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ERRORES INNATOS DEL
METABOLISMO
INBORN ERRORS OF METABOLISM
DR. JUAN FRANCISCO CABELLO A. (1), DR. ROBERTO GIUGLIANI (2)
(1) Departamento de Pediatra. Clnica Las Condes.
(2) Servicio de Gentica Mdica, Hospital de Clnicas de Porto Alegre
Email: jcabello@clc.cl
RESUMEN
Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son un grupo de
condiciones caracterizadas por el acmulo de sustancias txicas
producido habitualmente por un defecto enzimtico. Su rele-
vancia dentro del grupo de las Enfermedades Raras, es que son
consideradas hoy un conjunto de patologas tratables, ya que han
sido particularmente beneficiadas por leyes de drogas hurfanas,
permitiendo el acceso a terapias seguras y eficaces en tratar sus
sntomas y la causa que las produce.
Su diagnstico se debe sospechar clnicamente ante ciertos
patrones de sntomas y signos, y con un laboratorio sencillo dispo-
nible en todos los hospitales y clnicas de Chile, se puede acceder
fcilmente a una aproximacin inicial, confirmada por estudios
realizados en centros de referencia.
Su tratamiento debe ser instaurado oportunamente para evitar
el desarrollo de secuelas irreparables. La existencia de Programas
de Pesquisa Neonatal es la aproximacin diagnstica ideal para
llegar precozmente al diagnstico de estas condiciones.
Palabras clave: Errores innatos del metabolismo, pesquisa
neonatal.
SUMMARY
Inborn Errors of Metabolism are a group of conditions
characterized by the accumulation of toxic substances
commonly produced by an enzymatic defect. Its relevance
within the group of rare diseases is that they are considered
today a set of treatable pathologies, as they have been
Artculo recibido: 18-05-2015
Artculo aprobado para publicacin: 19-06-2015
CLIN.
format is strictlyCONDES
prohibited. - 2015; 26(4) 483-486]
particularly benefit from orphan drug laws, allowing access to
safe and effective therapies to treat their symptoms.
Its diagnosis should be suspected clinically to certain patterns
of symptoms and signs, and with a simple laboratory available
in all Hospitals and Clinics Chile can easily earn an initial
approximation, to be confirmed by studies in reference centers.
The treatment should be started promptly to prevent the
development of irreversible sequelae. The existence of Newborn
Screening Programs is ideal for reaching early diagnosis and
treatment of these conditions.
Key words: Inborn errors of metabolism, newborn screening.
INTRODUCCIN
Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) se manifiestan en
la edad peditrica, desde las primeras horas de vida y hasta la
adolescencia o edad adulta con sntomas y signos similares a
otras patologas. No reconocerlos conduce a secuelas como
desnutricin, convulsiones, retardo mental e incluso la muerte.
La prevencin de estas secuelas con un diagnstico oportuno es
el desafo al que se enfrentan los pediatras.
La relevancia de este grupo de condiciones en el contexto de
las enfermedades raras, se ha marcado en el transcurso de las
ltimas dcadas con el desarrollo de terapias especficas, con
efectividad y seguridad probadas por estudios clnicos, que han
posicionado a estas patologas como enfermedades raras trata-
bles. Desde la aparicin de las leyes de drogas hurfanas en
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la dcada de los aos 80 y la tecnologa que permiti resolver
paradigmas como la produccin por ingeniera de gentica
recombinante, el reemplazo para enzimas deficientes o el diseo
de inhibidores de la formacin de sustratos txicos, este grupo
de condiciones ha visto aumentar su visibilidad en la comunidad
cientfica y ha cambiado la forma en que las enfrentamos.
Esta realidad ha llevado a estas enfermedades a transformarse
en una punta de lanza que arrastra a otras enfermedades raras
a legislaciones que regulan la investigacin, el diagnstico, el
registro y acceso a estas drogas denominadas hurfanas.
El permanente avance de los conocimientos en el rea de la
terapia gnica hacen pensar que seguiremos siendo testigos de
un nmero creciente de terapias para nuestros enfermos.
DEFINICIN
Los EIM son enfermedades monognicas, de herencia autos-
mica recesiva en su mayora. La alteracin en un gen produce
un defecto enzimtico, que conduce a las alteraciones bioqu-
micas caractersticas y a un fenotipo desadaptativo. Hoy se
reconocen condiciones dentro del grupo de los EIM donde
puede fallar un transportador o modificadores post transcrip-
cionales de la expresin gnica, dejando atrs la creencia de
que la falla de un gen produce el defecto de una enzima y esta a
su vez un solo fenotipo clnico. La pesquisa neonatal ampliada,
a su vez, ha permitido conocer amplios espectros de presen-
tacin clnica que hace pocos aos no sospechbamos y de los
que hoy somos testigos. Esto a travs de la historia natural para
pacientes, que diagnosticados bioqumica o genticamente en
el perodo neonatal desarrollan sntomas diferentes a los tradi-
cionalmente descritos en formas clsicas de presentacin.
ASPECTOS CLNICOS Y EXAMEN FSICO
Se distinguen clsicamente cuatro formas de presentacin
clnica:
1.-Sntomas agudos en el perodo neonatal: Habitualmente
sntomas inespecficos iniciales como rechazo de la alimenta-
cin, vmitos explosivos, apneas (centrales) o episodios que
aparentemente ponen en peligro la vida (ALTE), compromiso de
conciencia (desde el letargo y somnolencia pudiendo llegar al
coma profundo), convulsiones, compromiso hemodinmico y
muerte. Se pueden presentar tambin con edema cerebral y
hemorragia intracraneana.
2.-Sntomas agudos y recurrentes de inicio ms tardo:
Pueden presentarse despus del perodo de recin nacido en
relacin a cambios nutricionales o la presencia de infecciones,
o bien, aparecer en adolescentes o adultos jvenes en rela-
cin a gatillantes como ingesta excesiva de protenas, menar-
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quia, cirugas o cualquier otro evento que produzca un stress
metablico importante. Cada episodio puede derivar en mejora
espontnea o en muerte inexplicada. Durante el perodo entre
las crisis el paciente parece normal clnica y bioqumicamente.
Frente al nio que presenta compromiso de conciencia se debe
descartar un EIM, as como ante los diagnsticos de encefa-
litis, jaqueca o intoxicacin, especialmente cuando el paciente
presenta cetoacidosis, hiperamonemia o acidosis lctica. Estos
sntomas se pueden acompaar de un amplio espectro de
signos hepticos, digestivos, neurolgicos o psiquitricos.
3.- Sntomas crnicos y progresivos: Muchas veces inadver-
tidos por aos, podemos encontrar sntomas gastrointestinales
(anorexia, vmitos y retardo del crecimiento) y neurolgicos
(retardo del desarrollo psicomotor, convulsiones, trastornos
motores y cognitivos), como los de presentacin ms habitual.
4.- Sntomas especficos y permanentes caractersticos
de los EIM: Hallazgos tales como miocardiopata dilatada o
hipertrfica, hepatoesplenomegalia, alteraciones del cristalino
o dismorfias pueden orientar a EIM especficos.
Se debe hacer notar que gracias al avance en el conocimiento
de los espectros de manifestacin clnica, hoy sabemos que
estas condiciones se pueden presentar de forma prenatal, como
es el caso de la relacin entre el Sndrome de HELLP un cuadro
obsttrico que afecta a la madre caracterizado por hemolisis,
enzimas hepticas elevadas, plaquetas bajas- y la presencia de
un defecto de beta oxidacin de cidos grasos en el nio en
gestacin, o la presencia de convulsiones intra tero en el dficit
de piridoxina, relatadas por las madres cuando observan las
convulsiones que aparecen precozmente en la primeras horas
de vida. As tambin, pacientes con el mismo defecto enzi-
mtico, incluso la misma mutacin, pueden presentar formas
clsicas de una enfermedad o no manifestar ningn sntoma.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En el recin nacido con presentacin aguda, la presencia de
infeccin no descarta un EIM ya que sta puede ser el gatillante,
o bien el mismo EIM puede aumentar la predisposicin a tener
infecciones.
El carcter multisistmico y progresivo de los EIM hacen nece-
sario reconocer patrones de sntomas, variables de paciente a
paciente y cambiantes en el tiempo, ms que enfermedades
relacionadas a un nico sntoma.
El aspecto ms relevante, por tanto, es un alto nivel de sospecha
clnica; esto es, no considerar a este grupo de condiciones
como un diagnstico de descarte, sino plantear su presencia al

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comienzo del estudio de sntomas y signos frecuentes, en parti-
cular cuando se presentan en un patrn reconocible.
LABORATORIO E IMGENES
El laboratorio inicial debe ir orientado a encontrar metabolitos
acumulados (amonio, cido lctico, aminoaciduria, aminoaci-
demia), o a consecuencias de cada EIM segn sea el caso (hemo-
grama con recuento de plaquetas, orina completa, gases venosos,
electrlitos plasmticos, glicemia, cetonemia/cetonuria). Consi-
derando el carcter intermitente de algunos EIM, se debe consi-
derar la necesidad de tomar una muestra crtica en el Servicio
de Urgencia. Esta muestra permitir solicitar exmenes espec-
ficos una vez recibidos los resultados de los exmenes iniciales y
luego de haber observado la evolucin clnica.
MUESTRA CRTICA
Muestra (cantidad) Conservacin
Plasma 2-3 mI Congelar a -20 C
Gota de sangre en papel filtro Secar a temperatura
(4 gotas) ambiente, guardar en bolsa
plstica
Orina 20 ml Congelar a -20C
LCR 1 ml Congelar a -20C
Con estas muestras se pueden solicitar exmenes tales como
Espectrometra de Masa en Tandem (perfil de aminocidos y
acilcarnitinas), niveles de carnitina, cido pirvico, cuantifica-
cin de aminocidos, cidos orgnicos en orina (realizados
en Chile por el Laboratorio de Enfermedades Metablicas del
INTA, U de Chile), o algunos otros como las acilglicinas, cidos
grasos de cadena muy larga (enviados a centros de referencia
fuera del pas).
TRATAMIENTO
A. Tratamiento de los EIM en el recin nacido y lactante
1.- Inmediato:
Practicar exmenes generales y tomar muestra crtica.
Soporte vital y estabilizacin clnica.
Mantencin hidroelectroltica y del equilibrio cido-base:
corregir la acidosis metablica con bicarbonato si el pH
es< 7,10 o bicarbonato <10 mEq/l.
2.-Evitar produccin endgena de metabolitos txicos y
favorecer anabolismo:
Rgimen cero en las primeras 24 horas, suero glucosado
10% (segn hipoglicemia o por ingesta calrica aportando
6-8 mg/k/min. de carga de glucosa inicialmente). Consi-
derar que el ayuno prolongado es perjudicial en la mayora
de los EIM y debe ser mantenido el menor tiempo posible.
[ERRORES
INNATOS
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Dr. Juan Francisco
prohibited. Cabello A. y col.]
Tan precoz como el segundo da de vida, aportar triglic-
ridos de cadena mediana para prevenir catabolismo protico
(0,5-2 g/k/da). Se debe proceder de esta forma si el amonio
sobrepasa los 300 ug% y si hay una acidosis metablica con
grave cetoacidosis. Tanto los carbohidratos como los lpidos
se deben dar inicialmente por va endovenosa, pero se debe
usar la va enteral lo ms pronto posible (mezclas de polmeros
de glucosa y triglicridos de cadena mediana utilizando una
bomba de infusin continua). Iniciar frmulas metablicas
especficas segn diagnstico confirmado.
3.-Suplemento de sustratos:
L-Carnitina a todos los pacientes, en dosis de 150-300 mg/kg/da
por va endovenosa u oral, ya sea en infusin continua o frac-
cionada en 3 dosis. No se conocen condiciones donde el uso
de carnitina pueda ser perjudicial, por lo que su uso en el
manejo de urgencia esta ampliamente aceptado.
Clorhidrato de arginina al 10% tambin se prescribe en
todos los casos de hiperamonemia hasta no aclarar etiologa
(dosis: 0,6 g/k a pasar en 90 minutos endovenoso). Su uso en
argininemia no estara indicado.
Las vitaminas que se suplementan son Biotina (10 mg/da
oral o por SNG), Tiamina (50 mg/da), Riboflavina (100 mg/
da).
Como un ejemplo, en la acidemia metilmalnica se indica
vitamina B12 (1-2 mg IM). Terapias ms especficas de la
enfermedad se inician cuando se tenga diagnstico definitivo
y consisten bsicamente en restringir los compuestos espec-
ficos involucrados en el defecto enzimtico. Si los exmenes
fueran negativos, a las 48 horas aportar leche materna o
frmula de bajo contenido proteico.
4. Remocin de sustancias txicas: El tratamiento nutri-
cional intensivo y la suplementacin de sustancias descritas
debieran en muchos casos mejorar el cuadro. En caso de que
esto no ocurra en 24-48 horas, se debe considerar la remo-
cin de sustancias txicas con dilisis.
5.- Indicaciones de dilisis:
Amonemia > 500 ug/dl (hiperamonemia severa)
Compromiso de conciencia progresivo.
Convulsiones
Coma
La mejora clnica con dilisis aparece en forma variable, a las
2448 horas en las acidurias orgnicas y entre 3-7 das en
las alteraciones del ciclo de la urea o enfermedad orina olor a
jarabe de arce.
B. Otras terapias: En los ltimos aos han aparecido nuevas
alternativas teraputicas que han transformado a este grupo de
patologas en tratables en su mayora, lo que exige al pediatra
mantenerse informado del rpido avance en esta rea. Adems
de los enfoques ya mencionados, hoy contamos con Terapia de
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Reemplazo Enzimtico (Enf. de Gaucher, Fabry, Pompe, Muco-
polisacaridosis I, II, IVA y VI), Terapia de Inhibicin de Sustrato
(Tirosinemia tipo I) y una activa lnea de produccin en diferentes
compaas de biotecnologa que ofrece a nuestros pacientes la
alternativa de estudios clnicos cuando no contamos con tera-
pias especficas. El trasplante de mdula sea an es una alter-
nativa para algunas enfermedades como la adrenoleucodistrofia
ligada al X o en pacientes con mucopoliscaridosis I de menos de
dos aos de vida.
La sospecha clnica precoz por parte del pediatra es funda-
mental, as como la instauracin de Programas de Pesquisa
Neonatal Ampliada, que permitan extender los beneficios del
programa hoy existente en Chile para fenilcetonuria.
Hoy en da, solo algunos Centros Privados de Salud ofrecen el
envo de exmenes a laboratorios de referencia para la reali-
zacin de una pesquisa ampliada. La proyeccin es que en el
futuro cercano se pueda contar con un Programa Nacional.

DERIVACIN A ESPECIALISTA
Se debe solicitar evaluacin por especialista en Enfermedades
Metablicas a todo nio en quien se considere un EIM.

Los autores declaran no tener conictos de inters, en relacin a este artculo.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Colombo M. Enfermedades metablicas. Rev. Chil. Pediatr.
1993; 64 (1): 30-33.
2. Burton BK. Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to
diagnosis. Pediatrics. 1998 Dec;102(6):E69.
3. Colombo M, Raimann E, Cornejo, V. Errores innatos en el
metabolismo del nio. Editorial Universitaria, Santiago, 2010.
4. Kamboj M. Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of
metabolism. Pediatr. Clin. North. Am. 2008 Oct;55(5):1113-27.

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