Boletn de la ANMM
Fisiopatologa de la epilepsia
*Publicado en el Boletn de Informacin Clnica Teraputica de la ANMMa
C
uando se aborda por primera vez el estudio
de la epilepsia, sin perder de vista las ca-
ractersticas fundamentes de su definicin,
dentro de las que resalta la presencia de episodios de
descarga enceflica de inicio sbito con automatis-
mo propio y regular, pero definitivamente desligado
del ritmo de despolarizacin de las neuronas del
sistema reticular ascendente, se tiende a considerar
su fisiopatologa como un fenmeno de naturale-
za exclusivamente elctrica cuya actividad produ-
a
Fisiopatologa de la epilepsia. Boletn de Informacin Clnica
Teraputica de la Academia Nacional de Medicina. 2012;21(2):1-6.
Los artculos publicados en el Boletn de Informacin Clnica
Teraputica son fruto de la labor de los integrantes del Comit, por
ello no tienen autora personal ni referencias bibliogrficas.
ce manifestaciones clnicas estrechamente ligadas
con la funcin que cotidianamente desempean
las redes neuronales por donde se distribuyen los
estmulos anormales de trenes de potenciales pro-
pagados, generando la activacin de sistemas mo-
tores y sensitivos que pueden, incluso, involucrar
la participacin de grupos neuronales relacionados
con los mecanismos de percepcin y pensamiento
en s mismos (figura 1).
Sin embargo, a medida que se profundiza en su
estudio y se analiza la serie de fenmenos que en
su conjunto desencadenan esta entidad nosolgica,
difcilmente se puede sustentar la idea inicial que
minimiza su fisiopatologa a una serie de despolari-
zaciones y repolarizaciones sucesivas que producen
episodios sbitos de actividad elctrica organizada,
pero al mismo tiempo carente de sincrona con re-
lacin al resto de las funciones que desempea el
sistema nervioso central (SNC); es decir, en esta
entidad nosolgica se generan descargas rtmicas,
pero asincrnicas.
No obstante que clnicamente las crisis pueden
ser generalizadas, focalizadas o secundariamente
generalizadas, resulta muy difcil aceptar que la ac-
tividad elctrica de una crisis generalizada dependa
de despolarizaciones que en tiempo y en espacio
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 Fisiopatologa de la epilepsia
Fisiopatologa de la epilepsia
Excitabilidad neuronal
Frontera del
foco de
Potenciales epileptognesis
propagados
Figura 2. La sumacin espacial o temporal de los
prepotenciales puede desencadenar respuestas
propagadas que se diseminan a travs de circuitos
neuronales no involucrados con el foco de
epileptognesis. De la misma manera, la disminucin
del umbral de estimulacin o nivel de descarga facilita
que estmulos que antes eran incapaces de provocar
una respuesta, desencadenen ahora potenciales
propagados, provocando el cuadro clnico de epilepsia.
se generan repentinamente en forma simultnea y
coordinada, con varias reas de distintas zonas del
encfalo y en ambos hemisferios, y que de la misma
manera se recuperen, restableciendo su actividad y
ritmo de descarga.
Con base en esto podemos afirmar que todas las
crisis tienen un origen focal y que, en el caso de las
crisis generalizadas, el punto de origen se distribuye
casi instantneamente al resto del encfalo. stas,
de hecho, parten de un grupo muy especfico de
neuronas cuya actividad focalizada y anormal pro-
duce las seales necesarias en cuanto a magnitud,
velocidad de desplazamiento y espacio, para reclutar
a otras redes neuronales en el SNC, con las que en
coordinacin, generan una descarga generalizada.
En contraste con lo anterior, las alteraciones que
sufre la actividad elctrica de una neurona como
unidad no pueden dar lugar a la aparicin de un foco
de descarga capaz de influenciar la funcin del resto
del encfalo; para que esto ocurra es necesario que
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la alteracin funcional que esa neurona presenta la
padezcan en forma simultnea otras neuronas que le
rodean, ya que una sola clula aislada no puede des-
encadenar un fenmeno elctrico de esta magnitud.
Cuando un grupo de neuronas contiguas com-
parten la misma alteracin, al sumar sus potenciales
en espacio y tiempo, pueden en un momento dado
influenciar la actividad elctrica y la funcin de
otros complejos neuronales, que sin presentar la
alteracin que produjo el proceso original, contribu-
yen con la generacin y propagacin del fenmeno.
EXCITABILIDAD NEURONAL
Las neuronas anormales que forman parte del foco
de epileptognesis muestran alteraciones estructura-
les en su membrana que condicionan modificacio-
nes sustanciales en sus caractersticas electrotnicas
y, por ende, en su potencial de equilibrio y velocidad
de conduccin. Los procesos moleculares que con-
vergen con la aparicin de esta serie de alteracio-
nes dielctricas, dependen fundamentalmente de la
actividad de receptores tanto ionotrpicos como
metabotrpicos, los que no solo condicionan severas
modificaciones en los flujos inicos, sino en la trans-
misin sinptica y en la comunicacin intracelular.
El nivel de descarga, por ejemplo, se acerca al
potencial de equilibrio, por lo que en comparacin
con lo que sucede con una neurona en condiciones
normales, la cantidad mnima de energa que se re-
quiere para desencadenar una respuesta propagada
es menor (figura 2); en estas circunstancias, los
prepotenciales que antes eran incapaces de alcanzar
el umbral de estimulacin, ahora lo alcanzan, des-
pertando respuestas propagadas sobre un axn cuya
velocidad de conduccin es tambin muy superior
a la de una neurona del mismo tipo en condiciones
normales. De tal manera que en este proceso juega
un papel preponderante la actividad de canales o t-
bulos inicos, tanto voltaje dependientes (ionotrpi-
cos) como receptor dependientes (metabotrpicos).
A lo largo del fenmeno disminuye la actividad
de las neuronas inhibitorias aferentes al foco de
epileptognesis y se incrementa la aferentacin de
las neuronas excitatorias, desencadenando brotes
de descargas epileptiformes breves, autolimitadas
y de alta frecuencia.
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Fisiopatologa de la epilepsia
Excitabilidad neuronal

Figura 1. El foco de epileptogne-

sis equivale a una pequea rea
1 tridimensional localizada en alguna
zona de la masa celular enceflica,
ST = +30 mV de la cual parten potenciales pro-
2 3 pagados que recorren distancias
variables en todas direcciones y
sentidos, simulando una esfera
irregular diminuta, cuyos lmites
corresponden a un frente de onda
0 en perodo refractario ya sea abso-
luto (PRA) o relativo (PRR), que le
Umbral o nivel impide su expansin ms all de
de descarga
sus fronteras (bloqueo de salida)
pero que al mismo tiempo evita
PRA PRR 4
que estmulos externos invadan su
ND = 54 mV territorio (bloqueo de entrada), al
Potenciales encontrar prolongada de manera
infinita su velocidad de conduccin
PE = 97 mV en los lmites impuestos por ese
mismo frente de onda.

Es en esta forma como se puede considerar que
las crisis no principian de manera abrupta, sino que
se desarrollan paulatinamente, a partir de cambios
en la actividad elctrica del encfalo.
Estos brotes de descargas regulares y rtmicas de
alta frecuencia se autolimitan cuando los potenciales
propagados que se generan encuentran a la neurona
postsinptica en estado de hiperpolarizacin; perodo
que al finalizar facilita el disparo de descargas anor-
males, que en asincrona con el ritmo de descarga de
otros conglomerados neuronales se diseminan rpi-
damente por el encfalo. As las crisis no principian
abruptamente, sino que se desarrollan a partir de
una serie de cambios paulatinos que en un momento
dado sufre la actividad elctrica en el SNC.
Receptores y Neurotransmisores
No obstante que la liberacin presinptica de ace-
tilcolina puede ser el estmulo desencadenante del
fenmeno dielctrico, es el cido glutmico (Glu) el
que refuerza y sostiene el proceso. Cuando la inter-
neurona facilitatoria libera Glu y este acta sobre un
receptor especfico, se activa una proteincinasa que
al promover un influjo sostenido de Ca++, da lugar
a la formacin del complejo Ca++/calmodulina, el
que estimula a su vez a otros receptores facilitatorios
que adems de incrementar la liberacin de ms
neurotransmisores al medio, produce alteraciones
en la funcin mitocrondial que repercuten en la
supervivencia de la clula.
Durante el proceso de epileptogenesis, disminu-
ye tambin la actividad del cido -amino butrico
(GABA), el que como neurotransmisor, inhibe la
actividad de las neuronas postsinpticas en condi-
ciones homeostticas.
De tal forma, que cuando se abate su liberacin
o sntesis o bien, disminuye el nmero de recepto-
res postsinpticos sobre los cules acta, decrece
la electronegatividad del potencial de equilibrio,
permitiendo que estmulos de menor intensidad,
desencadenen la despolarizacin de la membrana,
con la consecuente formacin de potenciales de ac-
cin que se propagan rpidamente a travs de la
neurona postsinptica (figura 2).

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 Fisiopatologa de la epilepsia
Foto: Chris Hope
De la misma manera, el incremento de la excita-
bilidad de la neurona postsinptica promueve, a su
vez, la liberacin de los cidos Glu y asprtico (Asp).
PROPAGACIN DEL ESTMULO
Como se sealaba en prrafos previos, del foco de
epileptogenesis emergen constantemente breves bro-
tes de descargas de potenciales propagados, que
son disparados de manera rtmica y sincrnica, por
grupos de clulas anormales que toman la funcin
de marcapaso.
Estos trenes de descarga pueden en un momento
dado potenciar sus estmulos, los que al hacer crecer
su frente de onda, despolarizan reas circunvecinas
conformadas por estructuras neuronales anatmica
y funcionalmente normales, que se prestan por sus
caractersticas dielctricas a la conduccin y propa-
gacin del estmulo anormal (figura 1).
De esta forma el foco de epileptognesis estruc-
tura y organiza sus propios circuitos, que siendo
anormales, los conecta con redes neuronales norma-
les ya establecidas, y que no obstante que su funcin
es por completo distinta e independiente a la de las
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neuronas que forman parte del proceso patolgico,
permiten que el estmulo circule de manera reverbe-
rante o repetitiva, hasta que los cambios dielctrios
que sufren las membranas de las neuronas invo-
lucradas provocan el desgaste y la suspensin del
proceso, a travs de fenmenos como:
1. La disminucin de la velocidad de conduccin.
2. La produccin de perodos refractarios absolutos
o relativos, con duracin variable, en distintas
zonas del circuito involucrado.
3. La hiperpolarizacin de las neuronas postsinp-
ticas.
4. La disminucin en cuanto al nmero de quanta
del neurotransmisor liberado.
5. La disminucin de la permeabilidad a los iones.
LA PARTICIPACIN DEL SISTEMA INMUNE
Resulta imposible sustraernos de la influencia que
los procesos inmunes ejercen sobre el organismo
en s mismo y, sobre todo, sobre el sistema ner-
vioso tanto central como perifrico, a pesar de la
proteccin que la evolucin le ha proporcionado

al dotarlo de una barrera vascular y de un fluido
perienceflico.
Inmersos en este contexto unitario, podemos
considerar que la presencia en el espacio interneu-
ronal o intersticial de neurotransmisores neuroexci-
tatorios por ejemplo, o simplemente de substancias
capaces de relajar al msculo liso produciendo vaso-
dilatacin, o bien la sntesis, liberacin o activacin
de sustancias mediadoras del dolor, como las bra-
dicininas, el tromboxano A2 o el neuropptido Y
logran en un momento dado producir una reaccin
neuroqumica-inmunolgica caracterstica, a la que
en muchas ocasiones incluso se le otorga el papel
principal dentro del mecanismo fisiopatolgico de
la epilepsia, sin que su intervencin represente en
realidad el eje central del fenmeno.
De modo que la simple asociacin entre la pre-
sencia de algunos de los mediadores de la infla-
macin con crisis convulsivas no necesariamente
implica que, dentro de su fisiopatologa, sea la in-
munidad la que juega el papel preponderante, ya
que su activacin tambin podra ser el resultado
indirecto de la participacin de otra serie de fen-
menos ajenos a los desencadenados por este sistema
biolgico.
Con base en lo anterior, difcilmente podramos
aceptar que las crisis convulsivas descontroladas y
repetitivas pudieran condicionar un proceso infla-
matorio crnico en el SNC, el que ms bien es el
resultado de la activacin de vas de sealizacin
capaces de promover cambios en los potenciales
electrotnico, de equilibrio y propagado; adems de
inducir modificaciones fenotpicas, desencadenadas
por la activacin de genes especficos de apoptosis
y migracin celular.
Este proceso no necesariamente es el resultado
de la activacin del sistema inmune ni de la par-
ticipacin de mediadores de la inflamacin, cuya
influencia dentro del SNC no se limitara a la pro-
duccin de crisis epilpticas, sino que potencialmen-
te podra provocar, incluso, encefalitis.
Lo que si es factible es que la produccin de
factores neuroqumicos que fuera del SNC inter-
vienen en la activacin de cascadas proteicas de
inflamacin, participen dentro del mismo en la
produccin de focos de epileptognesis sin desenca-
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denar, necesariamente, un fenmeno de naturaleza
inflamatoria.
Estos elementos explican las alteraciones que
sufre la funcin del SNC y desencadenan el cuadro
clnico de epilepsia; objetivos precisos a los que se
dirigen las acciones teraputicas de distintos frma-
cos que producen:
1. Disminucin del influjo del Na+, con lo que se
logra conseguir un retardo en la despolarizacin.
2. Activacin de receptores inhibitorios de la neu-
roconduccin (GABARA), lo que produce po-
tenciales inhibidores postsinpticos.
3. Disminucin del influjo de Ca++, para evitar la
liberacin de las vesculas sinpticas y, por ende,
del neurotransmisor.
4. La activacin los tbulos inicos voltajedepen-
dientes del K+, lo que prolonga la duracin de
los perodos refractario absoluto y relativo del
potencial de accin.
5. El bloqueo de receptores que facilitan la trans-
misin sinptica y la transduccin de la seal.y
6. La inactivacin de los receptores del Glu, para
disminuir la excitabilidad neuronal.
Una vez establecido el diagnstico y la clasifica-
cin de la enfermedad, y habiendo descartado un
posible factor etiolgico, es imperativo considerar,
antes de decidir una intervencin teraputica, el ries-
go de recurrencia, la edad de aparicin y el pronsti-
co, y sopesar objetivamente las ventajas y desventajas
de la prescripcin farmacolgica a largo plazo.
La seleccin de la droga antiepilptica deber sus-
tentarse, por un lado, en su efecto qumico, que debe
estar dirigido al control especfico de la alteracin
fisiopatolgica que se desea modificar, de acuerdo al
diagnstico y clasificacin de la enfermedad; y por
el otro, en la efectividad, seguridad y tolerabilidad
del frmaco, considerando, invariablemente, que la
monoterapia representa siempre la meta a alcanzar
y que debe prescribirse la dosis ms baja sugerida en
la literatura, antes de incrementarla y alcanzar con
ello, su mxima concentracin orgnica, de acuerdo
a su vida media y tiempo de eliminacin; con ello
se podr asegurar una mejor calidad de vida y un
adecuado desarrollo intelectual y social.
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