BASES FISIOPATOLOGICAS DEL CANCER

JOSE CARDIER, MD, PhD

LABORATORIO DE PATOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

CENTRO DE MEDICINA EXPERIMENTAL - IVIC

CATEDRA DE FISIOPATOLOGIA
ESCUELA LUIS RAZETTI - FACULTAD DE MEDICINA - UCV
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros
- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas

IV) BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

V) METASTASIS
- Bases Moleculares
- Etapas

VI) ANGIOGENESIS

VII) AGENTES CARCINOGENICOS

VIII) NUEVOS CONOCIMIENTOS:

- Cancer Stem Cells. - Inflamacin y Cncer
- Microambientes Tumorales: Prenichos Tumorales / Metastsicos

IX) ASPECTOS CLINICOS Y DIAGNOSTICO

MORTALIDAD GENERAL EN VENEZUELA AO 2006

1. Enfermedades del Corazn

1) APARATO DIGESTIVO
2. CANCER 2) APARATO RESPIRATORIO
3) APARATO GENITAL FEMENINO
3. Suicdios y Homicdios
4. Enfermedades Cerebrovasculares
5. Accidentes de todo tipo
6. Diabetes
7. Ciertas Affecciones del Perodo Perinatal
8. Enfermedades Crnicas de las Vas Respiratorias Inferiores
9. Influenza y Neumona
10. Enfermedades del Hgado

MSDS, 2007 (www/msds.gov.ve)

Objetivos:
Prevencin ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS (moleculares)

Investigacin bsica en enfermedades de mayor incidencia CANCER

Apoyo de grupos de investigacin con EXPERIENCIA EN EL AREA
DE ESTUDIO y DEMOSTRADA PRODUCTIVIDAD.

Diagnstico
Tratamiento
Optimizacion y Desarrollo de sistemas de diagnstico

DESARROLLOS
Desarrollo de sistemas para diagnstico.
Produccin de medicamentos
Cncer Metstasis
 NEOPLASIA TUMOR CANCER

TUMOR (benign or malign) Proliferating neoplastic cells

Stroma: Connective tissue + Vascularization

Benign Tumors: oma fibroma

Malignant Tumors: sarcomas (fibrosarcomas) Mesenchymal tissue

carcinomas (adenocarcinomas) Epithelial cells

Mesenchymal Tumors Benign Malignant

Connective Tissues Fibroma Fibrosarcoma

Striated Muscle Rhabdomyoma Rhabdomyosarcoma

Epithelial Tumors Benign Malignant

Glands or Ducts Adenoma Adenocarcinoma

LEIOMIOMA LEIOMIOSARCOMA
Characteristics of Benign and Malignant Tumors:

1. Differentiation vs Anaplasia
Differentiation Extent to resemble (morphologycally + functional)
normal cells (Well differentiated maturation or
specialization of undiferentated cells) Benign or
Malignant Tumors
Anaplasia Undifferentiated cells (Lack of differentation)
Malignant Tumors
Displasia Disordered growth Loss in the uniformity of the
individual cells + architecture

2. Rate of Growth Slowly vs Rapidly (Correlates with the level of

differentiation)
3. Local Invasion
Benign Malign
Grow as expansile mass (encapsulated) Progressive infiltration
Localized Invade
Do not infiltrate, invade METASTASIZE
Do not metastasize
4. METASTASIS
 HSC

CMP

HSC
CLP
PLURIPOTENTE
MKEP

GMP

CFU-G CFU-M CFU-GM CFU-MK CFU-E

Linfocitos Granulocitos Monocitos Macrfagos Plaquetas Eritrocitos

 HEMATOPOIETIC
MICROENVIRONMENTS

TUMOR MICROENVIRONMENTS
PATHWAYS OF SPREAD:

1. Seeding of Body Cavities and Surfaces

2. Lymphatic Spread Most common

3. Hematogenous Spread Most common: Liver and Lungs

EPIDEMIOLOGY:

1. Geographic and environmental, racial and cultural:

pareciera que todo lo que hacemos por mejorar nuestro bienestar o
alimentacin o por incrementar nuestro placer es inmoral o ilegar o peor an ONCOGENICO

Japn
Diseases associated with cancer
Japoneses
Incidence
inmigrantes
a California
Hijos de
Age Japoneses
(USA 1994)
< 15inmigrantes 15-34 35-54 Estmago
55-74 > 75
Blancos
Leukemia Leukemia Lung+Bronchus Lung+Bronchus Lung+Bronchus
Californianos
Brain+ONS NH Lymphoma Hgado Colon+REctum
Colon+Rectum Prostate
5. Heredity
1 Syndromes
- Inherited Cancer 2
1 3 4 5
(Autosomal 6 Dominant)
7
- Familial Cancers: Occur sporadically,
Tasa Mortalidad early
compararada con la deage at onser, 2 or more close
Blancos Californianos
relative of the index case, multiple or bilateral tumors
e.g., BRAC-1, BRAC-2.
- Autosomal recessive syndromes of Defective DNA Repair

6. Acquired Preneoplastic Disorders

Regenerative, hyperplastic and dysplastic proliferation CANCEROUS
TRANSFORMATION
PROBABILIDAD DE DESARROLLAR LEUCEMIA
por rango de edad - USA - ambos sexos - 1998/2000

fuente: registros del SEER en http://www.seer.cancer.gov

 Porcentaje de defunciones en mujeres debidas a Porcentaje de defunciones en hombres debidas a
tumores malignos (cinco principales causas) 1998-2008 tumores malignos (5 principales causas)
1998-2008
15.6 16.1
15.8
15.4
14.8
16.2 15.6
15.2
Prstata
14.9 14.7 14.8 14.8
13.8
13.5
Mama 14.0
15.3
13.8
14.2 14.1 14.9
14.4 14.7
14.3 14.8
13.4 13.4
13.1
12.9 12.9 13.9
12.6
12.3
12.1 13.2 12.8
11.7 11.6 11.6
11.8 12.7 12.5
12.0
11.5
11.2
Traq, Bronq, pulmn
9.8 9.9
Cuello U. 9.7 9.4
9.2 9.0 8.9 8.8
8.6 8.5 8.5

7.9
7.6
7.9
7.7
Hgado y VB Estmago
7.4 7.6 7.6 7.5 7.9 7.5
7.2
6.5 6.3 6.4 6.3
7.6 7.5 7.5 6.2 6.0 6.0 6.0 5.9 5.9 6.0
7.3 6.8 7.5 7.4 7.5 7.2
7.1 7.1
6.9 6.9 6.7 6.8
6.8 6.7 6.6 6.6 6.6 5.9
6.4 6.2 4.7 4.7 5.4
4.5 4.5 4.5 5.2 5.3
4.7 4.9
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Cuello del tero Mama
Estmago Hgado y de las vas biliares intrahepticas
Trquea, de los bronquios y del pulmn
Trquea, de los bronquios y del pulmn Prstata Estmago Leucemia Colon, del recto y del ano

INAGI, 2010
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros
- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas
 BASES MOLECULARES DEL CANCER: Fundamentos Generales
FACTOR DE
CRECIMIENTO CA
RECEPTOR CA
JAK JAK
P P

P P CA
Shp-1
P P Shp-2
STAT STAT
SIGNAL TRANSDUCTION

TRANSCRIPTIONAL FACTORS
P
P CA

PROTEIN 1
PROTEIN 2 CA
PROTEIN 2 PROTEIN 3

CA transcription
GENE ACTIVATION P
P

CA
RESPONSE PROTEIN
SYNTHESIS
BASES MOLECULARES DEL CANCER: Fundamentos Generales
 BASES MOLECULARES DEL CANCER: Fundamentos Generales

GENE ACTIVATION

RESPONSE PROTEIN P
P
SYNTHESIS

Genes que Inhiben Genes que Promueven Genes que Promueven

Crecimiento Crecimiento Muerte o Sobrevida

INHBICION DE PROLIFERACION APOPTOSIS

PROLIFERACION

CANCER
Acquired (environmental)
DNA damaging agents: NORMAL CELL
- chemicals Successful
- radiation Repair
DNA DAMAGE
- viruses Failure of
DNA Repair Inherited mutations in:
MUTATION IN - Genes affecting DNA repair
THE GENOME OF -Genes affecting cell growth or
SOMATIC CELLS apoptosis

Alterations of Genes that

Activation of GROWTH Inactivation of
Regulates APOPTOSIS
PROMOTING Cancer SUPPRESSOR Genes
Genes

EXPRESSION OF ALTERED GENE PRODUCTS

AND LOSS OF REGULATORY GENE PRODUCTS

Clonal Expansion

Additional Mutations (progression)

Heterogenity

CANCER
 BASES MOLECULARES DEL CANCER: Fundamentos Generales

1. DAO GENETICO NO-LETAL

CARCINOGENESIS: - Agentes Ambientales: Qumicos, Radiacin, Virus
- Hereditarios

CancerGuerra
resulta de la expansion
Nuclear: clonal
Bomba Atmica en de una celula
Hiroshima progenitora
y Nagasaki (1945) que tiene
alteraciones geneticas (stem cell tumoral / los tumores son monoclonales)

2. GENES BLANCOS DEL DAO GENETICO Genes Regulatorios Normales

- Promotores de Crecimiento Protooncogenes
- Inhibidores de Crecimiento Genes Supresores
- Reguladores de Apoptosis
- Genes que Regulan Reparacin de DNA daado
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros
- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas
Oncogenes and Cancer

PROTOONCOGENES: ONCOGENES
Promueven Crecimiento Promueven Cancer
y Diferenciacin NORMAL Presentes en Retrovirus (v-onc) :
Secuencias similares a DNA de clulas normales

Virus RNA-inductores de Cncer:

No tienen secuencias v-onc
Insertional mutagnesis c-onc CANCER

ONCOPROTEINAS:
No estn bajo regulacin
Su produccin NO DEPENDE de seales externas

EN SU MAYORIA LOS TUMORES HUMANOS

NO ESTAN RELACIONADOS CON RETROVIRUS

Secuencias transformadas en DNA: oncogenes

ras, c-erb
Factores de Crecimiento y Receptores

FACTOR
CRECIMIENTO
Rc
MEMBRANA
PLASMATICA
ACTIVACION TK
SENALES
TRANSDUCCION

Factor
Transcripcin Factor
inactivo Transcripcin
activo
NUCLEO

ACTIVACION GEN

DIVISION
CELULAR
Factores de Crecimiento

Mutaciones de Genes que codifican para FC

e.g., c-sis PDGF-Rc (e.g., osteosarcomas)

Sobre-expresin de Rc de FC Autocrino
EGFR EGFR

Sobre-expresion de oncogenes,
e.g., ras activacion de seales
sobreexpresin FC (e.g., TGF-)

Receptores de Factores de Crecimiento

Oncogenes que codifican para Rc-FC

EGFR
ONCOGENESIS
Mutaciones, rearreglos de genes y
sobreexpresion Dimerizacion
y Activacion persistente seales
mitogenicas continuas en ausencia
del ligando
Factores de Transcripcin (Protenas Transductoras de Seales)
Oncoproteinas que mimetizan la funcin de Protenas Normales
Citoplasmticas Transductoras de Seales, e.g., ras (10%-20% de los tumores).
La mutacin de ras es la anormalidad mas comn de oncogenes en tumores humanos

FARNESYL
MEMBRANE ANCHOR

Inactivation by
Hydrolysis of GTP

ACTIVATION OF
MAPK PATHWAY

Cell Cycle
Myc protein
Progresion

TK no-asociadas a Rc
e.g., bcr + abl bcr-abl Potente actividad TK CML
 ISOPRENYLATION
STATINS

Effect of Mevalonate and GGPP on B16 decreased viability induced by Atorva

CTRL Atorvastatin 0.01
100
Atorv
** Atorv/Meva
Atorv/GGPP
80

Percentage of control
*
60

40
Percentage of Annexin cells

40

20
+

30

0
20

10

0
1

01
L

00
TR

0.
0.
C

tin
in

ta
at

as
st

Ledezma, et al. Melanoma Research 2009

va

v
or
or

At
At
 PROTEIN 2
PROTEIN 1

PROTEIN 3
PP
transcription

CA

Factores de Transcripcin Nuclear (Proteinas Transcripcion Nuclear)

Proteinas: secuencias /
motivos especificos UNION ADN ACTIVACION O INHIBICION DE
TRANSCRIPCION DE GENES ADYACENTES

- e.g. de motivos: helix-loop-helix, leucine zipper, zinc-finger, homeodomains

mas comun de oncogenes en tumores humanos
- myc (division celular / apoptosis), myb, fos,jun
 BASES MOLECULARES DEL CANCER: Ciclo Celular
LA RESPUESTA FINAL A TODO ESTIMULO QUE PROMUEVA PROLIFERACION /
CRECIMIENTO CELULAR ES LA ENTRADA DE CELULAS QUE SE ENCUENTRAN EN
ESTADO DE REPOSO (Go) EN EL CICLO CELULAR

Cyclins
cyclin-dependent kinases (CDks) G2
inhibitors
G1

M
G0
 BASES MOLECULARES DEL CANCER: Ciclo Celular
Active Kinase Controls
cyclin G1 S transition
D
cdk cyclin Degradated
Phosphorylated D
Rb
P
Rb
cyclin
D S
cdk
Inactive
cdk

G2
cdk
G1
Inactive cdk

M
G0
cyclin
REGULADORES: Inhibidores de CDK
D cdk p21,p27, p57
p15, p16, p18, p19

MUTACIONES EN GENES QUE CODIFICAN PARA

FACTORES REGULADORES DEL CICLO CELULAR
CANCER
 ACTIVACION DE ONCOGENES

Protooncogenes ONCOGENES: Mecanismos PROTEIN 2

PROTEIN 1
- Alteraciones en la estructura del gen
PROTEIN 3
- Alteraciones en la regulacion de expresion del gen PP
transcription
Mutaciones Puntuales
CA
e.g., ras ras permanentemente activado

Rearreglos de cromosomas
Translocaciones NORMAL BURKIT
CHROMOSOMES LYMPHOMA
8 14 8 14

Ig
Increased
Inversiones Ig
gene
myc protein
NORMAL myc gene myc
CML
CHROMOSOMES
(Phy Chrom)
9 22 9 22
bcr
locus
abl- bcr
abl hybrid gene
abl oncogene
oncogene (Tyrosine-kinase)

Amplificacion de genes
Duplicacion de un gen sobrexpresion del gen Activacion del Protooncogen
 PROTEIN 2
PROTEIN 1

PROTEIN 3
PP
transcription

CA Genes Supresores de Cancer

Regulan crecimiento celular NO PREVIENEN FORMACION DE TUMORES

Perdida o mutaciones de estos genes (Prdida de la heterozigocidad)
CANCER Ej. Rb gene

Productos (Proteinas) de genes supresores de cancer

Genes supresores Proteinas Seales inhibitorias de Crecimiento

Ciclo Transcripcion
Celular Nuclear

Molculas que regulan Transcripcin Nuclear y el Ciclo celular

Rb, p53, BRCA-1,BRCA-2
 Regulacion del Paso de Go a S por pRb
PROTEIN 2 G0
PROTEIN 1

PROTEIN 3
M
PP
transcription

CA
S

Hyperphosphorylated Hypophosphorylated
pRb* pRb*
E2F
E2F
DP1

S Phase genes
S Phase genes

TRANSCRIPTIONAL ACTIVATION TRANSCRIPTIONAL BLOCK

 PROTEIN 2
PROTEIN 1

PROTEIN 3
PP
transcription

CA

Genes That Regulates Apoptosis

bcl-2 family
- Anti-apoptotics: bcl-2 and bcl-xL
- Proapoptotics: bax, bad, and bcl-xs
- Overexpression humans: B-cell lymphomas of the follicular type
Mice transgenic for bcl-2 B-cell lymphomas

- bcl-2 Cytochrome C bax

- p53 bcl-2 c-myc
 PROTEIN 2
PROTEIN 1

Genes That Regulates DNA Repair PP

PROTEIN 3

transcription

Genes involved in DNA Repair CA

Normal cells have the ability to repair DNA damage

Prevention of mutations in genes that regulate cell growth and apoptosis

Inherited disorders (genes that encode proteins involve in DNA repair are defective):
- Hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC) syndrome:
mismatch repair genes spell chequers, i.e., G with T, instead of A with T
MICROSATELLITES errors in mismatch repair EXPANSIONS AND
CONTRACTIONS of these repeats in tumor cells MICROSATELLITE INSTABILITY
is a hallmark of defective mismatch repair THEY DO NOT AFFECT CELL GROWTH
DIRECTLY)

- Xeroderma Pigmentosum: Increased cancer skin susceptibility after exposure to the UV

light contained in sun rays

- Fanconi anemia, Bloom syndrome, ataxia telangectasia

 PROTEIN 2
PROTEIN 1

PROTEIN 3
PP
transcription

CA
Telomeres and Cancer

Telomeres: (Specialized structures located at the ends of chromosome)

With each cell division there is some shortening of the telomeres

Loss of telomere function leads to end-to-end CHROMOSOME FUSION

CELL DEATH
LOSS OF REPLICATION ABILITY: clock that count cell division

Germ cells Telomere shortening is prevented by the TELOMERASE

(absent in most somatic cells).

CANCER CELLS INCREASED TELOMERASE ACTIVITY (TELOMERE

SHORTENING IS A TUMOR-SUPPRESSIVE MECHANISM)
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros

- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas

 BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGENESIS: PASOS

Estudios Modelos Formacion de Tumor:

Epidemiologicos + Experimentales - INICIACION
y Moleculares De Carcinogenesis - PROMOCION

APARIENCIA CAMBIO
MORFOLOGICA MOLECULAR
Epitelio Normal Adenomas
Perdida o Mutacin de APC APC-KO Multiples
en Colon
Epitelio Hiperproliferativo
Perdida Metilacion de DNA
APC INICIACION
Adenoma Temprano
Mutacion de ras

Adenoma Intermedio Multiples

Perdida de Gen Supresor p53-KO Tumores.
Adenoma Tardio NO EN COLON

Perdida de p53
CARCINOMA APC PROGRESION
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros

- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas

IV) BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

V) AGENTES CARCINOGENICOS
 BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

Historia Natural del Crecimiento Tumoral

1. Transformacion Cambios Malignos en Celula

2. Crecimiento de la Celula Transformada

3. Invasion Local

4. Metastasis
 BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Clula
Normal Clula Normal

Clula TRANSFORMACION
Tumoral Clula Tumoral

Variantes de
ClulasTumorales

PROGRESION
30 divisiones

1 gm-109 c
(masa mnima
detectable) VARIANTES
TUMORALES
Metstasis
Microscpica EXPANSION CLONAL
10 divisiones No-Ag
DE VARIANTES TUMORALES
Invasiva
Metastsica
1 Kg-1012 c
(masa mxima Poco dependiente
Compatible con de FC
la vida) MASA TUMORAL

METASTASIS
 BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Clula
Normal

Clula
Alta
Tumoral Fraccin
Proliferativa

QUIMIOTERAPIA

Tumores con Tumores con

30 divisiones
Baja Fraccin Alta Fraccin
Disminuye Proliferativa Proliferativa
1 gm-109 c
Fraccin (5 % - 10 %)
(masa mnima Proliferativa
detectable) (diferenciacin,
G0, G1)
Metstasis
Microscpica
10 divisiones

1 Kg-1012 c
(masa mxima
Compatible con
la vida)

METASTASIS
 CANCER: ALTERACIONES A NIVEL GENETICO

PROTEIN 2 ONCOGENES
PROTEIN 1
SUPRESORES
PROTEIN 3 APOPTOSIS
PP
REPARADORES DAO DNA
transcription

CA REGULADORES

FACTORES TRANSCRIPC
 AGENTES CARCINOGENICOS
Aplicacin del Iniciador

1. Qumicos Iniciacin, Promocin

Aplicacin del Promotor
X NO TUMOR

X TUMOR

X TUMOR

X NO TUMOR

NO TUMOR

X NO TUMOR

2. Radiacin

3. Virus (DNA: papilomavirus,EBV, HBV; RNA: HTLV-1)

4. Bacterias (Helicobacter Pylori).
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros

- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas

IV) BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

V) AGENTES CARCINOGENICOS

VI) NUEVOS CONOCIMIENTOS:

- Cancer Stem Cells
- Inflamacion y Cancer
- Microambientes Tumorales: Prenichos Tumorales / Metastasicos
- Respuesta Inmunitaria
BIOLOGIA TUMORAL: NUEVOS CONOCIMIENTOS

1. Microambientes Tumorales: Nichos y Prenichos

2. Inflamacin y Cncer

3. Tumor Stem Cells

4. Respuesta Inmunitaria
 Microambientes Tumorales: Nichos y Prenichos
HEMATOPOIETIC
MICROENVIRONMENTS
MICROAMBIENTES TUMORALES

PRENICHOS TUMORALES
 Nature, 2005

Metstasis
-gal BMC + LLC Pulmonar

After Rx / After Rx / After Rx /

Before tumor implantation 14d after tumor implantation 23 d after tumor implantation
BIOLOGIA TUMORAL: NUEVOS CONOCIMIENTOS
Inflamacin y Cncer
 BIOLOGIA TUMORAL: NUEVOS CONOCIMIENTOS

Cancer Stem Cells

Clula Madre
Clula Madre
Tumoral
(Stem Cell)
(Cancer Stem Cell)

HSC HSC CSC CSC

Autorenovacin Autorenovacin

Pluripotencialidad Proliferacin

Progenitor Comprometido
TUMOR

Nature Rev Cancer, 2008

Clula Diferenciada
 Respuesta Inmunitaria contra Tumores: Antgenos Tumorales
CELULA NORMAL CELULA TUMORAL

HLA Protena Peptido

MAGEN-1 MAGEN-1

T-CD8
vs
MAGEN-1

Gen MAGEN-1 Gen MAGEN-1

silente activo

Respuesta Inmunitaria contra Tumores: Celular y Humoral

M

Linfocitos
Infiltrantes Treg
T-CD8 (Supresores)
de Tumor
(TIL)
NK

NK
Inmunoterapia contra Tumores: Celular y Humoral

CD
CD
T-CD8

NK

NK

CT

Treg

X
(Supresores)
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros

- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas

IV) BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

V) AGENTES CARCINOGENICOS

VI) NUEVOS CONOCIMIENTOS:

- Cancer Stem Cells
- Inflamacion y Cancer
- Microambientes Tumorales: Prenichos Tumorales / Metastasicos

VII) METASTASIS
- Bases Moleculares
- Etapas
 METASTASIS
JOSE CARDIER, MD, PhD

LABORATORIO DE PATOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

CENTRO DE MEDICINA EXPERIMENTAL-IVIC

CATEDRA DE PATOLOGIA GENERAL Y FISIOPATOLOGIA

ESCUELA DE MEDICINA LUIS RAZZETI
FACULTAD DE MEDICINA-UCV
 BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Clula
Normal Clula Normal

Clula TRANSFORMACION
Tumoral Clula Tumoral

Variantes de
ClulasTumorales

PROGRESION

VARIANTES
TUMORALES
Metstasis
Microscpica EXPANSION CLONAL
DE VARIANTES TUMORALES No-Ag
Invasiva
Metastsica
Poco dependiente
de FC
MASA TUMORAL

METASTASIS
Metastases do no result from random survival of cells
released from the primary tumor but from the selective
growth of specialized subpopulations of highly metastatic
cells endowed with specific properties that benefit them to
complete each step of the metastatic process

The pathogenesis of cancer metastasis. Poste G, Fidler IJ. Nature 1980.

283: 139-145
 TNF-, IL-1, IL-6, IFN-, IL-8, MCP-1, etc.

Rolling Adhesin Integrins, PECAM-1

Activacin
Migracin
Trans-endotelial

P,L, E SELECTINAS
CD34, MAdCAM-1
ICAM-1, ICAM-2
VCAM-1 PECAM-1
PECAM-1 ICAM-1
E-SELECTINA VCAM-1

TNF-, IL-1, IL-6, IFN-, IL-8, MCP-1, etc.

 FASES DE LA METASTASIS

TUMOR
PRIMARIO

INVASION A
ESTROMA:

Neovascularizacin
Presin mecnica, Enzimas
Motilidad celular

INTRAVASACION
MIGRACION
Embolos tumorales

Sistema Inmunolgico

ADHESION EXTRAVASACION
ARREST
Proliferacin
Microvasculatura EC
Molculas de Adhesin Celular
Angiogenesis
METASTASIS
 CANCER: METASTASIS
CELULAS
ENDOTELIALES

Tumor
primario Metastsis (0.1%)

A metastasis is a neoplastic lesion that arises from

another cancer with which it is no longer in contiguity.
The ability to produce metastases is a property of
malignant tumor cells

The pathogenesis of cancer metastasis. Poste G, Fidler IJ. Nature 1980.

283: 139-145
 CANCER: METASTASIS
CELULAS
ENDOTELIALES

Metastsis

Tumor primario
 Proceso de metastsis
CELULAS
ENDOTELIALES

Adhesin Proliferacin

Extravasacin

Metastsis

Intravasacin
Invasin
Tumor primario
I) DEFINICIONES / CARACTERISTICAS / TIPOS

II) EPIDEMIOLOGIA

III) BASES MOLECULARES DEL CANCER

- Genes: Oncogenes, Supresores, Apoptosis, Reparacion DNA, Telomeros

- Carcinogenesis: Bases Moleculares, Etapas

IV) BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

V) AGENTES CARCINOGENICOS

VI) NUEVOS CONOCIMIENTOS:

- Cancer Stem Cells
- Inflamacion y Cancer
- Microambientes Tumorales: Prenichos Tumorales / Metastasicos

VII) METASTASIS
- Bases Moleculares
- Etapas

VIII) ANGIOGENESIS
 ANGIOGNESIS

Crecimiento de nuevos vasos sanguneos a partir de

vasos preformados. Es un proceso que ocurre tanto en
procesos fisiolgicos como patolgicos
 ANGIOGNESIS

Liberacin de factores de crecimiento angiognicos.

Migracion, proliferacion, y activacion de CE
Activacin de CE
Enzimas
 ANGIOGNESIS

Fisiolgica Patolgica

.- Desarrollo y crecimiento .- Angiognesis excesiva

embrionario. (cncer, diabetes,
artritis, reumatoidea,
.- Regeneracin de tejido psoriasis, etc)
en procesos de
curacin. .- Angiognesis
insuficiente
.- Ciclo menstrual. (enfermedad de arterias
coronarias).
Inhibicin de Angiognesis y Metstasis
 CANCER: CLINICA Y DIAGNOSTICO

CSC CSC

Proliferacin

- OCUPACION DE ESPACIO (EFECTO MECANICO)

TUMOR - PRODUCCION DE FACTORES BIOACTIVOS: ej.

HORMONAS

- CONSUMO INCREMENTADO DE NUTRIENTES

LOCALIZACION / ACTIVIDAD FUNCIONAL DE CAQUEXIA SINDROMES

ALTERACION TEJIDOS CELULAS TUMORALES PARANEOPLASICOS
ADYACENTES
Incremento
- Efecto de volumen en - Adenoma celulas de metabolismo, - ENDOCRINOPATIAS
expansion / Presion / Erosion / factores solubles
pancreas HIPOGLICEMIA
Compresion -HIPERCALCEMIA
ENDOCRINOPATIAS (adenoma (produccion de factores
pituitario), OBSTRUCCION PERDIDA DE hipercalcemiantes,
INTESTINAL, PESO, ANEMIA, osteolisis,)
ULCERACIONES, SANGRADO, DEBILIDAD,
ANOREXIA - Neuromiopatias
INFECCIONES
 CANCER: CLINICA Y DIAGNOSTICO

CSC CSC

Proliferacin

- EVALUACION DE DIFERENCIACION GRADO

TUMOR
- TAMANO LESION PRIMARIA, INVASION
GANGLIONAR ESTADO

1) DIAGNOSTICO CLINICO
2) LABORATORIO

ESTUDIOS HISTOLOGIA / INMUNO- MARCADORES MOLECULAR: CITOMETRIA

GENES
IMAGENES CITOLOGIA HISTOQUIMICA TUMORALES DE FLUJO

SUERO, FLUIDOS
Ej. CEA, Ag Prost
NECESITAMOS . MEDICOS:
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