Sie sind auf Seite 1von 12

PAPER MATEMTICAS on/off toggles wired together like

transistors in an electronic gadget.

IN A FEW MONTHS A SMALL GROUP OF


VOLUNTEERS will gulp down billions of tiny,
toxin-gobbling contraptions to cure a
crippling disease. The devices are not made
from the usual machine parts of metal, wire
or plastic. They are rebuilt organisms:
bacteria, reconstructed from the inside out
to perform an intricate feat of medical care.

En pocos meses un pequeo grupo de


Researchers working at Synlogic, a voluntarios tomarn miles de millones de
Cambridge, Mass., biotechnology start-up, minsculos artefactos txicos para curar
will hand patients daily doses of a pill or a una enfermedad incapacitante. Los
drink loaded with billions of Escherichia dispositivos no estn hechos de las partes
coli bacteria. These kinds of microbes usuales de la mquina de metal, alambre o
typically bustle about our innards, plstico. Son organismos reconstruidos:
occasionally causing infections but bacterias, reconstruidas de adentro hacia
generally living innocuous lives. What afuera para realizar una hazaa intrincada
makes these particular E. coli different is del cuidado mdico.
that scientists have revamped chunks of Los investigadores que trabajan en
their DNAgenetic instructions that tell the Synlogic, una empresa de biotecnologa de
microbes what to doto transform these Cambridge, Massachussets, entregarn a
tiny cells into engines relentlessly driven to los pacientes dosis diarias de una pldora o
devour poisonous loads of ammonia in una bebida cargada con miles de millones
patients bodies. de bacterias Escherichia coli. Estos tipos de
microbios tpicamente revolotean alrededor
de nuestras entraas, ocasionalmente
causando infecciones pero generalmente
viviendo vidas inocuas. Lo que hace
The patients have urea cycle disorder
diferente a estos E. coli es que los
(UCD), a liver enzyme deciency that can
cientcos han modicado fragmentos de
kill newborns and make adults sick. They
sus instrucciones genticas de ADN que
are born with a faulty gene that produces
dicen a los microbios qu hacer:
defective enzymes unable to break down
transformar estas minsculas clulas en
the nitrogen in high-protein foods such as
motores impulsados sin descanso para
meat, eggs and cheese. Normal enzymes
devorar cargas venenosas de amonaco en
turn excess nitrogen into a chemical called
los cuerpos de los pacientes.
urea, which gets peed away. But for those
with the genetic disorder, the excess Los pacientes presentan un trastorno del
nitrogen does not leave the body. Instead it ciclo de la urea (UCD), una deciencia de
generates toxic levels of ammonia that las enzimas hepticas que puede matar a
accumulate in circulating blood and inict los recin nacidos y enfermar a los adultos.
havoc when they hit the brain. Nacen con un gen defectuoso que produce
enzimas defectuosas incapaces de
descomponer el nitrgeno en alimentos
Synlogics engineered bacteria will guzzle ricos en protenas como carne, huevos y
extra ammonia. Gut bacteria take in small queso. Las enzimas normales convierten el
amounts of ammonia already, using its exceso de nitrgeno en un producto
nitrogen for growth. The retrot from qumico llamado urea, que se orina. Pero
scientists gives the microbes a new genetic para aquellos con el desorden gentico, el
circuit, a series of genes and regulatory exceso de nitrgeno no sale del cuerpo. En
bits of DNA such as volume controls and su lu2gar, genera niveles txicos de
amonaco que se acumulan en la sangre increase potency or to extend or reduce the
circulante y produce estragos en el cerebro. time of activity, and they can be turned
down so that they become safer. Bacterias
Las bacterias manipuladas por Synlogic van
natural ability to sense and respond to their
a consumir amonaco extra. Las bacterias
environment also makes them target-
del intestino toman pequeas cantidades
specic: they can be programmed to
de amonaco, usando su nitrgeno para su
release a therapeutic substance only when
crecimiento. El retroceso de los cientcos
at the site of disease. This selective action
da a los microbios un nuevo "circuito"
may avoid the side effects typical of pills
gentico, una serie de genes y reguladores
that act throughout the body.
pequeos de ADN como controles de
volumen e interruptores de encendido /
apagado conectados como transistores en
The bacteria also may be able to replenish
un aparato electrnico.
themselves within the human body,
something no pill can do. They must still
pass safety tests, and researchers
acknowledge that they must show that
Wedged into the ordinary E. coli s their genetically en- hanced bugs will not
genome, the circuit replaces the get unleashed dangerously into the
bacteriums normally slow ammonia environment.
consuming mechanism with a supercharged
version, an ammonia-gobbling beast that
switches on when it senses the low oxygen
levels characteristic of the human gut.

Ingresado el genoma a una E. coli


If Synlogics genetically altered bugs can ordinaria, el circuito sustituye el lento
gorge on ammonia in humans as they have mecanismo de absorcin de amoniaco de la
in tests with mice, then tossing down the bacteria con una versin sper mejorada,
bacterial concoction every day for the rest una bestia que devora el amonaco que se
of their lives may enable UCD sufferers to enciende cuando detecta los bajos niveles
survive practically symptom-free. The de oxgeno caractersticos del intestino
amplied bacteria will cure a devastating humano.
genetic disease, arising in more than 100
new patients a year in the U.S., for which
there is not now an adequate remedy. Si las bacterias genticamente alteradas
Weve replaced a missing physiological pueden absorber amoniaco en humanos
function with a whole new kind of therapy, como lo hicieron en las pruebas con
says Paul Miller, Synlogics chief scientic ratones entonces tomando la mezcla de
officer. Its an amazingly powerful way to bacterias todos los das por el resto de sus
attack disease. Millers company is vidas pueden permitir a los enfermos de
crafting similar circuits against more UCD sobrevivir prcticamente sin sntomas.
common illnesses such as irritable bowel Las bacterias amplicadas curarn una
disease, inammatory and immune enfermedad gentica devastadora, que
disorders, and even cancer. surge ms de 100 nuevos pacientes al ao
en los Estados Unidos y para la cual no
existe ahora un remedio adecuado. "Hemos
reemplazado una funcin siolgica que
falta con un nuevo tipo de terapia", dice
Paul Miller, director cientco de Synlogic.
Transformed bacteria have a key "Es una forma increblemente poderosa de
advantage over more typical drugs, which atacar la enfermedad". La compaa de
are chemical-based pills where the only Miller est elaborando circuitos similares
thing doctors can change is the dose. The contra enfermedades ms comunes como
bacterial circuits can be easily ne-tuned to la enfermedad del intestino irritable, los
trastornos inamatorios y inmunolgicos, e professor of medical engineering at the
incluso el cncer. Massachusetts Institute of Technology and
a leading researcher in the eld. Human
cells, for instance, have been tted with
Las bacterias transformadas tienen una enhanced DNA circuits to pump insulin into
ventaja clave sobre los medicamentos ms the bloodstream more precisely than daily
tpicos, que son pastillas basadas en injections for diabetics.
productos qumicos, donde la nica cosa
Salmonella the bacterium associated
que los mdicos pueden cambiar es la
with food-poisoning outbreakshas been
dosis. Los circuitos bacterianos pueden
rejiggered to sneak up on cancer cells and
ajustarse fcilmente para aumentar la
unload a cargo of toxic drugs. The DNA-
potencia o extender o reducir el tiempo de
circuit approach can also diagnose disease:
actividad, y se pueden bajar para que se
researchers in Boston recently redesigned a
vuelvan ms seguros. La habilidad natural
microbe to alert doctors to early sepsis
de las bacterias para percibir y responder a
infections brewing in the blood of
su entorno tambin las hace especcas de
hospitalized patients. Existing tests rarely
cada objetivo: pueden programarse para
pick up the problem until patients are much
liberar una sustancia teraputica slo
sicker and hard to treat.
cuando estn en el sitio de la enfermedad.
Esta accin selectiva puede evitar los The new technology has the potential to be
efectos secundarios tpicos de las pldoras transformative not just for bacteria but for
que actan en todo el cuerpo. medicine itself. Biomedicine sits on the
cusp of a new revolution in medical care,
Las bacterias tambin pueden ser capaces
says Wendell Lim, director of the Center for
de reponerse dentro del cuerpo humano,
Systems and Synthetic Biology at the
algo que ninguna pldora puede hacer.
University of California, San Francisco.
Todava deben pasar pruebas de seguridad,
Microbial and human cells are becoming
y los investigadores reconocen que deben
versatile therapeutic engines. It was not
demostrar que sus insectos genticamente
always such a rosy picture, however.
mejorados no se liberarn peligrosamente
en el medio ambiente.

The Food and Drug Administration has


given Synlogic the go-ahead to try the
therapy in people this year because the
strain of E. coli being used in the UCD
therapy has long been safely prescribed as
an oral probiotic to treat inammatory
bowel disease. If the human tests pan out, La Administracin de Alimentos y
the companys therapy-in-a-germ will Medicamentos ha dado a Synlogic el visto
represent the rst clinical application to bueno para probar la terapia en las
emerge from a relatively new branch of personas este ao debido a que la cepa de
genetic engineering called synthetic E. coli que se utiliza en la terapia UCD ha
biology. sido prescrita con seguridad como un
probitico oral para tratar la enfermedad
intestinal inamatoria. Si las pruebas
The eld rides on advances in manipulating humanas se desarrollan, la terapia de la
DNA, giving scientists new laboratory tools compaa en un germen representar la
to link stretches of DNA together and primera aplicacin clnica a emerger de una
produce effects more powerful than simply rama relativamente nueva de la ingeniera
changing one gene. Synthetic biology is gentica llamada biologa sinttica.
now producing some impressive
accomplishments, says James Collins, a El campo reside en los avances en la
manipulacin del ADN, dando a los
cientcos nuevas herramientas de different parts t together and worked in
laboratorio para vincular los tramos de ADN real life. Things that looked good in a test
y producir efectos ms poderosos que tube fell apart when tried in a real cell or
simplemente cambiar un gen. "La biologa animal. When synthetic biology got started,
sinttica est produciendo algunos logros there was a lot of early hype, Collins
impresionantes", dice James Collins, admits.
profesor de ingeniera mdica en el
But beginning about 17 years ago, he and
Massachusetts Institute of Technology y un
like-minded biologists, fueled by ad vances
investigador lder en el campo. Las clulas
in se quencing and synthesizing DNA, have
humanas, por ejemplo, se han equipado
been employing the newly discovered
con circuitos mejorados de ADN para
genes and other DNA elements as
bombear la insulina al torrente sanguneo
interchangeable components to design and
con ms precisin que las inyecciones
build medical applications that actually
diarias para diabticos.
work outside a glass dish.
La salmonela -la bacteria asociada con los
Part of the change has come from scientists
brotes de intoxicacin alimentaria- ha sido
with a bent for tinkering like engineers.
reestructurada para colarse furtivamente
Theres been a convergence of new ideas
en las clulas cancerosas y descargar una
in the past few years thats driving the
carga de drogas txicas. El enfoque del
eld, says Jeff Hasty, who co-directs the
circuito de ADN tambin puede diagnosticar
BioCircuits Institute at the University of
la enfermedad: los investigadores de
California, San Diego. Hasty started his
Boston recientemente redisearon un
science career 20 years ago with a Ph.D. in
microbio para alertar a los mdicos sobre
physics. Only partly joking, he describes
las infecciones de sepsis tempranas que se
himself now as a hybrid
producan en la sangre de los pacientes
computational/molecular biologist.
hospitalizados. Las pruebas existentes rara
Synthetic biology is populated with folks
vez captan el problema hasta que los
such as Hasty, who embrace an engineers
pacientes estn mucho ms enfermos y
inclination to make stuff, he says.
difciles de tratar.
Much as an electrical engineer uses
La nueva tecnologa tiene el potencial de
conductors, resistors and capacitors to
ser transformadora no slo para las
create new electrical devices, Collins says,
bacterias, sino para la medicina en s. "La
we put together the components of
biomedicina se encuentra en la cspide de
biologygenes, proteins, RNA, transcription
una nueva revolucin en la atencin
factors and other DNAto create a
mdica", dice Wendell Lim, director del
particular function. Collins notes that
Centro de Sistemas y Biologa Sinttica de
electronic gadgets are useful models for
la Universidad de California en San
understanding genetic circuits. Consider an
Francisco. "Las clulas microbianas y
air conditioner thermostat. It senses an
humanas se estn convirtiendo en motores
inputwarming air temperatureand
teraputicos verstiles". Sin embargo, no
responds with an output turning on the
siempre fue una imagen tan atractiva.
AC. When the air is cooled, the thermostat
switches the machine off. Single-cell
microorganisms such as bacteria survive in
a similar way. Ever alert to an in put, say,
the presence of a competing germ, a
bacterium responds with an output,
secreting a natural antibiotic to kill its
ENGINEERING BIOLOGY enemy.

FOR THE PAST 40 YEARS SCIENTISTS have


used genetic engineering to discover and
manipulate genes to reveal the intricate
machinery that rules all life. But they were
limited in their understanding of how the
microorganismos monocelulares como las
bacterias sobreviven de manera similar.
INGENIERA EN BIOTECNOLOGA
Siempre alerta a una entrada, por ejemplo,
Durante los ltimos 40 aos los cientcos a la presencia de un germen competitivo
han utilizado la ingeniera gentica para una bacteria responde con una salida,
descubrir y manipular los genes para secretar un antibitico natural para matar a
revelar la intrincada maquinaria que rige su enemigo.
toda la vida. Pero estaban limitados en su
comprensin de cmo las diferentes partes
encajan y trabajan en la vida real. Las
cosas que se vean bien en un tubo de
ensayo se derrumbaban cuando se prob
en una clula real o un animal. Cuando se The circuit builders of synthetic biology
inici la biologa sinttica, hubo un montn separated from straight genetic engineers
de bombo temprano, Collins admite. as a result of coincidental insights by
Collins and another research team. In 2000
Pero hace 17 aos, l y los bilogos de
Collinss lab, which was then at Boston
ideas anes, impulsados por los avances en
University, reported making a genetic
secuenciar y sintetizar el ADN, han estado
toggle switch, one of two synthetic gene
utilizando los genes recin descubiertos y
networks published in Nature in January of
otros elementos de ADN como
that year. The twin reports (the other was
componentes intercambiables para disear
from a group at Princeton University) are
y construir aplicaciones mdicas que
generally cited as launching synthetic
realmente trabajan fuera de un plato de
biology because they showed that we
vidrio.
could take parts of cells and link them
Parte del cambio ha provenido de los together to generate a novel circuit the way
cientcos con intenciones de trabajar an engineer might, Collins says.
como ingenieros. "Ha habido una
convergencia de nuevas ideas en los
ltimos aos que est impulsando el (It is no coincidence that, at the time, he
campo", dice Jeff Hasty, que co-dirige el was surrounded by circuits. He was running
BioCircuits Institute de la Universidad de a bioengineering lab that was designing
California en San Diego. Hasty inici su mechanical limbs for the disabled. Today
carrera cientca hace 20 aos con un Ph.D. Collins works at synthetic biology facilities
en fsica. Slo en parte bromeando, se in three different institutions in the
describe a s mismo ahora como un "hbrido Cambridge area. And he has trained about
computacional / bilogo molecular." La two dozen scientistsamong them Hasty
biologa sinttica est poblada de gente who now have their own operations.)
como Hasty, que abrazan la inclinacin de
un ingeniero a "hacer cosas", dice. In the years following the rst primitive
DNA-based switches, the still small
"Al igual que un ingeniero elctrico utiliza community of synthetic biologists entered
conductores, resistencias y condensadores into a can-you-top-this competition, cooking
para crear nuevos aparatos elctricos", dice up increasingly complex circuits that
Collins, "reunimos los componentes de la harnessed cells natural sense-and-respond
biologa, genes, protenas, ARN, factores de behavior. As we went along, we learned,
transcripcin y otro ADN para crear una more than we rst realized, how remarkably
funcin particular". Collins seala que los versatile the cell is, U.C.S.F.s Lim says. He
aparatos electrnicos son modelos tiles describes the cells as adaptable automotive
para entender los circuitos genticos. chassis into which re searchers can swap
Considere un termostato del different genetic en gines to carry out
acondicionador de aire. Detecta una therapeutic functions.
temperatura del aire de entrada-
calentamiento-y responde con una salida-
activando la CA. Cuando el aire se enfra, el
termostato apaga la mquina. Los
One of the rst commercial applications Describe las clulas como "chasis"
emerged in 2006 from scientists led by Jay automotriz adaptable en el que los
Keasling of the University of California, investigadores pueden intercambiar
Berkeley. Backed with a $42.6-million grant diferentes genes genticos para llevar a
from the Bill & Melinda Gates Foundation, cabo funciones teraputicas.
Keaslings lab refashioned the metabolic
Una de las primeras aplicaciones
pathways of ordinary bakers yeast with
comerciales surgi en 2006 de los
lab-designed circuitry that turned sugar
cientcos dirigidos por Jay Keasling de la
molecules into a critical ingredient for
Universidad de California en Berkeley. Con
making the malaria drug artemisinin.
el respaldo de una donacin de 42,6
millones de dlares de la Fundacin Bill y
Melinda Gates, el laboratorio de Keasling
modic las vas metablicas de la
levadura de panadera con circuitos
diseados por el laboratorio que
convirtieron las molculas de azcar en un
Los constructores de circuitos de biologa ingrediente crtico para artemisinina.
sinttica se separaron de los ingenieros
genticos convencionales como resultado
de las ideas coincidentes de Collins y otro
equipo de investigacin. En el ao 2000, el
laboratorio de Collins, que entonces se
encontraba en la Universidad de Boston,
report hacer un "interruptor" gentico,
Previously, the precursor molecule for
una de las dos redes de genes sintticos
manufacturing the drug was extracted by
fueron publicado en Nature en enero de ese
hand from sweet wormwood plants native
ao. Los informes simultneos (el otro era
to Asia, a costly process that made the
de un grupo de la Universidad de Princeton)
drug too expensive for use in poor regions
se citan generalmente como el lanzamiento
where malaria is rampant. It was a
de la biologa sinttica porque mostraron
breakthrough, Collins says. It was the rst
que "podramos tomar partes de las clulas
time a network of genetic material, not just
y vincularlas para generar un circuito nuevo
one gene at a time, was used to transform
como un ingeniero", dice Collins .
a microbethe yeastinto a solution for an
(No es una coincidencia que, en ese important real-world problem.
momento, estaba rodeado de circuitos.
Diriga un laboratorio de bioingeniera que
diseaba miembros mecnicos para BROKEN CIRCUITS
discapacitados. Hoy Collins trabaja en
instalaciones de biologa sinttica en tres BUT IT DID NOT LAUNCH a revolution. At
instituciones diferentes en el rea de about that time, J. Craig Venter, a famous
Cambridge. Ha entrenado a unas dos genome scientist and co-founder of
docenas de cientcos -entre ellos Hasty- Synthetic Genomics in La Jolla, Calif., joined
que ahora tienen sus propias operaciones). the synthetic biology fray, giving the
technology its rst public star. His highly
En los aos posteriores a los primeros publicized objective, which garnered a
interruptures primitivos basados en el ADN, whopping $300-million investment from
la todava pequea comunidad de bilogos Exxon in 2009, was to make gasoline from
sintticos entr en una competencia de algae found in pond scum. In 2010 Keasling
can-you-top-this, cocinando circuitos cada received a $134-million grant from the
vez ms complejos que aprovechaban el Department of Energy to fund research
comportamiento natural de las sensaciones aimed at coaxing yeast cells to synthesize
y respuestas de las clulas. "A medida que diesel from chemicals in sugar plants.
avanzbamos, supimos, ms de lo que nos
dimos cuenta, lo increblemente verstil
que es la clula", dice Lim de U.C.S.F.
Earlier that decade Keasling had co- gasolina de algas que se encuentran en la
founded Amyris, a biotech company in escoria del estanque. En 2010, Keasling
Emeryville, Calif., to commercialize the recibi una subvencin de 134 millones de
alternative fuel technology. Both projects dlares del Departamento de Energa para
wound up giving synthetic biology a bad nanciar la investigacin dirigida a
rap. After four years, Exxon and Venter, as persuadir a las clulas de levadura a que
well as Amyris, essentially gave up the sintetizen el diesel a partir de productos
synthetic oil project. The cost of scaling up qumicos en las plantas azucareras.
commercial production, as compared with
Anteriormente esa dcada Keasling haba
the current low price of oil and natural gas,
co-fundado Amyris, una empresa de
has forced Amyris and several other
biotecnologa en Emeryville, California,
biofuelfrom-microbes start-ups to put the
para comercializar la tecnologa de
venture on hold.
combustible alternativo. Ambos proyectos
terminaron dando a la biologa sinttica un
mal golpe. Despus de cuatro aos, Exxon
These companies were disasters for
y Venter, as como Amyris, esencialmente
investors. Amyris and different synthetic
abandonaron el proyecto de aceite
biotech companies launched between 2005
sinttico. El costo de la expansin de la
and 2010 on the promise of making oil from
produccin comercial, en comparacin con
bugs continue to produce notable advances
el actual bajo precio del petrleo y el gas
in biocircuitry design. But their new genetic
natural, ha obligado a Amyris y otras
circuits are not as widely celebrated.
nuevas empresas de biocombustibles de
Instead these one-time rock stars of
microbios para ponerse en riesgo de
synthetic biology are reconstructing
espera.
microbes to fabricate chemicals used in
manufacturing solvents and lubricants, as Estas empresas fueron desastres para los
well as the principal ingredients for inversionistas. Amyris y diferentes
cosmetics, fragrances, detergents and over- empresas de biotecnologa sinttica
the-counter health products. lanzadas entre 2005 y 2010 sobre la
promesa de hacer que el petrleo de los
insectos continen produciendo notables
avances en el diseo de biocircuitos. Pero
sus nuevos circuitos genticos no son tan
Anteriormente, la molcula precursora para ampliamente celebrados. En lugar de estas
la fabricacin del frmaco se extrajo a estrellas de rock de una sola vez de la
mano de plantas de ajenjo dulce originarias biologa sinttica estn reconstruyendo los
de Asia, un costoso proceso que hizo que el microbios para fabricar los productos
medicamento fuera demasiado caro para qumicos utilizados en la fabricacin de
su uso en regiones pobres donde la malaria disolventes y lubricantes, as como los
es desenfrenada. "Fue un gran avance", ingredientes principales para los
dice Collins. "Fue la primera vez que se cosmticos, las fragancias, los detergentes
utiliz una red de material gentico, no slo y los productos de salud de venta libre.
un gen a la vez, para transformar un
microbio -la levadura- en una solucin para While Wall Street investors and the science
un importante problema del mundo real". media largely focused on the headline-
grabbing dreamsand the less dreamy
CIRCUITOS QUEBRADOS waking realityof biofuels from bugs,
PERO NO LANZ una revolucin. Por esa without fanfare Collins and his colleagues
poca, J. Craig Venter, famoso cientco del spent much of the new centurys rst
genoma y cofundador de Synthetic decade working out technical hurdles for
Genomics en La Jolla, California, se uni a what was to come next: better medicine.
la batalla de la biologa sinttica, dndole a After years of tedious experiments, in 2010
la tecnologa su primera estrella pblica. Su Collins engineered a bacterium that, in lab
objetivo altamente divulgado, que obtuvo tests, weakened drug-resistant germs
una enorme inversin de 300 millones de enough to make them vulnerable to
dlares de Exxon en 2009, fue hacer la existing antibiotics.
fanfarria, Collins y sus colegas pasaron
gran parte de la primera dcada del nuevo
At about the same time, Tim Lu, another siglo preparando obstculos tcnicos para
Collins postdoctoral protg (with a Ph.D. in lo que vendra despus: una mejor
electrical engineering and computer medicina. Despus de aos de tediosos
science from M.I.T., as well as a medical experimentos, Collins dise en 2010 una
degree from Harvard University), bacteria que, en pruebas de laboratorio,
embedded circuits into a different kind of debilit los grmenes resistentes a los
microbe, a virus that infects bacteria. medicamentos lo suciente como para
Certain hard to treat infections arise when hacerlos vulnerables a los antibiticos
bacterial colonies encircle themselves existentes.
within a gooey, protective biolm. These Al mismo tiempo, Tim Lu, otro protegido
bacteria may have evolved the biolm to postdoctoral de Collins (con un doctorado
fend off the marauding viruses, which are en ingeniera elctrica e informtica del
called bacteriophages. MIT, as como un ttulo mdico de la
Lu designed his circuit in the virus with a Universidad de Harvard), integr circuitos
gene that codes for a biolm-degrading en un tipo diferente de microbio, un Virus
enzyme. Lus circuit also programmed the que infecta las bacterias. Ciertas
bacterial viruses to sense the presence of infecciones difciles de tratar surgen
biolm, inltrate its defenses and respond cuando las colonias bacterianas se rodean
by off-loading the lm-busting enzyme. Lu dentro de una biolm pegajosa y
and Collins realized it might take years to protectora. Estas bacterias pueden haber
perfect their infection ghters. But they desarrollado la biolm para defenderse de
also thought their bacteria might be ready los virus marauding, que se llaman
sooner for another commercial use. In a bacterifagos.
meeting in 2013, Lu and Collins told a Lu dise su circuito en el virus con un gen
gathering of biotech funders at Atlas que codica una enzima que degrada la
Venture in Cambridge that their labs biolma. El circuito de Lu tambin
genetically enhanced microbes could be program los virus bacterianos para
transformed into living sentinels able to detectar la presencia de biolm, inltrar sus
provide early detection of disease within defensas y responder mediante la descarga
the human body or contaminants in the air de la enzima que rompe la pelcula. Lu y
or water. Collins se dieron cuenta de que podra
tardar aos en perfeccionar a sus
peleadores de infeccin. Pero tambin
pensaron que sus bacterias podran estar
listas antes para otro uso comercial. En una
The Atlas executives, however, were taken
by another, related idea. They envisioned reunin en 2013, Lu y Collins dijeron a una
reunin de nanciadores de biotecnologa
greater prots if the bacteria could be wired
not simply to act as sentinels but to sense a en Atlas Venture en Cambridge Que los
microbios genticamente mejorados de sus
health problem within the human gutand
then generate a therapy to treat it. The laboratorios podran transformarse en
centinelas vivos capaces de proporcionar
idea for Synlogic was born. In early 2015,
about six months after the company hired deteccin temprana de la enfermedad
dentro del cuerpo humano o contaminantes
its rst researchers, it used Collins and Lus
inventions to create an early version of the en el aire o el agua.
UCD therapy.

Los ejecutivos de Atlas, sin embargo, fueron


tomados por otra idea relacionada.
Mientras que los inversionistas de Wall
Street y los medios cientcos se Prevean mayores benecios si las bacterias
pudieran conectarse no slo para actuar
concentraron en gran parte en los sueos
-y en la realidad menos soadora- de los como centinelas, sino para detectar un
problema de salud dentro del intestino
biocombustibles de los insectos, sin
humano y luego generar una terapia para
tratarlo. La idea de Synlogic naci. A There was one problem, though, Synlogics
principios de 2015, aproximadamente seis Miller says. E. coli s genome contains a
meses despus de que la compaa repressor switch, a gene called argR,
contrat a sus primeros investigadores, that shuts down arginine production when it
utiliz las invenciones de Collins y Lu para senses the bacteria have enough. So
crear una versin temprana de la terapia designers needed a mechanism to
UCD. deactivate argR in their new circuit.
Synlogic researchers accomplished this by
knocking out the long DNA sequence that
Ive been in the pharmaceutical industry a surrounds and includes argR with a nearly
long time, and Ive never seen a identical stretch of DNA in which the argR
pharmacologic go from a scientists idea to gene is deleted.
clinical testing in so short a time, says
Bharatt Chowrira, a consultant to Synlogic.

REPURPOSED PARTS
"He estado en la industria farmacutica
THE TREATMENTS COMPONENT is an
desde hace mucho tiempo, y nunca he
especially clever circuit assembled with
visto un farmacolgico pasar de la idea de
genetic parts that biologists uncovered
un cientco a pruebas clnicas en tan poco
during decades of E. coli research. The
tiempo", dice Bharatt Chowrira, consultor
Synlogic circuit changes the bacteriums
de Synlogic.
usual ammonia-to-nitrogen-to-cell growth
mechanism into a factory to churn out an PARTES DE REPUESTOS
amino acid called arginine. The researchers
EL COMPONENTE DEL TRATAMIENTO es un
chose arginine because its cellular
circuito especialmente inteligente
manufacturing demands more nitrogen
ensamblado con las partes genticas que
than other amino acids.
los bilogos descubrieron durante dcadas
The need to make arginine turned the de la investigacin de E. coli. El circuito
bacterium into an ammonia-gulping Synlogic cambia el mecanismo habitual de
organism because it was desperate to take crecimiento con amonaco-nitrgeno de la
in nitrogen. With the circuit embedded into bacteria, en una fbrica para producir un
its genome, the microbe winds up aminocido llamado arginina. Los
producing 5,000 times more arginine than investigadores eligieron arginina porque su
the normal strain of bacte ria, says Jose- fabricacin celular exige ms nitrgeno que
Carlos Gutirrez-Ramos, Synlogics chief otros aminocidos.
executive. The circuit depends on a switch,
La necesidad de producir la arginina
a sequence of DNA that responds to a
convirtierte a la bacteria en un organismo
protein called FNR. Like the thermostat in
que consume amonaco porque est
an air conditioner, FNR is sensitive to
desesperada por tomar nitrgeno. Con el
changes in the bacterias surroundings. It
circuito incrustado en su genoma, el
enables E. coli to respond to an
microbio termina produciendo "5.000 veces
environment that lacks oxygen.
ms arginina que la cepa normal de
When FNR senses that the bacteria are in a bacteria", dice Jose-Carlos Gutirrez-Ramos,
lowoxygen environment such as the large director ejecutivo de Synlogic. El circuito
intestine, it turns on genes the microbes depende de un interruptor, una secuencia
need to thrive. When the bacteria move de ADN que responde a una protena
outside the body, where there is plenty of llamada FNR. Al igual que el termostato en
oxygen, FNR is silent. This is a safety un acondicionador de aire, FNR es sensible
mechanism designed to prevent runaway a los cambios en el entorno de la bacteria.
organisms with high growth rates. Once the Permite que E. coli responda a un ambiente
microbes exit the intestines and hit our que carece de oxgeno.
oxygen-rich atmosphere as feces, the entire
system shuts down, and the E. coli die.
Cuando FNR detecta que las bacterias a payload of drugs. Sort of like a kamikaze
estn en un ambiente de bajo oxgeno, mission, Hasty says.
como el intestino grueso, gira sobre los
genes que necesitan los microbios para
crecer. Cuando las bacterias se mueven In another ingenious bit of designing, Hasty
fuera del cuerpo, donde hay un montn de added several genetic components to make
oxgeno, FNR es silencioso. Este es un the therapy self-renewing. We introduced
mecanismo de seguridad diseado para into the bacteria a quorum-sensing
prevenir los organismos fugitivos con altas system that can detect when Salmonella
tasas de crecimiento. Una vez que los reproducing inside the tumor achieve a
microbios salen de los intestinos y golpean certain population, he says. When the
nuestra atmsfera rica en oxgeno como multiplying microbes reach a high-enough
heces, todo el sistema se apaga y la E. coli density, the quorum sensor triggers the
muere. release of a protein that slices the
Salmonella apart from the inside, spilling
Hubo un problema, sin embargo, dice Miller
out the anticancer drug. This act of suicide
de Synlogic. El genoma de E. coli contiene
kills most but not all of the Salmonella.
un "interruptor represor", un gen llamado
Those that remain begin multiplying again,
argR, que cierra la produccin de arginina
driving the cycle to repeat itself over and
cuando detecta que las bacterias tienen
over.
suciente. As que los diseadores
necesitaban un mecanismo para desactivar
argR en su nuevo circuito. Los
investigadores de Synlogic lo lograron The idea of attacking a tumor cell from
eliminando la larga secuencia de ADN que within is especially attractive because most
rodea e incluye argR con un tramo de ADN chemotherapy drugs work by eating away
casi idntico en el que se elimina el gen at a cancer cells outer walls. In a study in
argR. mice, the bacterial therapy did not work
any better than standard chemotherapy
Several synthetic biologists have come up when delivered alone, Hasty says. But
with other genetic circuitry to deliver when we combined it with chemotherapy,
anticancer drugs deep inside tumors. we observed decreases in tumor sizes and
U.C.S.D.s Hasty has armed a strain of a 50 percent increase in life expectancy in
Salmonella bacteria that is not harmful to mice with a type of metastatic cancer, he
humans with a special set of genetic notes.
instructions. Hastys experimental cancer
therapy takes advantage of recent research
that found that some bacteria often reside
inside tumors. Scientists believe but are not
certain that bacteria that naturally circulate Varios bilogos sintticos han llegado con
in the bloodstream are attracted to tumors otros circuitos genticos para administrar
because the environment provides a safe frmacos anticancerosos dentro de los
refuge from the immune system, Hasty tumores. Los U.C.S.D. de HAsty ha armado
says. una cepa de bacteria Salmonella que no es
daina para los seres humanos con un
conjunto especial de instrucciones
Hastys genetic program forces the genticas. La terapia experimental contra
Salmonella to carry out a two-step el cncer de Hasty se aprovecha de la
process. The circuit is designed to rst investigacin reciente que encontr que
fabricate a cancer drug inside the algunas bacterias residen a menudo dentro
bacterium. It then directs the microbe to de los tumores. Los cientcos creen pero
slip into the interior of a tumor, carried no estn seguros de que las bacterias que
there by blood the tumor needs for circulan naturalmente en el torrente
nourishment. At a moment directed by the sanguneo son atradas por los tumores
circuit, the Salmonella self-destructs. "porque el ambiente proporciona un refugio
When the microbe bursts apart, it releases seguro del sistema inmunolgico", dice
Hasty.
El programa gentico de Hasty obliga a la based therapies under a new category it
Salmonella a llevar a cabo un proceso de calls live biotherapeutic products. Unlike
dos pasos. El circuito est diseado para other medicines (with the exception of
fabricar primero un frmaco contra el some vaccines), the new therapies are
cncer dentro de la bacteria. Entonces composed of organisms that are alive and
dirige al microbio para deslizarse en el have the potential to mutate as they
interior de un tumor, llevado all por la reproduce. Because of this, the FDA wants
sangre que el tumor necesita para la assurance that the makeup of the therapies
nutricin. En un momento dirigido por el will not vary from one batch to another. In
circuito, la Salmonella se autodestruye. addition, it wants proof that the
Cuando el microbio se deshace, libera una microorganisms cannot survive in the
carga til de drogas. "Es como una misin environment by themselves, as Synlogic
kamikaze", dice Hasty. claims. Many of us are watching how
Synlogic is handled by the regulators,
En otro ingenioso y pequeo diseo, Hasty
Hasty says. If they cant get their therapy
agreg varios componentes genticos para
approved, we may all be in trouble.
hacer la terapia renovarse. "Introdujimos en
las bacterias un sistema de" deteccin del An FDA review process for cells refashioned
qurum "que puede detectar cuando la to detect disease, not produce new
reproduccin de Salmonella dentro del compounds within the human body, most
tumor consigue una cierta poblacin", dice. likely will be faster and less expensive than
Cuando la multiplicacin de los microbios one for a medical treatment. Many
alcanza una densidad sucientemente alta, emerging synthetic biology projects are
el sensor de qurum activa la liberacin de aimed at repurposing bacteria to diagnose
una protena que corta la Salmonella desde the earliest presence of an ailment. Gut
el interior, derramando el frmaco bacteria can be engineered to sense,
anticancergeno. Este acto de suicidio mata remember and report on their experiences
a la mayora pero no a toda la Salmonella. as they pass through the intestine, says
Los que quedan comienzan a multiplicarse Pamela Silver, a founding member of
de nuevo, impulsando el ciclo a repetirse Harvards department of systems biology.
una y otra vez. Silvers lab has created a proof-of-principle
diagnostic tool composed of a genetic
La idea de atacar a una clula tumoral
circuit that enables bacteria to identify the
desde el interior es especialmente atractiva
presence of an antibiotic in the digestive
porque la mayora de los frmacos de
system of mice. The circuit produces a
quimioterapia actan consumiendo las
uorescent signal that is visible in fecal
paredes externas de una clula cancerosa.
waste if the antibiotic is active.
En un estudio en ratones, la terapia
bacteriana no funcion mejor que la This synthetic circuit demonstrates our
quimioterapia estndar cuando se ability to build a living diagnosticin this
administr sola, dice Hasty. "Pero cuando lo case, exposure to antibiotic, Silver says.
combinamos con quimioterapia, The eventual goal is to use the technology
observamos disminuciones en el tamao de to detect potential disease activity within
los tumores y un aumento del 50 por ciento the intestines. The human intestine is a
en la esperanza de vida en ratones con un dark placedifficult to explore yet the site
tipo de cncer metastsico", seala. of much activity af fecting daily health and
debilitating diseases, inammation be ing
one of most prevalent, she says. Current
SEARCHING FOR APPROVAL diagnostics for di gestive ills are invasive
and costly. A living diagnostic, Silver says,
THE SALMONELLA WORK is still being offers a cheap, potentially more sensitive
rened. Synlogics UCD treatment is much approach. And if it passes muster, new
further along, and the FDAs approval functions can be added. We also believe
process for this rst therapy to involve the diagnostic circuits can be further
genetically modied microbes is being engineered to deliver treatment for bowel
scrutinized closely. The agency has disease at the site of inammation, she
released rules to regulate the microbe-
says. The power of the new circuits is a la reutilizacin de bacterias para diagnosticar
creating all manner of possibilities. la presencia ms temprana de una dolencia.
"Las bacterias intestinales pueden ser
EL TRABAJO DE SALMONELLA sigue siendo diseadas para detectar, recordar e informar
renado. El tratamiento UCD de Synlogic sobre sus experiencias a medida que pasan por
est mucho ms avanzado, y el proceso de el intestino", dice Pamela Silver, miembro
aprobacin de la FDA para esta primera fundadora del departamento de biologa de
terapia que involucra microbios sistemas de Harvard. El laboratorio de Silver ha
modicados genticamente se est creado una herramienta de diagnstico de
prueba de principio compuesta por un circuito
examinando detenidamente. A diferencia
gentico que permite a las bacterias identicar
de otras medicinas (con la excepcin de la presencia de un antibitico en el sistema
algunas vacunas), las nuevas terapias digestivo de los ratones. El circuito produce una
estn compuestas por organismos que seal uorescente que es visible en el desecho
estn vivos y tienen el potencial de fecal si el antibitico est activo.
desarrollar nuevas terapias basadas en
"Este circuito sinttico demuestra nuestra
microorganismos. Para mutar a medida que
capacidad para construir un diagnstico de vida
se reproducen. Debido a esto, la FDA quiere
-en este caso, la exposicin a antibiticos", dice
la seguridad de que la composicin de las Silver. El objetivo nal es utilizar la tecnologa
terapias no va a variar de un lote a otro. para detectar la actividad potencial de la
Adems, quiere una prueba de que los enfermedad dentro de los intestinos. "El
microorganismos no pueden sobrevivir en intestino humano es un lugar" oscuro ", difcil
el medio ambiente por s mismos, como de explorar an el sitio de mucha actividad que
arma Synlogic. "Muchos de nosotros afecta la salud diaria y las enfermedades
estamos observando cmo Synlogic es debilitantes, siendo la in amacin una de las
manejado por los reguladores", dice Hasty. ms frecuentes", dice. Los diagnsticos actuales
"Si no pueden conseguir su terapia de los males di gentes son invasivos y costosos.
Un diagnstico vivo, dice Silver, ofrece un
aprobada, podemos todos estar en apuro."
enfoque barato, potencialmente ms sensible. Y
Un proceso de revisin de la FDA para las si se pasa el registro, se pueden agregar nuevas
clulas remodelado para detectar la funciones. "Tambin creemos que los circuitos
enfermedad, no producir nuevos compuestos de diagnstico pueden ser diseados para
dentro del cuerpo humano, muy probablemente administrar tratamiento para la enfermedad
ser ms rpido y menos costoso que uno para intestinal en el sitio de inamacin", dice. "El
un tratamiento mdico. Muchos proyectos poder de los nuevos circuitos est creando todo
emergentes de biologa sinttica estn dirigidos tipo de posibilidades.

Das könnte Ihnen auch gefallen