LA AMIDACIN DIRECTA PROMOVIDA POR MICROONDAS DE Formatted: Font: (Default) +Headings (Calibri Light)

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STERES NO ACTIVADOS CATALIZADOS POR LQUIDOS INICOS
BASADOS EN HETEROPOLIANION EN CONDICIONES LIBRES DE
DISOLVENTES
RESUMEN la investigacin acadmica, sino Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
tambin en la aplicacin industrial. Formatted: Justified
Se ha descrito un procedimiento
sencillo y eficaz para la sntesis de Tradicionalmente, las reacciones de Formatted: Number of columns: 2
amidas directamente a partir de derivados de cido carboxlico
steres y aminas no activados activado (tales como cidos,
catalizados por lquidos inicos anhdridos, haluros de acilo o steres)
basados en heteropolianion en con aminas se aplican para la sntesis
condiciones promovidas por de amidas, pero existen limitaciones,
microondas y sin disolvente. Se tales como condiciones de reaccin
encontr que el protocolo prctico era speras, eficacia pobre en tomos,
compatible con diferentes sustratos estequiomtrica Cantidad de
estructuralmente diversos. desechos txicos y dificultades en la
Rendimientos moderados a purificacin.5 Adems, los sustratos
excelentes, medios libres de lbiles y los alcances limitados del
disolventes y simplicidad operativa substrato tambin estn restringidos.
son los principales aspectos Por lo tanto, estos inconvenientes han
destacados. Adems, los lquidos promovido el desarrollo de una serie
inicos basados en heteropolianio de enfoques catalticos para la
fueron fcilmente reutilizables para formacin de enlaces amida en los
esta amidacin ltimos aos.6 Entre diversos
mtodos, una amidacin directa ms
conveniente es el acoplamiento Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt, Highlight
La formacin de enlaces amida es uno cataltico de steres con aminas. Este Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
de los procesos ms comunes e es un enfoque deseable para la
importantes tanto para los qumicos sntesis de amidas porque los steres
orgnicos sintticos como para los son usualmente econmicos y estn
bilogos.1 Los enlaces amida estn comercialmente disponibles, as como
presentes en muchas molculas los alcoholes son los nicos
biolgicamente activas, productos coproductos de esta transformacin. A Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
naturales clave y polmeros diferencia de steres fenlicos ms
sintticos.2 Se ha observado reactivos, los steres alqulicos inertes
recientemente que alrededor de 66 no se usan comnmente en la sntesis
Por lo tanto, la sntesis eficiente de de amidas Ya que se requieren
amidas es un tema importante de la condiciones duras, tales como alta
qumica sinttica moderna no slo en temperatura, alta presin o el uso de
cantidades ms que estequiomtricas
de reactivos fuertemente bsicos.
Recientemente se han hecho grandes
esfuerzos para evitar este problema
utilizando reactivos activadores o
catalizadores.9-21 Sistemas
catalticos eficaces basados en
catalizadores inorgnicos (K3PO4, 9
NaOMe, 10 Mg (OCH3) 2 o CaCl2, 11
y Mg3N2 12), catalizadores orgnicos
(Tertbutilimino - 2 - dietilamino - 1,3 -
dimetilperhidro 1,3,2 - diazaphosf
orina (BEMP), 13 1,5,7 - triazabiciclo
[4.4.0] dec - 5 - eno (TBD), 1,8
diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno
(DBU), 15 y N-heterocyclic carbine16),
catalizadores metlicos (Ru-MACHO,
17 La (OTf) 3, 18 Pd (OAc) 2, 19 y
DABCO (AlMe3) 2 20), y se han
reportado transformaciones
catalizadas enzimticamente21. Sin
embargo, algunos de estos mtodos
todava sufren de ciertos defectos,
tales como reciclado de catalizadores,
escopetas de substrato limitadas,
selectividades bajas y tiempos de
reaccin largos. Por lo tanto, el
desarrollo de catalizadores simples y
ambientalmente benignos pero
eficientes que pueden promover la
amidacin directa de steres no
activados bajo condiciones suaves
est en alta demanda.
En las ltimas dcadas, los lquidos
inicos (ILs) han atrado cada vez ms
intereses de los qumicos. Mientras
tanto, las ILs se han utilizado con xito
en transformaciones orgnicas como
medio de reaccin y / o catalizadores
eficientes y respetuosos con el medio
ambiente debido a sus excelentes
propiedades, tales como presin de
vapor despreciable, facilidad de
recuperacin y reutilizacin.22
Recientemente, una serie de ILs
basadas en heteropolianio ) Han sido
preparados como materiales hbridos
combinando los heteropolianiones de
Keggin con cationes ILs (TSILs)
especficos de las tareas que
contienen grupos funcionales
especiales.23 Debido al gran volumen
ya la alta valencia de
heteropolianiones y redes de enlaces
de hidrgeno, los HPAILs suelen tener
altos puntos de fusin, estabilidad
trmica Y la estabilidad qumica. Estas
especialidades son consistentes con
los requisitos de un catalizador cido
slido en reacciones orgnicas que
dan como resultado sus ventajas,
tales como simplicidad operativa, no
toxicidad, fcil aislamiento y
reutilizacin. Hasta ahora, los HPAILs
han resultado ser un catalizador eco-
benigno, altamente eficiente y
reciclable para las catstrofes
acidificadas24 o las reacciones
orgnicas oxidativas.25
Por otra parte, un gran nmero de
publicaciones han demostrado
claramente que muchos tipos de
transformaciones qumicas pueden
llevarse a cabo con xito en
condiciones de microondas (MW)
durante los ltimos aos.26 Lo ms
importante es que el procesamiento
de MW conduce con frecuencia a
aumentos significativos de la
velocidad, rendimiento Y mejoras en la
selectividad, facilidad de manipulacin
y de procesamiento muy simplificada,
menos procesos contaminantes del
medio ambiente as como
transformaciones orgnicas libres de
disolventes que coincidan con el
objetivo de la qumica verde.26
Recientemente, nuestro grupo ha
introducido HPAILs como
catalizadores eco-benignos y moles de [MIMPS] 3PW12O40 a la
altamente eficientes para amidaciones
en condiciones promovidas por MW y
libres de disolventes.27 Como parte
de nuestro inters continuo en
desarrollar protocolos eficientes y
verdes para mtodos catalticos para
la formacin de enlaces amida,
Describen aqu los resultados
preliminares sobre amidacin
promovida por MW de steres no
activados catalizados por HPAILs en
condiciones libres de disolvente
(Esquema 1).
Basndose en los resultados
anteriores de las transformaciones
orgnicas catalizadas por HPAIL
informadas por nuestro grupo, se
escogieron 27, 28 N-substituido
imidazol, piridina y trietilamina
basados en HPAILs como
catalizadores potenciales para esta
amidacin de steres no activados
(Figura 1). Por tanto, de acuerdo con
el procedimiento descrito en la
bibliografa 24a, 27,28 se prepararon
seis HPAIL estructuralmente
relacionados.}
Inicialmente, se realizaron algunos
intentos de sintetizar amidas a partir
de steres y aminas usando formiato
de etilo y anilina como reaccin
modelo (Tabla 1). En primer lugar, se
realiz un experimento de control
utilizando 1,5 equiv de formiato de etilo
en ausencia de cualquier catalizador y
disolvente adicional a temperatura
ambiente. Despus de un tiempo de
reaccin prolongado de 24 h de N-
fenilformamida se obtuvo
rendimiento del 33% (Tabla 1, entrada
1), mientras que la adicin de 2% en
mezcla de reaccin dio como
resultado el producto amida deseado
dentro de las 6 h 63% de rendimiento
(Tabla 1, entrada 2). Los resultados
revelaron que la amidacin catalizada
podra ser promovida por HPAILs.
Despus se demostr que la velocidad
y el rendimiento de la reaccin
aumentaban cuando la mezcla de
reaccin se calentaba
convencionalmente a 50C durante 5
h (Tabla 1, entrada 3, 68% de
rendimiento) o 70C durante 3 h (Tabla
1, entrada 4 , Rendimiento del 90%).
Sin embargo, una temperatura ms
alta (100C) no fue beneficiosa para el
producto N-formilo (Tabla 1, entrada 5,
rendimiento 88%). Para nuestro
deleite, cuando el calentamiento
asistido por MW fue introducido, se
observaron resultados ms eficientes
(Tabla 1, entradas 3-5). Entonces, se
observ que no hay necesidad de usar
ms exceso de formiato de etilo, ya
que una relacin molar de 1,5: 1 de
formiato de etilo a anilina era suficiente
para producir el producto deseado
(Tabla 1, entrada 6). Adems se
obtuvieron rendimientos poco ms
bajos en presencia de ms o menos
cantidad de catalizador (Tabla 1,
entradas 7 y 8). Posteriormente, las
actividades catalticas de otros
catalizadores relacionados
preparados antes se tamizaron bajo la
misma condicin de reaccin (Tabla 1,
entrada 4). Se demostr que las
actividades catalticas de [MIMPS]
3PW12O40 y [TEAPS] 3PW12O40
un
eran ligeramente inferiores a las de

[PyPS] 3PW12O40 (Tabla 1, entradas
4, 10 y 12). En los casos de
catalizadores que se combinan con
diferentes heteropolianiones, los
resultados demostraron que
PW12O40 era ms activo que
PMo12O40 HPAILs (Tabla 1, entradas
4, 9-13). Cuando se us el catalizador Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
HPA puro H3PW12O40 para esta Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
amidacin catalizada, se observ slo
un 71% de rendimiento (Tabla 1,
entrada 14). Finalmente, se obtuvo un
resultado ptimo cuando se llev a
cabo la reaccin utilizando 2% en
moles de [PyPS] 3PW12O40 en
condiciones de PM (700 W) y sin Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
disolvente a 70C durante 10 minutos
Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
proporcionando N-fenilformamida con
un rendimiento del 96% (Tabla 1, 10).
Con estos resultados prometedores
en la mano, examinamos el alcance
del sustrato. Las condiciones de
reaccin optimizadas se aplicaron
para la formilacin de varias aminas
primarias o secundarias aromticas y
alifticas usando steres frmicos
como agente formilante (Tabla 2). En
primer lugar, con respecto a las
reactividades de los steres frmicos,
Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
formiato de n-butilo, formiato de i-
butilo, formiato de bencilo y formiato Formatted: Font: (Default) Arial, 12 pt
de i-propilo ms impedido fueron
menos reactivos que formiato de etilo
en este procedimiento (Tabla 2, 3a y
3b).
Como se muestra en la Tabla 2, varias
anilinas sustituidas se convirtieron en
N formilamidas correspondientes en
rendimientos buenos a excelentes. Se
observ que la sustitucin de anilina
con un grupo donador de electrones
(metilo) proporcion un excelente
rendimiento del 97% con formiato de
etilo (Tabla 2, 3b),
 obtuvieron buenos rendimientos,
mientras que el impedimento estrico
pudo conducir a menos reactividades
(Tabla 2, 3l y 3m). En los casos de
aminas secundarias, piperidina (Tabla
2, 3r) y aminas ms impedidas (Tabla
2, 3n, 3o, 3p y 3q) reaccionaron bien
en este procedimiento con
temperaturas de reaccin ms altas o
tiempos de reaccin ms largos.
Con el fin de ampliar an ms el
alcance del sustrato, se seleccionaron
tambin otros steres para someterse
a la amidacin. Los resultados
resumidos se muestran en la Tabla 3.
En general, las aminas aromticas
eran menos reactivas que las aminas
alifticas y proporcionaban tiempos de
reaccin ms largos y rendimientos
ms bajos (Tabla 3, 6a vs 6b-6c, 7a vs
7b, 8a vs 8b-8c, 9a vs 9b - 9c, 10a vs
10b, 11a vs 11b, 17a vs 17b - 17d). Se
mientras que se obtuvieron tiempos de
observaron las buenas conversiones
reaccin prolongados y rendimientos
de aminas alifticas de cadena lineal
reducidos cuando se usaron grupos
(Tabla 3, 8b, 9b, 10b, 11b, 17b, 18a-
electrgeno (cloro y nitro) Se
21a) a sus correspondientes amidas,
introdujeron en anilinas (Tabla 2, 3c y
pero en el caso de aminas alifticas
3d). Y el procedimiento de N-
primarias impedidas y aminas
formilacin de aminas aromticas
secundarias (Tabla 3, 7b , 8c, 9c, 17c,
heterocclicas (naftilamina y 2-
17d) que son nuclefilos muy pobres,
aminopiridina) se complet
exitosamente en 30 minutos en
rendimientos de 89% y 81% a 100C
(Tabla 2, 3e y 3f). Cuando se emple
hidrazina, la reaccin se complet
rpida y suavemente en 15 minutos
con un rendimiento del 92% (Tabla 2,
3g) mientras que la N-formilacin de
diamina aromtica (o-fenilendiamina)
produjo benzoimidazol en 30 minutos
con un rendimiento del 90%. , 3h).
Adems, con aminas alifticas
primarias (Tabla 2, 3i, 3j y 3k), se
 En cuanto a las reactividades de los
steres, steres de cido aliftico de
cadena lineal (ster de cido
hexanoico, Tabla 3, 7a-7b y ster de
cido 2-fenilactico, Tabla 3, 8a-8c) y
steres de cido aliftico impedido
(ster del cido
ciclohexanocarboxlico, Tabla 3, 9a-9c
y ster de cido pivlico, Tabla 3, 10a-
10b) mostraron ms reactividad que
los steres de cido aromtico (ster
de cido benzoico, Tabla 3, 17a-17d,
18a, 19a, 20a) y steres de cido
heteroaromtico (nicotnico ster de
cido, Tabla 3, 21a) en este
procedimiento. Cabe mencionar que
slo se obtuvo un rendimiento del 51%
cuando se utiliz acetato de etilo
se lograron tiempos de reaccin ms
(Tabla 3, 6a). Tal vez el punto de
largos y rendimientos ms bajos. Los
fusin bajo de acetato de etilo es la
resultados muestran que el
razn, mientras que los steres de
impedimento estrico y la
cido actico ms reactivos
nucleofilicidad parecen desempear
reaccionaron bien y dieron el producto
un papel importante en las reacciones.
correspondiente con buenos
rendimientos (Tabla 3, 6a-6c). Cuando
se dej que las aminas aromticas
reaccionaran con steres de cido
aliftico impedido y steres de cido
aromtico, se observ la completa
falta de reactividad incluso despus de
tiempos de reaccin prolongados y
temperaturas de reaccin elevadas
(Tabla 3, 9a, 10a, 17a). Y ster cclico
y steres sustituidos por un grupo que
retira electrones reaccionan bien con
aminas aromticas y alifticas (Tabla
3, 11a, 11b, 12a, 13a). Adems, en los
casos de disteres, la amidacin
selectiva se consigui a travs de las
condiciones controlables (Tabla 3, 14
- 16). Desgraciadamente, la amidacin
de oxalato de dietilo produjo producto
monoamidado como nico producto
principal incluso despus de un tiempo
de reaccin prolongado de 60 min a
140C (Tabla 3, 14a - 14b) mientras
que la ftalimida se observ usando
ster de cido ftlico (Tabla 3, 22a).
El potencial de reciclado del
catalizador se investig en la reaccin
de formiato de etilo con anilina en
presencia de 2% en moles [PyPS]
3PW12O40 a 70C. Despus de
completarse la reaccin (controlada
por TLC), se aadi EtOAc a la mezcla
de reaccin con Agitacin vigorosa y
[PyPS] 3PW12O40 se pueden
recuperar fcilmente por simple
centrifugacin o filtracin y secado a
temperatura ambiente bajo presin
reducida. El catalizador reciclado se
us en otras cinco ejecuciones con
una pequea prdida de eficacia
cataltica (Tabla 4). Aunque el
mecanismo de reaccin todava no se
ha elucidado, la activacin de
carbonilo de ster carboxlico as
como la nucleofilicidad de amina
parecan desempear papeles
importantes en el procedimiento de
amidacin basado en las discusiones
anteriores. As, un mecanismo
plausible para la reaccin se
representa en la Figura 2. El ciclo
cataltico comienza con la activacin
de carbonilo de ster carboxlico
mediante la coordinacin con catin
aminio y la activacin N-H de amina
por el grupo sulfnico en HPAIL. La
especie de ster-amina adsorbida
sufre una adicin de la amina al tomo
de carbono de carbonilo para obtener
el aducto dipolar. Despus de
intercambio de protones,
descoholizacin posterior y desorcin,
se obtuvo el producto amida con
catalizador regenerado. Este concepto
bifuncional puede ser aplicable al
diseo de nuevas reacciones
orgnicas catalizadas por HPAIL. En
conclusin, hemos desarrollado con
xito un enfoque de HPAIL catalizado
por microondas para la amidacin
directa de steres no activados en
condiciones libres de disolvente. Se
ensayaron una serie de steres y
aminas y se obtuvieron rendimientos
de moderados a excelentes. Adems,
los HPAIL son reciclables y
reutilizados durante ms de cinco
ciclos sin mostrar una prdida
significativa en su actividad cataltica.
El atractivo econmico, el
funcionamiento sencillo, los medios
libres de disolventes, los catalizadores
reutilizables y el amplio alcance del
sustrato harn del presente mtodo un
complemento prctico e importante
para la construccin de amidas a partir
de steres y aminas fcilmente
disponibles.