JULIO 2015
SEBBM DIVULGACIN
LA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANO
Enfermedades mitocondriales
Julio Montoya
Departamento de Bioqumica, Biologa Molecular y Celular. Universidad de Zaragoza. CIBER
de Enfermedades Raras (CIBERER). Instituto de Investigacin Sanitaria de Aragn.
Biografa
Julio Montoya Villarroya, licenciado y
doctor en Farmacia por la
Universidad Complutense de Madrid,
es Catedrtico de Bioqumica y
Biologa Molecular de la Universidad
de Zaragoza, miembro del CIBER de
Enfermedades Raras (CIBERER) y
del Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Aragn.
Su labor investigadora ha girado
siempre alrededor del Sistema
Gentico Mitocondrial. Trabaj
durante 5 aos en el California
Institute of Technology donde
particip en el Proyecto Genoma
Mitocondrial Humano, destinado a la
secuenciacin completa del genoma,
al estudio del transcriptoma y a la
identificacin de los pptidos
codificados en el DNA mitocondrial
(mtDNA). Desde 1991se dedica al
estudio de enfermedades genticas
mitocondriales habiendo analizado
mas de 3000 muestras de pacientes
procedentes de distintos hospitales
de Espaa y del extranjero, se han
descubierto mutaciones nuevas
causantes de enfermedad
mitocondrial y asociado variantes
genticas del mtDNA con
enfermedad.
En el ao 2004 le fue concedido el
Premio Aragn Investiga a la mejor
carrera investigadora.
http://www.sebbm.es/
HEMEROTECA:
http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-
ciencia-para-todos_10/la-ciencia-al-
alcance-de-la-mano-articulos-de-
divulgacion_29
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Resumen
Las enfermedades mitocondriales
son un grupo de trastornos que
tienen en comn el estar producidos
por una deficiencia en la biosntesis
de ATP, como consecuencia de
defectos en el funcionamiento del
sistema de fosforilacin oxidativa.
Se caracterizan por presentar un
amplio espectro de
manisfestaciones clnicas
producidas por mutaciones en esta
ruta metablica que conduce a la
biosntesis del ATP.
Summary
Mitochondrial diseases consist of a
group of disorders, caused by an
alteration of the oxidative
phosphorylation system, that lead to
a deficient synthesis of ATP. This
diseases are, in general,
multisistemic and present a broad
spectrum of phenotypes.
Las mitocondrias son orgnulos
intracelulares derivados de la
endosimbiosis de una -proteobacteria
en una clula eucariota ancestral que
contena un ncleo. A lo largo de la
evolucin, la mayor parte de los genes
de la protomitocondria original se
transfirieron al ncleo y los nicos genes
que han permanecido en la mitocondria
estn implicados en la sntesis de
energa, en forma de ATP, a travs del
sistema de fosforilacin oxidativa
(OXPHOS). Por ello, muy
frecuentemente, se describen a las
mitocondrias como las centrales
energticas de la clula. La interrupcin
de esta fuente de energa puede tener
efectos devastadores para la clula,
rgano y persona.
Las mitocondrias poseen un sistema
gentico propio con toda la maquinaria
necesaria para su expresin. Sin
embargo, estos orgnulos no son del
todo autnomos ya que dependen del
sistema gentico nuclear. La mayora de
las protenas componentes de la
mitocondria, incluidas aquellas
necesarias para la expresin de su
genoma, estn codificadas en el DNA
nuclear (nDNA), se sintetizan en el
citoplasma, y finalmente se importan y
procesan en el interior del orgnulo. El
genoma mitocondrial codifica solamente
un pequeo nmero de polipptidos
componentes del sistema OXPHOS y los
RNAs necesarios para la sntesis de los
mismos. La biognesis de las
mitocondrias y en concreto del sistema
OXPHOS, representa un caso muy
particular en la clula ya que su
formacin depende de la contribucin de
los sistemas genticos nuclear y
mitocondrial.
Los caracteres moleculares bsicos del
sistema gentico mitocondrial humano se
describieron con gran detalle al inicio de
los aos 80 del siglo pasado. El DNA
mitocondrial (mtDNA) humano es una
molcula circular de 16.569 pares de
bases que contiene informacin para
solamente 37 genes: dos RNA
ribosmicos componentes de los
ribosomas mitocondriales, 22 RNA de
transferencia empleados en la traduccin
de los RNA mensajeros y para 13
protenas integrantes de cuatro de los
cinco complejos del sistema OXPHOS.
La localizacin del sistema gentico
mitocondrial en un orgnulo
citoplasmtico le otorgan unas
caractersticas genticas propias que las
diferencian de las del DNA nuclear. As:
Herencia materna: El mtDNA se hereda
exclusivamente por va materna. La
madre trasmite el genoma mitocondrial a
todos sus hijos pero solo las mujeres lo
pasan a la siguiente generacin.
Poliplasmia: El nmero de molculas de
mtDNA vara entre unas pocas en las
plaquetas a unas 100.000 en el oocito,

pero la mayor parte de los tejidos
contienen entre 1.000 y 10.000 copias
por clula. Hablamos de homoplasmia
cuando todas las molculas son iguales y
de heteroplasmia cuando coexisten dos
poblaciones de mtDNA, una normal y
otra mutada. Segregacin mittica:
Cuando existe una heteroplasmia, las
molculas de mtDNA segregan al azar
entre las clulas hijas, pudiendo dar lugar
a tres posibles genotipos:
homoplsmicos normal y mutante, y
heteroplsmico con porcentajes variables
de mtDNA mutado. Por tanto, el fenotipo
de una clula con heteroplasmia
depender del porcentaje de mtDNA
mutado. Como los diferentes tejidos y
rganos se forman a partir de un grupo
de estas clulas, una de las
carctersticas de las enfermedades
mitocondriales es que suelen ser
multisistmicas. Expresin umbral:
Cuando los niveles de ATP estn por
debajo de un nivel determinado diferente
para cada tejido aparecen
manifestaciones de la enfermedad. Los
tejidos que se ven ms afectados son el
sistema nervioso y el muscular, aunque
realmente, cualquier rgano o tejido
puede verse implicado.
El trmino enfermedad mitocondrial se
aplica a un grupo de trastornos que
tienen en comn el estar producidos por
una deficiencia en la biosntesis de ATP.
La enfermedad puede presentar
sntomas muy diferentes, suelen ser
multisistmicas, presentan una
morbilidad y mortalidad muy significativas
y, la relacin genotipo del mtDNA con el
fenotipo no es nada clara. Al depender la
biosntesis del sistema OXPHOS de los
dos sistemas genticos de la clula,
estas enfermedades pueden estar
causadas por mutaciones en ambos
DNAs, mostrando patrones de herencia
materna o mendeliana (autosmica
recesiva, autosmica dominante, ligada a
cromosoma X), lo que complica su
diagnstico.
En las ltimas dos dcadas, se han
identificado numerosas mutaciones tanto
en el mtDNA como en el nDNA, como
causantes de un nmero importante de
los sndromes clnicos mitocondriales.
Sntomas y signos clnicos idnticos
pueden ser causados por mutaciones
diferentes en los genes mitocondriales o
nucleares y la misma mutacin puede
producir fenotipos completamente
diferentes. Entre estos nos encontramos
con enfermedades multisistmicas
encuadradas en sndromes claramente
definidos (sndromes de Leigh, NARP,
MELAS, MERRF, Kearns-Sayre,
Pearson, oftalmoplejia crnica progresiva
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externa, deplecin), con afectacin de un caractersticas fsicas de los padres, al
solo rgano (neuropata ptica no influir las protenas que codifica el
hereditaria de Leber, sordera), o con mtDNA en las mismas. Esta tecnologa
enfermedades que se nombran por los ha sido aprobada el pasado mes de
rganos afectados. Se han llevado a febrero por la Cmara de los Comunes
cabo anlisis epidemiolgicos para britnica.
evaluar la prevalencia de la enfermedad
mitocondrial y, aunque se trata de Referencias
enfermedades raras, tienen un impacto
importante en la comunidad y en las 1.
familias. El diagnstico temprano de http://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondrial_
estas enfermedades es un desafo muy disease
importante. Por otra parte, desde finales
2.
de los aos 90, se ha observado que la http://www.umdf.org/site/c.8qKOJ0MvF7LU
variacin gentica del mtDNA es un G/b.7934627/k.3711/What_is_Mitochondrial
factor relevante en el desarrollo de las _Disease.htm
enfermedades multifactoriales asociadas
a la edad y en la longevidad y se estn 3. Montoya, J. (2010). Del genoma
acumulando evidencias acerca del papel mitocondrial a la enfermedad. Prensas
de las mutaciones en el mtDNA y el Universitarias de Zaragoza. Zaragoza.
desarrollo del cncer. ISBN: 978-84-92774-85-2
4. Montoya, J., Lpez-Gallardo, E., Dez-
Es muy difcil resumir el reto que supone
Snchez, C., Lpez-Prez, M. J. Ruiz-
el tratamiento teraputico de las Pesini, E. (2009). 20 years of human
enfermedades mitocondriales puesto que mtDNA pathologic point mutations:
estn compuestas por un grupo Carefully reading the pathogenicity
heterogneo de fenotipos que abarcan criteria Biochim Biophys Acta -
todos los tipos de especialidades Bioenergetics. 1787, 476-483.
mdicas. Por ello, las estrategias
teraputicas son diversas y especficas, 5. Dimauro S, Schon EA (2008)
siendo inconcebible un tratamiento Mitochondrial Disorders in the Nervous
System. Annu Rev Neurosci 31, 91-123.
mgico para tratar todas las
enfermedades. La mayora de los
tratamientos disponibles son
sintomticos y de apoyo. Los
tratamientos sintomticos se basan
fundamentalmente en frmacos,
transfusiones de sangre, ciruga,
medidas dietticas y fisioterapia. El
tratamiento farmacolgico puede ser
especfico (por ejemplo en el tratamiento
de la epilepsia), no especfico
(antioxidantes, aceptores y donadores de
electrones, cofactores, etc), o restringido
(evitar frmacos de conocida toxicidad
para la mitocondria). A pesar de las
posibilidades tan limitadas, se deben de
ofrecer tratamientos sintomticos pues
pueden tener un impacto sobre el curso y
resultado de la enfermedad.
Recientemente, se ha dado a conocer
una tcnica para evitar la transmisin de
mitocondrias de una madre con mtDNA
defectuoso a sus hijos. Esta tcnica,
coloquialmente llamada de los tres
padres, y que ha sido desarrollada en el
Reino Unido, consiste en la insercin del
ncleo sano del vulo de una madre
portadora de una mutacin en el mtDNA,
en un vulo de una mujer sana donante,
previa eliminacin de su ncleo. Este
vulo, que contendra las mitocondrias
sanas de la donante, sera fecundado por
el esperma del hombre. El embrin
resultante se coloca en el tero de la
madre y el beb resultante tendra las