Massagu ha descubierto cmo el cncer

se vuelve resistente a los frmacos

Los frmacos que atacan de manera precisa las clulas cancerosas, pese a ser altamente
eficaces a corto plazo, suelen tener el efecto paradjico de favorecer la progresin del
cncer a largo plazo. As lo demuestra una investigacin dirigida por Joan Massagu,
del Instituto Sloan-Kettering de Nueva York, que se presenta en el ltimo nmero dela
revista Nature.

Pero la mala noticia llega acompaada de otra mucho mejor. Massagu y su equipo han
descubierto cmo el cncer se vuelve resistente a los frmacos y cmo anular este
mecanismo de defensa de las clulas tumorales. Sus resultados abogan por un cambio de
estrategia en la manera de utilizar las terapias moleculares contra el cncer para
mantener su eficacia a largo plazo. Tras los prometedores resultados observados en
ratones, ya hay ensayos clnicos en marcha con pacientes, informa Massagu.

Las terapias moleculares han revolucionado el tratamiento de mltiples cnceres en los

ltimos quince aos. A diferencia de la quimioterapia, que no distingue entre clulas
sanas y enfermas, las terapias moleculares apuntan de manera especfica a las clulas
cancerosas de ah que se las conozca tambin como terapias diana-. Han permitido
tratar con xito algunos tumores para los que no haba ningn tratamiento eficaz entre
ellos, algunos melanomas y cnceres de pulmn-. Sin embargo, con el tiempo, el tumor
rebrota con una velocidad de crecimiento espectacular, explica Massagu. Estas
terapias son un xito y una humillacin de la oncologa moderna.

El fracaso de las terapias a largo plazo se explica, en parte, porque en casi todos los
tumores hay una minora de clulas con alguna mutacin gentica que les permite
resistir al frmaco. As, cuando se inicia el tratamiento, la gran mayora de clulas
sucumben y el tumor se reduce hasta volverse indetectable. Las pocas clulas resistentes
al frmaco, por su parte, siguen multiplicndose sin freno y acaban siendo mayoritarias.

Sin embargo, hay una parte ms compleja en esta historia que ahora Massagu y su
equipo han desenmascarado. Las clulas cancerosas, al verse atacadas por el frmaco,
tratan de defenderse desesperadamente. Un anlisis genmico muestra que, seis horas
despus de iniciarse un tratamiento con el frmaco vemurafenib, 475 genes de las
clulas de melanoma tienen su actividad alterada. Cuarenta y ocho horas despus, ya
son ms de 5.000 los genes afectados.

Dado que los genes regulan la produccin protenas, esto significa que el frmaco
induce a las clulas tumorales a segregar un complejo cctel de molculas para
defenderse. Este cctel, que Massagu llama el secretoma, acta sobre la minora de
clulas resistentes al frmaco favoreciendo que proliferen de manera desaforada.
Mientras tratamos el tumor con un frmaco de diseo, estamos exacerbando
involuntariamente las minoras celulares ms malignas de este tumor, seala el
investigador. Hasta aqu las malas noticias.

Las buenas llegan al estudiar qu genes estn alterados en estas clulas resistentes a los
frmacos que proliferan sin freno. Segn los resultados presentados en Nature, estas
clulas tienen hiperactivas unas molculas que los onclogos conocen bien
(concretamente, las molculas de la llamada ruta PI(3)K/AKT/mTOR). Para
contrarrestar estas molculas, ya hay frmacos desarrollados.

La investigacin de Massagu y su equipo se ha basado en melanomas humanos

implantados en ratones y tratados con el frmaco vemurafenib, as como en cnceres de
pulmn tratados con erlotinib o con crizotinib. En todos los casos se han observado
alteraciones similares del secretoma y una hiperactividad de las mismas molculas que
favorecenla proliferacin. Estacoincidencia sugiere que diferentes tumores reaccionan
del mismo modo ante el ataque de los frmacos y, por lo tanto, que podran ser tratados
con una misma estrategia.

La estrategia se basara en combinar por lo menos dos frmacos. Por un lado, una
terapia molecular que ataque de manera especfica las clulas cancerosas. Por otro, un
inhibidor de PI(3)K o de mTOR que evite la proliferacin de las clulas resistentes al
primer frmaco. En ratones con melanoma, esta combinacin de frmacos ha frenado la
progresin de la enfermedad.

Aadir un tercer frmaco de inmunoterapia para facilitar que el sistema inmunitario

acta contra las clulas cancerosas podra dar incluso mejores resultados, propone
Massagu. Una reciente investigacin dirigida por Antoni Ribas en la Universidad de
California en Los Angeles indica, en este sentido, que la combinacin de terapias
moleculares y de inmunoterapia puede ser ms eficaz que las terapias moleculares solas.