BIOTRANSFORMACIN

Conjunto de procesos que introducen

cambios en las estructuras de los
xenobiticos, con la finalidad de
favorecer su eliminacin.
La sangre circulante puede contener cinco formas
qumicas diferentes de xenobiticos:

1. Compuesto primario libre

2. Compuesto primario enlazado a protenas
3. Compuesto bajo una forma activa
4. Derivados inactivados del compuesto
5. Derivados bajo la forma adecuada para su
excrecin
Cuando un xenobitico penetra en un organismo
pueden ocurrir 3 posibilidades:

1. Puede ser eliminado directamente, sin que

experimente transformacin alguna
2. Puede sufrir una transformacin estructural que
aumente su polaridad y lo haga ms hidrosoluble,
facilitando su excrecin
3. Puede experimentar algn tipo de cambio estructural
que provoque una modificacin en su actividad
txica: en unas ocasiones la reduce
(destoxificacin), mientras que en otras la
incrementa (biotoxificacin)
 BIOTRANSFORMACIN

Quines? Dnde?

Los mismos
sistemas
enzimticos que
el organismo
posee para
realizar su
metabolismo
Localizacin subcelular: RE, citosol,
intermediario orgnulos celulares
 BIOTRANSFORMACIN
De todos los pasos que existen entre la exposicin de un
organismo a una sustancia nociva y el efecto txico final que ella
produce, la variable que ms modula su toxicidad es el proceso
de biotransformacin del txico
 FASE I:
B adicin o puesta al descubierto de algn
I grupo polar en la estructura qumica primaria
O OXIDACIONES
T REDUCCIONES
R HIDRLISIS
A
N
REACCIO
S
F NES FASE II:
O
Sinttico, conjugaciones. Incrementar la
R
hidrosolubilidad de molculas que ya
M
disponen de grupos polares
A
C
GLUCURNIDOS
I
ACETAMIDAS

AC. MERCAPTURICOS
N
AC. HIPURICOS, ETC.
 REACCIONES IMPLICADAS EN FASE I
Obj: dejar al descubierto un grupo funcional polar en molc del
xenobitico, o introducirlos en la misma: OH, SH, NH2 y COOH

Mecanismos:
Oxidacin: formacin de un grupo polar
Reduccin: formacin de funciones amina o alcoholes
Hidrlisis: fragmentacin de la estr qca del
xenobitico con formacin de nuevas molculas
polares
Sistemas enzimticos catalizadores:
1. Oxidativos microsomales: sistema monooxigenasas de
funcin mixta y sistemas aminooxidasas
2. Oxidativos no microsomales: alcohol deshidrogenasa,
aldehdo deshidrogenasa
3. Reductores: nitrorreductasas, azorreductasas
4. Hidrolticos: esterasas amidasas
 Reacciones de oxidacin
a. MICROSOMALES:
Las enzimas microsomales son aquellas encontradas en la
fraccin microsmica de un tejido despus de la
centrifugacin diferencial de su homogenato. Son sistemas
enzimticos localizados en el retculo endoplsmico celular.
Entre ellas estn las monooxigenasas dependientes del Cit
P450
reacciones: hidroxilaciones, epoxidaciones, desalquilaciones,
desaminaciones, etc.
sistemas: citocromo P450
monooxigenasas que contienen FAD

b. NO MICROSOMALES:
oxidaciones de aminas, alcoholes y aldehdos
OXIDASAS DE FUNCION MIXTA
CITOCROMO P450
1 mol de O2 H2O
incorporado al sustrato

Hemoprotena
Se combina con CO, absorcin a
450 nm
Existen varias isoenzimas ( afinidad)
Las secuencias de aa constituye la base para denominar y
clasificar las diferentes enz. en flias y subflias. Ej identidad >55%
misma subfamilia

Pocos xenobit. Ppalm AG y esicosanoides

 Guenguerich, Chem. Res. Toxicol., Vol. 21, No. 1, 2008

Figure 4. Contributions of enzymes to the metabolism of marketed drugs. The results are from a
study of Pfizer drugs (57), and similar percentages have been reported by others in other
pharmaceutical companies (58). (A) Fraction of reactions on drugs catalyzed by various human
enzymes. FMO, flavin-containing monoxygenase; NAT, Nacetyltransferase; and MAO,
monoamine oxidase. (B) Fractions of P450 oxidations on drugs catalyzed by individual P450
enzymes. The segment labeled 3A4 (+3A5) is mainly due to P450 3A4, with some controversy
about exactly how much is contributed by other subfamily 3A P450s. Reprinted with permission
from ref 57. Copyright 2004 American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.
 CICLO CATALTICO DEL
CITOCROMO P-450

4 aporte de 2 e para formacin de una

1 unin al sustrato
2 reduccin del complejo enz-sustrato
3 unin de O2 molecular para formar
complejo superxido
especie activa de O2
Liberacin de un t de O2 c/ H2O
Incorporacin de otro t de O2 al
sustrato final
Formacin del metabolito hidroxilado
Reacciones catalizadas por P450
Reacciones y formacin de metabolitos reactivos
REACCIONES:

FASE I FASE II

Oxidacin Conjugacin con sulfato

Reduccin Conjugacin con glucurnido
Hidrlisis Conjugacin con glutatin
Acetilacin Conjugacin con aminocidos

OXIDACIN
Reacciones de oxidacin catalizadas por citocromo P450

HIDROXILACIONES
REDUCCIN

HIDRLISIS
REACCIONES IMPLICADAS EN FASE II
Son reacciones de conjugacin, catalizadas principalmente
por enzimas citoslicas
Se realizan sobre estructuras primarias o sobre metabolitos
Agentes conjugantes son de origen endgeno, enlaces
covalentes poco reversibles
Reacciones biosintticas, requieren de aporte de energa
OBJ.: hacer a la molcula xenobitica ms hidrosoluble,
facilitando su excrecin por algn rgano

Preferencias:
Rin: se eliminan los conjugados glucurnidos, glicnicos y
sulfatos.
Bilis: conjugados de glutatin
FACTORES QUE MODIFICAN LA INTENSIDAD DE LOS
PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIN DE
SUSTANCIAS EXTRAAS POR LA
P-450 DEPENDIENTE

(ef. Bifsico)
 FORMACIN DE ESPECIES QUMICAS REACTIVAS DURANTE LA
BIOTRANSFORMACIN DE TXICOS

Formacin de compuestos electroflicos REACTIVIDAD

ESTABILIDAD QCA
Macromolculas con sitios nucleoflicos
VIDA MEDIA
1. De vida ultracorta: suicidio enzimtico ej.este tipo los radicales libres y los iones
positivos (ej. carbonio).

2. De vida corta: las probabilidades para interactuar estn restringidas

a la clula donde se producen. Los epxidos son un buen ejemplo de este tipo.

3. De vida larga: Su estabilidad qumica les otorga una vida media suficientemente
larga como para salir al torrente sanguneo y llegar a rganos y tejidos distantes,
donde eventualmente pueden reaccionar. Los aldehdos pueden verse en esta
categora.