ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS:

NOUVEAUX ANTAGONISTES ET RVERSION EN URGENCE

Anne Godier (1,2), Anne-Cline Martin (2,3), Nadia Rosencher (4), Sophie
Susen (5)
(1) Service danesthsie ranimation, Fondation Adolphe de Rothschild,
Paris
(2) INSERM UMRS 1140, Facult de Pharmacie, Universit Paris Des-
cartes, Paris
(3) Service de Cardiologie, HIA Val de Grce, Paris
(4) AP-HP, Hpital Cochin, Service dAnesthsie-Ranimation, Paris,
(5) Hpital universitaire, Universit Lille Nord de France, ple dhmato-
logie et de transfusion, Lille

INTRODUCTION

Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont t dvelopps pour remplacer les
anti-vitamines K (AVK) dans leurs principales indications, incluant la prvention des
accidents vasculaires crbraux (AVC) dans la fibrillation atriale (FA) et la prvention
et le traitement des vnements thromboemboliques veineux. Des essais cliniques
de grande envergure ont tabli leur efficacit dans ces indications et ont conduit
leur mise sur le march mondial[1]. Trois AOD sont disponibles en France en
2016: un anti-thrombine, le dabigatran etexilate (Pradaxa, Boehringer-Ingelheim)
et deux anti-Xa directs, le rivaroxaban (Xarelto, Bayer), et lapixaban (Eliquis,
BMS-Pfizer). Un troisime anti-Xa, ledoxaban sapprte tre commercialis.
La prescription croissante de ces molcules sassocie des accidents hmor-
ragiques. Or la gestion de ces hmorragies est encore mal tablie, les donnes
publies sont fragiles, les algorithmes de prise en charge sont extrapols de donnes
animales ou dtudes chez le volontaire sain et la place des antidotes est prciser.

1. RISQUE HMORRAGIQUE DES AOD

Les AOD exposent, comme tous les antithrombotiques, des complications
hmorragiques, spontanes ou secondaires un traumatisme, un surdosage
ou une chirurgie urgente. Les essais pivots qui ont conduit lobtention des
autorisations de mise sur le march (AMM) ont montr que le risque dhmorragie
grave persistait avec les AOD. La mta-analyse des 4essais randomiss mens
chez des patients traits pour une FA a conclu que les AOD entranaient autant
dhmorragies graves que les AVK [1]. Cependant, le profil de saignement est
244 MAPAR 2016

diffrent: les AOD rduisent lincidence des hmorragies intracrniennes, et en

particulier des AVC hmorragiques; linverse, ils sassocient une augmentation
des hmorragies digestives.

2. MOYENS DE RVERSION DES AOD

2.1. AGENTS HMOSTATIQUES
Trois agents hmostatiques non spcifiques sont proposs en cas dhmorragie
grave associe aux AOD[2]. Il sagit des concentrs de complexe prothrombinique
non activ (CCP, correspondant aux anciens PPSB) ou activ (Factor Eight Inhibitor
Bypassing Activity ou FEIBA) et du facteur VII activ recombinant (rFVIIa). Si les
CCP et le rFVIIa ont t les premiers tre suggrs, le FEIBA est aujourdhui
intgr aux recommandations internationales, sduisant par lassociation de facteurs
de coagulation sous forme active et non active.
Lefficacit des agents hmostatiques est mal tablie. Ils nont pas fait lobjet
dessai clinique et nont t valus quin vitro, chez lanimal ou le volontaire sain.
Marlu et al. sont lun des premiers avoir suggr lintrt des CCP, activ ou non:
ex vivo les CPP permettent une sur-correction du potentiel endogne de thrombine
abaiss par le dabigatran ou le rivaroxaban[3]. Mais par la suite, Lee et al. a t
moins optimiste[4] : son analyse dtaille des 11tudes animales et des 2essais
chez lhomme valuant lefficacit de ces agents hmostatiques pour reverser les
AOD conclut une grande htrognit des rsultats et souligne la difficult de les
interprter. Selon lagent hmostatique et lAOD tests, on observe une correction
partielle ou complte de certains paramtres de tests dhmostase, tandis que chez
lanimal les rsultats sur la rduction du saignement sont contradictoires. Enfin,
labsence de corrlation entre la correction de paramtres biologiques dhmostase
et le contrle du saignement rend difficile toute conclusion formelle sur lefficacit
dun agent hmostatique en cas dhmorragie. Largument le plus fort en faveur
des CCP provient dune tude randomise contrle en double aveugle mene
chez 110 volontaires sains traits par edoxaban doses thrapeutiques [5]. Ils
recevaient des CCP diffrentes doses (10, 25 ou 50UI/kg) avant de subir une
biopsie cutane. Les CCP avaient un effet dose-dpendant et la plus forte dose
teste normalisait la dure du saignement. Cependant, elle navait quun effet partiel
sur le volume de saignement.
Les agents hmostatiques exposent un risque thrombotique potentiel, non
valu dans ces situations spcifiques. Le rFVIIa est le plus thrombogne. Utilis
hors AMM, il est associ des complications thrombotiques, surtout artrielles,
dautant plus frquentes que les sujets sont gs[6].
Pour ces raisons, en cas de tentative de neutralisation, le choix se porte
aujourdhui vers les CCP, activ ou non. Dans le registre franais GIHP-NACO[7] qui
inclut 219hmorragies graves survenues chez des patients traits par rivaroxaban
et dabigatran, des CCP, activs ou non, taient administrs 38% des patients, ce
qui tait suivi dans 42% des cas dun arrt du saignement. A noter que 1patient
sur 5 avait une concentration basse en AOD au moment de lhmorragie. A 30
jours, 9 % des patients avaient dvelopp un vnement cardiovasculaire. La
mthodologie du registre, et en particulier labsence de groupe contrle, ne permet
pas de conclure lefficacit des CCP dans cette situation mais ces donnes
suggrent que les hmorragies graves pourraient tre en partie contrles avec
ces agents hmostatiques et justifient leur place dans la stratgie thrapeutique.
 Hmostase, anticoagulants 245

2.2. ANTIDOTES
2.2.1. darucizumab
Lidarucizumab (Praxbind) est lantidote spcifique du dabigatran etexilate. Il
sagit dun fragment danticorps monoclonal humanis et purifi qui prsente des
similarits structurelles avec la thrombine. Il se lie spcifiquement au dabigatran avec
une trs forte affinit, approximativement 300fois plus puissante que laffinit du
dabigatran pour la thrombine et neutralise ainsi ses effets anticoagulants. Sa demi-
vie est courte, estime 45min (demi-vie terminale de 10h). Daprs les tudes
chez le volontaire sain, lidarucizumab nactive pas la coagulation puisquil na pas
deffet sur les tests de coagulation, il est bien tolr et nentrane pas de raction
immunogne [8, 9]. Chez le cochon recevant du dabigatran, lantidote diminue
le saignement secondaire un traumatisme hpatique et rduit la mortalit[10].
La publication des rsultats intermdiaires de RE-VERSE AD a augment
lintrt port lidarucizumab[9]. Dans cette tude prospective en ouvert, non
randomise et non contrle, lantidote tait administr la dose de 5g des
patients traits par dabigatran et prsentant une hmorragie menaant le pronostic
vital, ou ncessitant une chirurgie urgente. Lefficacit tait juge sur un critre biolo-
gique, le pourcentage maximum de rversion de leffet anticoagulant du dabigatran,
valu sur le temps de thrombine dilu (TTd) ou le temps dcarine (ECT), dans les
4heures suivant ladministration didarucizumab. Les rsultats taient excellents: la
mdiane de pourcentage maximum de rversion tait de 100% (IC95% 100-100)
pour le TTd ou lECT, dans les 2groupes et la concentration de dabigatran libre tait
infrieure au seuil de 30ng/ml la 4me heure chez 97% des patients. Nanmoins,
ces rsultats soulvent des questions. Leffet de lidarucizumab semble transitoire:
les concentrations de dabigatran libre r-augmentent rapidement et sont suprieures
au seuil de dtection dans 21% des cas 24h aprs ladministration de lantidote,
possiblement la suite dune redistribution du dabigatran du secteur extravasculaire
vers le secteur intravasculaire. Ce point pose problme lorsque la normalisation
de lhmostase est ncessaire pendant plusieurs heures. De plus, prs dun quart
des patients a reu lantidote alors quils ntaient pas anticoaguls puisque leur
TTd initial tait normal. Cette observation soulve la question de la slection des
patients candidats lantidote et oppose deux stratgies: perdre le temps dun
dosage de la concentration en dabigatran pour ne ladministrer quaux patients qui
pourraient en tirer un bnfice ou administrer dans 25% des cas inutilement un
antidote coteux et exposant des effets secondaires potentiels. Enfin et surtout,
cette tude ne permet pas de conclure sur lefficacit clinique de lantidote. Le
critre de jugement nest que biologique, il ny a pas de groupe contrle, la majorit
des 39actes invasifs tait risque hmorragique bas ou intermdiaire, 18patients
(20%) sont dcds, dont 5dhmorragie fatale, suggrant que, chez ces patients,
lantidote a chou rduire le saignement suffisamment rapidement pour prvenir
le dcs. Lanalyse finale de RE-VERSE AD, une fois les 300patients inclus, et les
essais venir permettront dtablir lefficacit de lidarucizumab sur lhmorragie
et la mortalit.
Au total, les premires donnes disponibles, issues dtudes ralises par
lindustriel, suggrent que lidarucizumab corrige immdiatement la coagulation des
patients traits par dabigatran, sans interfrer avec dautres cibles. Lidarucizumab
a ainsi eu lAMM europenne en dcembre2015. Il est indiqu chez les patients
adultes traits par dabigatran quand une rversion rapide de ses effets anticoagu-
246 MAPAR 2016

lants est requise pour une procdure invasive urgente ou en cas de saignements
incontrls ou menaant le pronostic vital. La posologie est de 5g, sans ajustement
li lge, la fonction rnale ou hpatique. Il na ni contre-indication ni interaction
mdicamenteuse rapporte. Il expose potentiellement au dveloppement danti-
corps, qui limiterait alors son utilisation rpte.
2.2.2. Andexanet alpha
Landexanet alpha (PRT064445) est lantidote dont le dveloppement est le
plus avanc pour les anti-Xa[11]. Cest un FXa recombinant modifi, qui prsente
une haute affinit pour les inhibiteurs directs du FXa mais galement les complexes
hparines-antithrombines et le fondaparinux mais qui est dpourvu dactivit cataly-
tique. Aprs des tudes in vitro, chez lanimal et chez le volontaire sain, deux essais
dits de phase3, bien quavec des critres de jugement biologiques et non cliniques
ont t rcemment publis dans le NEJM et confirment lefficacit biologique de
landexanet alpha reverser lapixaban (ANNEXA-A) et le rivaroxaban (ANNEXA-R)
chez des volontaires sains gs de 50 75ans[11]. Dans la premire, 24 sujets ont
t randomiss pour recevoir un bolus dandexanet alpha ou un placebo, aprs avoir
pris de lapixaban. Lefficacit a t value sur lactivit anti-Xa, la concentration
plasmatique et la gnration de thrombine. Les rsultats sont excellents: lactivit
anti-Xa, mesure entre deux et cinq minutes aprs le bolus, a t rduite de 94%
par rapport au placebo. La totalit des patients recevant landexanet alpha a eu
une diminution dau moins 90 % de cette activit, ds la deuxime minute. La
concentration plasmatique dapixaban libre est passe sous le seuil de dtection
dun effet thrapeutique quasi instantanment et la gnration de thrombine est
revenue son niveau basal, cest--dire avant anticoagulation. Nanmoins, du
fait de sa demi-vie courte denviron 1heure (demi-vie terminale de 6h), leffet de
landexanet alpha est transitoire: la concentration en apixaban redevient suprieure
au seuil de dtection ds la trentime minute aprs son administration et rejoint
celle des individus nayant pas reu dantidote la deuxime heure. Cet effet trs
transitoire est problmatique lorsque la normalisation de lhmostase est ncessaire
pendant plusieurs heures. Ces observations ont justifi lvaluation dun autre
schma thrapeutique associant une perfusion continue de 120minutes aprs le
bolus. Celle-ci permet de maintenir les effets neutralisants pendant toute la dure
de la perfusion et jusqu 1 3 heures aprs. Des rsultats similaires ont t
obtenus avec le rivaroxaban dans ltude ANNEXA-R[11]. Concernant la scurit,
landexanet alpha saccompagnait dans ces tudes dun effet procoagulant bio-
logique, sans traduction clinique. Une tude de phase 3b/4, ANNEXA-4, valuant
cette fois lefficacit et la scurit de landexanet alpha sur des critres cliniques
chez des patients traits par apixaban, rivaroxaban ou edoxaban prsentant une
hmorragie grave est en cours. Les donnes publies avec landexanet alpha sont
donc encourageantes mais des donnes complmentaires sont ncessaires, sur son
efficacit et sa scurit, en particulier concernant de potentiels effets procoagulants
et immunognes.
2.2.3. Aripazine
Laripazine (PER977, ciraparantag) est le troisime antidote en cours de
dveloppement. Il sagit dune petite molcule cationique capable de se lier de
faon non-covalente diffrents anticoagulants, les inhibiteurs directs du FXa et
de la thrombine, le fondaparinux, les HBPM et de les inhiber. Les tudes in vitro
ont montr son efficacit inhiber lapixaban, le rivaroxaban et lenoxaparine.
 Hmostase, anticoagulants 247

Chez des rats exposs un surdosage en dabigatran, rivaroxaban, apixaban, ou

edoxaban, larizapine rduit le saignement de plus de 90%. Les tudes de phase2
confirment ces rsultats. Chez le volontaire sain, un bolus de 300mg daripazine
normalise les temps de coagulation allongs par 60 mg dedoxaban [12]. Cet
effet reste stable au-del de 24heures. Contrairement landexanet alpha, aucun
signal procoagulant na t dtect avec laripazine. Le mystre demeure quant
son mcanisme daction, dautant que les donnes disponibles se limitent des
abstracts et une lettre, et il est difficile de comprendre comment ce compos
peut lier spcifiquement des anticoagulants structurellement si diffrents, sans
interfrer avec dautres molcules et en particulier les facteurs de coagulation.
Cependant, cette molcule a obtenu lapprobation de la FDA pour poursuivre son
dveloppement selon une procdure acclre et un essai de phase3 valuant
lefficacit de laripazine rverser ledoxaban a t annonc.
2.3. AUTRES MOYENS DE NEUTRALISATION DES AOD
2.3.1. Dialyse
Lhmodialyse na dintrt que pour le dabigatran[2], sa liaison aux protines
plasmatiques tant relativement faible (35%). Une tude de phase1, ralise sur
7patients dialyss chroniques a montr que 4heures dhmodialyse ralise avec
un dbit sanguin de 200 ou de 400ml/min permettait de rduire la concentration
de dabigatran de 49 et 59% respectivement. La fin de la dialyse tait marque
par une redistribution du dabigatran, qui tait nanmoins peu importante (16%).
2.3.2. Charbon actif
Lutilisation de charbon actif permet de limiter labsorption des AOD et
semble avoir un effet prolong[2]. Une tude ralise chez des volontaires sains
montre que son administration jusqu 6heures aprs la prise dapixaban permet
encore de rduire les concentrations plasmatiques. Un cas clinique rapporte que
donn 3heures aprs une intoxication volontaire par 98comprims de 20mg de
rivaroxaban, le charbon actif rduit de moiti la concentration en rivaroxaban
la 4meheure. Le charbon est galement une option pour le dabigatran. La dose
propose est de 1g/kg.

3. DTERMINANTS DE LA RVERSION DES AOD

3.1. CRITRES DE DCISION
La dcision de rverser un AOD en cas dhmorragie est une rflexion qui
intgre plusieurs lments:
Leur efficacit : elle est mal tablie puisquaucun essai clinique na montr quun
de ces agents de rversion rduisait le saignement de patients traits par AOD.
Celle des antidotes, en particulier de lidarucizumab et de landexanet alpha, est
soutenue par leurs mcanismes daction, ce qui leur donne un avantage, mais
la rapparition de lanticoagulation aprs quelques heures est une limite leur
efficacit.
La scurit demploi des agents de rversion est peu documente: les CCP, en
particulier la formulation active, exposent potentiellement des complications
thrombotiques. Le profil de scurit des antidotes semble favorable mais ils nont
t administrs qu peu de sujets au cours de leur dveloppement. Des tudes
de pharmacovigilance devront accompagner leur commercialisation, et sont dj
prvues, valuant en particulier le risque immunologique, qui pourrait conduire
viter les r-expositions aux antidotes et limiter leur usage.
248 MAPAR 2016

Le bnfice attendu: lefficacit incertaine des agents de rversion, leurs effets

secondaires mal documents et leur prix lev conduisent les rserver aux
patients susceptibles den tirer un rel bnfice, cest--dire ceux qui la fois
prsentent une hmorragie grave et sont rellement anticoaguls au moment
de lhmorragie. En effet, les hmorragies non graves peuvent tre contrles
de faon symptomatique, vitant dexposer des patients risque thrombotique
lagent de rversion et la correction soudaine de la coagulation. De plus,
les patients traits par AOD ont des concentrations plasmatiques variables,
dpendant de leurs caractristiques individuelles, de lheure de la dernire
prise, des traitements associs et de leur observance thrapeutique. Ainsi 20
25% des patients ont des concentrations basses au moment de laccident
hmorragique et ne ncessitent donc pas de rversion[7,9]. Seule la mesure
du niveau danticoagulation permet de slectionner les patients susceptibles de
tirer un bnfice de la rversion en cas dhmorragie grave.
La disponibilit et le prix des agents de rversion: les agents hmostatiques sont
commercialiss de longue date, mais le FEIBA nest pas disponible partout.
Parmi les antidotes, seul lidarucizumab peut tre utilis en pratique clinique
aujourdhui. Ces produits sont coteux et la restriction de leur prescription
certains prescripteurs est un moyen den optimiser lusage.
3.2. PLACE DE LA BIOLOGIE
Les dosages spcifiques des AOD permettent doptimiser la prise en charge
de lhmorragie:
En cas dhmorragie grave, le dosage de lAOD permet de trier les patients
en deux groupes : ceux effectivement anticoaguls qui peuvent esprer un
bnfice de la rversion, et ceux pour qui la rversion na pas dintrt parce
que la concentration en AOD est infrieure au seuil de scurit hmostatique,
valu 30ng/ml. En cas dusage des antidotes, le dosage de lAOD permet
dvaluer lefficacit biologique de la rversion en vrifiant que la concentration
sest effondre aprs administration.
La mesure de la concentration permet une estimation du risque hmorragique li
lAOD. Plus la concentration plasmatique est leve et plus le risque hmorra-
gique augmente. Des concentrations suprieures 400ng/ml sont associes
un sur-risque hmorragique important.
Seuls les dosages spcifiques des AOD permettent de rpondre ces ques-
tions. Leur gnralisation et leur ralisation toute heure sont donc ncessaires.
Cependant, ils ne sont pas encore disponibles en routine dans tous les laboratoires
de biologie. Le GIHP a propos une solution dgrade en utilisant le TQ et le
TCA[13]. Il sagit dune approche grossire qui a pour seul objectif didentifier la
prsence ou non de lAOD afin de trier les patients et non de dterminer le niveau
danticoagulation. En effet, le TQ et le TCA sont modifis par le dabigatran et le
rivaroxaban de faon non spcifique et variable selon le ractif et le patient, ce qui
interdit toute interprtation de lintensit de lanticoagulation ou la recherche dun
surdosage. Cependant, lassociation dun rsultat normal de TQ et de TCA indique
avec une probabilit suffisante pour la majorit des situations que la concentration
rsiduelle de dabigatran ou de rivaroxaban est faible, proche du seuil de scurit
hmostatique[14]. Le GIHP a donc propos quen situation durgence, chez un
patient trait par dabigatran ou de rivaroxaban, si les tests spcifiques ne sont
pas disponibles, un TQ normal associ un TCA normal permet de conclure que
la concentration en AOD est trs faible. Nanmoins, cette combinaison du TQ et
 Hmostase, anticoagulants 249

du TCA ne peut pas tre utilise pour lapixaban, qui ne modifie que peu les tests
dhmostase usuels. Le TQ et le TCA peuvent tre normaux alors mme que le
traitement curatif est quilibr[15]. Enfin, ces deux tests peuvent tre anormaux
alors mme que les AOD sont limins si le patient prsente des troubles de la
coagulation lis une pathologie associe, ou secondaires la coagulopathie de
lhmorragie ce qui peut induire des erreurs de prise en charge.
Une alternative lutilisation du TQ et du TCA est celle de la mesure du temps
de thrombine pour le dabigatran et le test chromognique de lactivit anti-Xa des
hparines, pour le rivaroxaban. Des valeurs normales tmoignent dune concentra-
tion en AOD trs infrieure au seuil de scurit, confirmant que les patients nont
pas de sur-risque hmorragique li lAOD.

4. PROPOSITIONS DE PRISE EN CHARGE

En attendant lactualisation des recommandations des socits savantes, une
stratgie de prise en charge des hmorragies survenant chez les patients traits
par AOD peut tre propose partir des recommandations HAS sur les AVK[16],
des propositions du GIHP pour la gestion des AOD[17] et des donnes sur les
antidotes (Figure1). Elle intgre le dosage systmatique de la concentration en AOD
dont largumentaire a t fait prcdemment. Linterprtation de la concentration
doit prendre en compte le nom de la molcule (dabigatran ou -xaban), la dose et
le nombre de prises par jour, lheure de la dernire prise, et la fonction rnale du
patient, value par la formule de Cockcroft and Gault.

Figure 1 : algorithme de prise en charge dune hmorragie associe aux AOD

* En absence de dosage spcifique, et en cas de traitement par dabigatran ou
rivaroxaban, un TQ normal associ un TCA normal permet de conclure que
[AOD] <30 ng/ml (non applicable lapixaban)
250 MAPAR 2016

Devant une hmorragie associe aux AOD, il faut en premier lieu valuer la
gravit de lhmorragie. Une hmorragie grave est dfinie selon la Haute Autorit de
Sant par au moins un des critres suivants: hmorragie extriorise non contrlable
par les moyens usuels, instabilit hmodynamique, ncessit dun geste hmosta-
tique urgent, ncessit de transfusion de culots globulaires, localisation menaant
le pronostic vital ou fonctionnel, hmorragie digestive aigu, hmarthrose[16]. Ces
hmorragies ncessitent que le patient soit hospitalis. La prise en charge associe
traitement symptomatique et traitement spcifique.
Les hmorragies survenant dans un organe critique (cerveau, moelle, il) ou
associes un choc hmorragique non contrl doivent tre distingues. Leur prise
en charge ne souffre aucun dlai, et la rversion doit tre ralise immdiatement,
sans attendre le rsultat du dosage de lAOD, pour en esprer un bnfice.
Dans les autres hmorragies graves, la prise en charge est guide par le
rsultat du dosage de lAOD. Lorsque la concentration est infrieure 30ng/ml,
lAOD ne favorise pas le saignement. La rversion nest donc pas indique. Si la
concentration est suprieure 30ng/ml, lAOD peut favoriser le saignement. Si le
traitement symptomatique et les mesures hmostatiques locales sont insuffisants,
la rversion des AOD est propose[13,17].
Le choix des agents de rversion dpend de leur disponibilit et de lAOD:
Pour les anti-Xa, en attendant les antidotes, le traitement recommand repose
sur les CCP (25-50 UI/kg) ou sur le FEIBA(30-50 UI/kg) [13,17].
Pour le dabigatran, lantidote spcifique a obtenu l'AMM europenne fin 2015, a
t utilise pendant quelques mois dans le cadre d'une autorisation temporaire
d'utilisation (ATU) de cohorte et en avril 2016 tait en attente de l'attribution d'un
prix de commercialisation en France. Les indications dfinies par lATU taient
limites aux hmorragies intracrniennes, intraspinales, intra-oculaires ou rtro-
orbitaires, aux hmorragies majeures non accessibles un geste hmostatiques
et au choc hmorragique. Les indications de l'AMM sont plus larges et incluent
la rversion rapide du dabigatran en cas de saignements menaant le pronostic
vital ou incontrls. Dans les autres types dhmorragies graves, et dans les
situations o lidarucizumab nest pas disponible, la rversion est ralise par
les CCP ou le FEIBA.
La place de lidarucizumab est amene voluer. Il est probable que son
administration soit en partie guide par les concentrations, pour en rationaliser
lusage. Ainsi, il pourrait tre administr immdiatement, sans attendre le rsultat du
dosage, dans les hmorragies survenant dans un organe critique et dans le choc
hmorragique tandis que dans les autres hmorragies graves, il ne sera administr
que lorsque les mesures symptomatiques sont insuffisantes et que la concentration
plasmatique en dabigatran est suprieure 30ng/ml.
Le traitement symptomatique correspond aux mesures conventionnelles non
spcifiques de prise en charge de lhmorragie, incluant le traitement de la cause
de lhmorragie : compression mcanique, traitement chirurgical ou endoscopique,
embolisation, transfusion (et interruption du traitement). Lacide tranexamique,
moyen mdicamenteux non spcifique, peu onreux et dnu deffet indsirables
graves doit tre administr au plus vite, selon les recommandations internationales
de prise en charge de lhmorragie acquise, aux posologies habituellement utilises
(1g en bolus puis 1g en 8 heures)[18,19].
 Hmostase, anticoagulants 251

Les hmorragies non graves reprsentent la situation la plus frquente. Leur

traitement est uniquement symptomatique, sans recours aux agents de rversion.
La prise en charge comprend la recherche systmatique dun facteur de risque
daccumulation de lAOD, incluant les co-mdications et linsuffisance rnale.
Linsuffisance rnale svre (Clairance de la cratinine <30ml/min) ou linsuffisance
hpatique sont des contre-indications aux AOD et doivent conduire modifier le
traitement anticoagulant. Une concentration dAOD suprieure 400ng/ml est un
signal dalerte en cas dhmorragie. Elle doit tre interprte en fonction de lheure
de la dernire prise et de la fonction rnale et pourra conduire au saut dune prise
dAOD, afin de rduire transitoirement les concentrations et favoriser lhmostase
locale. Les modalits du traitement anticoagulant devront tre rvalues et
lducation thrapeutique renforce.

CONCLUSION
Les stratgies de prise en charge des hmorragies associes aux AOD sont en
pleine volution avec le dveloppement des antidotes, qui remplaceront sans doute
les CCP, activs ou non, dans les protocoles de rversion. La commercialisation
de lidarucizumab, spcifique du dabigatran, est la premire tape du changement.
Cependant, les donnes publies sur lefficacit comme sur la scurit des agents
de rversion sont limites. Les tudes venir, lexprience acquise et les donnes
de la pharmacovigilance permettront de faire voluer les propositions faites ici.

Conflit dintrts
A Godier : CSL Behring, LFB, Octapharma, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Bayer
Healthcare et Boehringer-Ingelheim
AC Martin: Boehringer-Ingelheim, Merck Serono
N Rosencher : Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Bayer Healthcare et Boehringer-
Ingelheim
S Susen : CSL Behring, LFB, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Bayer Healthcare et
Boehringer-Ingelheim

RFRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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