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Salazar Sandoval Armendriz

El enorme avance de la biologa molecular ha revolucionado la


manera de visualizar la medicina y la biologa en general, lo
que permite una mejor comprensin y un entendimiento ms
amplio de los procesos biolgicos. Los estudios en este campo,
aplicados a la medicina y a la ingeniera gentica, han origina-
do nuevos conocimientos para ofrecer a los pacientes diagns-
ticos y tratamientos ms certeros, logrando as establecer una
conexin estrecha entre las ciencias bsicas y las disciplinas
clnicas, de forma tal que mltiples universidades la han inclui-
do dentro de sus planes de estudio como una materia obliga-
toria, tanto de licenciaturas como de maestras y doctorados.

Este libro permite al lector adentrarse en el campo de la biolo-


ga molecular presentndole un panorama general y a la vez
profundo, con un abordaje sencillo y didctico. Para ello, el
contenido est dividido en cuatro secciones que cubren desde

BIOLOGA MOLECULAR
los aspectos bsicos, la estructura y funcin de las principales
molculas que participan en el flujo de la informacin genti-
ca, hasta temas especializados y de inters general como
terapia gnica, organismos transgnicos, dopaje gnico, nutri-
genmica y proyecto del genoma humano.

Sin lugar a dudas, el lector tiene en sus manos una herramienta


muy til para el estudio de la biologa molecular en el rea de
las ciencias de la salud, y estamos seguros de que su lectura
desarrollar el gusto por esta fascinante rama de la ciencia.

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Fundamentos y aplicaciones
en las ciencias de la salud
978-607-15-0912-3
Captulo 2
Ciclo celular

Blanca Estela Alcntar Daz / Luis Daniel Hernndez Ortega


Adriana Mara Salazar Montes

Introduccin sin modicarse el nmero de cromosomas, mientras que la


fase M suele durar aproximadamente 1 h en las clulas de
En 1858, Rudolf Virchow estableci lo que puede conside- mamferos (gura 2-1). La interfase puede tener una dura-
rarse el segundo principio de la teora celular: Toda clula cin de das, semanas o incluso ms tiempo, segn el linaje
procede de otra clula preexistente por divisin de sta celular y las condiciones ambientales o siolgicas impe-
(omnis cellula e cellula). Por esto, se considera que la clula rantes (gura 2-2).
es la unidad de origen de todos los seres vivos. De acuerdo con su potencial proliferativo, las clulas
Para que esta accin pueda llevarse a cabo es necesario pueden categorizarse en:
que la clula pase por un proceso denominado divisin Clulas lbiles, que en condiciones normales tienen
celular. En los organismos unicelulares, como las bacterias una alta actividad mittica. Se encuentran en tejidos que se
y las levaduras, cada divisin celular produce un organismo renuevan constantemente (por ejemplo, el revestimiento
nuevo completo, mientras que para dar origen a un organis- epitelial de las cavidades y la supercie corporal, los precur-
mo pluricelular como el ser humano, a partir de un cigoto sores hematopoyticos en la mdula sea y las espermato-
(originado por la unin de dos gametos sexuales), se necesi- gonias, que dan origen a los espermatozoides).
tar una gran cantidad de divisiones celulares. Sin embargo, Clulas estables, que en condiciones normales no se
stas no se detienen una vez que el organismo est comple- dividen, pero cuya divisin puede inducirse mediante el
to, sino que continan durante toda la vida del individuo y estmulo apropiado. Estas clulas renuevan de manera lenta
son necesarias para reponer las clulas muertas o senescen- los tejidos menos expuestos, pero pueden aumentar la velo-
tes, as como en situaciones de traumatismo o lesin. cidad de renovacin en caso de prdida tisular, como suce-
de con el hgado, los tbulos renales proximales y las clulas
endoteliales de vasos sanguneos.
El ciclo celular Clulas permanentes, que carecen de la capacidad de
El ciclo celular representa el mecanismo fundamental sub- divisin. Son clulas totalmente diferenciadas, muy espe-
yacente a la reproduccin de todos los seres vivos, y se divi- cializadas, incapaces de entrar nuevamente al ciclo celular;
de en etapas, a travs de las cuales la clula pasa de una un ejemplo representativo son los eritrocitos, que se origi-
divisin celular a la siguiente. Estos acontecimientos se rea- nan de su precursor y pasan por un proceso de maduracin
lizan mediante una secuencia ordenada de procesos en los en el cual pierden su ncleo y con ello su capacidad de divi-
que la clula duplica su contenido y luego se divide en dos. sin.
El ciclo celular se divide en dos fases principales: la fase Una visin global del ciclo celular permite observar
M, o fase mittica, y la interfase, o periodo preparatorio. cmo la clula transcurre de manera ordenada y sin discon-
La fase M, a su vez, se subdivide en mitosis, en la cual los tinuidad por dos grandes etapas bien diferenciadas: la fase
cromosomas duplicados se dividen en dos ncleos, y cito- M (mitosis en clulas somticas y meiosis en clulas germi-
cinesis, donde toda la clula se divide en dos clulas hijas. nales) y la interfase (comn en ambas).
Por otra parte, la interfase se subdivide en: fase G1, fase S y Durante esta etapa, la clula se prepara para la siguiente
fase G2. Durante la interfase vara el grado de condensa- divisin y duplica su material gentico, es decir el ADN, y
cin del material gentico as como el contenido de ADN, todo su contenido (protenas, ARN, organelos, membra-

15
16 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

nt
er
Hepatocito

fas
1 ao

e
G1: la clula
crece y realiza S: replicacin del
sus actividades ADN y duplicacin
especializadas. de cromosomas.

G2: la clula
M

crece y condensa
se
Fa

s gradualmente su
esi Epitelio del pncreas
cin cromatina.
Cito fase 50 das
lo
Te ase
af se
An tafa
se ase

e
ofa af

M
Pr met
1h

o
or

Pr
a

Figura 2-1. Fases del ciclo celular. El ciclo celular se divide en Espermatogonias
dos fases: interfase y M. La fase M, a su vez, incluye mitosis 25 das
y cariocinesis, mientras que la interfase incluye las fases G1,
S y G2; la fase M tiene una duracin aproximada de una hora
en las clulas de mamferos, mientras que la interfase puede
tener una duracin de das, semanas o incluso ms tiempo.

nas), de manera que duplica su tamao antes de dividirse en Epitelio intestinal


dos clulas hijas. De 2 a 5 das
La mayor parte de la vida celular, ya sea en la interfase o
en quiescencia (reposo), la molcula de ADN no est pre-
sente en la forma extendida de doble hlice ni tampoco en
la forma compacta de cromosomas, sino en un estado par-
cialmente condensado conocido como cromatina.
El ciclo celular transcurre entre dos divisiones celulares
sucesivas; se divide en cuatro fases, con una duracin des-
igual, que se exponen a continuacin. Clulas embrionarias
60 minutos

Fase de descompactacin (G1)


Tras la mitosis, la clula entra en la fase G1 (G, de gap,
intervalo), durante la cual se dedica a sus actividades Figura 2-2. Duracin del ciclo celular. El ciclo celular tiene
especializadas. La principal diferencia entre las clulas de diferente duracin. En la gura puede observarse la duracin
divisin rpida y las de divisin lenta es la duracin de la del ciclo celular en diferentes estirpes celulares; en hepatoci-
tos la duracin es de aproximadamente un ao, aunque con
fase G1, que proporciona tiempo adicional de crecimiento.
un estmulo (prdida o dao tisular) el tiempo se acorta. Las
De las tres etapas de la interfase, la G1 es la ms variable. clulas embrionarias tienen etapas G1 y G2 muy cortas, por lo
Con notables excepciones, las clulas que han detenido su que se dice que pasan de S a M, y viceversa, sin pasar por G1
divisin de manera transitoria o permanente, en el cuerpo o y G2, lo que acelera la velocidad de divisin.
en el medio de cultivo, se encuentran en una etapa previa al
inicio de la sntesis de ADN.
Durante la fase G1, las clulas mantienen un nmero
constante de cromosomas diploides (2n) y su contenido en dida (correspondiente a la doble hlice), necesaria para la
el ADN no est duplicado, por lo que se arma que equiva- separacin de las dos hebras en la siguiente fase. En este
le a 2c (dos copias). La cromatina se descondensa de forma periodo la clula determina si las condiciones ambientales e
gradual hasta adoptar una conformacin totalmente exten- internas son adecuadas para la divisin celular.
CAPTULO 2 Ciclo celular 17

En el caso de que las condiciones sean favorables, la mitosis, que originalmente se deni como el periodo en el
clula atraviesa el punto de inicio (start) que compromete que los cromosomas se condensan visiblemente. La citoci-
de forma irreversible el comienzo del ciclo celular. Si las nesis se produce en la sexta etapa, que se superpone con el
condiciones ambientales vuelven a ser favorables, la clula nal de la mitosis. En conjunto, estas etapas constituyen
puede repetir el ciclo varias veces ms. una secuencia dinmica en la que varios ciclos indepen-
dientes se desarrollan de forma coordinada para producir
dos clulas hijas genticamente idnticas y en las que parti-
Fase de duplicacin o sntesis (S) cipan los cromosomas: el citoesqueleto y los centrosomas.
En la fase S, o de sntesis, se produce la replicacin del ADN Cuando la clula est por ingresar en la fase M, los cro-
de los cromosomas individuales. Cada hebra de este ADN sir- mosomas replicados se condensan y se visualizan como
ve de molde para la sntesis o produccin de la hebra nueva, estructuras liformes; un conjunto de complejos proteicos
que permanece asociada por apareamiento de bases. Las dos denominados condensinas ayudan a producir esta conden-
molculas de ADN resultantes permanecen unidas por el sacin. Las cohesinas y las condensinas estn relacionadas
centrmero, con lo que dan lugar a cromosomas con cuatro de forma estructural y trabajan en conjunto para ayudar a
hebras de ADN. Cada doble hebra constituye una cromti- congurar los cromosomas replicados para la mitosis. Las
da; de esta forma el nmero de cromosomas es constante- cohesinas se unen a dos molculas paralelas de ADN (cro-
mente diploide en el ncleo (2n), pero el contenido de ADN mtidas hermanas idnticas) y las mantienen juntas, en tan-
se duplica de dos copias (2c) hasta cuatro (4c). to que las condensinas se unen a una molcula individual de
Las dos copias de cada cromosoma replicado permane- ADN para ayudar a condensarla.
cen ntimamente unidas entre s como cromtidas herma- Antes de que comience la fase M tienen que completarse
nas idnticas. stas se mantienen juntas debido a complejos dos eventos bsicos: el ADN tiene que replicarse totalmente
proteicos denominados cohesinas, que se ensamblan a lo y en las clulas animales debe duplicarse el centrosoma. El
largo de cada una de ellas a medida que el ADN se va repli- centrosoma es el principal centro organizador de los micro-
cando. La cohesin de las cromtidas es fundamental para tbulos, que en las clulas animales debe duplicarse para
la segregacin adecuada de los cromosomas, misma que poder contribuir a la formacin de los dos polos del huso
desaparece en la fase tarda de la mitosis, para permitir la mittico, que luego separarn los cromosomas duplicados y
separacin de las cromtidas hermanas. Al terminar la re- los distribuirn en las dos clulas hijas, que debern tener
plicacin, la clula entra en la fase G2. su propio centrosoma.
En las clulas animales el centrosoma tambin contiene
un par de centrolos, cada uno constituido por una estruc-
Fase de preparacin para la divisin tura cilndrica de microtbulos cortos.
Durante la interfase de cada ciclo de una clula animal,
de la cromatina (G2) el centrosoma se duplica, y ambas copias permanecen jun-
En la fase G2 la clula verica si se ha completado la fase S tas como un complejo nico a un lado del ncleo. Cuando
de forma correcta y decide entre permitir el paso a mitosis, se inicia la mitosis, los dos centrosomas se separan y cada
o en caso contrario, esperar a que se realicen las reparacio- uno origina una estructura radial de microtbulos denomi-
nes necesarias. nada ster. Los dos steres se desplazan en direcciones
En la fase G2 se inicia la condensacin gradual de la cro- opuestas del ncleo para formar los dos polos del huso
matina (proceso inverso a la fase G1 o de descondensacin), mittico; cuando se rompe la envoltura nuclear el huso cap-
que se completa en las primeras etapas de la mitosis, lo que tura los cromosomas y nalmente los separa en una fase
da lugar a cromosomas visibles al microscopio, con un ms tarda de la mitosis. Cuando la mitosis termina y la
aspecto tpico de dos cromtidas y cuatro brazos. Aunque envoltura nuclear se reconstituye alrededor de los cromo-
puede considerarse que cada molcula de ADN es un cro- somas separados, cada clula hija recibe un centrosoma
mosoma en cualquier momento del ciclo, el trmino cro- junto con sus cromosomas. El proceso de duplicacin y
mosoma corresponde estrictamente a esta forma de mxima separacin del centrosoma se conoce como ciclo del cen-
condensacin. En cambio, los trminos cromosoma meta- trosoma.
fsico y cromosoma interfsico se utilizan para referirse a las
formas de la cromatina condensada y descondensada, res- Mitosis
pectivamente. El eje central de la mitosis consiste en separar y distribuir de
manera equitativa los cromosomas, ya replicados en la fase
S que le precede, con la nalidad de que cada clula hija
Fase de compactacin o divisin (M)
reciba una copia idntica del genoma. sta es una etapa del
La fase M es, en s, un proceso continuo, que para su estu- ciclo celular en la que la clula cesa la mayor parte de sus
dio se divide en seis etapas. Las primeras cinco (profase, actividades metablicas y presenta una falta relativa de res-
prometafase, metafase, anafase y telofase) constituyen la puesta a estmulos externos, debido a que dedica toda su
18 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

energa a la separacin cromosmica. La mitosis, a su vez, Profase


se subdivide en cinco fases, llamadas profase, prometafase, 1. El material gentico se condensa.
metafase, anafase y telofase, acompaadas de un proceso 2. El citoesqueleto se desensambla y
el uso mittico se ensambla.
denominado citocinesis, en el cual la clula en divisin se 3. La envoltura nuclear se dispersa
separa en dos.
Prometafase
1. Los microtbulos cromosmicos
Profase se unen a los cinetocoros.
2. Los cromosomas se alinean al
Durante la profase los cromosomas replicados se conden- ecuador del hueso.
san y se preparan para separarse, y el huso mittico comien-
Metafase
za a formarse afuera del ncleo. La envoltura nuclear se 1. Los cromosomas se encuentran
rompe, el citoesqueleto se desensambla, el complejo de alineados al ecuador en la placa
Golgi y el retculo endoplsmico se fragmentan, y la envol- de la metafase, unidos por
microtbulos cromosmicos por
tura nuclear se dispersa, lo que marca el inicio de la prome- ambos polos.
tafase.
Anafase
1. Los centrmeros se dividen.
Prometafase 2. Las cromatides hermanas se separan.
3. Los cromosomas migran a polos
En esta fase se forma el huso mittico denitivo que permi- opuestos del huso.
te a los microtbulos del huso entrar en contacto con los
Telofase
cromosomas, mismos que se mueven a una posicin en el 1. Los cromosomas se aglomeran en
centro de la clula. polos opuestos.
2. Los cromosomas se dispersan.
3. La envoltura nuclear se ensambla.
Metafase 4. Las clulas hijas se forman por citocinesis.
En la metafase los cromosomas se encuentran alineados en
el ecuador del huso, con una cromtide de cada cromosoma Figura 2-3. Fases de la mitosis. La mitosis est conformada por
varias etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y telofa-
conectada a un polo opuesto. El plano de alineacin de los
se. En este esquema pueden observarse las caractersticas de
cromosomas se conoce como placa de la metafase. El huso
cada una de ellas en relacin con los cambios experimentados
mittico de la clula en metafase se encuentra altamente por el material gentico y la clula en general.
organizado para separar los cromosomas duplicados. Los
microtbulos del huso en esta fase tienen la misma pola-
ridad pero funcionalmente se dividen en tres grupos:
1) microtbulos astrales, que irradian hacia fuera a partir
del centrosoma en la regin situada por fuera del cuerpo del cromosomas de la placa metafsica se separan de manera
huso, y es probable que ayuden en la colocacin del aparato sincronizada, y las cromtides (ahora conocidas como cro-
del huso dentro de las clulas y determinen el plano de la mosomas, pues ya no se encuentran jas a su duplicado)
citocinesis; 2) microtbulos cromosmicos, que se extien- inician su migracin hacia los polos. El movimiento de cada
den desde el centrosoma hacia una estructura proteica cromosoma hacia un polo se acompaa del acortamiento
localizada en el centrmero del cromosoma, que permite el de los microtbulos jos al cinetocoro.
anclaje de los microtbulos del huso a los cromosomas y se
denomina cinetocoro; este proceso es necesario para el des-
Telofase
plazamiento de los cromosomas hacia los polos durante la
anafase, y 3) microtbulos polares (o interpolares), que se Durante la telofase los cromosomas se acercan a sus respec-
extienden desde el centrosoma hasta pasar los cromosomas tivos polos y tienden a reunirse en una sola masa marcando
y forman una canastilla estructural que mantiene la integri- el inicio de esta etapa nal de la mitosis. La envoltura nuclear
dad del huso. se reconstituye conforme las vesculas membranosas se
Las dos cromtides hermanas de cada cromosoma unen a la supercie de los cromosomas y luego se fusionan
replicado se comprimen una contra otra a lo largo de las lateralmente para formar una cubierta de doble membrana
supercies internas y aparentemente se mantienen juntas cada vez ms grande. La envoltura nuclear reconstituida se
por unas protenas de pegamento no cromosmicas acomoda alrededor de cada uno de los dos conjuntos de
denominadas cohesinas. cromosomas separados para formar dos ncleos (gura
2-3).
Anafase
sta se inicia cuando se separan en forma sincrnica y sbi-
Citocinesis o citodiresis
ta las cromtides hermanas, y se acompaa de la liberacin La divisin del citoplasma se inicia al nal de la anafase y
de la protena pegamento dentro del citoplasma; todos los contina durante la telofase.
CAPTULO 2 Ciclo celular 19

La citocinesis, o citodiresis, es la separacin f sica del


citoplasma en dos clulas hijas durante la divisin celular y Filamentos
se produce despus de la cariocinesis, al nal de la telofase. de actina
El mecanismo de las clulas animales y el de las vegetales es
distinto. En las clulas animales tiene lugar por estrangula-
cin de la clula en el ecuador del huso, y se lleva a cabo Filamentos
mediante la participacin de protenas ligadas a la membra- de miosina
na (actina y miosina), que forman un anillo contrctil.
El primer indicio de citocinesis en animales se observa
durante la anafase tarda como una depresin en la super-
cie de la clula dentro de una banda estrecha alrededor de
sta. Conforme avanza el tiempo, la indentacin se profun-
diza y se convierte en un surco que rodea por completo a la
clula. El plano del surco se sita en el mismo plano que
ocupaban previamente los cromosomas de la placa de la
metafase; en otras palabras, el plano del surco es perpen-
dicular al eje del huso mittico, lo que garantiza que los dos
conjuntos de cromosomas se separen nalmente en dos c-
lulas. El surco contina profundizndose hasta que las
supercies opuestas hacen contacto en el centro de la clula Formacin del anillo
contrctil
y sta se separa en dos. Este proceso se lleva a cabo por el
impulso de contracciones progresivas causadas por un ani-
llo perifrico contrctil.
Las clulas vegetales tienen un proceso diferente de
divisin que consiste en la acumulacin de vesculas proce-
dentes del aparato de Golgi, que contienen elementos de la
pared celular, en la zona media de la clula. Las vesculas se
fusionan y entran en contacto con las paredes laterales de la
clula. De esta forma se origina el tabique o fragmoplasto,
que har posible la divisin celular (gura 2-4).

Fase G0 o de quiescencia Surco de divisin


Algunas clulas permanecen en reposo tras la fase M, que
puede ser una etapa transitoria, durar largo tiempo o no
dividirse denitivamente, a menos que se estimulen para
ello. En el cuerpo o en un medio de cultivo se encuentran
detenidas, y cuando se produce un estmulo adecuado, o si
las condiciones ambientales son las idneas, pueden pro-
seguir a la fase G1 del ciclo y continuar hasta la mitosis.

Como resultado se originan


Control del ciclo celular dos clulas hijas
En el control del ciclo celular participan complejos de pro- Figura 2-4. Citocinesis. La formacin del anillo contrctil se
tenas que actan en cada una de las etapas y permiten, o produce durante la etapa de citocinesis. Dicho anillo es el en-
no, el avance del ciclo. Estas protenas se denominan cicli- cargado de estrangular el citoplasma de la clula hasta dividirla
nas y cinasas dependientes de ciclinas (Cdk), que se unen en dos. La composicin del anillo contrctil es principalmente
formando complejos de dos subunidades: una posee activi- de lamentos de actina y miosina.
dad cinasa y transere grupos fosfato del adenosn trifosfa-
to (ATP) a residuos serina y treonina de protenas diana o
blanco, implicadas en la progresin del ciclo celular, y la va, la cinasa se activa y la clula avanza dentro del ciclo
otra acta como una subunidad reguladora llamada ciclina. celular. Debido a esto a las enzimas con actividad cinasa se
Cuando la concentracin de ciclina es baja, la cinasa per- las denomin Cdk, y se descubri que dirigen diversas acti-
manece inactiva, pero si la concentracin de ciclina se ele- vidades durante el ciclo celular.
20 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

Punto de control en G2 Puntos de revisin (check points)


Todo el ADN est replicado Punto de control en la metafase
La clula es lo suficientemente grande Los puntos de revisin son mecanismos que detienen la
El medio ambiente es favorable Todos los cromosomas estn
alineados adecuadamente progresin del ciclo celular en caso de que cualquier ADN
Entrada cromosmico se dae o si ciertos procesos no se llevaron a
aM Salida
de M cabo de manera correcta, como la replicacin del ADN en
la fase S o la alineacin cromosmica durante la fase M.
Ciclina
B/A + Cdk1 En estos puntos participan protenas que, a manera de
M sensores, reconocen el dao en el ADN y las anormalidades
G2 celulares. Si una de estas protenas detecta un defecto, ini-
cia una respuesta que detiene de forma transitoria el pro-
greso del ciclo celular. Entonces la clula puede reparar el
S G1 dao o corregir el defecto antes de ingresar a una nueva
Ciclina
Ds + Cdk4 etapa. En caso de que el dao sea mayor y no sea posible
o Cdk6
repararlo, el mecanismo de revisin transmite una seal
que conduce a la muerte de la clula daada. Los principa-
Ciclina
les puntos de control se encuentran ubicados en G1 antes de
A + Cdk2
Ciclina Entrada
la sntesis de ADN, en G2 antes de la mitosis y en la mitosis
E + Cdk2 aS durante la metafase (gura 2-5).
La clula es lo suficientemente
grande Dos de las principales protenas que funcionan como
El medio ambiente favorable sensores en estos puntos de control son ATM (ataxia-
Punto de control en G1 telangiectasia mutada) y ATR (protena relacionada con
ataxia-telangiectasia y Rad3), que son parte de complejos
Figura 2-5. Regulacin del ciclo celular. En este esquema se
multiproteicos capaces de unirse al ADN daado. ATM es el
presenta la ubicacin de los principales puntos de control que
regulan el ciclo celular. El paso de una etapa a otra est regu- principal mediador de la respuesta a las roturas de ambas
lado por complejos ciclina-cinasa. La actividad de Cdk en G1 cadenas del ADN, un tipo de dao caracterstico de las
temprana es muy baja, pero se incrementa conforme avanza la radiaciones ionizantes, mientras que ATR interviene en
fase. Tambin se observa actividad de Cdk4 y Cdk6 acopladas respuesta al dao inducido por radiacin ultravioleta (UV).
a las ciclinas D (D1, D2 y D3). El principal sustrato de estas Una vez unidas pueden fosforilar una variedad de protenas
Cdk es la protena reguladora Rb; su fosforilacin conlleva la que participan en los puntos de revisin del ciclo celular.
transcripcin de varios genes como los que codican para Otro tipo de protenas con capacidad de regular el ciclo
las ciclinas E y A, Cdk1 y varias protenas que participan en
celular son las conocidas como protenas supresoras de
la replicacin. El paso de la fase G1 a S, es impulsada por la
tumores. Entre las ms importantes se encuentran Rb (pro-
actividad de la Cdk2 con ciclina E y ciclina A. La transicin de
G2 a M comienza con la activacin de la ciclina A y Cdk1, ade- tena del retinoblastoma) y p53. Rb se encarga de detener la
ms de los complejos ciclina B1-Cdk1, los cuales se cree que clula en la fase G1, contiene pocos aminocidos fosforila-
fosforilan sustratos como protenas citoesquelticas, histonas y dos, e impide la entrada a la fase S al unirse al factor de
protenas de la envoltura nuclear. transcripcin E2F, evitando que ste se asocie a secuencias
potenciadoras en sus genes blanco. A medida que avanza el
ciclo celular, Rb se hiperfosforila de manera progresiva, lo
que provoca que Rb se desprenda de E2F, y le permite
Estudios en levaduras permitieron observar que el ciclo comenzar la sntesis de ADN. Por otra parte, p53 desempe-
celular en una clula eucariota se regula en distintas etapas. a su funcin reguladora en la fase G1. Las lesiones del ADN
El primer punto de transicin, denominado START, ocurre nuclear dan lugar a la fosforilacin, la estabilizacin y
antes del nal de G1. Una vez que la clula ha pasado este la activacin de p53. Al ser activada, esta protena estimula la
punto, est destinada en forma irrevocable a replicar su transcripcin de la protena p21 que detiene la progresin
ADN y a completar el ciclo celular. El paso por START del ciclo celular para permitir la reparacin del dao. Si ste
requiere la activacin de Cdk por una o ms ciclinas G1, es irreparable, p53 desencadena la apoptosis (gura 2-6).
cuyos niveles se elevan al nal de G1.
El paso de G2 a la mitosis requiere de la activacin de
Cdk por un grupo diferente de ciclinas, las ciclinas mitti- Meiosis
cas. A este complejo se lo denomina factor promotor de la
mitosis (MPF), y se encarga de fosforilar los sustratos nece- La meiosis es el proceso durante el cual el nmero de cro-
sarios para que la clula inicie la mitosis. La salida de la mosomas se reduce de modo que se forman clulas que slo
mitosis y el ingreso a G1 depende de un descenso rpido en contienen un miembro de cada par de cromosomas hom-
la actividad de Cdk, consecuencia de una cada en la con- logos. As, la meiosis garantiza la produccin de una fase
centracin de ciclinas mitticas. haploide en el ciclo de vida, y la fertilizacin asegura una
CAPTULO 2 Ciclo celular 21

Radiacin
ionizante
B

ATM

Chk2

a C
Chk2 P P
P p53 Rb

DP 1/2
p53
E2F

b
Radiacin Ciclina D
P I
UV c P21 gen Cdk 4/6 P P P
A p53 P
Rb
ARNm p21

DP 1/2
ATR p21 d
E2F
Activa
Inactiva
Cdk
Chk1 Inactiva
Activa II
Cdk
1 Chk1 e
p21
DP 1/2

Cdc25 P E2F
2 Cdc25
Paro del ciclo
celular
Inactiva Progresin del
3 CdK ciclo celular

5
Protena
adaptadora
Citoplasma
P
4
Cdc25

Figura 2-6. Control del ciclo celular. En este esquema se muestran tres de las principales vas que controlan la progresin del ci-
clo celular. En la va A se muestra cmo ATR se activa tras un dao especco; ste, a su vez, fosforila y activa la cinasa del punto
de revisin Chk1 1), que fosforila y desactiva la fosfatasa Cdc25 2), la cual, en condiciones normales, se desplaza entre el ncleo
y el citoplasma 3), pero una vez fosforilada se une a una protena adaptadora en el citoplasma 4) y no puede importarse de nuevo
al ncleo, lo que deja a Cdk en su estado inactivo 5). En la va B se observa cmo ATM, tras activarse por un dao especco, se
activa y fosforila y activa la cinasa del punto de revisin Chk2 a) que fosforila p53 b), el cual activa la transcripcin de P21 c), y
la protena p21 producida inhibe de forma directa la Cdk e) en ambas vas, resultando en el paro del ciclo celular. En la va C se
muestra la protena Rb que, en condiciones normales se encuentra parcialmente fosforilada y unida al factor transcripcional E2F
(I); sta se hiperfosforila por el complejo D-Cdk 4/6, lo que provoca que se desprenda de E2F permitindole a la clula entrar a la
fase S.
22 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

fase diploide. Sin meiosis, la reproduccin sexual sera im- Interfase


posible. A diferencia de la mitosis, en la meiosis la duplica- La clula duplica su material
cin de los cromosomas va seguida por dos divisiones en gentico
secuencia que distribuyen los cromosomas entre cuatro
ncleos. Profase I
Entrecruzamiento cromosmico
Para asegurar que cada ncleo hijo, formado durante la
meiosis, posea un miembro de cada par de cromosomas
homlogos, ocurre un elaborado proceso de formacin de Metafase I
pares de cromosomas que no tienen contraparte en la mito- Alineamiento de los cromosomas
en el plano ecuatorial
sis. A medida que se alinean los pares de cromosomas se
desarrolla un proceso de recombinacin gentica entre las Anafase I
cromtidas hermanas con intercambio de fragmentos de Desplazamiento de los
ADN entre un cromosoma paterno y su correspondiente cromosomas hacia polos
opuestos
cromosoma materno, dando como resultado la produccin
de cromosomas en donde ninguno de ellos es idntico a otro. Telofase I
Se forma la membrana nuclear y
comienza la citocinesis
Fases de la meiosis
Profase I
La meiosis es un tipo especial de divisin celular que origi- Se rompe la membrana nuclear
na gametos o clulas germinales masculinas y femeninas y se forma el nuevo huso
(espermatozoides y vulos, respectivamente), cada una de
Metafase II
las cuales contiene la mitad de la dotacin cromosmica Alineacin de los cromosomas
normal. A esta dotacin media de cromosomas de cada en el plano ecuatorial
gameto se la conoce como nmero haploide (n). Por lo tan- Anafase II
to, esta divisin, tambin conocida como gametognesis, Se separan las cromtidas de
termina produciendo cuatro clulas hijas (gametos), que cada cromosoma
ms tarde se fusionarn para formar cigotos, que ya tienen Telofase II
el nmero diploide de cromosomas (2n). Se forma la membrana nuclear y
comienza la citocinesis
La meiosis se divide en dos fases separadas:
Como resultado se obtienen 4
Meiosis I (o divisin reductora) clulas haploides

En ella tienen lugar algunos sucesos importantes: Figura 2-7. Etapas de la meiosis. Esquema general de las fases
involucradas en la meiosis.
A diferencia de la mitosis, no ocurre separacin de cro-
mtidas, sino que cada cromosoma duplicado de cada
par homlogo emigra a cada polo del huso.
Durante esta primera divisin meitica hay un intercam-
que se establece por medio del complejo sinaptonmi-
bio de alelos (genes alternos que representan el cdigo
co, forma una ttrada.
para una misma caracterstica) entre las cromtidas de
Paquiteno: se completa la sinapsis en todos los cromo-
los pares homlogos de los cromosomas duplicados.
somas. Tiene lugar un entrecruzamiento cromosmico
Este intercambio supondr la formacin de cromtidas
mediante quiasmas, y como consecuencia tiene lugar
con diferente constitucin gentica en la clula madre.
una recombinacin gentica. Suelen darse dos o tres de
estos entrecruzamientos por cada par bivalente.
Profase I
Diploteno: comienza la separacin de los cromosomas
sta es la fase ms larga de la meiosis, y en ella los cromoso- homlogos, y pone an ms de maniesto los quiasmas.
mas homlogos intercambian fragmentos de material gen- Diacinesis: los cromosomas se condensan al mximo y
tico. Se divide en cinco subfases: desaparecen el ncleo y la membrana nuclear, por lo
Leptoteno: los cromosomas individuales, compuestos que quedan libres en el citoplasma. Se puede apreciar
por dos cromtidas unidas por el centrmero, empiezan cmo cada bivalente est unido por cuatro cromtidas
a condensarse y hacerse visibles, y forman largas tiras en (ttradas).
el ncleo.
Cigoteno: los pares de cromosomas homlogos se Metafase I
aproximan entre s, y tiene lugar la sinapsis o aparea- Durante esta fase los cromosomas homlogos se alinean en
miento, que suele comenzar por los extremos y se el plano ecuatorial completamente al azar, lo que garantiza
extiende a lo largo de los cromosomas. Esta sinapsis, la reunin de los cromosomas maternos y paternos.
CAPTULO 2 Ciclo celular 23

Anafase I Esta divisin no va precedida por una fase S; por lo


Es la separacin de cada bivalente, que se desplazan hacia dems, resulta bastante similar a la mitosis:
los polos opuestos de la clula. Cada cromosoma sigue
constituido an por dos cromtidas. Profase II
Es muy corta; se rompe la membrana nuclear y se forma el
Telofase I nuevo huso.
Esta fase es parecida a la de la mitosis: los cromosomas lle-
gan hasta los polos opuestos, se vuelven a formar los Metafase II
ncleos y comienza la citocinesis. Cada clula hija recibe 23 Los cromosomas, cada uno de ellos formado por dos cro-
cromosomas (n), pero como cada cromosoma est com- mtidas, se alinean en el plano ecuatorial.
puesto por dos cromtidas, el contenido de ADN todava es
diploide. Cada una de las clulas hijas recin formadas entra Anafase II
en la meiosis II. Se separan las cromtidas de cada cromosoma.

Telofase II
Meiosis II (o divisin ecuatorial)
Se forma la membrana nuclear alrededor de los cuatro
Tan slo tiene lugar la separacin por el centrmero de
ncleos haploides y comienza la citocinesis.
cada cromosoma para liberar las cromtidas que emigran a
El resultado nal son cuatro clulas hijas que, a diferen-
cada polo opuesto del huso.
cia de lo que ocurre en la mitosis, contienen el nmero
En el hombre, cada uno de los cuatro gametos resultan-
haploide de cromosomas y son distintas desde el punto de
tes sufre una transformacin hasta espermatozoide madu-
vista de su dotacin gentica. Esto signica que cada gameto
ro. En la mujer, el citoplasma se distribuye de manera
contiene su propio complemento gentico nico (gura 2-7).
desigual entre los cuatro gametos resultantes: uno de ellos
lo gana casi todo (vulo), mientras que los otros tres (cuer-
pos residuales) degeneran.

Ejercicios de integracin
1. Complete la imagen colocando el nombre de las etapas 2. Seale la ubicacin de los puntos de control dentro del
que componen la fase M y su duracin promedio. Asimis- ciclo celular y qu caractersticas revisan cada uno de
mo, describa las caractersticas principales de las fases ellos.
G1, S y G2 y el nombre con el que se conoce a estas tres
etapas en conjunto.

M
G1: S:

G2

G2:
M
se
Fa

G1
24 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

3. Escriba en los cuadros inferiores si el estado de la protena de arriba es activo o inactivo.

P P P P P
P
P Ciclina Cinasa
p53 p53 Rb Rb Cinasa Ciclina
Cinasa p21

Preguntas de repaso
1. En cuanto a las clulas hijas originadas, cul es la dife- 4. Mencione la ubicacin de los tres principales puntos de
rencia principal entre mitosis y meiosis? control dentro del ciclo celular y qu es lo que se verica
2. Mencione las fases que componen la mitosis en orden de en cada uno de ellos.
ejecucin. 5. Para permitir la progresin del ciclo celular, es necesario
3. Cuando se habla de clulas con un nmero haploide y que las Cdk se encuentren en su forma activa o inactiva?
diploide de cromosomas, a qu se hace referencia? Qu protenas activan e inactivan a las Cdk?

Bibliografa
Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, et al. In- Luque J, Herrez A. Biologa molecular e ingeniera gentica. Ma-
troduccin a la biologa celular, 2 ed. Madrid: Editorial Mdica drid: Harcourt Editora, 2006:97-106.
Panamericana, 2006:611-671. Murray RK, Mayes PA, Granner DK, Rodwell VK. Bioqumica de
Gregory CS, Stephen CW. Patologa estructural. Fundamentos Harper, 15 ed. Mxico, DF: El Manual Moderno, 2001.
clnicos patolgicos en medicina, 4 ed. Barcelona: McGraw-Hill Rubn E, Gorstein F, Rubn R, Schwarting R, Strayer D. Patologa
Interamericana, 2000. estructural. Fundamentos clinicopatolgicos en Medicina, 4 ed.
Karp G. Biologa celular y molecular. Mxico, DF: McGraw-Hill Madrid: McGraw-Hill Interamericana Aravaca, 2006:99-101.
Interamericana, 2006:621-669.
Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell
J. Molecular cell biology, 4 ed. Nueva York: Freeman, 2000.