Imunodeficincia Comum Varivel revelaram diversas anormalidades. Embora
pacientes com Imunodeficincia Comum Varivel apresentem nmero de
linfcitos B maduros normais, eles so incapazes de diferenciar-se em
plasmcitos secretores de imunoglobulinas.
Uma vez que a diferenciao dos linfcitos B fortemente influenciada
pelos linfcitos T por interao direta ou por secreo de linfocinas, a
Imunodeficincia Comum Varivel pode ser por um defeito intrnseco dos
linfcitos B, um defeito dos linfcitos T ou um defeito de clulas acessrias.
Quadro clnico:
Incio dos sintomas em qualquer idade, sendo mais freqente aps a
puberdade.
Na Imunodeficincia Comum Varivel predominam as infeces
sinopulmonares recorrentes podendo ocorrer complicao como bronquiectasia.
So mais comuns: infeces por H. influenzae, S. pneumoniae e
Stafilococos
Ocorrem infeces prolongadas e persistentes por Mycoplasma
pneumoniae, e infeces recorrentes por herpes simples e herpes zoster.
freqente a sndrome de malabsoro crnica, muitas vezes associada
Giardia lamblia.
Outra alterao descrita no TGI de pacientes com Imunodeficincia
Comum Varivel a hiperplasia medular linfide.
usual a associao da Imunodeficincia Comum Varivel com doenas
auto-imunes e tumores malignos.
Alteraes imunes:
Imunoglobulinas sricas esto sempre diminudas porm em nveis
maiores que ALX. Os nveis de IgG so menores que 300mg/dl. IgA e IgM so
baixas ou indetectveis.
Os ttulos de isohemaglutininas e anticorpos especficos so baixos ou
ausentes.
Os linfcitos B perifricos esto em nmero normais ou moderadamente
deprimidos, ao contrrio do que ocorre na ALX. Porm em at 30% dos
pacientes com Imunodeficincia Comum Varivel h uma diminuio na
taxa de CD4/CD8, por um aumento significativo de CD8+.
Embora muitos pacientes apresentem imunidade de clula T intacta,
um nmero significativo (at 50%) demonstram resultados de teste de funo
de clula T abaixo do normal ou raramente muito baixos.
Um subgrupo de pacientes apresenta reduo na produo de
interleucinas como IL2, IL4, e IL5 e baixa expresso de marcadores de ativao
das clulas T como CD40L.
A atividade da clula NK normal.
A bipsia de tecidos linfides mostra ausncia de plasmcitos. Apesar
Tratamento:
O tratamento da Imunodeficincia Comum Varivel similar ao da
ALX. A imunoglobulina endovenosa de uso regular permite uma vida quase
normal nos pacientes que no apresentam alterao da imunidade celular.
A dose padro de imunoglobulina intravenosa (IGIV) 400mg/Kg/ms, podendo
haver resposta com doses menores ou haver necessidade de doses maiores
(em doena pulmonar crnica).
Pacientes com infeces crnicas devem ser tratados com antibiticos
de amplo espectro por longo perodo, indicando-se o rodzio de antibitico a
cada 2 semanas.
Em caso de complicaes so necessrios tratamentos especficos da
bronquiectasia crnica (terapia fsica e drenagem postural); sndrome de
malabsoro, e giardase (metronidazol). Em pacientes com doenas auto-
imunes deve-se ter cautela no uso de drogas esterides ou imunossopressoras.
Esterides por curto prazo so bem tolerados.
A esplenectomia pode ser necessria em casos de hiperesplenismo.
Nestes casos h indicao de antibitico - profilaxia pelos riscos
aumentados de septicemia.
Pacientes com diminuio da produo de IL2 podem ser beneficiados
com preparados experimentais de IL2 conjugada com polietilenoglicol (PEG).
O uso profiltico de IGIV e antibitico tem melhorado o prognstico dos
pacientes com Imunodeficincia Comum Varivel. A maior complicao a
doena pulmonar crnica, que pode desenvolver-se mesmo com o uso de
IGIV. As principais causas de morte so doena pulmonar crnica, hepatite
viral, seqela de gastroenterite crnica e doenas malignas. A mdia de
vida dos pacientes do sexo feminino de 55 anos e do sexo masculino de
29 anos.
Defeito gentico:
Desconhecido.
H relatos familiares da doena (pai - filho). Ocorre em ambos os
sexos.
Alguns estudos sugerem um aumento da atividade de clulas T
supressoras especficas para IgM no sangue perifrico.
Quadro clnico:
Doena rara, acomete 0,03 a 1% da populao. Pode ser assintomtica
ou manifestar-se com infeces sinopulmonares severas recorrentes,
infeces do trato urinrio, molusco contagioso disseminado, eczema crnico,
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS 601
dermatite atpica, esteatorria, anemia hemoltica auto-imune e lupus
eritematoso sistmico.
Alteraes imunes:
IgM 20mg/dl ou ausente, por definio. IgG e IgA so normais.
Linfcito B carreando IgM so normais em nmero.
Imunidade celular normal na maioria dos casos, porm pode estar
comprometida.
Alguns pacientes apresentam resposta anticorprica normal aps
imunizao especfica, com as outras classes de imunoglobulinas, porm
outros no respondem adequadamente.
Tratamento:
Pacientes com sintomas significativos podem beneficiar-se de IGIV e
uso de profilaxia com antibiticos.
Defeito gentico:
O defeito gentico bsico desconhecido. H muitos casos espordicos.
Porm, h casos familiares de transmisso autossmica recessiva,
multifatorial ou autossmica dominante com expresso varivel ou incompleta.
mais comum em crianas filhas de mes com deficincia de IgA que de
pais com deficincia de IgA.
Existe uma associao entre deficincia de IgA e Imunodeficincia
Comum Varivel em diferentes geraes de uma mesma famlia, sugerindo
uma relao gentica entre doenas. O achado recente de alelos raros e de
delees de genes do MHC da classe III em ambos os distrbios sugere que
os genes de suscetibilidade para estes dois defeitos podem residir na regio
do MHC classe III do cromossomo 6.
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
602 CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS
Quadro clnico:
Grande parte dos portadores de deficincia de IgA assintomtica,
porm, em muitos casos h associao com diversas patologias.
Alteraes imunes:
Nveis de IgA srica menor que 5mg/dl, com IgM, IgG, IgD e IgE normais
ou elevados. Subclasses de IgG (especialmente IgG2) podem ser baixos. Na
maioria dos casos a IgA secretora est ausente e o componente secretor
est normal.
Resposta anticorprica aps imunizao normal.
Presena de auto-anticorpos, nem sempre associados a doena auto-
imune.
Altos nveis de anticorpos sricos contra protenas do leite de vaca, e
contra protenas do soro de vaca, cabra e ovelhas.
Nmero de linfcitos B circulantes (incluindo linfcitos B com IgA)
normal ou raramente reduzido. Entretanto h uma deficincia no
amadurecimento destes linfcitos em plasmcitos secretores de IgA.
O nmero de linfcitos T supressores pode estar aumentado.
A imunidade celular normal.
Tratamento:
No h tratamento especfico.
Colostro humano rico em IgA indicado para desordens
gastrointestinais.
Antibioticoterapia e profilaxia so indicados para as infeces de
repetio.
IGIV no est indicada de rotina por conter nveis muito baixos de
IgA. pela IgA administrada por via IV no atingir as secrees; pelos riscos
de reao anafiltica.
Transfuses sangneas, se necessrias, devem ser com sangue de
doadores de deficincia de IgA; eritrcitos submetidos a lavagens ou eritrcitos
autlogos estocados previamente.
Defeito gentico:
Os anticorpos IgG podem ser subdivididos em 4 subclasses definidas
pelas molculas das cadeias pesadas da regio constante da imunoglobulina,
as quais apresentam diferenas funcionais e biolgicas. Estas so as IgG1
(70%), IgG2 (20%), IgG3 (7%) e IgG4 (3%). As subclasses de IgG desenvolvem-
se independentemente, com IgG1 e IgG3 precedendo no aparecimento em
relao IgG2 e IgG4. O defeito bsico da deficincia de subclasses IgG
desconhecido. A deleo dos genes da regio constante da cadeia pesada
das imunoglobulinas foi demonstrada em pacientes assintomticos. Porm,
diferentes estudos mostram que pacientes sintomticos com deficincias de
subclasses de imunoglobulinas no apresentam tais delees gnicas, alm
de a maioria dos pacientes no apresentarem ausncia total de uma subclasse
de imunoglobulina. H casos familiares de deficincia de IgG3.
Quadro clnico:
Os pacientes apresentam infeces respiratrias recorrentes como
sinusites, otites e rinites. Nas crianas h predomnio do sexo masculino e
de deficincia de IgG2 e no adulto h predomnio do sexo feminino e de
deficincia de IgG3. O agente mais freqente so a S. pneumoniae, H.
influenzae, e S. aureus.
A deficincia de subclasses de IgG pode associar-se a doenas auto-
imunes ou a outras imunodeficincias.
Tratamento:
Antibioticoterapia adequada para tratamento das infeces.
Profilaxia antibitica proporciona melhora significativa dos pacientes.
Vacinas de polissacardeos conjugada a protenas.
IGIV para os casos clnicos significativos e resposta insuficiente aos
antibiticos.
Defeito gentico:
As cadeias leves das imunoglobulinas podem subdividir-se tipos kappa
ou lambda de acordo com seus determinantes antignicos. No ser humano
normal, a proporo destas de 2:1 (kappa x lambda). Na doena, ocorre a
deficincia da formao de uma das 2 cadeias.
H estudos mostrando 2 pontos diferentes de mutao, uma em cada
alelo, resultando na substituio de um simples aminocido em cada molcula
da cadeia leve kappa.
So necessrios mais estudos.
Defeito gentico:
Desconhecido Todos os casos relatados so espordicos sem
caracterstica familiar.
Defeito gentico:
Desconhecido.
SNDROME DE DIGEORGE
Hipoplasia Tmica ou Imunodeficincia Celular com Hipoparatireoidismo
Defeito gentico:
Ocorre em ambos os sexos. A maioria dos casos espordica, mas a
doena pode ser hereditria. Identificam-se delees cromossmicas sub-
microscpicas em 22q11 em grande nmero dos casos.
A doena resulta da dismorfognese da 3 e 4 bolsas farngeas durante
o incio da embriognese (6 a 8 semanas de vida fetal) com conseqente
hipoplasia tmica e das glndulas para-tireides. Embora a maior nfase
seja para a 3 e 4 bolsas, podem ocorrer defeitos da 1 6 bolsas farngeas.
As estruturas que se formam na mesma poca tambm so afetadas,
ocasionando anomalias dos grandes vasos (arco direito da aorta), cardiopatia
congnita (CIA e CIV), alteraes de face, atresia esofgica etc.
Quadro clnico:
A sndrome completa consiste em:
Fcies anormal, com baixa implantao das orelhas,
hipertelorismo, micrognatia, inclinao anti-monglica dos olhos,
orelhas chanfradas e filtro curto do lbio superior;
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS 607
Hipoparatireoidismo;
Doena cardaca congnita;
Imunodeficincia celular.
Alteraes imunes:
O Rx de trax revela ausncia de imagem tmica. Tambm podem ser
evidenciadas anormalidades conotruncais, aumento da vascularizao
pulmonar e cardiomegalia.
O nmero de linfcitos baixo, mas pode estar normal ou elevado. As
clulas T esto muito diminudas em nmero. A resposta dos linfcitos
estimulao com mitgenos (fitohemaglutinina e clulas alognicas)
deprimida. Os testes de hipersensibilidade tardia so de pouco valor nos
primeiros meses de vida.
Os nveis de imunoglobulinas so normais, mas respostas
anticorpricas especficas esto diminuidas. O nmero de clulas B est
elevado. A atividade das clulas NK normal.
Tratamento:
A imunodeficincia pode ser corrigida atravs de transplante de timo
fetal (feto com mnimo de 14 semanas de vida), injeo de fatores tmicos ou
atravs de transplante de medula ssea.
Alm do tratamento dos quadros infecciosos, est indicada a profilaxia
para P. carinii.
A hipocalcemia deve ser corrigida com clcio, vitamina D e dieta pobre
em fsforo. Muitas vezes necessrio usar o paratormnio.
O tratamento da insuficincia cardaca deve ser imediato e agressivo.
Em casos de transfuso de sangue deve-se fazer a irradiao com 3000R
para prevenir a reao enxerto-versus-hospedeiro.
Evitar vacinas com vrus ou bactrias vivas.
Defeito Gentico:
Ocorre em ambos os sexos. uma herana autossmica recessiva. O
gene defeituoso parece estar localizado no cromossomo 22. A doena resulta
de defeitos na funo dos linfcitos T. Porm, estudos mostram que nem
todos os pacientes apresentam o mesmo defeito gentico, e que defeitos em
qualquer dos pontos da imunidade mediada por clulas T podem predispor
candidase mucocutnea crnica (CMC).
A associao da CMC a endocrinopatias sugere um defeito auto-imune
bsico.
Quadro Clnico:
Infeces recorrentes ou persistentes por Candida sp, que no sejam
conseqentes ao uso de antibiticos ou outras imunodeficincias definidas.
A maioria dos casos por C. albicans. As infeces ocorrem na pele, mucosas
ou unhas. rara a ocorrncia de candidase sistmica.
A apresentao inicial da doena pode ser por infeces crnicas por
Candida ou por uma endocrinopatia idioptica
Existem 6 sndromes clnicas de CMC:
Candidase oral crnica;
CMC e poliendocrinopatias;
Candidase localizada crnica;
Candidase difusa crnica;
Candidase crnica com timoma;
Candidase crnica com ceratite intersticial.
Pacientes com CMC so suscetveis a outras infeces (virais e
bacterianas) ou desordens de outros rgos, como vitiligo, alopcia, displasia
do esmalte dentrio, desordens gastrointestinais, desordens hematolgicas,
miopatias e cncer.
Alteraes imunes:
Os testes cutneos de hipersensibilidade retardada e a proliferao
de linfcitos in vitro Candida so fracos ou negativos, apesar da infeco
crnica por Candida. Os testes contra outros antgenos (diferentes da Candida)
podem ser positivos.
O nmero total de linfcitos normal. Os linfcitos perifricos
respondem normalmente PHA e clulas alognicas e outros antgenos,
exceto ao da Candida.
Em alguns pacientes a nica alterao imunolgica encontrada a
anergia ao antgeno da Candida em resposta ao teste de hipersensibilidade
tardia.
Outros pacientes apresentam ausncia de produo de MIF e de
ativao de linfcitos pelos antgenos da Candida. Inibidores plasmticos da
imunidade celular tambm podem ocorrer.
A imunidade das clulas B normal.
Ocasionalmente pode ocorrer deficincia seletiva de IgA ou aumento
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS 609
de imunoglobulinas.
Exames endocrinolgicos esto alterados de acordo com a patologia
associada.
Tratamento:
No existe um tratamento padronizado para a CMC devido variedade
de manifestaes clnicas.
Uso de medicaes anti-fngicas comum a todas as formas clnicas
da doena. Muitas vezes o tratamento tpico no suficiente, sendo
necessrio o uso sistmico de anti-fngico, seja via oral ou intra-venoso.
Transplante de medula ssea de um doador histocompatvel tem sido
realizado com sucesso, porm o prognstico reservado.
Pode ocorrer morte por outras doenas associadas, como Doena de
Addison.
Pacientes com incio precoce da doena raramente ultrapassam a 3
dcada de vida. Aqueles com formas leves da doena tm vida normal.
H estudos incipientes em relao ao uso de fator de transferncia
ou transplante de timo fetal.
SNDROME DO LINFCITO N
(Deficincia de MHC I, MHC II ou ambos)
Caractersticas:
Deficincia de MHC classe I apresenta HLA-A, HLA-B, HLA-C, ?2-
microglobulinas reduzidas em linfcitos.
Deficincia de MHC classe II apresenta reduo de HLA-DR, HLA-DP
e HLA-DQ.
Herana gentica:
Autossmica recessiva.
Quadro clnico:
Incio antes dos 8 meses.
Infeces severas e recorrentes por bactrias, fungos e protozorios.
Deficincia de crescimento.
Diarria crnica e m-absoro.
Linfonodos hipertrofiados.
Patognese:
Imunoglobulinas sricas normais ou diminudas.
Imunidade celular diminuda.
Inabilidade no reconhecimento de antgenos estranhos e conseqente
falha em iniciar a resposta inflamatria e a educao de linfcitos B.
Diagnstico:
Clulas B diminudas.
CD4 diminudas.
Pan-hipogamaglobulinemia.
Sensibilidade tardia diminuda.
Reduo de HLA-A, B, C e ?2-microglobulina IGIV ou HLA-DR, HLA-
DP, HLA-DQ.
Tratamento:
Antibioticoterapia profiltica para P. Carinii.
Transplante medular.
SNDROME DE NEZELOF
Caractersticas:
Hipoplasia tmica com depleo de timcitos.
Ausncia de corpsculos de Hassal.
Distrbio funcional de linfcitos T e B.
Gamaglobulinas em nveis sricos normais.
Anticorpos com funes diminudas ou ausentes.
Linfopenia com relao CD4/CD8 normal.
Neutropenia e eosinofilia.
Herana gentica:
AR.
Diagnstico:
Linfopenia com grande deficincia de CD3, relao CD4/CD8 normal.
Anergia cutnea tardia negativos.
Soroconverso deficiente s imunizaes.
Caractersticas:
Representa 50% das imunodeficncias combinadas severas
autossmicas recessivas.
O esqueleto afetado, havendo alargamento em forma de taa e
espessamento das junes costocondrais.
Infeces severas, recorrentes e ameaadoras vida.
Linfopenia.
Defeitos genticos:
Mutaes e delees no gene codificador de ADA, localizado no
cromossomo 20q13-ter.
Herana autossmica recessiva.
Defeitos imunolgicos:
Na ausncia de ADA, ocorre acmulo de deoxiadenosina e adenosina,
metablitos txicos do metabolismo das purinas (dATP) e da via metilao (S-
adenosil homocistena). Estes so txicos para os linfcitos, dificultando a
proliferao, o que resulta em defeitos de funo de clulas B e T.
Quadro clnico:
Varivel, ocorre imunodeficincia combinada severa quando em
vigncia de perda total das funes dos linfcitos B e T.
Tratamento:
Transplante de medula ssea de doadores familiares compatveis.
Caractersticas:
Anomalias neurolgicas.
Alguns apresentam anemia hemoltica.
Infeces recorrentes.
Defeitos genticos:
Mutaes do gene da PNP, localizado no cromossoma 14q13.1.
Herana autossmica recessiva.
Defeitos imunolgicos:
Deficincia acentuada de clulas T e sub-populaes.
Funo das clulas T variavelmente afetada.
Clulas NK aumentadas.
Quadro clnico:
Vaccnia generalizada, varicela fatal, linfossarcoma, doena enxerto x
hospedeiro mediada por clulas T, decorrente de transfuso de sangue ou
medula ssea no irradiadas.
Anormalidades neurolgicas como espasticidade e retardo mental.
Doenas autoimunes sendo a mais comum a anemia autoimune,
prpura. trombocitopnica idioptica e lpus eritematoso sistmico.
Linfopenia acentuada.
Tratamento:
Transplante de medula ssea.
ATAXIA TELANGIECTASIA
Caractersticas:
Anormalidades imunolgicas, neurolgicas, endocrinolgicas, cutneas
e hepticas.
So identificados 4 variantes genticas da patologia.
Defeitos genticos:
Herana autossmica recessiva.
Os linfcitos so sensveis a radiao ionizante e mostram freqentes
quebras, inverses e translocaes envolvendo os stios dos genes para
receptores de clulas T (TCR) e para a cadeia pesada das imunoglobulinas,
sendo estas alteraes responsveis pelos anormalidades combinadas em
clulas B e T nesta sndrome.
Um gene defeituoso localiza-se no brao longo do cromossomo 11q22-
23. Outros defeitos verificados so fragilidades ou instabilidades envolvendo
os cromossomos 7 e 14.
Quadro clnico:
Ataxia cerebelar progressiva que se manifesta com comprometimento
postural, movimentos coreoatetides e nistagmo, se evidencia quando a
criana comea a andar. Pode haver retardo mental.
Telangiectasias oculares acometendo as escleras e tambm cutneas,
especialmente em lobos das orelhas.
Pode surgir diabetes, dficit de crescimento e distrbios do
desenvolvimento sexual.
Infeces sinopulmonares bacterianas crnicas levando a
bronquiectasias.
Hipoplasia tmica e em alguns casos, testicular.
Susceptibilidade aumentada a malignizaes.
Imunodeficincia celular e humoral varivel.
a-fetoprotena srica elevada.
bito na adolescncia ou incio da idade adulta.
Tratamento
Medidas gerais de suporte.
Tratamento dos processos infecciosos e/ou neoplsicos.
Correo dos distrbios endcrinos.
O transplante medular resolutivo para a imunodeficincia.
A deteriorao neurolgica irreversvel.
DISFUNES DE FAGCITOS
SISTEMA POLIMORFONUCLEAR
Neutropenia cclica:
Neutropenia que ocorre a ciclos de 14 a 36 dias, mdia 21 dias, podendo
chegar a 200 clulas por mm3, com durao de 3 a 10 dias, alternando-se
com perodos de normalidade. O quadro pode ser acompanhado de flutuao
do nmero de outras clulas como eosinfilos, moncitos e plaquetas.
Distrbio familiar, com modo de transmisso gentica autossmica
dominante ou ainda ligada ao X, quando ocorre em associao sndrome
de hipergamaglobulinemia M.
O quadro clnico de febre, mal-estar geral, periodontite, aftas,
impetigo, faringites, adenopatias.
Os ciclos de neutropenia tendem a se espaar com a maturidade
ocasionando melhora clnica.
O tratamento com o GM-CSF diminui a durao dos ciclos e aumenta
a contagem de neutrfilos durante as crises.
SNDROME DE SHWACHMAN
DIABETES MELLITUS
DEFICINCIA DE TUFTSINA:
DEFEITOS ENZIMTICOS
DEFICINCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE
DEFICINCIA DE GLUTATION-REDUTASE
DEFICINCIA DE GLUTATION-SINTETASE
SISTEMA MONONUCLEAR
MONOCITOSE
SNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
DEFICINCIA DE COMPLEMENTO
DEFICINCIA DE C1q
DEFICINCIA DE C4
DEFICINCIA DE C2
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
624 CAPTULO 14 - IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS
DEFICINCIA DE C5
DEFICINCIA DO FATOR D
DEFICINCIA DO FATOR I
DEFICINCIA DO FATOR H
ANGIOEDEMA HEREDITRIO
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS: