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AbrilJunio2016 N 66

ISSN1317987X

Artculos
Anticonvulsivantes:unaaproximacinalafarmacologaclnicadeestosmedicamentos
Introduccin
Accindelosanticonvulsivantes
Mecanismosdeaccin
Caractersticasfarmcolgicas
Consideracionesespecialeseneltratamientodelaepilepsia
Referencias

OmairaVelzquezdeCampos Farmacologa
oma.campos@gmail.com
Pediatra.ProfesorAgregadode Anticonvulsivantes:unaaproximacinalafarmacologaclnicade
Farmacologa.Ctedrade
Farmacologa,EscuelaLuisRazetti,estosmedicamentos
UniversidadCentraldeVenezuela Fechaderecepcin:22/04/2016
Fechadeaceptacin:24/06/2016


En esta publicacin queremos hacer una revisin de la aproximacin medicamentosa al
tratamiento de las epilepsias. Se comenta acerca de la definicin actual de epilepsia y de los
tipos de convulsiones. Se discuten los mecanismos conocidos de accin de los distintos
medicamentos ms utilizados y su utilidad en los diferentes tipos de convulsiones, su
mecanismo de accin, datos farmacocinticos de importancia as como sus indicaciones,
precauciones y contraindicaciones. Se mencionan caractersticas particulares de las
convulsionesenlaedadinfantil,enlamujeryenelanciano,consusrepercusionesenlaterapia
particular para cada uno de ellos. Esperamos que esta revisin sirva como una gua prctica.

Este enfoque va dirigido especialmente a los estudiantes de Medicina, pero nos sentiremos
honradossiotrosestudiantesoprofesionalesloencuentranapropiado.



PalabrasClaves:Epilepsiahistoriafrmacosanticonvulsivantesefectosadversos

Title
Anticonvulsants:AnAproximationtoitsClinicalPharmacology

Abstract

In this publication we want to do a review of the pharmacological approach to the treatment of


epilepsy, with comments about the current definition of epilepsy and the types of seizures. We
discusstheknownmechanismsofactionofthevariousmedicationsmostcommonlyusedand
itsusefulnessinthedifferenttypesofseizures,itsmechanismsofaction,pharmacokineticdata
of importance as well as their indications, precautions and contraindications. Mention specific
characteristics of seizures in childhood, in women and in the elderly, with their impact on the
particular therapy in each case. We hope that this review will serve as a practical guide. This
approach is intended especially for students of medicine, but we shall be honored if other
studentsorprofessionalsfinditappropriate.

KeyWord
Epilepsyhistoryanticonvulsantdrugsadverseeffects


Introduccin



Laepilepsiaesunaenfermedadconocidadesdelaantigedad.Enlosalboresdelamedicinase
utilizaban la sangra, la trepanacin y otros mtodos cruentos para diversos padecimientos,
incluidalaepilepsia.Lascreenciasmgicoreligiosasinfluyeronensuterapiadurantesiglos.Se
conoca como la Enfermedad Sagrada y eso elev a varios mortales (ejemplo, a algunos
faraones) a la condicin de dioses, a la vez que permiti llevar a la hoguera a muchas
supuestas brujas que la padecan. Sin embargo, Hipcrates, llamado el Padre de la Medicina,

cercadelao400antesdeCristo,escribiuntratadoAcercadelaEnfermedadSagrada,Me
parece que la llamada enfermedad sagrada no es ms divina que cualquier otra. Tiene una

causa natural, al igual que las restantes enfermedades. Los hombres creen que es divina

precisamenteporquenolaconocen...(1)

La era medicamentosa comenz ciertamente con los bromuros en 1.857 posteriormente


aparecieron los barbitricos, con el fenobarbital a la cabeza, luego conocimos la
difenilhidantonaofenitonayposteriormentetodounarsenalhastallegaranuestrosdas.

Laepilepsiaesunacondicinclnicatratable.Lametadeltratamientoesellogrodeunestado
libre de convulsiones, con efectos secundarios por el tratamiento que sean tolerables por el
paciente y sus familiares. Los medicamentos anticonvulsivantes han demostrado tener una
efectividad moderada dependiendo del tipo de epilepsia, pero difieren en cuanto a los efectos
adversos que provocan y las interacciones medicamentosas que pueden presentar con otros
medicamentos anticonvulsivantes o con medicamentos diversos de otros grupos
farmacolgicos.(25)

Convulsin no significa epilepsia. Podemos tener un episodio convulsivo por diversos factores
(convulsiones provocadas): metablicos, traumticos, hipxicos, privacin de sueo, etc. Una
convulsinnoprovocadaesunasacudidaaisladaoengruposqueocurrenenunperodode24
horasenunapersonamayorde1mesdeedad,enausenciadefactoresprecipitantes.Entrelas
convulsiones no provocadas debemos considerar las convulsiones agudas sintomticas, las
cuales son episodios que se presentan luego de un dao sistmico o en estrecha asociacin
temporal con un insulto cerebral (convulsiones febriles, trauma craneano, infeccin, asfixia,
agentes txicos, tumor cerebral, craneotoma, etc.). Las convulsiones no provocadas pueden
ser nicas o recurrentes. El riesgo de convulsiones recurrentes se incrementa luego de una
segunda convulsin no provocada. Los factores de prediccin ms consistentes para la
recurrenciasonunEEGanormalylapresenciadeunexamenneurolgicoanormal.(25)

Segnladefinicinqueseaceptabapreviamente,laepilepsiasedefinacomolaocurrenciade
dos o ms convulsiones no provocadas (Comisin sobre Epidemiologia y Pronstico, Liga
Internacional contra la Epilepsia [ILAE], 1993), caracterizadas por la aparicin recurrente de
fenmenos anormales de tipo motor, sensitivo, sensorial, vegetativo o psquico, con o sin
prdidadelaconciencia,yacompaadasdeanomalaselectroencefalogrficascaractersticas.
Enelao2013laILAEaceptlasrecomendacionesdeunGrupodeTrabajoparamodificarlas
definiciones anteriormente aceptadas (6) . Segn la nueva definicin, una convulsin es la
ocurrencia transitoria de signos y/o sntomas debido a una actividad anormal excesiva o
sincrnica neuronal en el cerebro, y la epilepsia se define como un trastorno de la actividad
elctrica en diferentes zonas del cerebro, caracterizado por una predisposicin definida a
generar convulsiones, con consecuencias neurobiolgicas, cognitivas, psicolgicas y sociales
de esta condicin. Resumiendo, de acuerdo con la nueva definicin clnica operacional de la
ILAE, la epilepsia se considera una enfermedad neurolgica definida por cualquiera de las tres
siguientes condiciones: (1) Al menos dos convulsiones no provocadas (o reflejas) ocurriendo
conunadiferenciamayorde24horasentreellas(2)unaconvulsinnoprovocada(orefleja)y
unaprobabilidaddenuevasconvulsionessimilaralriesgogeneralderecurrencia(almenos60%)
despusdedosconvulsionesnoprovocadas,ocurriendoenlossiguientes10aos.[Estenivel
de riesgo ocurre con lesiones remotas estructurales, tales como un ictus, infeccin del SNC,
ciertos tipos de lesin cerebral traumtica, diagnstico de un sndrome epilptico especfico u
otrosfactoresderiesgo]y(3)diagnsticodeunsndromeepilpticoaquellosconconvulsiones
reflejas recurrentes, por ejemplo convulsiones fotosensibles, tambin son considerados como
portadores de epilepsia. Esta nueva definicin se ha visto acompaada de mltiples
comentariosafavoryencontraporpartedelosneurlogosenejercicio.(7)

La epilepsia no necesariamente es una condicin permanente en la vida de un individuo y se


puede considerar resuelta si una persona ha estado libre de convulsiones por los ltimos 10
aos,conalmenos5aoslibredemedicamentosanticonvulsivantes,ocuandoesapersonaha
pasadolaedaddeunsndromeepilpticodependientedelaedad.(2,3)

Hay tres tipos fundamentales de convulsiones (mejor llamadas crisis, por cuanto pueden
acompaarse o no de convulsiones): las focales (antiguamente llamadas parciales), las
generalizadas y las no clasificadas. Esta clasificacin es elemental, ya que hay algunas que
sonmuchomscomplejasyexistenmsde40formasdistintasdeepilepsia.(2,4)

Loimportantedeestablecerundiagnsticoadecuadodeltipodecrisisquepresentaelpaciente
radica en el hecho de que muchos frmacos que son adecuados para tratar crisis focales y
generalizadastnicoclnicaspuedenempeorarotrostiposdecrisis,entreelloslascrisisdetipo
ausencia.(8)

La terapia medicamentosa es uno de los enfoques para tratar la epilepsia. Si los frmacos no
sonexitosossepuedeplantearelusodeunadietaespecial,ladietacetognica, (9) lacirugao
lasdistintastcnicasdeestimulacincerebraloneurolgica.(26,27)

No todas las crisis se deben tratar. La epilepsia (una tendencia continua a tener convulsiones)
s debe ser tratada. En cambio, un lactante que presente una convulsin febril pero que no
tenga alteracin del EEG o una condicin proconvulsiva no debe ser tratado de rutina. El
tratamiento indiscriminado de la primera convulsin no provocada con medicamentos
antiepilpticosnoserecomienda.(24)

Crisisfocales

Las crisis focales se originan en reas discretas de la corteza cerebral. Pueden ser simples o
complejas. Las crisis focales simples pueden causar sntomas motores, sensoriales,
autonmicos o psquicos sin alteracin de la conciencia. Las crisis focales complejas se
caracterizanporunaactividadconvulsivafocalacompaadaporunaafectacintransitoriadela
capacidad del paciente de mantener el contacto normal con su entorno. Las crisis focales se
puedendifundiraamboshemisferiosyocasionarunaconvulsingeneralizada,usualmentedela
variedadtnicoclnica.Lamayoradelasconvulsionessonfocales,algunascifrassealanun
porcentajemayordel50%.(3,4)

Crisisgeneralizadas

Las crisis generalizadas se originan de forma simultnea de ambos hemisferios cerebrales.


Cursanconprdidadeconciencia,aexcepcindelascrisismioclnicas.Puedenacompaarse
o no de convulsiones. La crisis ms conocida es la generalizada tnicoclnica (Grand Mal),
pero pueden incluirse en este grupo las crisis tnicas, clnicas, atnicas, mioclnicas o la
llamadaausencia(PetitMal).

Crisisnoclasificadas

Notodaslascrisissepuedendividirenfocalesogeneralizadas.Algunasentranenelgrupode
no clasificadas. En este grupo se incluyen las convulsiones neonatales y los espasmos
infantiles.


Accindelosanticonvulsivantes


Los frmacos anticonvulsivantes (AC) son puramente sintomticos, no ejercen una accin preventiva o
antiepileptognica. El mdico tratante debe seleccionar el frmaco o combinacin de frmacos que
controle mejor las crisis del paciente particular con un grado satisfactorio de eventos adversos. Por lo
general se acepta que aproximadamente 50% de los pacientes pueden lograr un control satisfactorio de

lascrisisyotro25%puedemejorarsignificativamente.(24)

Mecanismodeaccindelosanticonvulsivantes

Los frmacos anticonvulsivantes (AC) son puramente sintomticos, no ejercen una accin preventiva o
antiepileptognica. El mdico tratante debe seleccionar el frmaco o combinacin de frmacos que

controle mejor las crisis del paciente particular con un grado satisfactorio de eventos adversos. Por lo
general se acepta que aproximadamente 50% de los pacientes pueden lograr un control satisfactorio de
lascrisisyotro25%puedemejorarsignificativamente.(24)

Losmecanismosdeaccindelosanticonvulsivantessonmuyvariados.Losmsaceptadosincluyen:

a)Limitacindeladescargarepetitiva,promoviendoelestadoinactivodelcanaldelNa+

b)Aumentodelainhibicinporelcidogammaaminobutrico(GABA)

c)LimitacindelaactividaddelcanaldelCa++activadoporvoltaje(corrienteT)

d)Antagonismodelglutamato

e)Otrosmecanismos

La Tabla 1 nos muestra un resumen de los mecanismos de accin ms conocidos para los principales
anticonvulsivantes.
Las Figuras 1 y 2 nos muestran esquemticamente las acciones de las drogas anticonvulsivantes
especficamente aquellas que favorecen la inhibicin de la transmisin neuronal o las que reducen la
excitacinneuronal.Seincluyenenestasfiguras2compuestosquenosonanticonvulsivantesperoque
compartenlosmecanismosdeaccin(magnesioyketamina).

Figura1:AccindelasDrogasAnticonvulsivantes.DrogasqueAumentanlaInhibicinNeuronal(AdaptadodeRef.5)
Figura2:AccindelasDrogasAnticonvulsivantes.DrogasqueInhibenlaExcitacinNeuronal(Adaptadoderef.5)

Conbaseaestasacciones,losACpuedendividirseenlossiguientesgrupos:

Grupo 1: Frmacos que aumentan la inhibicin neuronal: Tenemos aqu fundamentalmente las
benzodiacepinas,elfenobarbitalyelcidovalproico

Grupo2:Frmacosqueinhibenlosmecanismosexcitatorios,representadosfundamentalmenteporla
lamotrigina,topiramatoyfelbamato.Elfenobarbitaltambininhibelaaccindelglutamato.

Grupo3:Frmacosqueactansobrecanalesinicos:Semencionanenestegrupoalcidovalproico,
carbamazepina, fenitona, lamotrigina y felbamato referente al canal de Na+ cido valproico y
etosuximidaconrelacinalcanaldeCa++.

Grupo4:Frmacosconotromecanismodeaccin:levetiracetam,felbamato


Mecanismosdeaccin


FrmacosdelGrupo1.Frmacosqueaumentanlainhibicincentral

Elmayorneurotransmisorinhibitorioaniveldelsistemanerviosocentral(SNC)eselGABA.Se
han descrito dos tipos de receptores al GABA: GABAA y GABAB. El receptor GABAA se
encuentra en el extremo postsinptico en las dendritas, en la membrana somtica y en el
segmento inicial del axn. Se trata de una macromolcula que contiene sitios de unin para el
GABA, picrotoxina, neuroesteroides, barbitricos, alcohol y benzodiacepinas, y un canal
selectivoparaelcloro.AlunirseelGABAasusitioreceptor,seproducelaaperturadelcanalde
cloro,yporlotantoelinpenetraalinteriorcelular.Conlaentradadeclorosehiperpolarizala
membrana celular y se inhibe la descarga neuronal. El receptor GABAB se encuentra en la

membrana postsinptica y en el terminal presinptico y probablemente se halle acoplado a


canalesdepotasioycalcio.Laactivacindelreceptorpostsinpticoincrementalaconductancia
al K+ produciendo un potencial inhibitorio lento mediado por K+. La activacin del receptor
presinpticodisminuyelaentradadeCa++yenconsecuencialaliberacindelasmonoaminasy
delosaminocidosexcitatorios.(25)

Las benzodiacepinas se unen a sitios receptores especficos en el complejo receptor GABA,


aumentando la frecuencia de apertura del canal de cloro. El fenobarbital tambin se une a un
sitioespecficoenelcomplejoGABAconloqueaumentaladuracindelaaperturadelcanalde
cloro.Ademsseplanteaqueinhibelasrespuestasexcitatoriasalglutamato.Elcidovalproico
poseedosmecanismosconocidosdeaccinanticonvulsivanteyseplanteauntercero:Poruna
parte inhibe de manera reversible las enzimas encargadas de la degradacin del GABA, como
son la GABAtransaminasa y la semialdehdosuccnicodeshidrogenasa adems aumenta la
accin de la glutmicodescarboxilasa, enzima responsable de la sntesis del NT. Adems el
cido valproico inhibe las descargas repetitivas de alta frecuencia por su accin sobre los
canales de sodio por ltimo, se ha planteado su accin inhibitoria sobre canales de calcio.
Estas mltiples acciones del valproato lo hacen ser un anticonvulsivante de amplio espectro,
enconvulsionesfocalesygeneralizadasincluyendocrisisdeausencia.

La vigabatrina y la tiagabina son frmacos que tienen un tiempo relativamente corto en el


mercado. La vigabatrina acta como inhibidor suicida de la enzima GABAtransaminasa
incrementandolosnivelesdeGABAenelSNC.Poseeunefectoadversoseriorelacionadocon
reduccin del campo visual, por lo que su uso est muy restringido. La tiagabina inhibe la
recaptacin de GABA hacia las neuronas y la gla, con lo cual ste (GABA) aumenta en la
biofase.(4,5,10,14)

FrmacosdelGrupo2.Frmacosquedisminuyenelniveldeexcitacincentral

ElprincipalaminocidoexcitadorenelSNCeselglutamato.UnodesusreceptoreseselNMDA
(NmetilDaspartato), el cual es un receptor ionotrpico. El receptor contiene adems canales
paraNa+,K+yCa++.LaactivacindelreceptorNMDAporelglutamatotraecomoconsecuencia
cambios conformacionales en la protena con la consiguiente apertura de los canales inicos.
Comoresultado,seproduceladespolarizacinyexcitacinneuronal.Sufuncinenactividades
fisiolgicas est relacionada con la memoria y la nocicepcin. Sabido es que la administracin
de ketamina, un anestsico antagonista NMDA, produce amnesia. Con respecto a la
nocicepcin, se conoce la participacin del glutamato en la transduccin del dolor en el nivel
espinal y en la sensibilizacin central. Son varios los frmacos que se han estudiado como
antagonistasdelreceptorNMDA,peromuchosdeelloshandebidodeserretiradosporefectos
adversos. Se est investigando el papel de frmacos con accin NMDA en reas como:
epilepsia,dolor,demencias,esquizofrenia.

La lamotrigina disminuye por una parte la liberacin del glutamato y por la otra acta sobre los
canalesdeNa+voltajedependientes.

Otros frmacos que muestran antagonismo del glutamato son el fenobarbital, topiramato,
felbamatoygabapentina.

FrmacosdelGrupo3.Frmacosqueactansobrecanalesinicos

Aquhablaramosde2grandessubgrupos:a)Frmacosqueactansobreelcanaldelsodio,y
b)Frmacosqueactansobreelcanaldelcalcio.Recientementesehamencionadotambinla
posibilidaddedescubrirfrmacosqueactansobreloscanalesdepotasio.

a.Frmacosqueactansobreelcanaldelsodio.Enestegruposeincluyenfundamentalmente
fenitona, carbamazepina, cido valproico, lamotrigina. Estos frmacos disminuyen las
descargasrepetitivasdealtafrecuencia

b. Frmacos que actan sobre el canal del calcio. Aqu se incluye fundamentalmente la
etosuximida,unfrmacomuyantiguo,ytambinelvalproato.Estaaccinestmuyrelacionada
conlacapacidaddeserefectivosencrisisgeneralizadastipoausencia.

c. Frmacos que actan sobre el canal de potasio. Algunos agentes vasodilatadores, como el
cromakalim, son capaces de estimular la apertura de dichos canales y han demostrado
actividad antiepilptica experimentalmente la carbamazepina y oxcarbamazepina tambin
tienen accin sobre el canal de potasio. La retigabina tambin es un frmaco de aprobacin
relativamenterecientequeactaaniveldelcanaldepotasio,peroparaelcualsehandescrito
alteracionesocularesquelimitansuuso.(10,14)

FrmacosdelGrupo4.Frmacosconotrosmecanismosdeaccin

El topiramato manifiesta accin a nivel de los canales de sodio, aumenta la actividad


GABArgica y tiene una dbil actividad de anhidrasa carbnica, adems de actuar como
antagonistadelosreceptoresAMPA/Kainato.

El felbamato es un frmaco de actividad restringida debido a efectos secundarios importantes


(aplasiamedular,hepatotoxicidad).SelehadescritopotenciacindelGABAyantagonismodel
glutamato,ademsdeaccinsobreelcanaldelsodio.

Ellevetiracetamnoseuneaningunodelostiposestudiadosdereceptoresensulugarseune
aunaprotenasituadaenlamembranasinptica,laSV2A,lacualpareceserimportanteparala
disponibilidaddevesculascalciodependientedeneurotransmisores(NT),listasparaliberarsu
contenido.


Caractersticasfarmcolgicas

Descrito as de manera resumida el mecanismo de accin de los distintos anticonvulsivantes, pasemos a


detallaralgunosdelosanticonvulsivantesmsconocidosymsutilizadosennuestromedio.Estanoser

una revisin exhaustiva de cada uno, pero s resaltar las caractersticas ms importantes para el
estudiante.


1. Fenobarbital. Es un oxibarbitrico en el cual, a diferencia de los barbitricos en general, la accin
antiepilptica aparece a dosis inferiores a las que producen sedacin e hipnosis. Acta activando el

receptor postsinptico de GABA. Su absorcin oral es lenta pero completa. Por va intravenosa alcanza
concentraciones mximas en plasma a los 1530 minutos despus de su administracin, lo que limita su

utilidad en el estatus epilptico. Se elimina fundamentalmente por va heptica. Entre un 10 y un 30% se
elimina sin metabolizar por el rin (posibilidad de facilitar su eliminacin alcalinizando la orina). Su vida

mediaaproximadaesde90horas.Esuninductorenzimticoprototipo,locualsedebetenerencuentaal
administrarlo con otros medicamentos, anticonvulsivantes o no. Como efectos adversos importantes hay
que recordar la sedacin y la somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento. En nios y ancianos
puede haber excitabilidad paradjica. Est contraindicado en porfiria. Puede producir exantemas diversos
hepatomegalia,deplecindecidoflico,vitaminaDyprotrombina,osteomalaciayhemorragiasenrecin
nacidos de madres tratadas. Es un frmaco que se utiliza en las convulsiones del recin nacido, en las
crisis generalizadas tnicoclnicas y en las convulsiones focales. Efecto limitado en el estatus epilptico
porlotardodesuinicioylaposibilidaddedepresinrespiratoria.Estcontraindicadoenlasausenciasya
que puede empeorarlas. No se debe indicar en el tratamiento profilctico de convulsiones febriles. Rango
teraputicodeconcentracionessricas:1540mcg/mL.

2. Fenitona. Es un frmaco no sedante, de accin sobre el canal del sodio, prolongando el perodo de
inactivacin del canal. Su absorcin oral es buena, no as cuando se administra por va intramuscular
(absorcin irregular). Debido a los excipientes que se utilizan en su fabricacin, la administracin por va
intravenosa tiene importantes limitaciones: solo deben utilizarse soluciones frescas y preparadas en
solucin salina (NaCl 0,9% o solucin fisiolgica), nunca en solucin glucosada porque precipita la
concentracindefenitonaenlasolucinnodebesermayorde5mg/mLlavelocidaddeinfusindebeser
menor a 50 mg/ minuto. La administracin rpida puede producir arritmias cardacas importantes y
alteraciones de la presin arterial. La fenitona se une en una elevada proporcin (90%) a las protenas
plasmticas.Enestadosdehipoalbuminemiaaumentasufraccinlibre.Aconcentracionesteraputicasen
plasma su eliminacin sigue una cintica lineal, de primer orden, pero fcilmente se saturan los
mecanismosysueliminacinpasaatenerunacinticadeordencero,locualpuedeproducirincrementos
muy marcados en la concentracin plasmtica, sin relacin con el incremento en la dosis. Es un inductor
metablico muy importante, igual que el fenobarbital. Administrada en combinacin con fenobarbital su
metabolismo puede aumentar o puede disminuir, no hay una tendencia determinada, por lo que es
importante controlar los niveles sricos. Efectos adversos: hirsutismo, hiperplasia gingival,
hipoprotrombinemiaenlosrecinnacidosdemadrestratadas.Linfadenopatasimportantes.Puedeprovocar
efectos txicos marcados en el rea cardiovascular (hipotensin, arritmias, bloqueo de rama). A
concentracionestxicasaparecenistagmus,temblor,diplopia.Disminuyelasconcentracionesdevitamina
D,puedeproducirosteoporosisyosteomalacia.Anemiamegaloblstica.Neuropataperifrica.Exantemas,
en algunos casos severos. Uso clnico: convulsiones focales, crisis tnicoclnicas generalizadas.
Teniendoencuentalaslimitacionesdesuusointravenoso,puedeutilizarseenestatusepilptico(dosisde
carga) como mantenimiento luego de la dosis intravenosa de diazepam. Rango teraputico (con niveles
normales de albmina srica): 1020 mcg/mL. Cuando se requiere hacer incrementos en la dosis, se debe
recordarqueestosincrementosdebenserpequeos(2550mgporvezenunadulto)debidoasucintica
saturable.

Figura3:Algunosefectosadversosluegodelusodefenitona:hiperplasiagingival,adenomegalias,hipertricosis

3. Fosfenitona. La fosfenitona, ster fosfato disdico de la 3hidroximetil5,5difenilhidantona, se ha


desarrollado para sustituir a la fenitona inyectable. Se autoriz en Estados Unidos en 1996. Su
transformacin en fenitona se realiza mediante la accin de las enzimas fosfatasas presentes en
diferentes tejidos del organismo. La transformacin a fenitona se produce 8 a 15 minutos despus de su
administracinintravenosasiseutilizalavaintramuscular,lasconcentracionesnosonteraputicashasta
pasados 30 minutos. Como ventajas frente a la fenitona tenemos que puede administrarse por va
intramuscularporvaintravenosa,puedediluirseensolucinsalinaoglucosada.Tienemejortolerabilidad
que la fenitona y puede administrarse en el estatus epilptico sin las limitaciones en cuanto a la
concentracin requerida en la solucin y la velocidad de administracin (100 a 150 mg/ min en estatus
epilptico). Su solubilidad acuosa es mayor que la de la fenitona y tiene menos riesgos de producir
alteracionescardiovasculares.(10)

4. Carbamazepina (CBZ). Fue sintetizada en conexin con el antidepresivo tricclico imipramina. Los
estudios clnicos iniciales como frmaco anticonvulsivo datan de finales de la dcada de 1950. Su accin
principal es a nivel de los canales de sodio, reduciendo los potenciales de accin de alta frecuencia
tambin acta en la transmisin sinptica y en receptores para neurotransmisores, incluyendo purinas,
monoaminas,acetilcolinayNmetilDaspartato(NMDA).Soloseadministraporvaoral.Suabsorcinoral
esbuena.Seuneaprotenasenun80%.Seeliminapormetabolismoheptico.Esinductorametablicae
inducesupropiometabolismo(autoinduccin).Produceunmetabolitoepxido,responsableenpartedesu
neurotoxicidad.Efectosadversos:sonfrecuentessobretodosiseiniciarpidamenteeltratamiento,porlo
que se recomienda una administracin paulatina, incrementando la dosis en el transcurso de varias
semanas: diplopia, visin borrosa, ataxia, mareos. Se han descrito efectos hematolgicos frecuentes
(leucopenia) y raramente otros ms severos (neutropenia) se han presentado trastornos de la conduccin
cardiaca, agravamiento de hipertensin arterial e insuficiencia cardaca. Puede producir reacciones graves
deexantemas.(24) Enelao2007,laAdministracindeDrogasyAlimentos(FDA)delosEstadosUnidos
alert sobre reacciones cutneas severas y peligrosas, inclusive fatales (sndrome de StevensJohnson y
necrolisisepidrmicatxica)(SJS,TEN,porsussiglaseningls)comoconsecuenciadelusodeCBZen
pacientesconunalelodeterminadodelantgenoleucocitariohumano(HLA),particularmenteelHLAB*1502.
Estealelosepresentacasiexclusivamenteenpacientesconancestrosdeorigenasitico.Serecomienda
enestospacientesrealizarunapruebagenticaparaelalelomencionadoantesdeiniciareltratamientocon
CBZ (4) . En un trabajo publicado en NEJM, (11) un grupo de investigadores de Taiwn concluy que la
pesquisa de pacientes por el alelo HLAB*1502 antes del inicio del tratamiento con carbamazepina y la
exclusin de los pacientes que resulten positivos reducira la incidencia de SJSTEN inducidos por
carbamazepinaenpacientesasiticos.

Lacarbamazepinaestindicadaenlascrisisfocales,especialmentelascomplejastambinestilenlas
crisis tnicoclnicas generalizadas. Puede empeorar las ausencias. Se ha utilizado en la neuralgia del
trigminoyeneltratamientodeltrastornobipolar.Rangoteraputico:512mcg/mL.

5.Oxcarbazepina.Esunderivadodelacarbamazepina.Seabsorbecompletamenteysuvidamediaesde
813 horas. Tiene poca unin a protenas. Presenta menos interacciones farmacolgicas que la
carbamazepina y no presenta el fenmeno de autoinduccin. Puede asociarse frecuentemente con
hiponatremia(lacualpuedeempeorarlascrisis)yconaumentodepeso.Sntomasfrecuentessonmareos,
cansancio,somnolencia,diplopia,cefalea,sntomasgastrointestinales.(10)

6. cido valproico. El cido valproico se descubri cuando era investigado como vehculo de otros
frmacos indicados como anticonvulsivos. Se introdujo al mercado en Francia en 1969 pero no obtuvo
licencia en EEUU hasta 1978. El cido valproico est completamente ionizado al pH corporal y por ese
motivo se puede asumir que la forma activa del cido es el valproato, independientemente que se
administre como cido o como una de sus sales. Es un cido graso carboxlico con propiedades
anticonvulsivantes muy interesantes. Acta inhibiendo las enzimas encargadas de la degradacin del
GABA, la GABAtransaminasa y la semialdehdosuccnicodeshidrogenasa por otra parte reduce las
descargas repetitivas de alta frecuencia por su accin sobre los canales de Na+ y adems es capaz de
reducirlascorrientesdecalcioenlasneuronasaferentesprimarias.Estamltiplecapacidaddeaccindel
frmacoexplicasuposibilidaddeserunanticonvulsivantedeamplioespectro,tilenconvulsionestnico
clnicas generalizadas, focales, epilepsias reflejas y tambin en crisis de ausencia tpica y atpica. La
absorcin oral es rpida y completa la va rectal proporciona niveles comparables a la va oral y se ha
utilizado por va de sonda nasogstrica en casos de pacientes en estatus epilptico, en los cuales haya
dificultadparacateterizarlavavenosaoenpacientesbipolaresencrisismanacas.Sueliminacinespor
metabolismohepticoyesuninhibidormetablico,alcontrariodelosotrosfrmacosquehemosestudiado,
que son inductores metablicos. Su vida media es de 815 horas. La incidencia de efectos adversos es
baja, aprecindose la posibilidad de alteraciones transitorias en las enzimas hepticas y trombocitopenia.
Sesmuypreocupantelaposibilidaddeefectosteratognicosimportantes,condefectosdeltuboneural,lo
quelimitasuusoenmujeresconpotencialreproductor.Efectosquenoseranaceptablescosmticamente
porpacientesfemeninassonelaumentodepesoyeladelgazamientocapilar,llegandoaalopecia.Tambin
se ha relacionado con el desarrollo de ovario poliqustico y resistencia a la insulina. En un grupo de nios
en riesgo (nios menores de 2 aos, con convulsiones refractarias y recibiendo mltiples tratamientos) la
frecuenciadehepatopatatxicamortalconvalproatoesmuchomayorqueenlospacientesquenotienen
estascaractersticas.Porseruninhibidormetablicopuedemodificarlasconcentracionesplasmticasde
diversos frmacos, entre ellos fenitona, carbamazepina, fenobarbital. En el caso de la administracin
conjunta con lamotrigina se hace imperativo iniciar esta ltima a dosis bajas e ir incrementando muy
lentamentesudosis,afindeevitarlaposibilidaddeexantemasseverosohastamortales.Usos:Entodos
los tipos de epilepsia, inclusive la llamada epilepsia refleja y en el estatus epilptico. Restricciones:
mujeresenedadreproductiva,niosderiesgo(menoresde2aos,convulsionesrefractarias,politerapia).
(24)

7.Etosuximida.Esunfrmacobastanteantiguo,peroquesigueteniendovigenciaeneltratamientodela
ausencia de tipo clsico. Acta a nivel de los canales de Ca++, con lo que eleva el umbral de
despolarizacin de las neuronas talmicas, impidiendo la difusin tlamocortical de las descargas
anormales.Suabsorcinoralesbuenaysemetabolizaporvaheptica.Vidamedia:3060horas.Efectos
adversosgastrointestinales,mareos,sedacin.(25)

8. Benzodiacepinas. Las benzodiacepinas que vamos a mencionar con utilidad anticonvulsivante en


nuestro medio son el diazepam y el clonazepam. Actan sobre receptores especficos en el complejo
receptorGABAysonrelajantesmusculares.Laabsorcinoralesbuena.Porvarectaldiazepamconsigue
niveles muy rpidamente, lo que es muy til en nios con convulsiones febriles, al administrarlo en las
primeras horas de un proceso febril, evitando as la administracin prolongada de un frmaco, cuando
existe una ventana temporal en la cual su utilidad sera la mxima. Por va intravenosa es til
(administracin lenta) para yugular un estatus epilptico. Sin embargo por su corta accin es conveniente
administrar simultneamente por otra va venosa otro frmaco que pueda tener una duracin ms
prolongada (por ejemplo, fenitona intravenosa, con las precauciones ya mencionadas para su
administracin por esta va, o la fosfenitona). El clonazepam se ha indicado en las crisis mioclnicas (y
ataques de pnico, que pueden confundirse con crisis epilpticas), pero tiene la desventaja de inducir
rpidamentetoleranciaylaposibilidaddedependenciayabstinencia.(25)

9. Gabapentina. A pesar de haber sido diseada como anlogo del GABA, la droga no se liga a los
receptores GABAA o GABAB, no acta sobre la recaptacin del neurotransmisor ni eleva las
concentraciones del mismo en la sinapsis. Su biodisponibilidad es de un 60%, sin verse afectada por la
ingesta de alimentos. No se une a protenas ni tiene interacciones metablicas relevantes. Su vida media
es corta (57 horas) y su eliminacin es renal. Como efectos adversos produce sedacin y aumento de
peso.Seusacomomedicamentoadjuntoentratamientosparacrisisfocales.(25)

10. Lamotrigina. La lamotrigina tiene capacidad antiflica al bloquear la enzima dihidroflicoreductasa.


Inhibe los canales de Na+ y disminuye la liberacin del aminocido excitatorio glutamato. La absorcin y
distribucinesrpidaycompleta.Pocauninaprotenas.Suvidamediaenmonoterapiaoscilaentre12y
50 horas (30 horas en promedio) utilizada con inductores metablicos su vida media se reduce a 720
horas (promedio 15) utilizada con cido valproico su vida media se prolonga a ms de 50 horas. Efectos
adversos: ataxia, diplopia, visin borrosa, nauseas, vmitos. Se han descrito casos muy severos de
exantema, relacionados con la dosis. Debido a que el cido valproico es inhibidor metablico, cuando
ambos frmacos se utilizan conjuntamente la incorporacin de lamotrigina se debe hacer de manera muy
paulatina.Serecomiendaincorporarlalamotriginaenincrementospequeosdemenosde25mgcadados
das hasta llegar a la dosis indicada (100 300 mg) en ms de 4 semanas. Se utiliza en crisis focales y
generalizadas,incluyendocrisisdeausencia.(25,10)

11. Topiramato. Bloquea los canales de Na+. Aumenta la actividad GABArgica, inhibe la anhidrasa
carbnica y antagoniza los receptores Kainato/ AMPA. Presenta un pico plasmtico a las 2 horas de su
administracin.Suvidamediadeeliminacinesde21horas.Puedenpresentarsemareos,fatiga,ansiedad,
problemas de concentracin, dificultad para encontrar las palabras adecuadas en el lenguaje oral,
confusin,prdidadepeso,parestesiasyclculosrenales.Sehadescritolaposibilidaddegolpedecalor
porfavorecimientodedeshidratacin.(12,13)

12. Vigabatrina. Inhibidor irreversible de la GABAtransaminasa. Vida media 7 horas. No se une a


protenas. Efectos adversos: somnolencia, fatiga, ganancia de peso. Se ha relacionado con defectos
persistentes del campo visual. Se indica como terapia adjunta en adultos con convulsiones focales
complejas refractarias, en los cuales los beneficios potenciales sobrepasen el riesgo de prdida de la
visin.Esunproductoquenoestdisponibleenfarmacias.(25,10)

13. Felbamato. El felbamato es un anticonvulsivante de uso restringido por su toxicidad. Lleg a ser
considerado un anticonvulsivo de amplio espectro, pero su utilizacin se ha limitado al tratamiento del
Sndrome de LennoxGastaut. Reduce la corriente de sodio, aumenta el efecto del GABA y bloquea
receptores NMDA. Efectos adversos: cefalea, nauseas, mareo, somnolencia, diplopia las ms graves
incluyenhepatotoxicidadseverayanemiaaplsica.(25,10)

14.Levetiracetam. Relacionado qumicamente con el piracetam, pero de accin completamente diferente.


Sumecanismodeaccinnoestbiencomprendido,perosesabequeseunealaprotenasinpticaSV2A,
relacionada con la liberacin exoctica de los neurotransmisores (NT). Desde su aprobacin para su uso
clnico en 2002, ha llegado a ser un frmaco anticonvulsivante de amplio uso, efectivo en convulsiones
focales y generalizadas como medicamento solo o en combinacin. Se ha utilizado tambin en estatus
epilptico.(1416) Subiodisponibilidadoralescercanaal100%ysucinticaeslineal.Ladosissoloprecisa
ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal. Es un frmaco que no tiene interacciones
medicamentosas conocidas. Es bien tolerado en un amplio rango de pacientes. Los efectos secundarios
frecuentesestnrelacionadosconelSNC:somnolencia,astenia,mareos.

Luego de revisar las caractersticas fundamentales de los frmacos anticonvulsivantes, en la siguiente


tabla podemos resumir algunos datos farmacocinticos fundamentales para los frmacos de ms uso en
nuestromedio.


Consideracionesespecialeseneltratamientodelaepilepsia


El tratamiento de la epilepsia debe hacerse al conocer el tipo de crisis presentes. En ocasiones no es
fcil determinar con exactitud el tipo de crisis. Las crisis focales complejas pudieran confundirse en
ocasionesconcrisisdeausencia.Estoesnecesariodiferenciarlo,porquelosmedicamentoseficacesen
crisisfocalespuedenempeorarlascrisisdeausencia.(8,20)

Unavezestablecidoeltipodeepilepsia,sedebeseleccionarelfrmacodeprimeralneaindicadoparael
paciente, tomando en consideracin su edad, gnero, condicin fisiolgica y condiciones y tratamientos
concomitantes.

Enniossedebetenerenconsideracinquemuchasalteracionesfisiolgicasopatolgicasdiferentesde

laepilepsiasepuedenmanifestarcomocrisisparoxsticas,porloqueunaexhaustivahistoriaclnicayde
antecedentes y, cuando est indicado, el electroencefalograma (EEG) ayudarn a diferenciar entre
trastornosdelsueo,crisispsicgenas,trastornosdelmovimiento,fenmenosfisiolgicosnormales,ala
vezqueorientaelpronstico.(17)

Uncasoapartelorepresentanlasconvulsionesfebriles,lascualessepresentanenniosporlogeneral
sinalgunapatologadebaseaproximadamente3%detodoslosniostienenunaconvulsinfebrilantes
de los 7 aos de edad. (18) Por lo general son convulsiones tnicoclnicas (tipo Grand Mal) auto
limitadasydurandounpromediode3minutoscadauna.Noserecomiendatratamientodemantenimiento
paraconvulsionesfebriles.

Igualmente,enlosnioshayqueconsiderareldistintocomportamientometablicoyfarmacocinticoyla
posibilidad de efectos adversos especficos. Las dosis varan de acuerdo con la edad y el peso de los
nios. En la adolescencia el comportamiento farmacocintico es similar al de adultos, aunque hay que
considerar otro factor que es la mayor dificultad para cumplir bien el tratamiento que tienen los
adolescentes(1720) debidoasurebeldayelcomportamientoaventurero.

En nios se debe recordar que algunos frmacos como carbamazepina, fenobarbital y fenitona, pueden
empeorar algunas crisis generalizadas como ausencias y mioclonas o los espasmos del sndrome de
West. 8, 20 Adems de estos frmacos, todos los gabargicos (vigabatrina, gabapentina, pregabalina)
estncontraindicadosencrisisgeneralizadas.ElsndromedeWestpresentaunarespuestaespecficaa
algunostratamientoscomolavigabatrinayACTH.Enestaedadesmshabituallatoxicidadhepticapor
cidovalproico,sobretodoenniosmenoresde2aosconretardomentalyenpoliterapia.Enocasiones
ladietacetgenaesunaalternativaefectivaperodifcildemantener.(18)

En el caso de las mujeres, (21,3) es imperativo recordar los efectos cosmticos negativos de frmacos
comolafenitona(hipertricosis,adenomegalias,engrosamientogingival)yelvalproato(aumentodepeso,
ovariopoliqusticoehiperinsulinismo,alopecia),locuallimitaelusodeestos2anticonvulsivantesenun
grupoimportantedepacientesfemeninas.

Con respecto al aspecto obsttrico, se sabe que la epilepsia no controlada es teratognica, al igual que
muchosdelosfrmacosanticonvulsivantes,fundamentalmentecidovalproicoyfenitonatienenmenor
relevancia la carbamazepina y la lamotrigina levetiracetam an debe demostrar en el tiempo su
inocuidad. En una publicacin reciente de los resultados de un registro de embarazos, se recopilaron
detalles en 3 607 casos de epilpticas embarazadas, con una tasa de 4,2 % de malformaciones
congnitas mayores entre los nios expuestos a anticonvulsivos in tero, cifra que alcanz al 6 %
cuando se utilizaron varios anticonvulsivos conjuntamente, mientras que fue de 3,7 % cuando se
administr una sola droga. (3) Esta es una de las razones por las cuales la orientacin inicial al
tratamientodelaepilepsiaenlamujer(yengeneral)sedebeenfocaramonoterapiacondosisbajas.La
mujer que planea quedar embarazada debe tomar suplementos de cido flico an antes de la
concepcin.Casitodoslosanticonvulsivosreducenelefectodelosanticonceptivosorales,porloquela
mujerquedeseaevitarelembarazodebeutilizarmedidasadicionalesanticonceptivas.

Igualmentesedebetenerencuentaqueelembarazoproducecambiosfarmacocinticosporaumentodel
volumen sanguneo, aumento del aclaramiento y disminucin de la unin a las protenas (se debe
monitorizar ms frecuentemente los niveles sanguneos). Se ha propuesto que debe administrarse
vitaminaKantesdelpartoparaevitardefectosdecoagulacinenelneonato.(3,4)

Losancianossonmssensiblesamuchosfrmacos,incluyendolosfrmacosanticonvulsivantes,porlo
queesaconsejableefectuarescaladasdedosismslentamenteyutilizardosismenores.(24)

Orientacindeltratamientoanticonvulsivante

Comoyasehasealado,enloposible,deberaprocurarsecontrolarlascrisisconunsolomedicamento
(monoterapia)yconladosismnimaefectiva.(2224)

En el ao 2006 se publicaron lineamientos para la teraputica, basados en la revisin sistemtica de la


literatura por parte de expertos de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE). (22) Los reportes
publicados se agruparon en tres categoras (clase I, II y III), de acuerdo con la robustez del diseo del
estudio y la calidad de los datos. Cada reporte se tabul con referencia a la clase de reporte, el tipo de
epilepsia (focal o generalizada) y la edad del paciente (nios, adultos, ancianos). Como resultado, las
recomendaciones teraputicas se expresaron en tres categoras: A = eficacia definitiva B = eficacia
probableC=eficaciaposible.Segnestaclasificacin,basadoenunarecomendacintipoAotipoB,el
frmacoencuestinsepodraconsiderarparamonoterapiainicial.BasadosenrecomendacionestipoC,
el frmaco se podra considerar para monoterapia inicial pero se deberan considerar frmacos
alternativos de primera lnea. Segn los resultados de los estudios realizados en epilepsia focal se hizo
una recomendacin tipo A para carbamazepina y fenitona y una recomendacin tipo B para el uso de
valproato. Los estudios encontraron a la oxcarbamazepina efectiva para el tratamiento de epilepsias
focales en nios y adolescentes y gabapentina y lamotrigina como efectivas para el tratamiento de
epilepsiasfocalesenelanciano(RecomendacintipoA)(VerTabla).Debidoalafaltadeestudiosdealta
calidad solo se pudieron hacer recomendaciones tipo C para el uso de frmacos de primera y segunda
generacin en epilepsias generalizadas y en epilepsia idioptica focal (Rolndica). Sin embargo, al
momento de la revisin sistemtica de Glauser, no estaba disponible evidencia publicada para otros
frmacos de segunda generacin (por ejemplo, levetiracetam). Gracias a estas evidencias y otros
estudios aleatorios se recomienda carbamazepina o lamotrigina en adultos con epilepsias focales,
oxcarbamazepina en nios y lamotrigina o gabapentina en ancianos. Para el uso en epilepsias
generalizadaselfrmacosugeridoesvalproato,exceptoenmujeresdepotencialreproductor.(4,2224)

Enlasiguientetablaseresumenlasrecomendacionesdefrmacosconbasealtipodeepilepsia,segn
laevidenciadeefectividad.
En ocasiones la monoterapia no es eficaz o la dosis llega a ser tan alta que fcilmente manifiesta
toxicidad. En estos casos se puede y se debe indicar tratamiento mltiple sin embargo, es imperativo
tener en consideracin las posibles interacciones medicamentosas, muy frecuentes entre los distintos
anticonvulsivantes,conescasasexcepciones(levetiracetam).

La opcin de politerapia debe pensarse muy bien, especialmente en ancianos, nios con crisis
refractariasypolimedicadosyenmujeres,yaqueestosgrupossonmspropensosaefectosadversos.
Ademsdelriesgodemalformaciones,puedehaberefectosalargoplazoenladescendenciademadres
quehanrecibidopoliterapiaduranteelembarazo.(25)

Un antiepilptico no debe considerarse ineficaz hasta que haya transcurrido el tiempo necesario para
alcanzar la fase de equilibrio y se hayan medido las concentraciones sricas. En caso de considerar
sustituirlo, se debe ir introduciendo paulatinamente el segundo frmaco hasta alcanzar sus
concentraciones teraputicas entonces el primer frmaco se debe retirar paulatinamente o mantener la
combinacin. En caso de suspensin brusca de algunos frmacos se puede precipitar un estatus
epilptico. A partir del momento en que el paciente cumple 2 aos sin presentar crisis, se puede
considerarlaretiradaprogresivadeltratamiento,bajocontrolmdicoyEEG.(25,22)

Elenfoqueglobaldelaepilepsiaincluyeencasosdedifcilmanejomedidasnofarmacolgicas,entrelas
cualessedebenmencionarlacirugaylaestimulacinneural,conlocualsetienenopcionesparaevitar
lapoliterapiaconsucostoimplcitoyasmejorarlacalidaddevidadeestospacientes.(26,27)


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NOTA: Todalainformacinquesebrindaenesteartculoesdecarcterinvestigativoyconfinesacadmicosydeactualizacinpara
estudiantesyprofesionalesdelasalud.Enningncasoesdecarctergeneralnisustituyeelasesoramientodeunmdico.Ante
cualquierdudaquepuedatenersobresuestadodesalud,consulteconsumdicooespecialista.

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