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Mulher com 48 anos de idade procurou assistncia mdica devido

sua palidez e fadiga aos menores esforos. O exame clnico revelou


anemia e o mdico solicitou os seguintes exames laboratoriais:

Resultados Normalidade Unidade

8,7 11,5 16,0 g/dL


Hemoglobina:
20,2 27,0 32,0 pg
HCM:
64,5 75,0 92,0 fl
VCM:
7,7 4,0 11,0
Leuccitos: x 109/L
556,0 150,0 400,0
Plaquetas: x 109/L
10,0 12,0 200,0 mg/L
Ferritina:
6,0 11,0 32,0 mmol/L
Ferro Srico:
90,0 42,0 80,0 mmol/L
CTLFe (TIBC):
221,0 > 150 ng/L
Vit. B12:
8,2 > 2,0 mg/L
Folatos:

Perguntas:
1) Como voc faria a interpretao dos resultados laboratoriais?
2) Como voc explicaria as causas da anemia?

Respostas:
1) A paciente tem anemia microctica e hipocrmica, com deficincia
de ferro e elevao da capacidade de transporte (CTLFe ou TIBC). H
plaquetose que pode indicar sangramento ativo.
2) A causa mais comum desses resultados em mulheres jovens (que
no o presente caso) a menorragia. Em mulheres ou homens com
idade superior a 40 anos, as causas mais comuns (deficincia
alimentar) sendo excludas, se deve pesquisar presena de tumores
no trato gastrointestinal por meio de sangue oculto nas fezes. Exames
mais refinados como imagens do trato gastrointestinal e endoscopia
devem ser tambm realizados.

Homem com 35 anos de idade e h 15 anos diagnosticado como


portador de Doena de Crohn foi submetido a vrias cirurgias nos
ltimos dez anos. Sua mais recente cirurgia envolveu a resseco e
anastomose do intestino delgado. Os exames realizados
recentemente mostraram os seguintes resultados:

Resultados Normalidade Unidade


8,9 12,0 17,0 g/dL
Hemoglobina:
27,0 27,0 32,0 pg
HCM:
92,0 77,0 92,0 fl
VCM:
20,0 12,0 15,0 %
RDW:
9,7 4,0 11,0
Leuccitos: x 109/L
398,0 150,0 400,0
Plaquetas: x 109/L
9,0 11,0 32,0 mmol/L
Ferro Srico:
10,0 12,0 200,0 mg/L
Ferritina:
80,0 42,0 80,0 mmol/L
CTLFe (TIBC):
12,0 > 150 ng/L
Vt. B12:
1,8 > 2,0 mg/L
Folatos:

Pergunta-se: Como voc interpreta esses resultados?


Resposta: O homem com doena de Crohn tem anemia normoctica
e normocrmica. O RDW elevado indica que h aniso-poiquilocitose.
Ele tem deficincia de ferro, vit. B12 e folatos. A doena de Crohn
uma inflamao do intestino envolvendo todo o trato gastro-intestinal
e, consequentemente, prejudica a absoro de ferro, folatos e vit.
B12. Pelo fato de ter deficincias de ferro, folatos e vit. B12 os ndices
hematimtricos (VCM e HCM) se apresentaram normais. importante
lembrar que na deficincia de ferro o HCM e VCM diminuem, e na
deficincia de B12 e folatos o VCM aumenta e o HCM permanece
normal.

Mulher com 55 anos de idade portadora de hipertenso essencial, com presso arterial
constantemente elevada apesar do uso de quatro drogas diferentes para o tratamento. H
poucas semanas o mdico iniciou o tratamento com metildopa, porm ontem ela teve
que procurar a emergncia pois no estava se sentindo bem. Foram solicitados vrios
exames laboratoriais, cujos resultados foram os seguintes:

Resultados Normalidade Unidade


9,2 11,5 16,0 g/dL
Hemoglobina:
28,0 27,0 32,0 Pg
HCM:
91,8 77,0 92,0 Fl
VCM:
7,2 4,0 11,0
Leuccitos: X 109/L
376,0 150,0 400,0
Plaquetas: X 109/L
25,0 11,0 32,0 mmol/L
Ferro Srico:
154,0 12,0- 200,0 mg/L
Ferritina:
65,0 42,0 80,0 mmol/L
CTLFe TIBC:
198,0 > 150 ng/L
Vit. B12:
6,5 > 2,0 mg/L
Folatos:
45,0 3,0 17,0 mol/L
Bilirrubina
Total:
25,0 5,0 35,0 IU/L
AST:
22,0 5,0 35,0 IU/L
ALT:
GGT: 15,0 7,0 33,0 IU/L
98,0 30,0 150,0 U/L
Fosfatase
alcalina:
Positivo Negativo _
Urobilinognio
*:
12,0 0,5 2,5 %
Reticulcitos *:
Positivo Negativo _
Coombs direto
*:
Urobilinognio urinrio, contagem de reticulcitos e teste de Coombs (antiglobulina
direta) foram solicitados posteriormente.

Pergunta-se:
1) Interprete os resultados.
2) Qual o diagnstico referendado pelos resultados dos exames e histria da paciente?

Respostas:
1) A paciente tem anemia normoctica e normocrmica, com perfil de ferro normal,
valores de folato e vit. B12 tambm normais. Entretanto a elevao da bilirrubina,
urobilinognio positivo e reticulocitose sugerem anemia hemoltica. O teste de Coombs
direto positivo indica que h anticorpos envolvendo os eritrcitos.
2) O diagnstico obtido pelo conjunto das informaes de anemia hemoltica auto-
imune, que foi induzida pelo tratamento com metildopa.

O que a anemia normoctica?


A anemia normoctica uma conseqncia da baixa produo de hemcias por
diminuio das clulas precursoras nas doenas medulares ou da ineficincia da
eritropoietina nas doenas sistmicas, resultando na diminuio do nmero de hemcias.

Sem alteraes associadas como a deficincia da hemoglobinizao ou as alteraes dos


processos mitticos durante a maturao dos eritroblastos, as hemcias formadas tm
contedo de hemoglobina (HCM) e volume (VCM) normais. A anisopoiquilocitose,
proporcional intensidade do processo, sempre varivel conforme mostra a figura 1.
Discreta anisocitose e poiquilocitose com leptcitos e esfercitos em anemia hemoltica
da malria. Esse paciente apresentou VCM e HCM normais apesar de vrias hemcias
estarem morfologicamente alteradas.

Como a anemia normoctica


investigada?
A anemia normoctica, diferente das anemias micro e macrocticas, no possui um plano
de investigao definido.

Outros diagnsticos diferenciais de anemia normoctica se impem: a anemia de


sangramento agudo e a anemia hemoltica. Ambas apresentam certo grau de eritropoiese
compensatria, com discreto grau de sangramento ou de hemlise, que devem ser
estudadas pela contagem de reticulcitos.

Um achado morfolgico relevante, o empilhamento das hemcias (roleaux), sugere o


diagnstico de mieloma mltiplo, uma neoplasia de plasmcitos na medula ssea,
observada pela eletroforese de protenas sricas que identifica o pico monoclonal
caracterstico e pelo mielograma (figuras 2 e 3).
Na falta de outros achados morfolgicos, as doenas sistmicas devem ser investigadas:
doenas renais (uria e creatina), doenas hepticas (ALT, AST, DHL e -GT) e doenas
hormonais (TSH e T4L).
Na presena de outras alteraes do hemograma (leucopenia, leucocitose,
plaquetopenia, etc.), as doenas medulares devem ser investigadas pelo mielograma.
Figura 2: Empilhamento de hemcias (roleaux) e um plasmcito em paciente com
mieloma mltiplo. A anemia era discreta (Hb: 10,5g/dL) com VCM e HCM normais.

Figura 3: Eletroforese de protenas sricas em dois casos diferentes de mieloma (1) e


(2), comparadas com protenas normais (3 a 6). No caso 1 h uma gama monoclonal na
regio tpica de IgG, com 35% de concentrao. No caso 2 a gama monoclonal est
posicionada na regio tpica de IgA e tem concentrao de 65%.

O que a anemia ferropnica ou


ferroriva?
a conseqncia da diminuio da concentrao produo do heme da hemoglobina
por carncia de ferro, resultando na diminuio da concentrao de hemoglobina.

A deficincia da hemoglobinizao durante a maturao dos eritroblastos forma


hemcias pequenas (VCM diminudo) com pouco contedo de hemoglobina (HCM
diminuda). Com a intensificao do processo, ocorre a diminuio desproporcional do
contedo de hemoglobina em relao ao volume das hemcias, gerando a hipocromia
(CHCM diminuda).

A anisopoiquilocitose, proporcional intensidade do processo, sempre evidente,


podendo interferir com a contagem de plaquetas: hemcias microcticas e normocticas,
hemcias ovalocticas alongadas (leptcitos) e hemcias hipocrmicas (figura 4).

Figura 4: Anemia microctica e hipocrmica na ferropenia grave.


Como a anemia ferropnica ou
ferropriva investigada?
Pelas quantificaes do ferro srico e ferritina. Raramente, pode ser
necessrio quantificar o ferro medular pela colorao do azul-da-
prssia (colorao de Perls), CTLFe e saturao da transferrina.

Os exames caractersticos da anemia ferropnica so:

1. ferro srico diminudo;


2. capacidade total de ligao de ferro (CTLFe) aumentada;
3. saturao de transferrina diminuda;
4. ferritina diminuda;
5. ferro medular diminudo, tanto nos grnulos de hemossiderina
dos macrfagos, quanto nos grnulos siderticos dos
eritroblastos (sideroblastos diminudos).

Quais os diagnsticos diferenciais da


anemia ferropnica ou ferropriva?
Outros diagnsticos se impem na presena de anemia microctica: a talassemia (ferro
srico normal) e a anemia de doena crnica (ferro srico diminudo e ferritina normal),
a associao com processos infecciosos e inflamatrios (ferro srico diminudo e
ferritina aumentada).

Todas tambm se caracterizam pela deficincia de hemoglobinizao, mas por motivos


diferentes: na talassemia, h diminuio da produo das cadeias globnicas ? ou ?; na
anemia de doena crnica, h diminuio da liberao do ferro para a transferrina e na
associao de ferropenia com inflamao h deficincia de hemoglobinizao e
acmulo de ferritina nos macrfagos.

A talassemia, de modo mais caracterstico, apresenta n de hemcias normal ou


aumentado (acima de 5,00 x 106/?L) e VCM e HCM diminudos. Soma-se, tambm o
RDW alterado, tendo como achados morfolgicos: anisocitose com micrcitos
esquiscitos, dacricitos, hemcias em alvo e pontilhados basfilos. Na talassemia, o
paciente e os familiares devem ser estudados com hemograma e eletroforese de
hemoglobina.

Na anemia de doena crnica, alm da investigao das doenas sistmicas


anteriormente citadas, devem ser estudadas doenas inflamatrias, auto-imunes e
infecciosas crnicas.

A ANEMIA HEMOLTICA
Eritrograma Anemia Falciforme Esferocitose hereditria
3,00 2,50
8,0 8,0
Hemcias X 106/m L
24 21
Hemoglobina g/dL
80 N 84 N
Hematcrito %
27 N 32 N
VCM fL
33 N 38
HCM pg
CHCM g/dL
Anisocitose e poiquilocitose
evidentes
Drepancitos(*) e Anisocitose e poiquilocitose
codcitos(*) discretas
Policromasia evidente Esfercitos
Corpos de Howell Jolly Policromasia evidente
15 eritroblastos em 100 10 eritroblastos em 100
Microscopia leuccitos leuccitos
(*) Drepancitos: clulas falciformes; codcitos: clulas em alvo.

Como so explicados os achados de


hemograma que sugerem a anemia
hemoltica?
O aumento da destruio de hemcias (hemlise) induz a produo
de hemcias (eritropoiese) caracterizada pela hiperplasia
eritroblstica na medula ssea e pela anemia e reticulocitose no
sangue (figura 5).

O desequilbrio entre destruio e produo de hemcias a causa da


anemia, resultando em diminuio do nmero de hemcias, da
concentrao de hemoglobina e do valor do hematcrito.

Os eritroblastos em maturao acelerada apresentam numerosas


mitoses, nas quais o ncleo pode sofrer fragmentao.
Eventualmente, alguns eritroblastos e hemcias com corpsculos de
Howell-Jolly remanescentes circulam no sangue (figura 6).

As hemcias produzidas, com ribossomos remanescentes, so


observadas como hemcias macrocticas basfilas (policromasia) pela
colorao de Leishman e como hemcias com precipitados
(reticulcitos) na colorao com azul de cresil brilhante.

O diagnstico laboratorial de hemlise feito por:


1. anemia;
2. reticulocitose;
3. bilirrubina indireta aumentada;
4. DHL aumentado.

Figura 5: Reticulocitose de 82% em anemia hemoltica grave causada


por Hb Instvel.

Figura 6: Corpos de Howell-Jolly em anemia hemoltica auto-imune.

Como so explicados os mecanismos de


hemlise e as formas poiquilocticas
especficas das anemias falciforme e
esferoctica?
A anemia falciforme e a anemia esferoctica so cosequncias de contnua destruio de
hemcias no bao (hemlise extravascular), retidas pela diminuio da deformabilidade
e fagocitadas por macrfagos (figura 7).
Figura 7: Um esfercito fagocitado por macrfago no sistema reticulo-endotelial do
bao. Microscopia eletrnica de varredura obtida pelo Prof. Marcel Bessis.

Na anemia falciforme, a rigidez do citoesqueleto decorrncia da presena da


hemoglobina anormal polimerizada, tendo como achado morfolgico as hemcias
alongadas e afiladas em diferentes formas, entre as quais a forma de foice a mais
comum (figura 8).

Figura 8: Clula falciforme em microscopia eletrnica de varredura.

Na esferocitose hereditria, a rigidez do citoesqueleto decorrncia da presena de


protenas da membrana anormais, tendo como achado morfolgico as hemcias
esfricas, redondas e hipercoradas (figura 9).

Figura 9: Microscopia eletrnica de esfercitos juntos com alguns eritrcitos normais de


sangue coletado de paciente com anemia esferoctica.
Quais os achados do hemograma e os
exames complementares para a Anemia
Falciforme?
No hemograma, a anemia geralmente grave (Hb: 5 a 8g/dL), anisopoiquilocitose
evidente com clulas falcizadas em diferentes intensidades, policromasia e alguns
codcitos. A presena de eritroblastos e hemcias com corpsculos de Howell-Jolly
circulante indicativo de asplenia funcional (diminuio da remoo pelo bao).

Outros exames so:

1. prova de falcizao com metabissulfito de sdio, onde as hemcias se tornam


curvas e espiculadas; um teste ultrapassado atualmente;
prova de solubilidade com ditionita, onde a Hb S insolvel turva a soluo do
hemolisado;
2. um teste que resulta falsos positivos e no identifica gentipos;
3. eletroforese de hemoglobina triada em meio alcalino, onde a Hb S migra entre a
Hb A e a Hb A2, e confirmada em meio cido, que permite ainda a definio do
trao falciforme (heterozigose) e a coexistncia de outras doenas (dupla
heterozigose), como Hb C e talassemia. A figura 10 mostra eletroforese alcalina
em que aparece a Hb S combinada em diferentes gentipos. Maiores informaes
consulte o nosso site www.hemoglobinopatias.com.br

Figura 10: Eletroforese alcalina em gel de agarose com muitas hemoglobinas variantes,
entre elas os gentipos de Hb AS, SF, SS e SC, os trs ltimos agrupados como doena
falciforme.

Quais os achados do hemograma e os


exames complementares para a
esferocitose hereditria?
No hemograma, a anisopoiquilocitose discreta e os esfercitos
possuem maior concentrao de hemoglobina (CHCM aumentada).

Outros exames so:


1. curva de resistncia globular osmtica, onde as hemcias
esferocticas se rompem precocemente em concentraes
maiores que 0,5% de NaCl, desviando a curva para a direita.
2. teste de Coombs direto realizado para excluir as doenas auto-
imunes, onde tambm h presena de esfercitos, resulta
negativo na esferocitose hereditria.

Por que as clulas com Hb S falcizam?


Eritrcitos com Hb S ocorrem em diferentes gentipos que podem ou
no caracterizar os diversos tipos de doenas falciformes. Por
exemplo, o heterozigoto falcmico (trao falciforme) contm Hb A
(normal) e Hb S e representado geneticamente como portador
assintomtico de Hb AS. Portadores de Hb AS sempre tem maior
concentrao de Hb A em relao Hb S, por exemplo: 60% de Hb A
e 40% de Hb S. Nessas condies em que a concentrao da Hb A
maior que da Hb S a falcizao somente ocorre quando provocada por
teste in vitro, como teste de falcizao que induz a desoxigenao
dos eritrcitos. Entretanto a falcizao pode ocorrer in vivo quando
a concentrao da Hb S for superior da Hb A, como ocorre nos
gentipos das doenas falciformes: Hb SS, Hb SC, Hb SD, Hb SF, Hb
S/talassemia beta e Hb S/talassemia alfa.
Qualquer que seja o processo da falcizao (induzido in vitro, ou
espontneo in vivo) a deformao se deve desoxigenao da Hb S
(figura 11). Essa deformao morfolgica, geralmente afilada
longitudinalmente e que se parece com a forma de uma foice se deve
ao ajuntamento de molculas de Hb S desoxigenadas que se dispem
formando inmeros polmeros num determinado sentido (figura 12).
Essa disposio dos polmeros no interior do eritrcito fora a clula a
adquirir uma forma alongada, caracterizando a falcizao. O processo
da falcizao pode ser resumido em trs fases de modificao
morfolgica, conforme mostra a figura 13, em que h uma fase em
que o eritrcito com Hb S oxigenada tem a forma discide (a),
quando inicia a desoxigenao da Hb S e clula deixa de ser discide
e gradualmente se alonga (b), nesta fase se o eritrcito receber
oxignio ele desfalciza; e finalmente os polmeros de Hb S se
alongam longitudinalmente e o eritrcito adquire a forma de foice
nesta fase a falcizao se torna irreversvel, ou seja, mesmo que haja
oxignio disponvel s molculas de Hb S esto estruturalmente
comprometidas em agregados polimerizados que no captam o
oxignio.
Figura 11: Microscopia eletrnica de varredura de eritrcitos
falcizados em comparao com outro discide.

Figura 12: Microscopia eletrnica plana de eritrcito falcizado onde


possvel observar inmeros polmeros de agregados moleculares de
Hb S desoxigenada, dispostos longitudinalmente na clula afoiada.

Figura 13: Microscopia ptica de sangue com anemia falciforme (Hb


SS). (a) eritrcito com Hb S oxigenada com a forma discide; (b) duas
situaes que representam a fase inicial da falcizao; (c) eritrcito
falciforme irreversvel.