In silico

drug design

Screening
virtual

In vivo
Qumica Sntese
Medicinal Orgnica
In vitro
NATURE|VOL 432 | 16 DECEMBER 2004 1

Descoberta e Desenvolvimento de frmacos

Estratgias e
Metodologias
em Sntese

2
Nature Publishing Group 2004

1
 Sntese orgnica na descoberta de frmacos

Qumica
Medicinal Sntese
Orgnica

Mudar os paradigmas
Qumica
Medicinal Sntese
Orgnica
ADMET ~ 60%

2
 solvel

novo
estvel Bons
frmac
os
PK selectivo

activo
Bons
seguro
lderes

Drug-like properties confer good ADME/Tox characteristics to a

compound.

Medicinal chemists control properties through structure modification.

5

Papel da Qumica Orgnica na

Indstria Farmacutica Qumica
Medicinal

Sntese
Orgnica

Optimizao multidimensional
6

3
 Causas de abandono no desenvolvimento de frmacos

Edward Harvel Kerns, Li Di, Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization, Academic Press, 2008.

Do grego synthetikos juntar Sntese

Orgnica

Planeamento

linear convergente

Material de partida disponvel

molcula-alvo 8

4
 Sntese
Orgnica
10 classes de reaces disponveis:

1. Substituio nucleoflica aliftica

2. Substituio electroflica aromtica
3. Substituio electroflica aromtica
Criao de
4. Substituio nucleoflica aromtica
5. Reaces radicalares -Ligaes C-C/C=C/C-H
6. Adio a ligaes mltiplas C-C
- grupos funcionais
7. Adio a ligaes mltiplas C-heterotomo
8. Reaces de eliminao
9. Rearranjos
10. Oxidaes e redues

1828

Evoluo na Sntese orgnica

Sntese
orgnica em
fase slida

Sntese orgnica
estereosselectiva 10

5
 Descoberta e Desenvolvimento de frmacos

Estratgias e Metodologias
em Sntese

Evoluo das Estratgias em Sntese orgnica

Nature Publishing Group 2004

Target-oriented organic synthesis (TOS)

- anlise retrossinttica: a partir de uma estrutura complexa as reaces so planeadas na direco
sinttica inversa para obter materiais de partida simples. Corey EJ, Chem Soc Rev 1988, 17, 111-113.
O
I
O O
H

H H
H
MeO MeO MeO
CuXLi

Diversity-oriented organic synthesis (DOS)

- anlise sinttica a partir de materiais de partida simples e reaces so planeadas para formar
estruturas complexas e diversas. Schreiber SL, Science 2000, 287, 1964-1969.

etc

Function-oriented organic synthesis (FOS)

- sntese baseada na identificao de caractersticas-chave relevantes para uma determinada funo
(dados de actividade biolgica para conduzir a sntese de anlogos por desenho) Wender O et al. Curr
Drug Discovery 2004, 1, 1-11.

Structure-based organic synthesis (SOS)

- so usados mtodos de cristalografia raios X, RMN, espectroscopia de massa e modelao molecular
para planear a sntese de novos prottipos a frmacos a partir de existentes, por hibridao ou por
desenho de novo

6
 Target-oriented organic synthesis (TOS)

Abordagem por synthons

Corte a indicar desconexo

HO H OH

*
Anlise retrossinttica
Operao de
retrossntese
indicada por seta
aberta

O HO H

Sntese 1. NaBH4

2. H2O+

7
 Estratgias TOS

Baseadas na transformao

Direccionadas para a estrutura

Topolgicas

Estereoqumicas

Baseadas no grupo funcional

Retroanlise assistida por computador

Rearranjo oxi-Cope Reagente de

Grignard Reaco de
Diels-Alder

8
 Qumica
TOS DOS
combinatria

Sntese de estrutura Sntese de coleco Enriquecer espao qumico

nica com de anlogos de uma com estruturas complexas e
propriedades estrutura alvo diversas com propriedades
conhecidas com propriedades desconhecidas
conhecidas

propriedades de pequena-molcula PM (peso molecular, solubilidade, etc)

Produto qumico de (coleco de) uma via sinttica

Diversidade

Qumica combinatria
Computao
da
diversidade

Produtos Naturais

Frmacos

NATURE|VOL 432 | 16 DECEMBER 2004 |www.nature.com/nature

9
 Diversidade

NP-derived and NP-inspired

Compounds Collections

Proc. Natl. Acad. Sci. 2006, 103, 10606.

10
 Target-oriented organic synthesis (TOS): Convergente

aplicao em drug discovery com alvo pr-seleccionado

Diversity-oriented organic synthesis (DOS) : Divergente

identificar simultaneamente alvos

teraputicos e PM reguladoras

Estratgia mistura e divide codificada http://chembank.med.harvard.edu/

11
 Diversity-oriented organic synthesis (DOS)

Abordagem pequena molcula (PM)

Estruturalmente complexa e diversa

simultaneamente

Identificao de Identificao de PM que

protenas que podem podem modular
servir como alvos funes desses alvos
teraputicos teraputicos

Validao do Validao
alvo teraputico do alvo qumico

Seleco de protenas Screening PM no alvo
Mtodos que podem servir como
TOS biolgicos pr-seleccionado
alvos teraputicos

Diversity-oriented organic synthesis (DOS)

Coleco compostos estruturalmente complexa e diversa

Complexidade Diversidade

Processos biolgicos dependentes de

interaces protena-protena coleco de compostos
PN estruturalmente complexos estruturalmente diversos
impedem interaces

aumento tamanho, rigidificao, n > sucesso em screenings de fentipo

elementos de ligao a protenas (sem alvo definido em particular)

aumenta a afinidade de ligao

Analisadas separadamente

12
 Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4658

Planear a sntese de PM complexas

Reaces Multi-componente

Reaco de quatro componentes de Ugi (U-4CR)

Reaces tandem (sequenciais)

Reaces em domino, em cascata

(Schpf e Robinson) Sntese da tropinona biciclica

13
Multi-component reactions (MCR)

Merck Research Laboratory

Mitotic spindle kinesis

Crixivan (MK-639)
Eg5 inhibitor
HIV protease inhibitor

Current Opinion in Chemical Biology 2010, 14:371382

14
 Biossntese de cidos gordos

Sntese biomimtica da progesterona

Reaes Domino enzimticas

15
 Reaes em cascata de acoplamento de alcenos

Reaes em cascata spiro

Reaes em cascata linear fundido (reaco de Heck)

Reaes em cascata zipper

4 componentes simples

1 operao DOS
tandem
MCR

reaes cicloadio

Formao anel por

metatese

Tricclico complexo reaes tandem

cis-alceno

Esqueleto policclico complexo

2 anis 7 membros
2 anis 5 membros

16
Planear a sntese de PM macrocclicos complexas

uso de anlise
conformacional

Cada precursor acclico

possui terminal reactivo
prximo e orientado
para ciclizao

Planear a sntese de PM diversas

1.A. Blocos
construtores diversos
(diversidade nos Uma Sntese Um esqueleto
reagentes) Substituintes diferentes

Diversidade no substituinte

17
 1.B. Substrato Pluripotente
(diversidade no substrato) Reaces de
etilmaleimida cicloadio
duplas

Decalina
Pre-encoded
starting material

triazol-3,5-diona Reaco
hetero-Diels
Alder
Tetra-azadecalina insaturada

Common
reagents Trieno tipo Fallis
dienofilos Reaces de
tetrassubstitudos
cicloadio

Derivados do ciclohexano

Reaces de
cicloadio
Distint Molecular Scaffolds quinonas seguidas por
halogenadas des-hidro-
halogenao e
Derivados benznicos aromatizao
Diversidade no esqueleto

Planear a sntese de PM diversas

2. Estereoqumica
diversa uso de anlise
conformacional

18
 Planear a sntese de PM diversas
3. Reaces ramificadas (estratgia divergente)

Ramificao (divide)

Common starting
material

Substituintes diferentes

Different
reagents

Scaffolds (esqueletos) diferentes

(mistura)
(
Distint Molecular Scaffolds

encoding

Diversidade no esqueleto

Estratgia
buildcouplepair

a) construo blocos

b) acoplamento

c) emparelhamento

19
 Angew. Chem. 2009, 121, 110 115

Qumica Sntese
Medicinal Orgnica

Qumica
DOS 1 Screening 2 Screening
combinatria

Descoberta de Anlogos com PM optimizadas

esqueleto e diferentes com vrias
Produtos estereoqumica e estereoismero blocos propriedades
estruturalmente diversos com propriedades construtores teis
com potencial por explorar teis no mesmo
esqueleto

20
 "There should be no
problem with biology
driving science unless
perhaps you happen to
be a chemist!"

PM como probes (ferramentas) PM = pequena molcula

Receptor
glutamato NT dopamina cinases
tubulina

PPAR imunofilina
FLAP

sinalizao de protenas HDAC1

21
 The goals are to target
Diferenciao de PM broad swaths of
chemical space
empirically found to
overlap with the biology
space that characterizes
an area of biology.

steres bornicos cclicos

lcoois insaturados

aldedos

DOS de PM
Inibidor da transcrio
Hap3p-mediada

2,800 29,400
32,000

4,320

modulador de protena Inibidor da

calmodulina Activador da transcrio Nil1p-mediada
sinalizao de aparelho
de Golgi

7,200

36
2,500
1,412

Inibidor da desacetilase Sistema cardiovascular

22
 DOS in Chemical Genetics

DOS in Drug Discovery

VOLUME 1 NUMBER 2 JULY 2005 NATURE CHEMICAL BIOLOGY

Biology-oriented synthesis (BIOS)

a link to the structural diversity in the binding sites of target proteins

23
 Biology-oriented synthesis (BIOS)

yohimbine

J. Med. Chem. 2012, 55, 59896001

FOS

24
FOS e o planeamento de moduladores da PKC

FOS e o planeamento de anlogos da briostatina

25
 Structure-based Organic Synthesis
- so usados mtodos de cristalografia raios X, RMN, espectrometria de massa e modelao molecular
para planear a sntese de novos prottipos a frmacos a partir de existentes, por hibridao ou por
desenho de novo

26