Salazar Sandoval Armendriz

El enorme avance de la biologa molecular ha revolucionado la

manera de visualizar la medicina y la biologa en general, lo
que permite una mejor comprensin y un entendimiento ms
amplio de los procesos biolgicos. Los estudios en este campo,
aplicados a la medicina y a la ingeniera gentica, han origina-
do nuevos conocimientos para ofrecer a los pacientes diagns-
ticos y tratamientos ms certeros, logrando as establecer una
conexin estrecha entre las ciencias bsicas y las disciplinas
clnicas, de forma tal que mltiples universidades la han inclui-
do dentro de sus planes de estudio como una materia obliga-
toria, tanto de licenciaturas como de maestras y doctorados.

Este libro permite al lector adentrarse en el campo de la biolo-

ga molecular presentndole un panorama general y a la vez
profundo, con un abordaje sencillo y didctico. Para ello, el
contenido est dividido en cuatro secciones que cubren desde

BIOLOGA MOLECULAR
los aspectos bsicos, la estructura y funcin de las principales
molculas que participan en el flujo de la informacin genti-
ca, hasta temas especializados y de inters general como
terapia gnica, organismos transgnicos, dopaje gnico, nutri-
genmica y proyecto del genoma humano.

Sin lugar a dudas, el lector tiene en sus manos una herramienta

muy til para el estudio de la biologa molecular en el rea de
las ciencias de la salud, y estamos seguros de que su lectura
desarrollar el gusto por esta fascinante rama de la ciencia.

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Fundamentos y aplicaciones
en las ciencias de la salud
978-607-15-0912-3
 Captulo
Ciclo celular
Blanca Estela Alcntar Daz / Luis Daniel Hernndez Ortega
Introduccin
En 1858, Rudolf Virchow estableci lo que puede conside-
rarse el segundo principio de la teora celular: Toda clula
procede de otra clula preexistente por divisin de sta
(omnis cellula e cellula). Por esto, se considera que la clula
es la unidad de origen de todos los seres vivos.
Para que esta accin pueda llevarse a cabo es necesario
que la clula pase por un proceso denominado divisin
celular. En los organismos unicelulares, como las bacterias
y las levaduras, cada divisin celular produce un organismo
nuevo completo, mientras que para dar origen a un organis-
mo pluricelular como el ser humano, a partir de un cigoto
(originado por la unin de dos gametos sexuales), se necesi-
tar una gran cantidad de divisiones celulares. Sin embargo,
stas no se detienen una vez que el organismo est comple-
to, sino que continan durante toda la vida del individuo y
son necesarias para reponer las clulas muertas o senescen-
tes, as como en situaciones de traumatismo o lesin.
El ciclo celular
El ciclo celular representa el mecanismo fundamental sub-
yacente a la reproduccin de todos los seres vivos, y se divi-
de en etapas, a travs de las cuales la clula pasa de una
divisin celular a la siguiente. Estos acontecimientos se rea-
lizan mediante una secuencia ordenada de procesos en los
que la clula duplica su contenido y luego se divide en dos.
El ciclo celular se divide en dos fases principales: la fase
M, o fase mittica, y la interfase, o periodo preparatorio.
La fase M, a su vez, se subdivide en mitosis, en la cual los
cromosomas duplicados se dividen en dos ncleos, y cito-
cinesis, donde toda la clula se divide en dos clulas hijas.
Por otra parte, la interfase se subdivide en: fase G1, fase S y
fase G2. Durante la interfase vara el grado de condensa-
cin del material gentico as como el contenido de ADN,
15
2
Adriana Mara Salazar Montes
sin modicarse el nmero de cromosomas, mientras que la
fase M suele durar aproximadamente 1 h en las clulas de
mamferos (gura 2-1). La interfase puede tener una dura-
cin de das, semanas o incluso ms tiempo, segn el linaje
celular y las condiciones ambientales o siolgicas impe-
rantes (gura 2-2).
De acuerdo con su potencial proliferativo, las clulas
pueden categorizarse en:
Clulas lbiles, que en condiciones normales tienen
una alta actividad mittica. Se encuentran en tejidos que se
renuevan constantemente (por ejemplo, el revestimiento
epitelial de las cavidades y la supercie corporal, los precur-
sores hematopoyticos en la mdula sea y las espermato-
gonias, que dan origen a los espermatozoides).
Clulas estables, que en condiciones normales no se
dividen, pero cuya divisin puede inducirse mediante el
estmulo apropiado. Estas clulas renuevan de manera lenta
los tejidos menos expuestos, pero pueden aumentar la velo-
cidad de renovacin en caso de prdida tisular, como suce-
de con el hgado, los tbulos renales proximales y las clulas
endoteliales de vasos sanguneos.
Clulas permanentes, que carecen de la capacidad de
divisin. Son clulas totalmente diferenciadas, muy espe-
cializadas, incapaces de entrar nuevamente al ciclo celular;
un ejemplo representativo son los eritrocitos, que se origi-
nan de su precursor y pasan por un proceso de maduracin
en el cual pierden su ncleo y con ello su capacidad de divi-
sin.
Una visin global del ciclo celular permite observar
cmo la clula transcurre de manera ordenada y sin discon-
tinuidad por dos grandes etapas bien diferenciadas: la fase
M (mitosis en clulas somticas y meiosis en clulas germi-
nales) y la interfase (comn en ambas).
Durante esta etapa, la clula se prepara para la siguiente
divisin y duplica su material gentico, es decir el ADN, y
todo su contenido (protenas, ARN, organelos, membra-
16 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

nt
er
Hepatocito

fas
1 ao

e
G1: la clula
crece y realiza S: replicacin del
sus actividades ADN y duplicacin
especializadas. de cromosomas.

G2: la clula
M

crece y condensa
se
Fa

s gradualmente su
esi Epitelio del pncreas
cin cromatina.
Cito fase 50 das
lo
Te ase
af se
An tafa
se ase

e
ofa af

M
Pr met
1h

o
or

Pr
a

Figura 2-1. Fases del ciclo celular. El ciclo celular se divide en Espermatogonias
dos fases: interfase y M. La fase M, a su vez, incluye mitosis 25 das
y cariocinesis, mientras que la interfase incluye las fases G1,
S y G2; la fase M tiene una duracin aproximada de una hora
en las clulas de mamferos, mientras que la interfase puede
tener una duracin de das, semanas o incluso ms tiempo.

nas), de manera que duplica su tamao antes de dividirse en Epitelio intestinal

dos clulas hijas. De 2 a 5 das
La mayor parte de la vida celular, ya sea en la interfase o
en quiescencia (reposo), la molcula de ADN no est pre-
sente en la forma extendida de doble hlice ni tampoco en
la forma compacta de cromosomas, sino en un estado par-
cialmente condensado conocido como cromatina.
El ciclo celular transcurre entre dos divisiones celulares
sucesivas; se divide en cuatro fases, con una duracin des-
igual, que se exponen a continuacin. Clulas embrionarias
60 minutos

Fase de descompactacin (G1)

Tras la mitosis, la clula entra en la fase G1 (G, de gap,
intervalo), durante la cual se dedica a sus actividades
especializadas. La principal diferencia entre las clulas de
divisin rpida y las de divisin lenta es la duracin de la
fase G1, que proporciona tiempo adicional de crecimiento.
De las tres etapas de la interfase, la G1 es la ms variable.
Con notables excepciones, las clulas que han detenido su
divisin de manera transitoria o permanente, en el cuerpo o
en el medio de cultivo, se encuentran en una etapa previa al
inicio de la sntesis de ADN.
Durante la fase G1, las clulas mantienen un nmero
constante de cromosomas diploides (2n) y su contenido en
el ADN no est duplicado, por lo que se arma que equiva-
le a 2c (dos copias). La cromatina se descondensa de forma
gradual hasta adoptar una conformacin totalmente exten-
Figura 2-2. Duracin del ciclo celular. El ciclo celular tiene
diferente duracin. En la gura puede observarse la duracin
del ciclo celular en diferentes estirpes celulares; en hepatoci-
tos la duracin es de aproximadamente un ao, aunque con
un estmulo (prdida o dao tisular) el tiempo se acorta. Las
clulas embrionarias tienen etapas G1 y G2 muy cortas, por lo
que se dice que pasan de S a M, y viceversa, sin pasar por G1
y G2, lo que acelera la velocidad de divisin.
dida (correspondiente a la doble hlice), necesaria para la
separacin de las dos hebras en la siguiente fase. En este
periodo la clula determina si las condiciones ambientales e
internas son adecuadas para la divisin celular.

En el caso de que las condiciones sean favorables, la
clula atraviesa el punto de inicio (start) que compromete
de forma irreversible el comienzo del ciclo celular. Si las
condiciones ambientales vuelven a ser favorables, la clula
puede repetir el ciclo varias veces ms.
Fase de duplicacin o sntesis (S)
En la fase S, o de sntesis, se produce la replicacin del ADN
de los cromosomas individuales. Cada hebra de este ADN sir-
ve de molde para la sntesis o produccin de la hebra nueva,
que permanece asociada por apareamiento de bases. Las dos
molculas de ADN resultantes permanecen unidas por el
centrmero, con lo que dan lugar a cromosomas con cuatro
hebras de ADN. Cada doble hebra constituye una cromti-
da; de esta forma el nmero de cromosomas es constante-
mente diploide en el ncleo (2n), pero el contenido de ADN
se duplica de dos copias (2c) hasta cuatro (4c).
Las dos copias de cada cromosoma replicado permane-
cen ntimamente unidas entre s como cromtidas herma-
nas idnticas. stas se mantienen juntas debido a complejos
proteicos denominados cohesinas, que se ensamblan a lo
largo de cada una de ellas a medida que el ADN se va repli-
cando. La cohesin de las cromtidas es fundamental para
la segregacin adecuada de los cromosomas, misma que
desaparece en la fase tarda de la mitosis, para permitir la
separacin de las cromtidas hermanas. Al terminar la re-
plicacin, la clula entra en la fase G2.
Fase de preparacin para la divisin
de la cromatina (G2)
En la fase G2 la clula verica si se ha completado la fase S
de forma correcta y decide entre permitir el paso a mitosis,
o en caso contrario, esperar a que se realicen las reparacio-
nes necesarias.
En la fase G2 se inicia la condensacin gradual de la cro-
matina (proceso inverso a la fase G1 o de descondensacin),
que se completa en las primeras etapas de la mitosis, lo que
da lugar a cromosomas visibles al microscopio, con un
aspecto tpico de dos cromtidas y cuatro brazos. Aunque
puede considerarse que cada molcula de ADN es un cro-
mosoma en cualquier momento del ciclo, el trmino cro-
mosoma corresponde estrictamente a esta forma de mxima
condensacin. En cambio, los trminos cromosoma meta-
fsico y cromosoma interfsico se utilizan para referirse a las
formas de la cromatina condensada y descondensada, res-
pectivamente.
Fase de compactacin o divisin (M)
La fase M es, en s, un proceso continuo, que para su estu-
dio se divide en seis etapas. Las primeras cinco (profase,
prometafase, metafase, anafase y telofase) constituyen la
CAPTULO 2 Ciclo celular 17
mitosis, que originalmente se deni como el periodo en el
que los cromosomas se condensan visiblemente. La citoci-
nesis se produce en la sexta etapa, que se superpone con el
nal de la mitosis. En conjunto, estas etapas constituyen
una secuencia dinmica en la que varios ciclos indepen-
dientes se desarrollan de forma coordinada para producir
dos clulas hijas genticamente idnticas y en las que parti-
cipan los cromosomas: el citoesqueleto y los centrosomas.
Cuando la clula est por ingresar en la fase M, los cro-
mosomas replicados se condensan y se visualizan como
estructuras liformes; un conjunto de complejos proteicos
denominados condensinas ayudan a producir esta conden-
sacin. Las cohesinas y las condensinas estn relacionadas
de forma estructural y trabajan en conjunto para ayudar a
congurar los cromosomas replicados para la mitosis. Las
cohesinas se unen a dos molculas paralelas de ADN (cro-
mtidas hermanas idnticas) y las mantienen juntas, en tan-
to que las condensinas se unen a una molcula individual de
ADN para ayudar a condensarla.
Antes de que comience la fase M tienen que completarse
dos eventos bsicos: el ADN tiene que replicarse totalmente
y en las clulas animales debe duplicarse el centrosoma. El
centrosoma es el principal centro organizador de los micro-
tbulos, que en las clulas animales debe duplicarse para
poder contribuir a la formacin de los dos polos del huso
mittico, que luego separarn los cromosomas duplicados y
los distribuirn en las dos clulas hijas, que debern tener
su propio centrosoma.
En las clulas animales el centrosoma tambin contiene
un par de centrolos, cada uno constituido por una estruc-
tura cilndrica de microtbulos cortos.
Durante la interfase de cada ciclo de una clula animal,
el centrosoma se duplica, y ambas copias permanecen jun-
tas como un complejo nico a un lado del ncleo. Cuando
se inicia la mitosis, los dos centrosomas se separan y cada
uno origina una estructura radial de microtbulos denomi-
nada ster. Los dos steres se desplazan en direcciones
opuestas del ncleo para formar los dos polos del huso
mittico; cuando se rompe la envoltura nuclear el huso cap-
tura los cromosomas y nalmente los separa en una fase
ms tarda de la mitosis. Cuando la mitosis termina y la
envoltura nuclear se reconstituye alrededor de los cromo-
somas separados, cada clula hija recibe un centrosoma
junto con sus cromosomas. El proceso de duplicacin y
separacin del centrosoma se conoce como ciclo del cen-
trosoma.
Mitosis
El eje central de la mitosis consiste en separar y distribuir de
manera equitativa los cromosomas, ya replicados en la fase
S que le precede, con la nalidad de que cada clula hija
reciba una copia idntica del genoma. sta es una etapa del
ciclo celular en la que la clula cesa la mayor parte de sus
actividades metablicas y presenta una falta relativa de res-
puesta a estmulos externos, debido a que dedica toda su
18 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular
energa a la separacin cromosmica. La mitosis, a su vez,
se subdivide en cinco fases, llamadas profase, prometafase,
metafase, anafase y telofase, acompaadas de un proceso
denominado citocinesis, en el cual la clula en divisin se
separa en dos.
Profase
Durante la profase los cromosomas replicados se conden-
san y se preparan para separarse, y el huso mittico comien-
za a formarse afuera del ncleo. La envoltura nuclear se
rompe, el citoesqueleto se desensambla, el complejo de
Golgi y el retculo endoplsmico se fragmentan, y la envol-
tura nuclear se dispersa, lo que marca el inicio de la prome-
tafase.
Prometafase
En esta fase se forma el huso mittico denitivo que permi-
te a los microtbulos del huso entrar en contacto con los
cromosomas, mismos que se mueven a una posicin en el
centro de la clula.
Metafase
En la metafase los cromosomas se encuentran alineados en
el ecuador del huso, con una cromtide de cada cromosoma
conectada a un polo opuesto. El plano de alineacin de los
cromosomas se conoce como placa de la metafase. El huso
mittico de la clula en metafase se encuentra altamente
organizado para separar los cromosomas duplicados. Los
microtbulos del huso en esta fase tienen la misma pola-
ridad pero funcionalmente se dividen en tres grupos:
1) microtbulos astrales, que irradian hacia fuera a partir
del centrosoma en la regin situada por fuera del cuerpo del
huso, y es probable que ayuden en la colocacin del aparato
del huso dentro de las clulas y determinen el plano de la
citocinesis; 2) microtbulos cromosmicos, que se extien-
den desde el centrosoma hacia una estructura proteica
localizada en el centrmero del cromosoma, que permite el
anclaje de los microtbulos del huso a los cromosomas y se
denomina cinetocoro; este proceso es necesario para el des-
plazamiento de los cromosomas hacia los polos durante la
anafase, y 3) microtbulos polares (o interpolares), que se
extienden desde el centrosoma hasta pasar los cromosomas
y forman una canastilla estructural que mantiene la integri-
dad del huso.
Las dos cromtides hermanas de cada cromosoma
replicado se comprimen una contra otra a lo largo de las
supercies internas y aparentemente se mantienen juntas
por unas protenas de pegamento no cromosmicas
denominadas cohesinas.
Anafase
sta se inicia cuando se separan en forma sincrnica y sbi-
ta las cromtides hermanas, y se acompaa de la liberacin
de la protena pegamento dentro del citoplasma; todos los
Profase
1. El material gentico se condensa.
2. El citoesqueleto se desensambla y
el uso mittico se ensambla.
3. La envoltura nuclear se dispersa
Prometafase
1. Los microtbulos cromosmicos
se unen a los cinetocoros.
2. Los cromosomas se alinean al
ecuador del hueso.
Metafase
1. Los cromosomas se encuentran
alineados al ecuador en la placa
de la metafase, unidos por
microtbulos cromosmicos por
ambos polos.
Anafase
1. Los centrmeros se dividen.
2. Las cromatides hermanas se separan.
3. Los cromosomas migran a polos
opuestos del huso.
Telofase
1. Los cromosomas se aglomeran en
polos opuestos.
2. Los cromosomas se dispersan.
3. La envoltura nuclear se ensambla.
4. Las clulas hijas se forman por citocinesis.
Figura 2-3. Fases de la mitosis. La mitosis est conformada por
varias etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y telofa-
se. En este esquema pueden observarse las caractersticas de
cada una de ellas en relacin con los cambios experimentados
por el material gentico y la clula en general.
cromosomas de la placa metafsica se separan de manera
sincronizada, y las cromtides (ahora conocidas como cro-
mosomas, pues ya no se encuentran jas a su duplicado)
inician su migracin hacia los polos. El movimiento de cada
cromosoma hacia un polo se acompaa del acortamiento
de los microtbulos jos al cinetocoro.
Telofase
Durante la telofase los cromosomas se acercan a sus respec-
tivos polos y tienden a reunirse en una sola masa marcando
el inicio de esta etapa nal de la mitosis. La envoltura nuclear
se reconstituye conforme las vesculas membranosas se
unen a la supercie de los cromosomas y luego se fusionan
lateralmente para formar una cubierta de doble membrana
cada vez ms grande. La envoltura nuclear reconstituida se
acomoda alrededor de cada uno de los dos conjuntos de
cromosomas separados para formar dos ncleos (gura
2-3).
Citocinesis o citodiresis
La divisin del citoplasma se inicia al nal de la anafase y
contina durante la telofase.
 CAPTULO 2 Ciclo celular 19

La citocinesis, o citodiresis, es la separacin f sica del

citoplasma en dos clulas hijas durante la divisin celular y Filamentos
se produce despus de la cariocinesis, al nal de la telofase. de actina
El mecanismo de las clulas animales y el de las vegetales es
distinto. En las clulas animales tiene lugar por estrangula-
cin de la clula en el ecuador del huso, y se lleva a cabo Filamentos
mediante la participacin de protenas ligadas a la membra- de miosina
na (actina y miosina), que forman un anillo contrctil.
El primer indicio de citocinesis en animales se observa
durante la anafase tarda como una depresin en la super-
cie de la clula dentro de una banda estrecha alrededor de
sta. Conforme avanza el tiempo, la indentacin se profun-
diza y se convierte en un surco que rodea por completo a la
clula. El plano del surco se sita en el mismo plano que
ocupaban previamente los cromosomas de la placa de la
metafase; en otras palabras, el plano del surco es perpen-
dicular al eje del huso mittico, lo que garantiza que los dos
conjuntos de cromosomas se separen nalmente en dos c-
lulas. El surco contina profundizndose hasta que las
supercies opuestas hacen contacto en el centro de la clula Formacin del anillo
contrctil
y sta se separa en dos. Este proceso se lleva a cabo por el
impulso de contracciones progresivas causadas por un ani-
llo perifrico contrctil.
Las clulas vegetales tienen un proceso diferente de
divisin que consiste en la acumulacin de vesculas proce-
dentes del aparato de Golgi, que contienen elementos de la
pared celular, en la zona media de la clula. Las vesculas se
fusionan y entran en contacto con las paredes laterales de la
clula. De esta forma se origina el tabique o fragmoplasto,
que har posible la divisin celular (gura 2-4).

Fase G0 o de quiescencia Surco de divisin

Algunas clulas permanecen en reposo tras la fase M, que
puede ser una etapa transitoria, durar largo tiempo o no
dividirse denitivamente, a menos que se estimulen para
ello. En el cuerpo o en un medio de cultivo se encuentran
detenidas, y cuando se produce un estmulo adecuado, o si
las condiciones ambientales son las idneas, pueden pro-
seguir a la fase G1 del ciclo y continuar hasta la mitosis.

Como resultado se originan

Control del ciclo celular
En el control del ciclo celular participan complejos de pro-
tenas que actan en cada una de las etapas y permiten, o
no, el avance del ciclo. Estas protenas se denominan cicli-
nas y cinasas dependientes de ciclinas (Cdk), que se unen
formando complejos de dos subunidades: una posee activi-
dad cinasa y transere grupos fosfato del adenosn trifosfa-
to (ATP) a residuos serina y treonina de protenas diana o
blanco, implicadas en la progresin del ciclo celular, y la
otra acta como una subunidad reguladora llamada ciclina.
Cuando la concentracin de ciclina es baja, la cinasa per-
manece inactiva, pero si la concentracin de ciclina se ele-
dos clulas hijas
Figura 2-4. Citocinesis. La formacin del anillo contrctil se
produce durante la etapa de citocinesis. Dicho anillo es el en-
cargado de estrangular el citoplasma de la clula hasta dividirla
en dos. La composicin del anillo contrctil es principalmente
de lamentos de actina y miosina.
va, la cinasa se activa y la clula avanza dentro del ciclo
celular. Debido a esto a las enzimas con actividad cinasa se
las denomin Cdk, y se descubri que dirigen diversas acti-
vidades durante el ciclo celular.
20 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

Punto de control en G2 Puntos de revisin (check points)

Todo el ADN est replicado Punto de control en la metafase
La clula es lo suficientemente grande
El medio ambiente es favorable Todos los cromosomas estn
alineados adecuadamente
Entrada
aM Salida
de M
Ciclina
B/A + Cdk1
M sensores, reconocen el dao en el ADN y las anormalidades
G2
S G1
Ciclina
Ds + Cdk4
o Cdk6
Ciclina
A + Cdk2
Ciclina Entrada
E + Cdk2 aS
La clula es lo suficientemente
grande
El medio ambiente favorable
Punto de control en G1
Figura 2-5. Regulacin del ciclo celular. En este esquema se
presenta la ubicacin de los principales puntos de control que
regulan el ciclo celular. El paso de una etapa a otra est regu-
lado por complejos ciclina-cinasa. La actividad de Cdk en G1
temprana es muy baja, pero se incrementa conforme avanza la
fase. Tambin se observa actividad de Cdk4 y Cdk6 acopladas
a las ciclinas D (D1, D2 y D3). El principal sustrato de estas
Cdk es la protena reguladora Rb; su fosforilacin conlleva la
transcripcin de varios genes como los que codican para
las ciclinas E y A, Cdk1 y varias protenas que participan en
la replicacin. El paso de la fase G1 a S, es impulsada por la
actividad de la Cdk2 con ciclina E y ciclina A. La transicin de
G2 a M comienza con la activacin de la ciclina A y Cdk1, ade-
ms de los complejos ciclina B1-Cdk1, los cuales se cree que
fosforilan sustratos como protenas citoesquelticas, histonas y
protenas de la envoltura nuclear.
Estudios en levaduras permitieron observar que el ciclo
celular en una clula eucariota se regula en distintas etapas.
El primer punto de transicin, denominado START, ocurre
antes del nal de G1. Una vez que la clula ha pasado este
punto, est destinada en forma irrevocable a replicar su
ADN y a completar el ciclo celular. El paso por START
requiere la activacin de Cdk por una o ms ciclinas G1,
cuyos niveles se elevan al nal de G1.
El paso de G2 a la mitosis requiere de la activacin de
Cdk por un grupo diferente de ciclinas, las ciclinas mitti-
cas. A este complejo se lo denomina factor promotor de la
mitosis (MPF), y se encarga de fosforilar los sustratos nece-
sarios para que la clula inicie la mitosis. La salida de la
mitosis y el ingreso a G1 depende de un descenso rpido en
la actividad de Cdk, consecuencia de una cada en la con-
centracin de ciclinas mitticas.
Los puntos de revisin son mecanismos que detienen la
progresin del ciclo celular en caso de que cualquier ADN
cromosmico se dae o si ciertos procesos no se llevaron a
cabo de manera correcta, como la replicacin del ADN en
la fase S o la alineacin cromosmica durante la fase M.
En estos puntos participan protenas que, a manera de
celulares. Si una de estas protenas detecta un defecto, ini-
cia una respuesta que detiene de forma transitoria el pro-
greso del ciclo celular. Entonces la clula puede reparar el
dao o corregir el defecto antes de ingresar a una nueva
etapa. En caso de que el dao sea mayor y no sea posible
repararlo, el mecanismo de revisin transmite una seal
que conduce a la muerte de la clula daada. Los principa-
les puntos de control se encuentran ubicados en G1 antes de
la sntesis de ADN, en G2 antes de la mitosis y en la mitosis
durante la metafase (gura 2-5).
Dos de las principales protenas que funcionan como
sensores en estos puntos de control son ATM (ataxia-
telangiectasia mutada) y ATR (protena relacionada con
ataxia-telangiectasia y Rad3), que son parte de complejos
multiproteicos capaces de unirse al ADN daado. ATM es el
principal mediador de la respuesta a las roturas de ambas
cadenas del ADN, un tipo de dao caracterstico de las
radiaciones ionizantes, mientras que ATR interviene en
respuesta al dao inducido por radiacin ultravioleta (UV).
Una vez unidas pueden fosforilar una variedad de protenas
que participan en los puntos de revisin del ciclo celular.
Otro tipo de protenas con capacidad de regular el ciclo
celular son las conocidas como protenas supresoras de
tumores. Entre las ms importantes se encuentran Rb (pro-
tena del retinoblastoma) y p53. Rb se encarga de detener la
clula en la fase G1, contiene pocos aminocidos fosforila-
dos, e impide la entrada a la fase S al unirse al factor de
transcripcin E2F, evitando que ste se asocie a secuencias
potenciadoras en sus genes blanco. A medida que avanza el
ciclo celular, Rb se hiperfosforila de manera progresiva, lo
que provoca que Rb se desprenda de E2F, y le permite
comenzar la sntesis de ADN. Por otra parte, p53 desempe-
a su funcin reguladora en la fase G1. Las lesiones del ADN
nuclear dan lugar a la fosforilacin, la estabilizacin y
la activacin de p53. Al ser activada, esta protena estimula la
transcripcin de la protena p21 que detiene la progresin
del ciclo celular para permitir la reparacin del dao. Si ste
es irreparable, p53 desencadena la apoptosis (gura 2-6).
Meiosis
La meiosis es el proceso durante el cual el nmero de cro-
mosomas se reduce de modo que se forman clulas que slo
contienen un miembro de cada par de cromosomas hom-
logos. As, la meiosis garantiza la produccin de una fase
haploide en el ciclo de vida, y la fertilizacin asegura una
 CAPTULO 2 Ciclo celular 21

Radiacin
ionizante
B

ATM

Chk2

a C
Chk2 P P
P p53 Rb

DP 1/2
p53
E2F

b
Radiacin Ciclina D
P I
UV c P21 gen Cdk 4/6 P P P
A p53 P
Rb
ARNm p21

DP 1/2
ATR p21 d
E2F
Activa
Inactiva
Cdk
Chk1 Inactiva
Activa II
Cdk
1 Chk1 e
p21
DP 1/2

Cdc25 P E2F
2 Cdc25
Paro del ciclo
celular
Inactiva Progresin del
3 CdK ciclo celular

5
Protena
adaptadora
Citoplasma
P
4
Cdc25

Figura 2-6. Control del ciclo celular. En este esquema se muestran tres de las principales vas que controlan la progresin del ci-
clo celular. En la va A se muestra cmo ATR se activa tras un dao especco; ste, a su vez, fosforila y activa la cinasa del punto
de revisin Chk1 1), que fosforila y desactiva la fosfatasa Cdc25 2), la cual, en condiciones normales, se desplaza entre el ncleo
y el citoplasma 3), pero una vez fosforilada se une a una protena adaptadora en el citoplasma 4) y no puede importarse de nuevo
al ncleo, lo que deja a Cdk en su estado inactivo 5). En la va B se observa cmo ATM, tras activarse por un dao especco, se
activa y fosforila y activa la cinasa del punto de revisin Chk2 a) que fosforila p53 b), el cual activa la transcripcin de P21 c), y
la protena p21 producida inhibe de forma directa la Cdk e) en ambas vas, resultando en el paro del ciclo celular. En la va C se
muestra la protena Rb que, en condiciones normales se encuentra parcialmente fosforilada y unida al factor transcripcional E2F
(I); sta se hiperfosforila por el complejo D-Cdk 4/6, lo que provoca que se desprenda de E2F permitindole a la clula entrar a la
fase S.
22 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

fase diploide. Sin meiosis, la reproduccin sexual sera im- Interfase

posible. A diferencia de la mitosis, en la meiosis la duplica- La clula duplica su material
cin de los cromosomas va seguida por dos divisiones en gentico
secuencia que distribuyen los cromosomas entre cuatro
ncleos. Profase I
Entrecruzamiento cromosmico
Para asegurar que cada ncleo hijo, formado durante la
meiosis, posea un miembro de cada par de cromosomas
homlogos, ocurre un elaborado proceso de formacin de Metafase I
pares de cromosomas que no tienen contraparte en la mito- Alineamiento de los cromosomas
en el plano ecuatorial
sis. A medida que se alinean los pares de cromosomas se
desarrolla un proceso de recombinacin gentica entre las Anafase I
cromtidas hermanas con intercambio de fragmentos de Desplazamiento de los
ADN entre un cromosoma paterno y su correspondiente cromosomas hacia polos
opuestos
cromosoma materno, dando como resultado la produccin
de cromosomas en donde ninguno de ellos es idntico a otro. Telofase I
Se forma la membrana nuclear y
comienza la citocinesis
Fases de la meiosis
Profase I
La meiosis es un tipo especial de divisin celular que origi- Se rompe la membrana nuclear
na gametos o clulas germinales masculinas y femeninas y se forma el nuevo huso
(espermatozoides y vulos, respectivamente), cada una de
Metafase II
las cuales contiene la mitad de la dotacin cromosmica Alineacin de los cromosomas
normal. A esta dotacin media de cromosomas de cada en el plano ecuatorial
gameto se la conoce como nmero haploide (n). Por lo tan- Anafase II
to, esta divisin, tambin conocida como gametognesis, Se separan las cromtidas de
termina produciendo cuatro clulas hijas (gametos), que cada cromosoma
ms tarde se fusionarn para formar cigotos, que ya tienen Telofase II
el nmero diploide de cromosomas (2n). Se forma la membrana nuclear y
comienza la citocinesis
La meiosis se divide en dos fases separadas:
Como resultado se obtienen 4
Meiosis I (o divisin reductora) clulas haploides

En ella tienen lugar algunos sucesos importantes:
A diferencia de la mitosis, no ocurre separacin de cro-
mtidas, sino que cada cromosoma duplicado de cada
par homlogo emigra a cada polo del huso.
Durante esta primera divisin meitica hay un intercam-
bio de alelos (genes alternos que representan el cdigo
para una misma caracterstica) entre las cromtidas de
los pares homlogos de los cromosomas duplicados.
Este intercambio supondr la formacin de cromtidas
con diferente constitucin gentica en la clula madre.
Profase I
sta es la fase ms larga de la meiosis, y en ella los cromoso-
mas homlogos intercambian fragmentos de material gen-
tico. Se divide en cinco subfases:
Leptoteno: los cromosomas individuales, compuestos
por dos cromtidas unidas por el centrmero, empiezan
a condensarse y hacerse visibles, y forman largas tiras en
el ncleo.
Cigoteno: los pares de cromosomas homlogos se
aproximan entre s, y tiene lugar la sinapsis o aparea-
miento, que suele comenzar por los extremos y se
extiende a lo largo de los cromosomas. Esta sinapsis,
Figura 2-7. Etapas de la meiosis. Esquema general de las fases
involucradas en la meiosis.
que se establece por medio del complejo sinaptonmi-
co, forma una ttrada.
Paquiteno: se completa la sinapsis en todos los cromo-
somas. Tiene lugar un entrecruzamiento cromosmico
mediante quiasmas, y como consecuencia tiene lugar
una recombinacin gentica. Suelen darse dos o tres de
estos entrecruzamientos por cada par bivalente.
Diploteno: comienza la separacin de los cromosomas
homlogos, y pone an ms de maniesto los quiasmas.
Diacinesis: los cromosomas se condensan al mximo y
desaparecen el ncleo y la membrana nuclear, por lo
que quedan libres en el citoplasma. Se puede apreciar
cmo cada bivalente est unido por cuatro cromtidas
(ttradas).
Metafase I
Durante esta fase los cromosomas homlogos se alinean en
el plano ecuatorial completamente al azar, lo que garantiza
la reunin de los cromosomas maternos y paternos.
 CAPTULO 2 Ciclo celular 23

Anafase I Esta divisin no va precedida por una fase S; por lo

Es la separacin de cada bivalente, que se desplazan hacia
los polos opuestos de la clula. Cada cromosoma sigue
constituido an por dos cromtidas.
Telofase I
Esta fase es parecida a la de la mitosis: los cromosomas lle-
gan hasta los polos opuestos, se vuelven a formar los
ncleos y comienza la citocinesis. Cada clula hija recibe 23
cromosomas (n), pero como cada cromosoma est com-
puesto por dos cromtidas, el contenido de ADN todava es
diploide. Cada una de las clulas hijas recin formadas entra
en la meiosis II.
dems, resulta bastante similar a la mitosis:
Profase II
Es muy corta; se rompe la membrana nuclear y se forma el
nuevo huso.
Metafase II
Los cromosomas, cada uno de ellos formado por dos cro-
mtidas, se alinean en el plano ecuatorial.
Anafase II
Se separan las cromtidas de cada cromosoma.

Telofase II
Meiosis II (o divisin ecuatorial)
Se forma la membrana nuclear alrededor de los cuatro
Tan slo tiene lugar la separacin por el centrmero de
ncleos haploides y comienza la citocinesis.
cada cromosoma para liberar las cromtidas que emigran a
El resultado nal son cuatro clulas hijas que, a diferen-
cada polo opuesto del huso.
cia de lo que ocurre en la mitosis, contienen el nmero
En el hombre, cada uno de los cuatro gametos resultan-
haploide de cromosomas y son distintas desde el punto de
tes sufre una transformacin hasta espermatozoide madu-
vista de su dotacin gentica. Esto signica que cada gameto
ro. En la mujer, el citoplasma se distribuye de manera
contiene su propio complemento gentico nico (gura 2-7).
desigual entre los cuatro gametos resultantes: uno de ellos
lo gana casi todo (vulo), mientras que los otros tres (cuer-
pos residuales) degeneran.

Ejercicios de integracin
1. Complete la imagen colocando el nombre de las etapas 2. Seale la ubicacin de los puntos de control dentro del
que componen la fase M y su duracin promedio. Asimis- ciclo celular y qu caractersticas revisan cada uno de
mo, describa las caractersticas principales de las fases ellos.
G1, S y G2 y el nombre con el que se conoce a estas tres
etapas en conjunto.

M
G1: S:

G2

G2:
M
se
Fa

G1
24 PARTE I Conceptos bsicos de biologa molecular

3. Escriba en los cuadros inferiores si el estado de la protena de arriba es activo o inactivo.

P P P P P
P
P Ciclina Cinasa
p53 p53 Rb Rb Cinasa Ciclina
Cinasa p21

Preguntas de repaso
1. En cuanto a las clulas hijas originadas, cul es la dife-
rencia principal entre mitosis y meiosis?
2. Mencione las fases que componen la mitosis en orden de
ejecucin.
3. Cuando se habla de clulas con un nmero haploide y
diploide de cromosomas, a qu se hace referencia?
4. Mencione la ubicacin de los tres principales puntos de
control dentro del ciclo celular y qu es lo que se verica
en cada uno de ellos.
5. Para permitir la progresin del ciclo celular, es necesario
que las Cdk se encuentren en su forma activa o inactiva?
Qu protenas activan e inactivan a las Cdk?

Bibliografa
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