Opcin D:

QUMICA MEDICINAL

Programa del Diploma:

Qumica NM

Promocin 2016-2018

1 QUMICA MEDICINAL
 QUMICA MEDICINAL
La qumica medicinal se ocupa del estudio de aquellos compuestos bioactivos que pueden ser
usados en diagnsticos y terapias. El descubrimiento, diseo y desarrollo de tales
compuestos, conocidos como frmacos, es un proceso muy complejo que supone una
combinacin de esfuerzos de cientficos de varias disciplinas (sntesis orgnica, bioqumica,
biologa, farmacologa, medicina, matemticas y tecnologa informtica). Un qumico
medicinal debe tener en cuenta, adems de los beneficios y riesgos inmediatos de los nuevos
frmacos, sus efectos a largo plazo en individuos, sociedades y sobre el medio ambiente.

ndice:

0- ndice

1- Accin de los productos farmacuticos y de las drogas

2- Aspirina y penicilina

3- Opiceos

4- La regulacin del pH del estmago

5- Medicamentos antivirales

6- Impacto ambiental de algunos medicamentos

2 QUMICA MEDICINAL
 1- Accin de los productos farmacuticos y las drogas

Las medicinas y drogas tienen varios efectos sobre el funcionamiento del organismo.
(Naturaleza de las Ciencias). Riesgos y beneficios: las medicinas y drogas son sometidos a ensayos variados
para determinar su efectividad y seguridad antes de estar disponibles comercialmente. Los productos
farmacuticos se clasifican de acuerdo con su uso y potencial abuso.

Comprensin:
- En estudios animales, el ndice teraputico es la dosis de esa droga que resulta letal para el 50% de la
poblacin (DL50) dividida por la dosis mnima efectiva para el 50% de la poblacin (DE50).
- En humanos, el ndice teraputico es la dosis de una droga que resulta txica para el 50% de la poblacin
(DT50) dividida por la dosis mnima efectiva para el 50% de la poblacin (DE50).
- El margen teraputico es el rango de dosis comprendido entre la cantidad mnima de la droga que produce
el efecto deseado y un efecto adverso mdicamente inaceptable.
- Dosis, tolerancia, adiccin y efectos secundarios son los aspectos a considerar en la administracin de
drogas.
- La biodisponibilidad es la fraccin de la dosis administrada que alcanza su objetivo en la parte deseada del
organismo.
- Las etapas principales del desarrollo de drogas sintticas son: identificacin de la necesidad y estructura,
sntesis, produccin y extraccin.
- Las interacciones entre droga y receptor se basan en la estructura de la droga y el sitio de actividad.

Aplicaciones y habilidades:
- Discusin sobre las bases experimentales del ndice teraputico y el margen teraputico para estudios en
animales y humanos.
- Discusin sobre los mtodos de administracin de drogas.
- Comparacin del efecto de los grupos funcionales, la polaridad y la forma de administracin de
medicamentos sobre su biodisponibilidad.

Orientacin:
- Por razones ticas y econmicas, los ensayos de drogas en animales y humanos (para DL50/DE50 y
DT50/DE50 respectivamente) se deben minimizar.

a) Introduccin a la qumica medicinal

Como ya se mencion la qumica medicinal es una ciencia interdisciplinar. Su principal objetivo
es el descubrimiento, diseo y desarrollo de nuevos compuestos bioactivos adecuados para
uso teraputico. Estos compuestos, conocidos como frmacos, ejercen una gran variedad de
efectos sobre el funcionamiento del organismo y pueden ser usados para prevenir o curar
enfermedades, aliviar sntomas o ayudar en diagnsticos mdicos.
Los frmacos pueden clasificarse segn sus propiedades fsicas y qumicas, con sus formas
de administracin y con sus efectos curativos. Dado que la mayora de los frmacos son
compuestos orgnicos, sus propiedades van a depender del grupo funcional presente en sus
molculas. Los frmacos con muchos grupos polares suelen ser solubles en agua y pueden
administrarse oralmente. Aquellos compuestos que son inestables en medio cido (frente a la
elevada acidez del jugo gstrico) deben ser administrados por va rectal (supositorios o

3 QUMICA MEDICINAL
enemas) o parenteralmente, esto es, inyectados bajo la piel (inyeccin subcutnea), en el
tejido muscular (inyeccin intramuscular) o directamente en el torrente sanguneo (inyeccin
intravenosa); este ltimo mtodo acta ms rpidamente pues la sangre distribuye el frmaco
por todo el cuerpo rpidamente. Algunos frmacos ms voltiles pueden ser suministrados
por inhalacin (boca o nariz). Los frmacos con compuestos apolares suelen administrarse
por va transdrmica (aplicados sobre la piel en parches, pomadas,).
Los efectos teraputicos de los frmacos dependern, pues, de su
estructura qumica y de la va de administracin empleada.

Intravenosa.
Intramuscular. Subcutnea. Su efecto es ms
Generalmente inyectado Inyectada rpido pues el
en el brazo, pierna o directamente frmaco entra
msculo de la nalga bajo la piel directamente en el
torrente sanguneo

Los frmacos pueden afectar al estado fisiolgico (metabolismo, conocimiento, nivel de

actividad y coordinacin) del cuerpo, alterar el estado de nimo y las emociones o cambiar la
percepcin de la informacin que recibimos por los sentidos. Algunos frmacos, que ejercen
un escaso o nulo efecto sobre el paciente, permiten detectar la presencia de organismos
patgenos especficos dentro del cuerpo, o usarse nicamente con finalidad diagnstica
(como el sulfato de bario, biolgicamente inerte, que se usa para el examen del tracto
gastrointestinal con R-X).
Hay ocasiones en que el efecto curativo se consigue ayudando al cuerpo en su proceso natural
de curacin mediante la prescripcin o administracin de una sustancia biolgicamente inerte
(frmaco falso sin principio activo con el fin de engaar al cuerpo) conocida como placebo.
A pesar de no conocerse bien el porqu del xito de tales tratamientos, hay una clara evidencia
experimental de que el organismo puede ser engaado para curarse, sin recibir ayuda en
forma de frmacos.

4 QUMICA MEDICINAL
b) El efecto placebo y los ensayos clnicos.
La accin terapetica antes expuesta, conocida como efecto
placebo, se debe tener en cuenta en los ensayos clnicos de
frmacos. En los experimentos habituales la poblacin
(animales de laboratorio o voluntarios humanos) se separa en
dos grupos iguales, uno de los cuales recibe el frmaco
mientras que al otro grupo se le da el placebo. Para evitar la
parcialidad en la interpretacin de los resultados, ni los
investigadores que observan a los individuos directamente, ni
ellos mismos, saben quin ha recibido el frmaco ni quin el
placebo (experimento denominado double-blind test o
prueba de doble ciego). Al final de ensayo se comparan los efectos curativos en ambos
grupos y se atribuye cualquier diferencia en los resultados a la accin mdica del frmaco.

c) Los efectos secundarios.

Es un hecho que los frmacos interfieren con los procesos biolgicos, por lo que ninguno est
exento de posibles efectos perjudiciales en el cuerpo humano. Es lo que se denominan
efectos secundarios. As por ejemplo, la aspirina aumenta el riesgo de sangrado intestinal
mientras que los opiceos son adictivos. Algunos frmacos pueden llegar a convertirse en
veneno si se toman en exceso; as, sobredosis de paracetamol (analgsico muy comn a
nivel mundial) puede generar daos fatales en el hgado, rin y cerebro. Del mismo modo,
las dosis insuficientes o el uso irregular de antibiticos pueden llevar a la resistencia del
organismo a su efecto.

d) Eficacia y seguridad.
Ambas caractersticas de los frmacos se expresan usando su ndice terapetico (TI),
definida como la relacin entre su dosis txica (o letal) del frmaco y la dosis terapetica o
eficaz.
La investigacin y el desarrollo de nuevos frmacos es un proceso largo y costoso, pero las
recompensas econmicas suelen ser altas para las farmacuticas. Tradicionalmente se asla
un nuevo producto a partir de uno existente o sintetizado qumicamente; despus se le somete
a estudios farmacolgicos clnicos para demostrar su eficacia.
La dosis efectiva o eficaz (ED50) se suele definir como la mnima dosis de frmaco que
produce el efecto terapetico deseado en el 50% de la poblacin (animales de laboratorio o
pacientes humanos).
La dosis letal (LD50) de un frmaco se define como la dosis que causa la muerte en el 50%
de los animales del laboratorio. La LD50 en humanos no se determina, por razones obvias.
Tambin se determina la dosis txica (TD50) de un frmaco como la que causa toxicidad
(efectos adversos) en el 50% de los pacientes.
As, se determina el ndice terapetico de un frmaco:

( )= ( )=
Cuanto mayor sea el ndice terapetico, mayor ser la seguridad del frmaco.

5 QUMICA MEDICINAL
El procedimiento consiste en determinar la LD50 en animales (dosis requerida para matar al
50% de la poblacin). Tambin se determina la dosis efectiva ED50, (necesaria para ocasionar
un efecto notable en el 50% de la poblacin), pudindose determinar as la dosis segura a
administrar. La droga puede ser entonces usada en un ensayo clnico inicial sobre humanos.
Esto se hace con pacientes voluntarios (la mitad toman la droga y la otra mitad toman un
placebo). El ensayo inicial est muy vigilado para establecer la seguridad de la droga y sus
posibles efectos secundarios. El ndice o margen teraputico es una medida del margen de
seguridad relativo de un frmaco (en un tratamiento particular y en una poblacin tpica).
Ejemplo: Una sobredosis de frmaco con TI = 100 sucede cuando el paciente toma
100 veces ms frmaco que el prescrito, mientras que si fuese TI = 5 sera peligroso si
se excede cinco veces la dosis recomendada.
Los frmacos que se obtienen sin receta tienen altos valores TI para reducir el riesgo de
sobredosis. De igual modo, ciertos frmacos con ndices muy bajos (hasta de TI = 2) solo
pueden ser usados si los administra personal mdico cualificado.

e) Ventana terapetica y biodisponibilidad.

La ventana terapetica se define como el rango de dosis en el que los frmacos proporcionan
los efectos deseados, sin causar efectos adversos inaceptables en la mayora de los
pacientes.
En contraste con el TI la ventana
terapetica no est definida de forma
estricta, por lo que se utiliza como
indicacin general de dosis de
frmaco recomendada.
Normalmente la ventana se abre por
debajo de ED50 (donde algunos
pacientes an pueden recibir algo de
beneficio) y se cierra por debajo de
TD50 (donde slo unos pocos
pacientes podran experimentar
efectos adversos).
Al igual que los frmacos con TI bajos, los que presenten una estrecha ventana terapetica
debern administrarse con extremas precauciones.
Las dosis efectivas y letales de los frmacos dependen de su forma de administracin. Para
llegar al rgano o parte del cuerpo deseado la mayor parte de los frmacos deben pasar al
flujo sanguneo. Este proceso se ve dificultado en la administracin oral si su solubilidad en
agua es baja o si se absorbe mal por el tracto intestinal.
Se denomina biodisponibilidad de un frmaco a la fraccin de la dosis administrada que se
absorbe en el flujo sanguneo. Cuando un frmaco es inyectado por va intravenosa se
considera que su biodisponibilidad es del 100%. El resto de los mtodos de administracin
disminuyen su biodisponibilidad (debido a absorciones incompletas, descomposicin del
frmaco y otros factores fisiolgicos de cada paciente).

6 QUMICA MEDICINAL
f) Tolerancia y adiccin.
La administracin regular de ciertos frmacos puede reducir la Hay casos especiales en que
respuesta del cuerpo a medicaciones especficas o a ciertos las dosis efectivas, letales y
frmacos. La tolerancia a un frmaco aparece cuando el cuerpo txicas de algunos frmacos
se adapta a la accin del frmaco. Es un fenmeno tpico en los pueden ser determinadas
opiceos y otros estupefacientes donde el usuario necesita por porcentajes diferentes en
animales o humanos. As,
progresivamente dosis cada vez mayores para conseguir el efecto i.e. la LD100 es la dosis que
teraputico esperado. El aumento de las dosis puede provocar mata a todos los animales en
efectos secundarios muy pronunciados, cerrando la ventana el experimento, mientras que
teraputica para algunos pacientes. ED95 es la dosis que produce
los efectos teraputicos en el
Otro efecto adverso de ciertos frmacos es el conocido como 95% de los animales o
adiccin al frmaco, que consiste en un compulsivo deseo del humanos. Este ltimo valor
paciente de tomarlo sin tener en cuenta los problemas de salud es muy importante en
anestesiologa donde el
que le puede originar (pudiendo no llegar a ser consciente de ello).
frmaco debe suprimir las
La adiccin puede implicar cierto grado de dependencia percepciones sensoriales o
psicolgica, provocando sndrome de abstinencia cuando el inducir a la inconsciencia en
consumo del frmaco se reduce o interrumpe. casi todos los pacientes.

La adiccin puede ser muy peligrosa si aparece combinada con El valor ED95 es difcil de
tolerancia al frmaco, siendo este el caso de ciertos opiceos y determinar pues algunos
individuos pueden tener muy
drogas ilegales. Los pacientes adictos a tales sustancias
alta tolerancia a algunos
requieren cada vez dosis ms altas, excediendo as pronto el nivel medicamentos, (cuestiones
de toxicidad pudiendo llegar a estados psicolgicos irreversibles o fisiolgicas o exposicin
a la muerte. continuada a productos
qumicos como disolventes o
Junto con otros efectos adversos, el riesgo de la tolerancia y de la drogas ilegales).
adiccin debe ser tenido en cuenta cuando se dispensa o se
prescribe un frmaco a un paciente.
A veces, las propiedades adictivas de los frmacos son ms relevantes que sus beneficios
mdicos e impiden su salida al mercado. Sin embargo, incluso las drogas ms adictivas a
veces son usadas como analgsico en situaciones de peligro vital o para pacientes con
enfermedades incurables, situaciones en que el alto riesgo de efectos secundarios es menos
importante que el posible resultado teraputico.

7 QUMICA MEDICINAL
g) La accin del frmaco y desarrollo de nuevos medicamentos.
A nivel molecular, los frmacos interactan con los enzimas o con los receptores celulares,
que son protenas compuestas por 2-aminocidos.
En la unin con los enzimas, la mayora de los frmacos actan como inhibidores, reduciendo
la actividad de los enzimas a travs de mecanismos competitivos o no competitivos.
Si el frmaco se une al receptor celular, la clula responde a este mensaje qumico
alterando su estado o permitiendo a determinadas molculas pasar a travs de la membrana
celular.
El tipo y la eficiencia de la interaccin medicamento-receptor dependen de la estructura
qumica del frmaco y del punto de unin. La situacin ideal sera que los grupos funcionales
del frmaco y del receptor fuesen complementarios y presentasen la orientacin adecuada
para permitirles establecer interacciones dipolo-dipolo, enlaces por puente de hidrgeno o
incluso enlaces inicos. Las cadenas alqulicas y los grupos fenilo de las molculas de los
frmacos tambin pueden interaccionar con grupos no polares (apolares) del receptor por
medio de fuerzas de London.
En la figura adjunta se pueden observar estos diferentes tipos de enlaces:

Aunque las estructuras de los frmacos y de los receptores celulares no coincidan de manera
exacta, la unin eficiente se puede lograr mediante ligeros cambios conformacionales (de
forma) del frmaco, modificando as el lugar de unin de la molcula con el frmaco. Al mismo
tiempo, la naturaleza y la fuerza del enlace se pueden ver afectadas por cambios qumicos de
determinados grupos funcionales.
El anlisis de la actividad farmacolgica en una serie de compuestos similares da informacin
de cmo y dnde se produce la unin. Toda esta informacin podr ser usada para
modificaciones posteriores del frmaco que optimicen su actividad.
El desarrollo de nuevos frmacos es un largo y complejo proceso interdisciplinar, que adems
ha de estar de acuerdo con mltiples requerimientos ticos, profesionales y legales que
debern ser tenidos en cuenta en cada etapa del proceso.

8 QUMICA MEDICINAL
El primer paso en el desarrollo de un frmaco es identificar el compuesto principal que
muestre algn tipo de actividad bien encaminada hacia un objetivo biolgico especfico. El
compuesto principal, tambin conocido como nueva entidad qumica (new chemical
entity - NCE), puede ser aislado a partir de productos naturales con conocidos efectos
teraputicos o sintetizado en el laboratorio y probado frente a determinados cultivos celulares,
de bacterias, etc. Este enfoque, conocido como descubrimiento de frmacos es lento,
caro y poco eficiente pues se cometen con frecuencia errores al identificar el compuesto
principal que presente una actividad farmacolgica satisfactoria.
Un enfoque alternativo, el diseo de frmacos, se basa en el conocimiento de las
interacciones entre el frmaco y la molcula receptora. Si se conocen la composicin qumica
y la estructura tridimensional de un determinado compuesto diana (objetivo biolgico
concreto), podr ser diseada una pequea molcula con la estructura complementaria
correspondiente mediante tcnicas informticas (modelo molecular). La molcula as diseada
ser entonces sintetizada y probada sobre un cultivo celular o sobre una enzima aislada para
determinar su actividad farmacolgica. Algunas de las diferencias entre la actividad esperada
y la obtenida se usarn para refinar el modelo informtico, pudiendo as (a veces) identificar
el compuesto principal y, simultneamente, mejorar la informacin sobre la interaccin
frmaco-receptor.
Una vez identificado el compuesto principal se sintetizan una serie de compuestos similares y
se someten a ensayos preclnicos. Cada compuesto es clasificado de acuerdo con su
actividad, toxicidad, estabilidad qumica, solubilidad en agua y en lpidos, coste de preparacin
y con otras muchas caractersticas que caben esperar favorables en un potencial frmaco.
Las mejores opciones, adems, no deben actuar sobre ninguna molcula o substancia que
pueda generar efectos secundarios inesperados.
Para finalizar, los potenciales frmacos deben estar accesibles (poderse sintetizar con un
rendimiento alto o poder ser aislados a partir de recursos naturales) y generar un mnimo
impacto medioambiental.
Si todas las pruebas anteriores tienen xito, la informacin sobre el nuevo frmaco ser
presentada a las autoridades reguladoras y, con su aprobacin, podr ser probado en
humanos en unas series de ensayos clnicos. La mayor parte de los ensayos clnicos
utilizarn el mtodo double-blind (ya descrito) en el que a los pacientes se les suministrar,
de forma aleatoria (pero controlada) placebo o frmaco. Cualquier ensayo clnico que se lleve
a cabo deber contar con el consentimiento del paciente o de su representante legal, tras
haber sido debidamente informado de todo.

9 QUMICA MEDICINAL
Si el frmaco pasa con xito todos los ensayos clnicos ser aprobado por las autoridades
para su uso general y comercial. No obstante, los estudios sobre la eficacia y seguridad del
frmaco continuar durante toda el tiempo que est en el mercado. Es lo que se denominan
estudios post-clnicos o ensayos de Fase IV. Estos estudios post-clnicos son
especialmente relevantes para conocer los efectos a largo plazo y su posible toxicidad crnica,
incluyendo sus propiedades carcinognicas (capacidad para alterar los tejidos produciendo
cncer) y los efectos sobre el sistema inmunolgico, sobre la fertilidad y sobre las funciones
reproductoras.
Muchos potenciales frmacos fallan en los ensayos clnicos debido a su toxicidad, baja eficacia o
ratios riesgo-beneficio inaceptables. Se estima que slo uno de cada 10.000 compuestos
sintetizados por las empresas farmacuticas es aprobado para uso mdico. Tambin hay muchos
frmacos que se retiran del mercado durante los ensayos post-clnicos al descubrirse efectos
secundarios u otros frmacos ms eficaces.

10 QUMICA MEDICINAL
 2- Aspirina y Penicilina.

Los productos naturales con propiedades medicinales tiles se pueden alterar qumicamente para producir
medicinas ms seguras y potentes.
(Naturaleza de las Ciencias). La casualidad y el descubrimiento cientfico: descubrimiento de la penicilina
por Sir Alexander Fleming.
Realizacin de observaciones y repeticin de datos: muchas drogas necesitan ser aisladas, identificadas y
modificadas a partir de fuentes naturales. Por ejemplo, el cido saliclico de la corteza del sauce para aliviar
el dolor y la fiebre.

Comprensin:
Aspirina
- Los analgsicos suaves funcionan interceptando el estmulo del dolor en la fuente, con frecuencia
interfiriendo con la produccin de las sustancias que causan el dolor, inflamacin o fiebre.
- La aspirina se prepara a partir de cido saliclico.
- La aspirina se puede usar como anticoagulante, para evitar el infarto cardaco, derrames cerebrales y como
profilctico.
Penicilina
- Las penicilinas son antibiticos producidos por hongos.
- Parte del ncleo de la estructura de las penicilinas es un anillo beta lactmico.
- Algunos antibiticos actan impidiendo la unin cruzada de la pared celular bacteriana.
- La modificacin de la cadena lateral origina penicilinas ms resistentes a la enzima penicilinasa.

Aplicaciones y habilidades:
Aspirina*
- Descripcin del uso del cido saliclico y sus derivados como analgsicos suaves.
- Explicacin de la sntesis de aspirina a partir de cido saliclico, incluyendo la obtencin, purificacin por
recristalizacin y caracterizacin usando IR y punto de fusin.
- Discusin de los efectos potenciadores de la aspirina con alcohol.
- Discusin de la modificacin de la aspirina para obtener su sal y as aumentar su solubilidad en agua y
cmo esto facilita su biodisponibilidad.
Penicilina*
- Discusin de los efectos derivados de la modificacin qumica de la cadena lateral de las penicilinas.
- Discusin de la importancia de la obediencia del paciente y los efectos de la
- prescripcin abusiva de penicilina.
- Explicacin de la importancia del anillo beta-lactmico en la accin de la penicilina.

Orientacin:
- Los alumnos deben reconocer la capacidad de formar sales inicas de los grupos cidos (carboxilo) y
bsicos (amino), por ejemplo, la aspirina soluble.

11 QUMICA MEDICINAL
 a) Los productos naturales en medicina.
Los productos naturales han sido usados en medicina durante miles de aos. Incluso hoy en
da alrededor de la cuarta parte de los frmacos son derivados de plantas, tejidos animales y
minerales. No obstante, los medicamentos naturales presentan muchas desventajas: baja
eficiencia, composicin variable, posible inestabilidad y numerosos efectos secundarios
causados por la presencia de otras muchas sustancias bioactivas en el mismo material.

Historia del desarrollo de la aspirina.

Las propiedades teraputicas de la corteza del sauce fueron descubiertas por casualidad en la antigedad y utilizadas en
la medicina tradicional sin tener ningn conocimiento de sus principios activos ni de sus mecanismos de su accin
fisiolgica. Con las nuevas tcnicas de laboratorio y estudios sistemticos permitieron a los cientficos aislar el cido
saliclico de la corteza del sauce, y as utilizarlo para reproducir con xito todos los efectos curativos de esta materia prima.
Otros estudios permitieron modificar el principio activo y crear la aspirina, menos txica y ms eficiente que el cido
saliclico. Finalmente, los progresos en bioqumica llevaron a un mayor conocimiento de cmo la aspirina y otros salicilatos
afectan a procesos metablicos del cuerpo humano y como pueden ser usados para prevenir y tratar una amplia gama de
enfermedades y afecciones.

Por todo ello, los cientficos y los mdicos trabajan para aislar, identificar y modificar las
sustancias qumicas responsables de las propiedades teraputicas de los productos naturales.

b) La aspirina.
Uno de los primeros principios activos, el cido saliclico (cido 2-hidroxibenzoico), se
aisl a partir de la corteza del sauce en la primera mitad del siglo XX, usndose como
frmaco para el alivio del dolor y de la fiebre. Sin embargo, el cido puro causaba serios
problemas digestivos como irritacin de estmago, sangrado y diarreas. Estos efectos
secundarios se redujeron considerablemente al modificar qumicamente al cido,
obtenindose el cido acetilsaliclico o aspirina. Se muestra a continuacin una ruta de
sntesis en medio cido:
http://www.ugr.es/~quiored/doc/p17.pdf

- Se mezclan cido saliclico mezclado con exceso de anhdrido actico y unas gotas de catalizador
cido (fosfrico o sulfrico concentrado). Deber hacerse en vitrina pues el anhdrido es irritante y
lacrimgeno.
- Se calienta la mezcla brevemente (15 min a 80 0C) y se diluye con agua fra, gota a gota, dejndolo
enfriar. (El anhdrido reacciona de forma violenta con el agua).
- Aparecen pequeos cristales de aspirina (normalmente impuros) que sern recristalizados con
etanol caliente.

12 QUMICA MEDICINAL
- Para comprobar su pureza se puede usar el espectro IR o la comprobacin de su punto de fusin.

Existen otras rutas de sntesis pero todas ellas han de contener un dador de acetilo; los
anhdridos lo son, aunque hay otros como el cloruro de acetilo que tambin serviran, el
problema es que al final generan HCl que es ms peligroso que el cido actico.

- Los efectos de la aspirina.

La aspirina y el cido saliclico pertenecen al tipo de analgsicos suaves, tambin conocidos
como frmacos analgsicos no narcticos y como frmacos antiinflamatorios no esteroides
(NSAIDs = non-steroidal anti-inflammatory drugs). Adems de sus propiedades para aliviar
el dolor (analgsicas) y reducir la fiebre (antipirticas), estos frmacos tambin pueden
reducir la inflamacin causada por irritacin, infeccin o daos en los tejidos celulares.
Frente a la accin de los analgsicos fuertes, los suaves afectan al sistema nervioso al
actuar sobre los estmulos del dolor en la fuente, en su origen. De manera particular, la
aspirina se une inhibiendo de forma irreversible a la enzima ciclooxigenasa suprimiendo as
la produccin de prostaglandinas que son las responsables de la fiebre, inflamaciones y de
la transmisin de los impulsos del dolor desde el lugar de la lesin hasta el cerebro. Las
prostaglandinas tambin participan en la produccin de tromboxanos, que estimulan la
acumulacin de plaquetas (trombocitos) y la coagulacin de la sangre. Es decir, al inhibir la

13 QUMICA MEDICINAL
accin de la ciclooxigenasa, la aspirina previene la formacin de
Prostaglandinas: conjunto de
tromboxanos y acta como un anticoagulante, reduciendo el
sustancias lipdicas derivadas
riesgo de derrames cerebrales y de ataques cardacos. de cidos grasos de 20 tomos
Tambin presenta la aspirina efectos preventivos (profilcticos) de carbono con un
de enfermedades o eventos cardiovasculares (infartos de ciclopentano; constituyen una
miocardio, angina e ictus). familia de mediadores celulares
con efectos variados sobre
Por otra parte, la accin anticoagulante de la aspirina puede
diferentes sistemas del
conducir a un sangrado excesivo y ulceraciones en el estmago.
organismo: nervioso, tejido liso,
El riesgo del sangrado estomacal aumenta significativamente la sangre y el sistema
cuando la aspirina se toma junto con alcohol (etanol) o con reproductor. Juegan un papel
otros anticoagulantes. Este efecto secundario sinrgico es un importante regulando diversas
ejemplo de lo que puede suceder cuando interaccionan diferentes funciones como la presin
frmacos en un paciente. Otros efectos secundarios de la aspirina sangunea, la coagulacin de la
sern alergias, acidosis (disminucin del pH de la sangre por sangre, la respuesta
debajo de 7.35 causada por el cido saliclico) y el sndrome de inflamatoria alrgica y la
Reye (enfermedad peditrica grave que se produce con mayor actividad del aparato digestivo.
frecuencia en nios menores de 10 aos y que daa gravemente
al hgado y al cerebro).

- La aspirina soluble.
Dado que la aspirina es bastante insoluble en agua, su biodisponibilidad es limitada. La
solubilidad y la biodisponibilidad de los frmacos puede ser aumentadas
convirtindolas en sales inicas. En el caso de la aspirina el grupo carboxilo puede ser
neutralizado con NaOH, produciendo una sal de sodio soluble en agua del cido
acetilsaliclico (conocida como aspirina soluble).

En disolucin acuosa la sal de sodio se disocia totalmente en cationes Na+ y aniones

acetilsalicilato, que provocan la aparicin de mltiples interacciones in-dipolo y enlaces por
puente de hidrgeno con el agua. Sin embargo la sal de sodio se convierte de nuevo en la
aspirina por su reaccin con el cido clorhdrico del estmago, por lo que la biodisponibilidad
de la aspirina soluble es slo ligeramente mayor que la de la aspirina simple.
Recuerda que el concepto de biodisponibilidad es fundamental para entender los procesos que ocurren tras la
administracin oral de un frmaco. La biodisponibilidad es el porcentaje de frmaco administrado que alcanza la
circulacin sistmica logrando su diana teraputica, o lo que es lo mismo: que llega hasta el tejido sobre el que realiza
su actividad. Si se administra un frmaco por va oral, parte de ese frmaco se va a perder en forma insoluble, otra parte
va a ser metabolizada en el intestino, otra parte va a ser metabolizada en el hgado, y slo una fraccin va a alcanzar
la sangre: sa es la fraccin biodisponible, es decir, la fraccin capaz de ejercer el efecto terapetico.

14 QUMICA MEDICINAL
Muchos frmacos contienen grupos amino (NH2) que tambin pueden ser
transformados en sales inicas ms solubles cuando reaccionan con cidos. As por
ejemplo, la fluoxetina (antidepresivo comn) es casi insoluble en agua, mientras que su sal
(clorhidrato de fluoxetina, llamado ProzacTM) es soluble en agua y se puede administrar
oralmente.

- Alternativas a la aspirina.
Hay otros dos analgsicos suaves de uso comn:

Se usan frecuentemente para aliviar el dolor y la fiebre. En muchos pases se prefieren a la

aspirina porque presentan efectos secundarios menos pronunciados, especialmente en nios.
El paracetamol presenta una ventana teraputica relativamente estrecha y altas dosis pueden
generar daos permanentes en el cerebro, hgado y riones.
El ibuprofeno, al igual que la aspirina, aumenta el riesgo de sangrados estomacales si se toma
con alcohol.

15 QUMICA MEDICINAL
c) La Penicilina.
En 1928 el escocs A. Fleming se dio cuenta que una placa de Petri con un cultivo bacteriano
haba quedado abierta por error, contaminndose esta con un moho azul-verde que inhiba
el crecimiento de bacterias. Lleg a la conclusin de que el moho produca una sustancia que
era txica para la bacteria y evitaba su normal desarrollo, inhibiendo su crecimiento. Dej
crecer el cultivo del hongo, determin su tipo (Penicillium) y denomin a la sustancia
antibacteriana Penicilina. Aunque public sus observaciones no consigui aislar una
muestra pura de Penicilina, no pudiendo ir ms all en su descubrimiento.

- Desarrollo de la Penicilina como frmaco.

En 1938 Howard Florey y Ernest Chain leyeron el informe de Fleming y decidieron continuar
su investigacin. Muy pronto se las arreglaron para concentrar la Penicilina y demostrar que
era inofensivo para los ratones y eficaz in vivo contra ciertas enfermedades infecciosas. En
1941 usaron Penicilina con un primer paciente que padeca una grave infeccin sangunea.
En tan solo un da de tratamiento el paciente comenz a recuperarse, pero luego recay y
muri debido a que los investigadores se quedaron sin Penicilina. La espectacular mejora
inicial en el estado del paciente llev a Florey y a Chain a continuar con sus estudios.
En 1943 Andrew Moyer y Margaret Rousseau desarrollaron una tecnologa para la produccin
a gran escala de la Penicilina, cultivando el moho en grandes tanques llenos de licor de maz
fermentado. Desde entonces la Penicilina se ha convertido en el antibitico ms usado, y ha
salvado ms vidas en el mundo que cualquier otro medicamento.
El trmino Penicilina se usa actualmente como un nombre genrico para un grupo de
sustancias, naturales y sintticas, que presentan una estructura similar. La estructura qumica
de la penicilina inicial, conocida como bencilpenicilina o penicilina G fue determinada por
Dorothy Hodgkin en 1945. El prefijo bencil- hace referencia a su cadena lateral de CH2 C6H5
que puede variar en otros tipos de penicilinas. As por ejemplo, en la ampicilina esta cadena
lateral contiene un grupo amino adicional: CH(NH2) C6H5 .

En 1943 Andrew Moyer y Margaret Rousseau desarrollaron una tecnologa para la produccin
a gran escala de la Penicilina, cultivando el moho en grandes tanques llenos de licor de maz
fermentado. Desde entonces la Penicilina se ha convertido en el antibitico ms usado a nivel
mundial, y ha salvado ms vidas en el mundo que cualquier otro medicamento.

16 QUMICA MEDICINAL
- El mecanismo de accin de la Penicilina.
Una caracterstica distintiva de las penicilinas, el anillo -lactmico de cuatro elementos, es la
responsable de las propiedades antibacterianas de estos frmacos.

Los ngulos de enlace de los tomos de C y de N en el anillo son aproximadamente de 900

(en lugar de los de 1200 y 1090 de las hibridaciones sp2 y sp3). Estos ngulos de enlace
generan una peculiar y a la vez importante tensin en el anillo causante de la gran reactividad
del grupo amida del anillo -lactmico.
La penicilina (los -lactmicos) ejerce una accin bactericida por alterar la pared celular
bacteriana, estructura que no existe en las clulas humanas. Esto slo suceder si la
clula se encuentra en crecimiento activo y sintetizando su pared celular. La pared bacteriana
se encuentra por fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias resistencia para
soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que existe en su interior. (Tambin es
indispensable para la divisin celular bacteriana, para los procesos de transporte de sustancias que
limita por sus caractersticas de permeabilidad y para preservar la capacidad patgena y antignica de
las bacterias, pues contienen endotoxinas bacterianas).
Aunque el mecanismo de accin no est del todo claro, se sabe que actan inhibiendo
la sntesis de la pared celular de la bacteria y activando su sistema autoltico.
La accin de las penicilinas necesita, pues, de la presencia de El peptidoglicano o murena es un
copolmero complejo de cadena recta y
no ramificada, que forma una estructura
rgida con forma de jaula que rodea
toda la clula y que hace del
peptidoglicano una de las molculas de
mayor tamao que se conocen. Es muy
resistente y protege a las bacterias de la
ruptura osmtica en ambientes
acuticos, dando sus formas a los
diferentes tipos de bacterias. Constituye
la estructura bsica de la pared celular
de las bacterias. La estructura del
peptidoglicano es algo distinta en las
bacterias Gram-positivas y Gram-
una pared celular que contenga peptidoglicanos. La barrera negativas. En las Gram-positivas forma
de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural una capa mucho ms gruesa que en
Gram-negativas.
de la pared celular, especialmente para los microorganismos
Gram positivos.

17 QUMICA MEDICINAL
 El que haya varios tipos de bacterias que se diferencien en el tipo y
concentracin de sus protenas ligadoras de penicilina y en la permeabilidad

En la divisin activa de la bacteria las penicilinas inhiben ciertas enzimas que crean
reaccin cruzada entre las cadenas peptdicas de la pared, y de esta forma impiden el
desarrollo de la estructura normal del peptidoglicano.
Mediante este mecanismo se crea una pared celular
defectuosa que no protege a la bacteria y fcilmente
se produce la lisis celular del microorganismo por la
alta presin osmtica de su interior.

Cmo se produce esto?

En la pared celular de las bacterias existen unas
enzimas bacterianas (entre ellas la transpeptidasa)
llamadas protenas ligadoras de penicilinas
("penicillin binding proteins" PBPs). La habilidad
para penetrar la pared celular y el grado de afinidad
de estas enzimas determinan la actividad de la
penicilina en la bacteria.
Una vez en las bacterias, el anillo -lactmico se abre y se une de forma irreversible a la
enzima transpeptidasa (PBP), Esta unin irreversible evita el paso final (la transpeptidacin)
de la formacin de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la sntesis de la pared celular.

Es posible, adems, que la inhibicin de los PBPs haga tambin que se activen enzimas
autolticos de la pared celular bacteriana.
Esto debilita las paredes celulares de las bacterias y las hace ms permeables al agua. La
presin osmtica hace que el agua entre en las bacterias hasta que estallan y mueren.
Las clulas animales humanas y algunas otras no presentan estas paredes celulares y por lo
tanto no se ven afectados por la penicilina.
18 QUMICA MEDICINAL
 La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se Granulocitos
desarrolla fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del
fagocitando
peptidoglicano de la pared celular. La penicilina es tan similar a la
enzima bacteriana (la transpeptidasa, responsable de producir bacterias
una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de pptidos) que
se ensambla en ella, de manera que impide que la enzima
conecte todos sus componentes estructurales. La formacin
de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente,
la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los -
lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del
peptidoglicano indispensable en la formacin de la pared
celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o
son ms fcilmente fagocitadas por los granulocitos.

- Resistencia a los antibiticos. La penicilinasa: desactivar la penicilina.

El descubrimiento de la penicilina ha reducido drsticamente la aparicin y gravedad de
infecciones bacterianas causadas por procedimientos quirrgicos y enfermedades comunes.
En las dcadas de 1950 y 1960, cuando la bencilpenicilina lleg estar al alcance de todo el
mundo, era prescrita de manera rutinaria para el tratamiento de enfermedades menores, o
incluso como medicina profilctica (preventiva). Como resultado, ciertas bacterias mutaron
desarrollando diversos grados de RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOS debido al aumento
de la produccin de la enzima penicilinasa (enzima elaborada por ciertas bacterias que
inactiva la penicilina rompiendo el anillo -lactmico, favoreciendo as la resistencia al
antibitico). A estos enzimas se les denomina -lactamasas bacterianas. Este enzima es
capaz de desactivar la bencilpenicilina evitando su unin a la transpeptidasa.
Con el tiempo, las bacterias con altos niveles de penicilinasa se convirtieron en la especie
dominante y por lo tanto redujeron en gran medida su eficacia frente a muchas enfermedades
comunes.
Cuando las -lactamasas bacterianas (penicilinasa) rompen el anillo -betalactmico se
producen cidos penicilicos, que carecen de actividad antibacteriana.

Para superar esta resistencia bacteriana se desarrollaron nuevos penicilinas con

cadenas laterales modificadas. Este manipulacin (adicin de ciertas cadenas laterales)
protegen el anillo -lactmico, aunque tambin se puede lograr el mismo efecto combinando
la penicilina con un inhibidor de las -lactamasas (como el cido clavulnico) que inactivan
algunas de estas enzimas bacterianas. Algunas de estas manipulaciones en la cadena lateral
han alterado el espectro antibacteriano de las penicilinas.

19 QUMICA MEDICINAL
A veces se presenta la ventaja aadida de que algunas penicilinas modificadas son
estables en el medio cido del estmago, pudiendo ser administradas oralmente.
Algunos ejemplos de penicilinas resistentes a las -lactamasas:

Sin embargo, los nuevos grupos de bacterias, en constante mutacin, tambin se vuelven
resistentes a la mayora de las penicilinas. Los cientficos han tenido que crear nuevas clases
de frmacos antibacterianos, que a su vez provocaron el desarrollo de la resistencia a
mltiples frmacos (multidrug resistance MDR) en las bacterias.

0 Cultivo bacteriano en la placa Petri

1 Antibiticos diferentes (crculos blancos)
2 y 3 Diferentes grados de inhibicin de la accin bacteriana.
Los crculos grises son zonas libres de cultivo bacteriano)
4 Zona libre de cultivo bacteriano.

Los dos antibiticos rodeados totalmente por cultivo

bacteriano indican que el cultivo es resistente a su efecto.
http://www.elmundo.es/elmundosalud/2010/04/06/biociencia/1270576594.html

El tratamiento de las enfermedades infecciosas causadas por bacterias resistentes a mltiples

frmacos (MDRs) requiere el uso de una mezcla de varios antibiticos y de un estricto cumplimiento
del paciente de los procedimientos y protocolos mdicos.
La resistencia a la Penicilina es causada no solo por su excesiva prescripcin o consumo, sino
tambin por la incapacidad de algunos pacientes para completar el ciclo de tratamiento
antibacteriano. Muchos pacientes ingresados dejan de tomar los medicamentos poco despus de que
los sntomas de la enfermedad desaparecen, lo que permite que algunas de las bacterias ms
resistentes sobrevivan y se multipliquen, y adems transmitan su resistencia a las generaciones
siguientes. Otro factor que contribuye a la resistencia a la Penicilina es el uso de antibiticos en la
agricultura, cuando se les suministra a los animales para prevenir procesos infecciosos. Estos
antibiticos sern consumidos posteriormente por los humanos al comer su carne y productos
derivados.
El problema de la MDR es uno de los principales desafos en el siglo XXI y slo podr resolverse
mediante los esfuerzos colectivos de la comunidad cientfica internacional.

20 QUMICA MEDICINAL
 3- Opiceos.

Las drogas medicinales potentes preparadas por modificacin qumica de productos naturales
pueden ser adictivas y transformarse en sustancias de abuso.
(Naturaleza de las Ciencias). Los datos y sus posteriores relaciones: el opio y sus muchos derivados se han
usado como calmantes de diversas formas durante miles de aos. Uno de estos derivados es la diamorfina.

Comprensin:
- La capacidad de una droga de cruzar la barrera sangre-cerebro depende de su estructura qumica y
solubilidad en agua y lpidos.
- Los opiceos son analgsicos narcticos naturales derivados de la amapola del opio.
- La morfina y la codena se usan como analgsicos fuertes. Los analgsicos fuertes actan unindose
temporalmente a los sitios receptores del dolor en el cerebro, impidiendo la transmisin de los impulsos
del dolor sin deprimir el sistema nervioso central.
- El uso mdico y las propiedades adictivas de los compuestos opiceos se relacionan con la presencia de
receptores opioides en el cerebro.

Aplicaciones y habilidades:
- Explicacin de la sntesis de la codena y la diamorfina a partir de la morfina.
- Descripcin y explicacin del uso de analgsicos fuertes.
- Comparacin de las estructuras de la morfina*, la codena* y la diamorfina* (herona).
- Discusin de las ventajas y desventajas del uso de morfina y sus derivados como analgsicos fuertes.
- Discusin de los efectos secundarios de los compuestos opiceos.
- Explicacin del aumento de la potencia de la diamorfina en comparacin con la morfina basndose en su
estructura qumica y solubilidad.

a) El opio y los opiceos.

El opio y sus derivados se han usado como
analgsicos durante miles de aos. El
ingrediente bioactivo principal del opio, la Grupos hidroxilo.
Pueden ser sustituidos
morfina, es un analgsico natural que en los derivados de la
pertenece al grupo de los alcaloides morfina.
(compuestos qumicos de origen natural que
contienen tomos nitrogenados bsicos).
Aunque la morfina puede ser sintetizada en el
laboratorio, por lo general se extrae de la amapola
del opio, planta bastante comn por todo el mundo.

21 QUMICA MEDICINAL
La morfina y sus derivados (opiceos) son analgsicos fuertes. Se utilizan para aliviar el
dolor intenso causado por lesiones, a lesin, intervenciones quirrgicas, ataques al corazn o
enfermedades crnicas como el cncer.
En contraste con los analgsicos suaves, los
fuertes bloquean la transmisin de los impulsos
de dolor al unirse temporalmente a los
receptores nerviosos (opioides) en el cerebro.

- Los receptores opioides son receptores

Aunque los analgsicos fuertes actan como depresores
del SNC, cuando se suministran en dosis bajas o
moderadas no lo hacen de forma significativa (en la
percepcin, la atencin o la coordinacin). Si se toman
dosis altas s que pueden afectar a todas las funciones del
SNC, provocando somnolencia, confusin, asfixia,
A los opiceos tambin se les conoce como analgsicos
narcticos pues, adems de sus efectos paliativos del
dolor, prolongadas dosis pueden causar fuertes episodios
de euforia y proporcionar alivio a todo tipo de angustia o
sufrimiento. A consecuencia de ello, se debe cuidar el
posible uso indebido de la morfina y otros opiceos pues
pueden desencadenar una adiccin. Un uso no mdico
puede rpidamente llevar a la dependencia psicolgica y a
la tolerancia, provocando que el usuario deba incrementar
la dosis requerida con el consiguiente riesgo de efectos
secundarios adversos.
Por ello en muchos pases la produccin y administracin
de opiceos est regulada de manera estricta por la
legislacin.
celulares para neurotransmisores presentes
en el sistema nervioso de los mamferos, a
los que se unen los opioides.
- Su existencia se postul en los aos 70
(se descubrieron en 1973) ante las
respuestas farmacolgicas producidas ante
la administracin externa de opiceos.
- Los opioides, sean endgenos (producidos
por el propio organismo) o exgenos
(administrados externamente), se unen de
forma especfica y reversible a estos
receptores y producen as sus acciones
biolgicas.
- Se encuentran localizados en el sistema
nervioso (en el encfalo, en la mdula
espinal y en la periferia).
- Se conocen tres tipos: , y . Cuando
actan los opiceos sobre ellos pueden
provocar efectos sobre el SNC (sedacin,
euforia, analgesia, depresin respiratoria,
supresin de la tos, nuseas y vmitos,) o
efectos perifricos (gastrointestinales,
cardiovasculares, urinarios, etc.).

- Efectos secundarios y sndrome de abstinencia.

Los efectos negativos a corto plazo de los opiceos incluyen una merma de la respiracin y
del corazn, vmitos y nuseas. Altas dosis pueden llevar al coma o a la muerte. Los efectos
ms comunes a largo plazo incluyen constipados, prdida de apetencia sexual, alteraciones
del ciclo menstrual y poco apetito. Adems existen otros riesgos para ciertos usuarios como

22 QUMICA MEDICINAL
el SIDA, la hepatitis y otras enfermedades de transmisin por el uso de contaminantes en las
drogas de uso callejero; adems, el alto coste de los opiceos genera serios problemas
sociales (robos, prostitucin, etc.).
La adiccin a las drogas es una grave enfermedad que, por lo general, requiere un prolongado
tratamiento mdico y psicolgico. Cuando el consumo de drogas se detiene o se reduce
significativamente, la mayora de los adictos a las drogas experimentan sntomas de
abstinencia. En el caso de los opiceos estos sntomas incluyen
elevada transpiracin, diarreas, calambres y estados agudos de
angustia. Sin tratamiento mdico adecuado estos efectos
pueden durar entre varios das, semanas o meses. Ciertos
frmacos como la metadona pueden usarse para aliviar estos
sntomas. Estos frmacos tienen una estructura similar a la de la
morfina y se unen a los receptores opiceos en el cerebro sin
provocar el estado de euforia que buscan los adictos.

b) Cruzando la barrera sangre-cerebro.

La actividad fisiolgica de los opiceos depende en gran medida de su capacidad para cruzar
la denominada barrera sangre-cerebro: una serie de membranas celulares lipoflicas que
cubren los vasos sanguneos en el cerebro y evitan la entrada de molculas polares al SNC.

La barrera hematoenceflica es una formacin densa de clulas entre los vasos sanguneos y el sistema nervioso
central. La barrera impide que muchas sustancias txicas la atraviesen, al tiempo que permite el pasaje de nutrientes
y oxgeno. De no existir esta barrera muchas sustancias nocivas llegaran al cerebro afectando su funcionamiento y
haciendo inviable al organismo.
Los capilares sanguneos llegan hasta estas clulas que forman una capa firme en esta zona (en el resto del cuerpo
forman una barrera ms flexible). Fuera del cerebro las paredes de los capilares se componen de clulas que tienen
pequeos huecos entre s, pero dentro del cerebro esas clulas estn estrechamente entrecruzadas sin esos huecos
entre ellas, haciendo que los componentes pasen selectivamente a travs de las clulas. Esta primera barrera
bloquea el paso de molculas con excepcin de aquellas que cruzan la membrana celular por ser
liposolubles. Una segunda capa de clulas con alto contenido en grasas, no permite el paso de sustancias
hidrosolubles. As, solo las molculas ms pequeas (oxgeno, dixido de carbono, el etanol y azcares) pueden
pasar por la barrera. Las drogas y otros txicos son por lo general demasiado grandes para pasar; la barrera tambin
protege al cerebro de infecciones, y por ello la infeccin del cerebro es muy rara (hay algunos virus y bacterias
capaces de atravesarla, como los responsables de rabia, meningitis o clera).
Aunque muchos txicos encuentran infranqueable la barrera, para otros no lo es; as, alcohol, nicotina, herona o
xtasis s pueden atravesarla, teniendo efecto inmediato sobre sus receptores en el sistema nervioso. Esto es
posible tanto por ser molculas muy pequeas (micromolculas) como por ser lipfilas.

La presencia de un grupo amino y dos hidroxilos en la molcula de morfina la hace lo

suficientemente polar como para ser soluble en agua, pero reduce al mismo tiempo su
solubilidad en lpidos, esto limita su capacidad para alcanzar los receptores opioides del
cerebro.
La polaridad de la morfina se puede reducir modificando qumicamente uno o los dos
grupos hidroxilo de su molcula (codena y diamorfina, respectivamente).

23 QUMICA MEDICINAL
En la codena el grupo OH fenlico es reemplazado por el grupo ter, OCH3, menos
polar. As la codena cruzar fcilmente la barrera sangre-cerebro pero no se une a los
receptores opioides debido al efecto estrico o de la orientacin (es el efecto que se produce
cuando el volumen ocupado por parte de una molcula impide que otra parte de la misma
reaccione).

Sin embargo, la codena es metabolizada de nuevo, lentamente, a morfina (mediante una

desmetilacin, y solo entre un 5-10% lo har), quien en ltima instancia es la responsable de
las propiedades farmacolgicas.
Como resultado, la codena es diez veces menos potente como analgsico que la morfina. Su
baja actividad y su ancha ventana teraputica hacen de la codena el opiceo ms utilizado
en el mundo.
En algunos pases la codena se dispone sin receta mdica como componente de jarabes para
la tos o combinado con analgsicos suaves, dadas sus caractersticas sedantes, analgsicas
y antitusgenas.

La diamorfina (=herona) es otro derivado de la morfina. Ahora son los dos grupos
hidroxilo los sustituidos por grupos ster que reducen considerablemente la polaridad de la
molcula (y su hidrosolubilidad).
La diamorfina puede prepararse a partir de la morfina del mismo modo que se preparaba la
aspirina a partir del cido saliclico y del anhdrido actico:

Similar a la codena, la diamorfina es soluble en lpidos y puede atravesar fcilmente la barrera

sangre-cerebro. En el cerebro la diamorfina se metaboliza rpidamente a morfina, que se unir
a los receptores opioides. Este mecanismo de actuacin hace a la diamorfina cinco veces ms
potente como analgsico que la morfina.

24 QUMICA MEDICINAL
De igual modo, la diamorfina presenta muchos y ms serios efectos secundarios, incluyendo
la tolerancia, la adiccin y la depresin del SNC. Bajo el nombre coloquial de herona la
diamorfina es una de las sustancias ms peligrosas si se abusa de ella. Es la responsable de
ms del 50% de las muertes producidas por consumo de drogas en el mundo. En la mayora
de los pases su uso est o prohibido o restringido a pacientes terminales con ciertos tipos de
cncer o con trastornos del SNC.

Desarrollo de opiceos sintticos

El estudio sistematizado de los usuarios de opio
permiti a los cientficos establecer ciertos
patrones de efectos fisiolgicos y psicolgicos
de esta droga en el cuerpo. Estos datos
estimularon el estudio de los opiceos y
llevaron a aislar la morfina de la amapola del
opio.
Estudios posteriores dieron con su estructura y
reactividad, generando un amplio espectro de
opiceos ms potentes o con determinada
especificidad farmacolgica.
Los estudios clnicos de varios opiceos han
llevado a una mejor comprensin de cmo
actan sobre el SNC y al desarrollo de nuevas
generaciones de frmacos.

25 QUMICA MEDICINAL
 4- Regulacin del pH del estmago.

El exceso de acidez estomacal es un problema frecuente y se puede aliviar por medio de compuestos que
aumenten el pH del estmago neutralizando o reduciendo su secrecin.
(Naturaleza de las Ciencias). Recoleccin de datos por muestreo y ensayos: uno de los sntomas de la
dispepsia es la sobreproduccin de cido en el estmago. El tratamiento mdico de esta afeccin con
frecuencia incluye la prescripcin de anticidos que instantneamente neutralizan el cido del estmago, o
bien antagonistas de H2 -receptores o inhibidores de bomba de protn que impiden la produccin del cido
estomacal.

Comprensin:
- Las reacciones no especficas, como el uso de anticidos, son las que reducen el exceso de acidez
estomacal.
- Los metabolitos activos son las formas activas de una droga despus de haber sido procesada por el
organismo.

Aplicaciones y habilidades:
- Explicacin del uso de diferentes bases para reducir el exceso de acidez estomacal.
- Construccin de ecuaciones ajustadas para las reacciones de neutralizacin y aplicacin estequiomtrica
de estas ecuaciones.
- Resolucin de problemas de tampones usando la ecuacin de Henderson-Hasselbalch.
- Explicacin del uso de compuestos como la ranitidina* (Zantac) para inhibir la produccin de cido del
estmago.
- Explicacin del uso de compuestos como el omeprazol* (Prilosec) y el esomeprazol (Nexium) para
suprimir la secrecin de cido en el estmago.

Orientacin:
- Se deben incluir compuestos anticidos como hidrxido de calcio, hidrxido de magnesio, hidrxido de
aluminio y bicarbonato de sodio.

a) El cido estomacal
El proceso de la digestin comprende una serie de reacciones catablicas que transforman
los nutrientes de los alimentos en pequeas molculas. Muchas de estas reacciones tienen
lugar en el estmago, donde los alimentos se mezclan con un fluido digestivo. Este fluido,
tambin conocido como jugo gstrico, est compuesto por agua, sales (mayoritariamente
NaCl y KCl), cido clorhdrico (HCl) y enzimas (pepsinas), que son secretadas por las clulas
que recubren el estmago. El jugo gstrico presenta una doble funcin:
inhibir el crecimiento de bacterias nocivas
durante la digestin hidrolizar protenas en pptidos y en distintos aminocidos (las
principales responsables de la descomposicin de las protenas son las enzimas).
Otras clulas producirn iones hidrogenocarbonato (HCO3) y moco gstrico que tratarn de
amortiguar o paliar la accin del cido, evitando que el jugo gstrico pudiese tambin digerir
los tejidos del estmago.

26 QUMICA MEDICINAL
La concentracin del cido clorhdrico en el estmago vara entre 0,003 y 0,1 moldm-3 (0,01-
0,4 %), que se corresponde con un intervalo de pH entre 1,0 y 2,5. El cido por s slo no
rompe las molculas de alimento, las descompone desnaturalizando las protenas y
proporcionando un pH ptimo para la liberacin de pepsinas y otras enzimas en el jugo
gstrico. Adems, el HCl acta como un desinfectante, matando a los microorganismos
patgenos que son ingeridos con la comida.

La hipoclorhidria es un estado clnico causado por la insuficiente produccin de cido gstrico. Se tom una muestra
de 20,0 cm3 de jugo gstrico (con densidad de 1,03 gcm-3) de un paciente que padeca hipoclorhidria y se titul con una
disolucin 0,0215 moldm-3 de NaOH hasta pH=7. El volumen de titulante usado fue de 1,47 cm3. Calcule:
a) la concentracin molar de cloruro de hidrgeno en la muestra.
b) el pH de la muestra, con dos cifras significativas.
c) el porcentaje en masa de cloruro de hidrgeno en la muestra.

a) HCl (aq) + NaOH (aq) NaCl (aq) + H2O (l)

0, 0215 mol NaOH 1molHCl

1, 47cm3 D 3,16103 mol HCl.
103 cm3 D 1molNaOH
3,16103 mol
HCl 1,58103 M
0,0200 L
b) Como cido fuerte que es se disocia completamente: HCl( d ) H (aq ) Cl(aq )

pH log H (aq ) log HCl( aq ) log (1,58103 ) 2,8

Este valor resulta ser menos cido que el establecido como rango habitual (1 - 2,5) por lo que se
Confirma el caso de hipoclorhidria.
c) Inicialmente hay 20 cm3 de jugo. En ellos hay 3,1610-3 mol de HCl.
1, 03 g
20 cm3 D 3 20, 6 g jugo gstrico.
cm D
36, 46 g
3,1610 3 mol HCl 1,1510 3 g HCl
1 mol HCl
1,15103 g
%m 100 5,5810 3 %
20, 6 g

b) Los anticidos
El exceso de produccin de HCl estomacal comnmente se asocia con la indigestin (tambin
conocida como dispepsia), gastritis y lcera pptica (llaga en la mucosa que recubre el estmago
o el duodeno, que es la primera parte del intestino delgado). Con frecuencia vienen acompaados
de dolor abdominal, ardor de estmago, hinchazn, nusea y otros sntomas desagradables,
que pueden aliviarse neutralizando el exceso de cido o reduciendo su secrecin.
Ciertos frmacos conocidos como anticidos pueden aumentar rpidamente el pH del jugo
gstrico cuando reaccionan con el cido clorhdrico. Algunos anticidos comunes son
hidrxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de calcio, magnesio, aluminio y sodio, que
actan como bases (Bronsted-Lowry) dbiles. Las ecuaciones inicas para estos procesos
nos muestran claramente que los anticidos reducen la concentracin de iones H+(aq)
aumentando as el pH del jugo gstrico:
Ca(OH)2 (s) + 2 HCl (aq) CaCl2 (aq) + 2 H2O (l)
Ca(OH)2 (s) + 2 H+ (aq) Ca2+ (aq) + 2 H2O (l)

27 QUMICA MEDICINAL
 Mg(OH)2 (s) + 2 HCl (aq) MgCl2 (aq) + 2 H2O (l)
Mg(OH)2 (s) + 2 H+ (aq) Mg2+ (aq) + 2H2O (l)
Al(OH)3 (s) + 3 HCl (aq) AlCl3 (aq) + 3 H2O (l)

Al(OH)3 (s) + 3 H+ (aq) Al3+ (aq) + 3 H2O (l)

Ca(CO3) (s) + 2 HCl (aq) CaCl2 (aq) + CO2 (g) + H2O (l)
Ca(CO3) (s) + 2 H+ (aq) Ca2+ (aq) + CO2 (g) + H2O (l)
NaH(CO3) (s) + HCl (aq) NaCl (aq) + CO2 (g) + H2O (l)
NaH(CO3) (s) + H+ (aq) Na+ (aq) + CO2 (g) + H2O (l)
Mg2Si3O8 (s) + 4 HCl (aq) 3 SiO2 (s) + 2 H2O (l) + 2 MgCl2 (aq)
(trisilicato de magnesio)
Como cualquier otro frmaco, los anticidos pueden provocar varios efectos secundarios y
deben ser tomados con precaucin. As, el hidrxido de aluminio reduce la concentracin de
fosfatos en los fluidos corporales (por la precipitacin del fosfato de aluminio), mientras que
los carbonatos e hidrogenocarbonatos producen CO2 (con la aparicin de flatulencias y
eructos). Adems, la excesiva ingesta de iones Ca2+, Mg2+ y Na+ afecta al equilibrio de
electrolitos en el cuerpo y puede provocar desde constipados o diarreas hasta clculos renales
e insuficiencia cardaca.
Los anticidos con frecuencia se combinan
con agentes antiespumantes (polmeros
organosilcicos como la Dimeticona) que
reducen la tensin superficial de las
burbujas del gas y con alginatos. Los
antiespumantes alivian la hinchazn
abdominal provocando la formacin de
burbujas de CO2 expulsadas por
flatulencias o eructos. Los alginatos generan una capa
protectora flotante sobre el contenido del estmago que
previene el ardor debido al aumento de jugo gstrico
dirigido hacia el esfago.

c) Regulacin de la secrecin de cido

La acidez del jugo gstrico puede controlarse a nivel celular
interviniendo sobre los mecanismos bioqumicos de la produccin
de cido. As, la secrecin es provocada por la histamina (un
derivado del aminocido histidina) al unirse a los receptores
histamina-H2 en las clulas de la mucosa gstrica.
Actualmente hay dos tipos de frmacos que tratan los problemas de dispepsia:
a) Los denominados antagonistas H2, que se usan para bloquear la unin de la histamina
con el receptor H2 de la clula parietal, anulando as la accin al nivel de los citados
receptores. Por otro mecanismo, ciertas sustancias que promueven la secrecin de HCl
(la gastrina y la acetilcolina) tienen un efecto reducido cuando se bloquean los receptores
H2. De este tipo son frmacos como la ranitidina (Zantac) o la cimetidina (Tagamet), que

28 QUMICA MEDICINAL
 proporcionan un alivio temporal de los sntomas de indigestin y requieren de frecuente
administracin (incluso varias dosis al da).
b) Los antagonistas H1 o inhibidores de la bomba de protones reducen de forma
pronunciada y duradera la produccin de cido en el jugo gstrico. Son bases dbiles
lipoflicas que bloquean irreversiblemente la enzima ATPasa (H+/K+ ATPasa) que
intercambia H por potasio a ambos lados de la capa lipdica en el mecanismo de la llamada
bomba de protones (protena integral de membrana capaz de movilizar protones a travs
de la membrana de una clula, ya sea de la mitocondria o de cualquier otro compartimento
subcelular). La secrecin cida se reduce entre un 90-99% durante 24 horas, pudiendo
durar hasta tres das. De este tipo son el omeprazol (Prilosec) y el esomeprazol (Nexium).

Omeprazol y esomeprazol.
Ambos frmacos presentan la misma frmula
molecular (C17H19N3O3S) y difieren en su
estereoisomera. Debido a la presencia de tres
sustituyentes diferentes y a un par electrnico
solitario en el tomo de azufre, estos compuestos
son quirales y pueden existir como dos
enantimeros.
El omeprazol es una mezcla de ambos en proporciones equivalentes (mezcla racmica),
mientras que el esomeprazol es un enantimero individual.

Ambos enantimeros muestran similar actividad farmacolgica. En su forma original y a pH

neutro el omeprazol es una base dbil, qumicamente estable y carente de actividad inhibitoria:
es inactivo y no reacciona con la bomba de protones directamente.
Dada su baja polaridad atraviesan fcilmente las membranas celulares, entrando en los
compartimentos intracelulares que contienen HCl. En este ambiente cido, ambos
enantimeros se someten a una serie de transformaciones qumicas y producen ambos los
mismos metabolitos activos que, al unirse a la bomba de protones (enzimas), inhiben la
secrecin de cido estomacal. Este mecanismo de actuacin aumenta la eficiencia de ambos
frmacos y permite reducir la frecuencia de administracin.

29 QUMICA MEDICINAL
c) Tampones (buffers) cido-base
Si en el jugo gstrico la concentracin cida
vara considerablemente (potencias de 10 que
hace oscilar el pH en varias unidades), el pH
de otros fluidos permanece relativamente
constante. Esto se logra gracias a los
denominados tampones cido-base que son
capaces de neutralizar pequeas cantidades
de cidos y bases fuertes sin cambiar
significativamente su pH.
Cada sistema tampn contiene dos molculas o especies inicas que nicamente difieren en
un H+. Tales especies se conocen como pares conjugados cido-base, donde las especies
ms protonadas son los cidos conjugados y las menos las bases conjugadas.
As por ejemplo, el buffer de acetato contiene cido actico CH3COOH (=cido conjugado) y
anin acetato CH3COO (=base conjugada). En las disoluciones tampn ambas especies son
dbiles y coexisten en equilibrio:
CH3COOH (aq) CH3COO (aq) + H+ (aq)
(cido conjugado) (base conjugada)

base conjugada H CH 3COO H

Ka pKa = -log Ka
cido conjugado CH 3COOH
base conjugada H CH 3COO
pKa log log log H
cido conjugado CH 3COOH

[ ] CH 3COO
= + [ ]
pH pKa log
CH 3COOH
(ECUACIN HENDERSON-HASSELBALCH)

Esta ecuacin permite calcular el pH de una disolucin tampn con una composicin conocida
del cido y de la base, o la concentracin del cido o de la base conjugada en una disolucin
con un pH conocido.
As por ejemplo, si el pH = pKa entonces: [base conjugada] = [cido conjugado]
El rango de pH indica entre qu valores de acidez de una disolucin es capaz un sistema
tampn de ser eficaz (en qu intervalos de pH va a poder neutralizar la mayor cantidad posible
de cido o base fuerte sin apenas cambiar el pH de la disolucin). Este rango se fija entre
(pKa +1) y (pKa 1), que de acuerdo con la ecuacin HH implica una relacin de
concentraciones del par conjugado de 10 veces (una ser 10 veces mayor que la otra). Fuera
de este rango el buffer no funciona.

30 QUMICA MEDICINAL
d) Buffers con carbonato e hidrgenocarbonato
El principal sistema tampn del cuerpo humano es el formado por los iones
hidrgenocarbonato y el cido carbnico (es inestable en disolucin acuosa formando CO2 y
agua). El equilibrio ser:
CO2H2O (aq) HCO3 (aq) + H+ (aq) pKa1 = 6,36
cido dbil base conjugada

Si el pH es muy alto, el HCO3 puede perder el 2 protn y producir un buffer de carbonato.

El equilibrio que se produce ser:
HCO3 (aq) (aq) CO3 2- (aq) + H+ (aq) pKa2 = 10,3
cido dbil base conjugada

As pues, dependiendo del pH de la disolucin, los iones hidrgenocarbonato pueden dar

lugar a dos tipos de tampones diferentes, actuando como cido dbil (pH altos) o base dbil
(pH bajos).

Las disoluciones tampn amoniacales se usan con frecuencia en experimentos bioqumicos en los que se requieren medios
bsicos (pH muy alto).
a) Calcula el pH de una disolucin acuosa que contiene una concentracin en cloruro de amonio de 0,040 M y en
amonaco de 0,16 M.
El cloruro de amonio es una sal inica que se disocia completamente en disolucin acuosa:
NH4Cl (aq) NH4+ (aq) + Cl (aq)
0,040 M 0,040 M 0,040 M Si el pKa es 9,25 de acuerdo con la ecuacin Henderson-H.
pH = 9,25 + log(0,16/0,040) 9,25 + 0,60 = 9,85
b) Indica la/s ecuacin/es que muestran la accin tampn de la solucin en el apartado anterior cuando se aade
una pequea cantidad de HCl y cuando se aade una pequea cantidad de NaOH.
El NH3 (base conjugada) del sistema tampn neutralizar al HCl (cido fuerte). Las ecuaciones:
NH3 (aq) + HCl (aq) NH4Cl (aq)
+
NH3 (aq) + H (aq) NH4 + (aq)
De igual modo, el NH4 + (cido conjugado) del buffer neutralizar a la base fuerte NaOH:
NH4Cl (aq) + NaOH (aq) NH3 (aq) + NaCl (aq) + H2O (l)
NH4 + (aq) + OH (aq) NH3 (aq) + H2O (l)

31 QUMICA MEDICINAL
 5- Medicamentos antivirales.

Para algunas infecciones vricas, recientemente han sido desarrollados medicamentos antivirales,
mientras que para otras an se estn investigando.
(Naturaleza de las Ciencias). Colaboracin cientfica: nuestra comprensin de cmo los virus invaden
nuestros sistemas se ha perfeccionado gracias a las recientes investigaciones de la comunidad cientfica.

Comprensin:
- Los virus carecen de una estructura celular y por ello atacarlos con drogas resulta ms difcil que en el caso
de las bacterias.
- Las drogas antivirales pueden trabajar alterando el material gentico de la clula para que el virus no se
pueda multiplicar. Alternativamente, pueden evitar que los virus se multipliquen bloqueando la actividad
enzimtica dentro de la clula husped.

Aplicaciones y habilidades:
- Explicacin de las diferentes formas de accin de los medicamentos antivirales.
- Descripcin de las diferencias entre virus y bacterias.
- Explicacin de la accin del oseltamivir* (Tamiflu) y el zanamivir* (Relenza) como agente preventivo
contra los virus de la gripe.
- Comparacin de las estructuras del oseltamivir y del zanamivir.
- Discusin de las dificultades asociadas con la solucin del problema del SIDA.

a) Los virus
El descubrimiento de la penicilina y de otros antibiticos han mejorado de manera espectacular
las posibilidades de xito en el tratamiento de las infecciones bacterianas. No obstante, los
antibiticos son totalmente ineficaces frente a los virus, que presentan importantes
diferencias con las bacterias:

VIRUS BACTERIAS

32 QUMICA MEDICINAL
 - El tamao de las bacterias es hasta 100 veces
superior al de los virus. Los tamaos de los virus
individuales son intermedios entre los de las bacterias
y los de biomolculas grandes.
- Las bacterias son clulas vivas que pueden
alimentarse, excretar, crecer y multiplicarse: los virus
carecen de estructura celular y de metabolismo
propio.
- Las bacterias cuentan con una pared celular real as
como con una estructura interna; los virus tienen una
estructura ms simple que, por lo general, consiste
slo de su genoma cubierto por una envoltura protenica llamada cpside vrica.
- Los virus necesitan un husped y las bacterias pueden vivir en superficies inertes.
- Los virus invaden las clulas humanas, cambiando sus estructuras. Fuera del cuerpo
humano son muy vulnerables.
- Las bacterias son consideradas seres vivos, los virus no.
Los virus no se consideran seres vivos sino ms bien
compuestos qumicos muy complejos, que pueden
sintetizarse y aislarse en el laboratorio como formas
cristalinas.
La mayora de los virus son nucleoprotenas que contienen un
cido nucleico (ADN o ARN) rodeado por una cubierta
proteica. Esta capa (cpside) se compone de varias unidades
de protenas (capsmeros) dispuestas en estructuras
helicoidales o polidricas.

Aunque los virus pueden existir fuera de organismos vivos, no

pueden desarrollar ninguna funcin biolgica por si slos:
usan la maquinaria y el metabolismo de las clulas husped para poder multiplicarse. Para
ello, las protenas de la cpside se unen a los receptores de la superficie de la clula husped
y, o bien cruzan la membrana celular o nicamente inyectan su genoma (ARN o ADN) en el
interior de la clula. El genoma vrico es interpretado por la clula como un conjunto de
instrucciones para sintetizar protenas y cidos nucleicos, que se ensamblarn formando
nuevas copias del virus. Finalmente los virus replicados se liberan de la clula husped,
normalmente por ruptura (rompiendo la membrana celular) que destruye la clula.
La falta de una estructura y metabolismo celular hacen que los virus sean muy difciles de
atacar con frmacos. La mayora de las enfermedades vricas no tienen cura y pueden ser
tratados nicamente sus sntomas (reduccin del dolor, de la fiebre y de la probabilidad de
infecciones secundarias).

33 QUMICA MEDICINAL
Durante muchos aos la mejor defensa frente a algunos tipos de virus muy especficos ha sido
la inmunizacin por vacunacin: as el caso de la viruela, prcticamente erradicada del
panorama mundial, y otros como el sarampin y la polio cuyo nmero de casos se ha
reducido considerablemente.

b) Frmacos antivirales
En los ltimos aos se han desarrollado varios tipos de medicamentos antivirales. Al igual a
los antibiticos los medicamentos antivirales estn orientados a tipos o clases de virus
especficos.
Dado que los virus no son seres vivos no pueden ser matados por los frmacos. En su lugar
los antivirales interfieren en las diferentes fases o etapas del ciclo de replicacin del
virus:
I. Proceso de ataque del virus a la clula husped.
II. Descapsidacin (uncoating o proceso en el que se elimina la cpside viral dando
lugar a la liberacin del cido nucleico genmico del virus) y la inyeccin de ARN
o el ADN viral en la clula.
III. Biosntesis de los componentes virales por la maquinaria de la clula.
IV. Liberacin de los virus en la clula.
Durante una primera fase (I) los antivirales pueden unirse a los receptores celulares o a las
protenas de la cpside, previnindose as el ataque del virus a la clula. El desarrollo
de tales frmacos es un proceso lento y caro por lo que hasta la fecha no ha dado lugar a
ningn producto comercial.
En la segunda (II) los antivirales pueden inhibir la
descapsidacin del virus y la inyeccin del material
gentico en la clula. Esta estrategia fue la utilizada
en la elaboracin de la amantadina y la rimantidina,
frmacos diseados para el tratamiento de la gripe y
resfriado comn. S funcionan con cepas de gripe A,
pero casi todas las cepas virales de tipo B han
desarrollado resistencia a ambos frmacos,
disminuyendo en gran medida su eficacia.
La tercera fase (III): la biosntesis de los componentes
virales por la clula husped constituye un objetivo
comn de los antivirales. Se trata de imitar estructuras de
nucletidos que se parezcan a los bloques que
construyen el ARN y el ADN, pero que interfieran con las
enzimas que sintetizan dichos cidos nucleicos en ltima
instancia. Entre estos frmacos estn el aciclovir y la
zidovudina, muy eficaces frente a los virus del Herpes y
VIH, respectivamente. En la clula husped estos
frmacos se someten a una fosforilacin y producen
nucletidos no habituales que, al incorporarse de forma
errnea en las secuencias de los cidos nucleicos ARN y
ADN, provocan la formacin de enzimas inactivos que no
pueden ser usados para la replicacin de los
componentes virales.

34 QUMICA MEDICINAL
 La cuarta fase (IV) del ciclo de replicacin de los virus tambin puede ser objeto de
ataque. Frmacos como el oseltamivir (Tamiflu) y el zanamivir (Relenza), que actan
sobre el virus de la gripe (tanto de tipo A como B), previenen y evitan la liberacin de las
copias del virus en la clula inhibiendo ciertos enzimas llamados neuraminidasas. Estos
enzimas desencadenan el proceso de extensin de los virus recin formados a partir de
clulas infectadas que salen a travs de la membrana externa de la clula husped.
La inhibicin de las neuraminidasas mantiene a los virus atrapados dentro de la clula y
ralentiza la propagacin hacia el resto del cuerpo.

Comparativa de estructuras de osetalmivir y zanamivir:

Ambos frmacos atacan a los mismos enzimas y sus estructuras presentan muchas
similitudes, como puede verse:

Ambos contienen anillos de seis tomos, con tres carbonos quirales cada uno (tomos
enlazados a cuatro sustituyentes diferentes). No obstante, las cadenas laterales presentan
distintos grupos funcionales que afectan significativamente a sus propiedades farmacolgicas.
En particular, la presencia de un grupo ster hace al osetalmivir inactivo en su forma original.
El grupo ster ser hidrolizado en el organismo hasta un grupo carboxilo, produciendo as un
metabolito activo con una actividad antiviral muy mejorada.

La molcula de zanamivir tiene un grupo carboxlico en su estructura por lo que ya es activo

en su forma original.
Ambos frmacos son usados en muchos pases para el tratamiento y prevencin de la gripe
mostrando diferentes grados de eficacia frente a las distintas cepas de virus gripales,
incluyendo el potencialmente letal H1N1 (gripe porcina) y el H5N1 (gripe aviar).
A lo largo de los aos algunas cadenas virales han desarrollado una resistencia significativa
al osetalmivir mientras que para el zanamivir los casos de resistencia son muy raros.

35 QUMICA MEDICINAL
c) VIH y SIDA.
A pesar de los progresos en las terapias antivirales muchos virus usan mtodos muy variados
para evitar la accin de los frmacos y la respuesta inmunolgica de los organismos
husped. Uno de ellos, el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) es el responsable
del Sndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA, que se caracteriza por provocar
fallos progresivos en el sistema inmunolgico y por la oportuna aparicin de infecciones y
cnceres.
- Debido a su rpido ciclo de replicacin y a su alta
velocidad de mutacin (el VIH puede producir hasta
1010 nuevas copias por da) a menudo est presente
en varias modificaciones dentro del mismo organismo.
- Adems, el VIH infecta a las mismas clulas (ciertos
tipos de linfocitos o de leucocitos) que son los
responsables de la lucha contra las infecciones
virales y bacterianas.
- Finalmente el VIH es capaz de incorporarse al DNA
de la clula husped, donde puede permanecer en Linfocitos T infectados por VIH (rojo)
estado latente durante muchos aos.
Tal comportamiento hace que sea muy difcil erradicar el VIH as como prevenir su
multiplicacin para infectar otras clulas.
El VIH pertenece a la clase de los retrovirus, pues utilizan la enzima de transcripcin
inversa (llamada transcriptasa inversa, transcriptasa reversa o retrotranscriptasa). Esta
enzima est implicada en la transcripcin de cadenas simples de ADN en ARN de una sola
hebra. La enzima es capaz de convertir el ARN en ADN, inverso al habitual ADN ARN.
Esta es la razn de la denominacin retrovirus: que la enzima es capaz de revertir la
transcripcin normal. Una vez que se ha pasado de ARN monocatenario a ADN, se inserta
dentro del ADN propio de la clula infectada
Como la retrotranscriptasa es usada slo por los retrovirus su inhibicin no afecta a las clulas
normales, pero s que reduce significativamente la capacidad de los virus para multiplicarse.
Ciertos antivirales como la zidovudina usan esta tcnica para combatir el SIDA y prevenir la
transmisin del VIH (por ejemplo de madres a hijos durante el parto); no obstante, no consigue
eliminar el VIH completamente, permitiendo que el virus llegue a ser resistente a este frmaco
con el tiempo. Por ello la zidovudina es usada con frecuencia combinada con otros inhibidores
de la transcriptasa inversa que frenan el desarrollo de la resistencia e incrementan la eficiencia
del tratamiento frente al VIH y al SIDA.
El control y tratamiento del VIH/SIDA se complica an ms por la falta de asistencia sanitaria,
por una educacin deficiente y por ciertas cuestiones socioculturales. En muchos pases el
coste del tratamiento anti-retroviral es superior a la renta media de los pacientes, mientras que
los gobiernos proporcionan poco o ningn apoyo financiero a las personas infectadas.
Una proporcin importante de las personas VIH-positivas no son conscientes de su infeccin:
no piden ayuda mdica y continan desarrollando la enfermedad. La medida preventiva ms
eficaz frente a la enfermedad, el uso de condones, es rechazada en ciertas sociedades por
razones econmicas o religiosas. Al mismo tiempo, el uso de drogas, la prostitucin y los
contactos sexuales espordicos tambin incrementan el riesgo de transmisin del VIH y del
36 QUMICA MEDICINAL
SIDA. Adems, los pacientes de SIDA o con VIH suelen ser estigmatizados sufriendo
discriminacin (desde evitarlos hasta llegar a la violencia fsica). Todos estos factores
contribuyen a la pandemia global de VIH/SIDA, que ya afecta a 35 millones de personas en
todo el mundo. Desde su descubrimiento, en torno a 1980, se estima que el VIH ha matado a
30 millones de personas.

La cada de la dcada de los 90

es debida a la pandemia de VIH

37 QUMICA MEDICINAL
 6- Impacto ambiental de algunos medicamentos.

La sntesis, aislamiento y administracin de medicamentos pueden tener un efecto sobre el ambiente.

(Naturaleza de las Ciencias). Implicaciones ticas y riesgos y problemas: la comunidad cientfica debe
considerar tanto los efectos secundarios de las medicinas en el paciente, como los efectos secundarios del
desarrollo, produccin y uso de los medicamentos sobre el ambiente (es decir, eliminacin de residuos
nucleares, disolventes y residuos de antibiticos).

Comprensin:
- Residuos de alto nivel (HLW) son aquellos que liberan gran cantidad de radiacin ionizante durante mucho
tiempo.
- Residuos de bajo nivel (LLW) son aquellos que liberan pequeas cantidades de radiacin ionizante durante
poco tiempo.
- La resistencia a los antibiticos se produce cuando los microorganismos se vuelven resistentes a los
antibacterianos

Aplicaciones y habilidades:
- Descripcin del impacto ambiental de la eliminacin de los residuos de medicina nuclear.
- Discusin de los aspectos medioambientales relacionados con los disolventes sobrantes.
- Explicacin de los peligros de los residuos de antibiticos, de la eliminacin inapropiada de drogas y los
residuos animales, y del desarrollo de resistencia a los antibiticos.
- Discusin de los conceptos bsicos de los procesos de la qumica ecolgica (qumica sostenible).
- Explicacin de cmo la qumica ecolgica se us para desarrollar el precursor para el Tamiflu
(oseltamivir).

a) Los residuos mdicos y el medio ambiente

Durante muchos aos el impacto ambiental de los residuos mdicos ha sido casi ignorado,
pues los cientficos se centraron en el debido a otros contaminantes ya conocidos generados
por los sectores agrcola e industrial.
Muchos compuestos farmacolgicamente activos Xenobiticos ambientales
(PACs-pharmacologically active compounds) usados en La palabra xenobitico se aplica a
estudios mdicos y bioqumicos no se han tratado como compuestos cuya estructura qumica en
txicos potenciales y han sido con frecuencia liberados al la naturaleza es poco frecuente o
medio ambiente; as, se ha detectado que la exposicin inexistente: compuestos sintetizados
prolongada a determinados PACs ha provocado cambios en por el ser humano en el laboratorio.
el metabolismo y desarrollo de algunos organismos: la Junto con los productos industriales,
liberacin sin control de antibiticos al ambiente ha estos xenobiticos incluyen varios
provocado el desarrollo de bacterias resistentes mientras PACs como antibiticos, analgsicos,
que otros frmacos pueden actuar como alteradores frmacos de quimioterapia, esteroides,
desinfectantes y hormonas. La mayora
endocrinos aumentando el riesgo de cncer y de
de los PACs pasan fcilmente a travs
alteraciones y trastornos reproductivos en humanos y otros de las plantas de tratamiento de aguas
animales. residuales que no estn diseadas para
Otro tipo de contaminantes ambientales son los materiales gestionar estos contaminantes. Slo en
2012 fueron liberados al medio
radiactivos usados en tratamientos y diagnsticos mdicos.
ambiente ms de un milln de
Aunque la actividad de estos materiales normalmente es
toneladas de PACs.
muy baja, al desecharse normalmente como residuos
comunes suman su actividad a la de los niveles de radiacin de los ecosistemas locales. De

38 QUMICA MEDICINAL
este modo, ciertos radioistopos pueden acumularse en exceso amplificando su efecto y
aumentando el riesgo de exposicin radiactiva para los seres vivos.
La produccin, almacenamiento y distribucin de los frmacos tambin contribuye a la
contaminacin ambiental mediante la liberacin de gases de efecto invernadero, sustancias
destructoras del ozono y otros txicos, incluyendo productos sobrantes (disolventes y otros
biolgicamente activos) de la sntesis orgnica. Los efectos negativos se pueden reducir en
gran manera introduciendo procesos industriales sostenibles tambin conocidos como
qumica verde.

b) La resistencia a los antibiticos

El uso tan extendido de la penicilina y de otros antibiticos en la segunda mitad del siglo XX
fue la causa del desarrollo de la resistencia a los antibiticos en muchas cepas de bacterias
dainas; como resultado, la eficiencia de
los antibiticos tradicionales frente a
enfermedades comunes ha disminuido de
significativamente, por lo que los
cientficos necesitan crear nuevos
frmacos para combatir las infecciones
bacterianas.
Esta bsqueda, no obstante, se vuelve
cada vez ms difcil, pues las bacterias
evolucionan constantemente y se vuelven
resistentes cada vez a un mayor nmero
de antibiticos.
La resistencia a los antibiticos de las bacterias puede deberse a varios factores: exceso de
prescripcin de antibiticos, cumplimiento parcial de los tratamientos, uso de antibacterianos
en la agricultura y la eliminacin inadecuada de desechos antibacterianos en hospitales e
industrias farmacuticas. En todos los casos la exposicin a niveles bajos de antibiticos
permite a algunas bacterias sobrevivir y mutar, desarrollando la capacidad para tolerar cada
vez mayores concentraciones de frmacos. Tales bacterias pasan su resistencia a otras
generaciones nuevas, reemplazando progresivamente a las cepas no resistentes. Este
proceso puede tener lugar tanto en pacientes individuales como en el medio ambiente. En
este ltimo caso, la exposicin a agentes antibacterianos aumenta la resistencia a los
antibiticos de toda la poblacin bacteriana.
En las ltimas dos dcadas, el uso de antibiticos en la agricultura casi se ha duplicado,
contribuyendo con casi el 50% del consumo global. Aunque esta prctica genera una mayor
produccin y una reduccin de precios en la produccin agrcola, tambin es la principal fuente
de residuos de antibiticos en el medio ambiente. Se suelen usar en animales sanos para
prevenir enfermedades infecciosas y promover el crecimiento del ganado. Dado que los
antibiticos nunca son totalmente metabolizados en los organismos animales, un porcentaje
importante de cada frmaco es expulsado en su forma original y liberado al agua o absorbido
por otros organismos. Algunos de estos antibiticos sern consumidos por los humanos en la
carne, en los productos lcteos y en el agua. De este modo se acelera el desarrollo de la
resistencia bacteriana.

39 QUMICA MEDICINAL
 Restricciones en el uso de antibiticos
A pesar de que en las ltimas dcadas el uso de antibiticos en el medio agrcola ha sido
prohibido en la Unin Europea y en otros pases, estas medidas no tienen efectos inmediatos
en la resistencia bacteriana en humanos, pues varias dcadas de exceso en el uso han
debilitado en exceso los sistemas inmunolgicos.
Parece obvio pues, que los tratamientos antibiticos deberan estar restringidos a los casos
de infeccin bacteriana ms severos y el uso de frmacos antibacterianos no mdicos
deberan prohibirse completamente. De igual modo, debe reducirse la cantidad de antibiticos
desechados en hospitales y en las industrias farmacuticas, debiendo procesarse los residuos
antes de ser liberados al medio ambiente. Adems la produccin de nuevos frmacos
antibacterianos debe realizarse bajo un control muy estricto para prevenir el desarrollo de la
resistencia antibitica.

c) Los residuos nucleares (LLW y HLW).

Muchos tratamientos mdicos conllevan el uso de radioistopos (istopos inestables de

ciertos elementos que experimentan desintegracin radiactiva espontnea). Algunos se
suministran a los pacientes como frmacos (disueltos en agua o de administracin directa)
mientras que otros son usados en equipamientos mdicos como fuente de radiacin; adems,
durante su uso mdico entran en contacto con otros materiales que acabarn siendo
radiactivos. Tanto unos como otros generan desechos nucleares que debern ser eliminados
de acuerdo con procedimientos muy especiales.

La mayora de los radioistopos usados en hospitales y centros

de investigacin mdica presentan muy baja actividad y perodos
de vida media muy cortos. Los residuos que contienen estos
radioistopos se denominan residuos de bajo nivel (LLW), y
suelen ser jeringuillas, utensilios pequeos, bastoncillos, papel y
prendas protectoras. Tienen un impacto ambiental muy limitado
por lo que suelen ser incinerados. Algunos tipos de LLW, como
ciertas disoluciones concentradas de radioistopos, deben ser
almacenados durante das o semanas en contenedores hasta
que la mayora de los radioistopos hayan perdido la mayor parte de su actividad, llegando a
niveles inferiores a los lmites de seguridad.

Los equipamientos mdicos de radioterapia pueden contener

grandes cantidades de istopos radioactivos, como el Co-60 o el
Cs-137, que permanecen activos durante muchos aos
produciendo muy altos niveles de radiacin ionizante. Aunque los
dos citados estn clasificados como LLW, no pueden liberarse al
medio ambiente y deben ser reciclados o almacenados en
depsitos subterrneos.

Los residuos de alto nivel (HLW) se producen en los reactores nucleares y suelen contener
una mezcla de productos de fisin nuclear. Estos radioistopos presentan o bien una vida
media muy grande (desde dcadas hasta billones de aos) o son muy activos aunque su vida
media sea corta. Cuando en nivel de actividad de los HLW disminuye pueden ser reutilizados
40 QUMICA MEDICINAL
aunque no en su totalidad. Los residuos resultantes se suelen fundir con vidrio (vitrificacin)
o son inmovilizados con ciertos minerales (Synroc o tecnologa Synthetic rock) produciendo
materiales slidos resistentes al agua y qumicamente estables. Estos materiales se
introducen en cilindros metlicos y, recubiertos de hormign, se almacenan en depsitos
subterrneos en lugares geolgicamente estables.

El tratamiento, transporte y eliminacin de los desechos nucleares presentan serios riesgos

de posibles fugas de radioistopos al medio ambiente. En dosis elevadas la radiacin
ionizante es nociva para todo tipo de organismos vivos, pues causan grandes daos celulares
y genticos. Bajas dosis pueden incrementar el nmero de mutaciones y la probabilidad de
desarrollarse ciertas enfermedades como el cncer, defectos en los recin nacidos y variados
desrdenes reproductivos. Adems, la radiacin ionizante debilita el sistema inmunolgico
mediante la activacin de la apoptosis (o muerte celular programada) en los linfocitos y en
las clulas de divisin rpida de la mdula sea. Como resultado, los organismos expuestos
a la radiacin contraen ms fcilmente enfermedades infecciosas.

Los efectos de la radiacin ionizante y de otros contaminantes ambientales pueden ser

acumulativos. As, los desechos de materiales radiactivos unidos a desechos antibiticos
pueden aumentar la velocidad de mutacin en las bacterias y acelerar el desarrollo de cepas
resistentes a frmacos.

d) Productos de desecho de las industrias farmacuticas.

Muchos frmacos se producen a escala industrial usando una gran variedad de procesos
tcnicos. La mayora de estos procesos conllevan el uso de productos qumicos txicos, cuyos
residuos debern ser reciclados al finalizar la sntesis. Los disolventes orgnicos usados en
la industria farmacutica constituyen una parte importante de los residuos qumicos. La
mayora de los disolventes son txicos para los organismos vivos, afectando principalmente a
los sistemas nervioso y respiratorio, aunque tambin a algunos rganos internos (hgado y
riones) y a los rganos reproductores. Algunos disolventes como el benceno (C6H6) y el
cloroformo (CH3Cl) incrementan el riesgo de padecer cncer en humanos y otros animales.
Adems, muchos disolventes son fcilmente inflamables contribuyendo sus vapores al efecto
invernadero.

Los disolventes clorados como el tetracloruro de carbono (CCl4), el

cloroformo (CH3Cl), el diclorometano (CH2Cl2), el tricloroeteno
(Cl2C=CHCl) y el tetracloroeteno (Cl2C=CCl2) presentan riesgos
medioambientales muy especficos. Debido a las bajas entalpas de los
enlaces CCl, estos compuestos actan como agentes destructores de la
capa de ozono, contribuyendo a la formacin del smog fotoqumico en
las grandes ciudades industriales. Algunos disolventes clorados adems
son muy poco biodegradables pudiendo acumularse en las aguas
subterrneas y causar daos medioambientales a largo plazo.

La eliminacin de residuos de disolventes clorados es un proceso caro y

complejo. Los compuestos que contienen cloruros no pueden ser
incinerados junto con el resto de desechos orgnicos dado que su

41 QUMICA MEDICINAL
combustin incompleta puede producir fosgeno (COCl2), muy txico, y dioxinas. Para disminuir
la produccin de tales subproductos los disolventes clorados deben ser oxidados a altas
temperaturas o reciclados por destilacin.

e) La qumica ecolgica (qumica verde o qumica sostenible).

La eficacia de los procedimientos de sntesis en la qumica tradicional se mide en trminos de
produccin del producto y coste de las materias primas. Por el contrario, el objetivo principal
de la qumica verde es reducir el impacto medioambiental de los procesos tcnicos
minimizando el uso y la generacin de productos qumicos peligrosos. Son prcticas comunes
de la qumica ecolgica llevar a cabo reacciones en medios acuosos o libres de disolventes,
el uso de materiales de partida renovables, condiciones de reaccin suaves y la reutilizacin
de cualquier subproducto formado durante la sntesis.

La economa atmica (atom economy)

Es uno de los principios fundamentales de la Qumica Verde. Implica que los mtodos de
sntesis debern disearse de manera que incorporen al mximo, en el producto final, todos
los materiales usados durante el proceso.
Este concepto expresa la eficacia de un
proceso de sntesis como la relacin entre la
masa molecular del producto buscado
aislado y la suma de todas las masas
moleculares de las sustancias empleadas (reactivos, catalizadores, solventes, etc.).

42 QUMICA MEDICINAL
No se debe confundir %rendimiento con %economa atmica:

43 QUMICA MEDICINAL
Otro campo importante de la qumica verde es el uso de la biotecnologa y de la
bioingeniera en la sntesis orgnica. Las reacciones bioqumicas catalizadas con
enzimas son muy selectivas, eficaces y tienen lugar en condiciones suaves y disoluciones
acuosas. Al igual que la penicilina, muchos frmacos o sustancias
intermedias se pueden producir a partir de materias renovables
mediante organismos modificados genticamente. Uno de estos
intermedios, el cido siqumico (o shikmico), es el precursor del
medicamento antiviral oseltamivir o Tamiflu.
Durante muchos aos el cido siqumico se extrajo del ans estrellado
chino en un largo proceso que duraba un ao. La necesidad de
mayores cantidades de Tamiflu llev a la tecnologa de la biosntesis
moderna a producirlo a escala industrial modificando genticamente
la bacteria E. Coli.
El uso industrial de productos naturales en la produccin de frmacos ha acarreado problemas
ecolgicos y sociales como la extincin de algunas especies de plantas o el incremento
abusivo del precio de determinados alimentos. De igual modo, algunas sustancias
consideradas no txicas para el medio ambiente requieren para su produccin del uso de
procesos qumicos que demandan elevado consumo energtico.

44 QUMICA MEDICINAL