An lisis de dtos de supervivenci. Trbjo Pr ctico.

INTRODUCCION Y OBJETIVOS

En un estudio realizado para evaluar un cambio en las prcticas de desinfeccin en un centro

mdico de cierta universidad, se revisaron 120 historias clnicas de pacientes con quemaduras.
La infeccin de una quemadura es una complicacin comn que resulta en una extensin en la
estada hospitalaria o incluso en la muerte de pacientes con quemaduras severas. El control de la
infeccin constituye uno de los aspectos fundamentales en el cuidado de personas con
quemaduras.
El propsito del estudio fue comparar un mtodo de cuidado de rutina (descontaminacin inicial
de la superficie con iodopovidona seguido por un bao normal con jabn) con un mtodo nuevo
basado en una limpieza usando gluconato de clorhexidine en relacin al tiempo (en das) hasta la
escisin el tejido daado. La escisin es un proceso donde se elimina el tejido muerto para poder
preparar la herida a fin de realizar un injerto de piel u otro procedimiento de reemplazo. Se quiere
que este tiempo sea el menor posible a fines de evitar posible infecciones u otras complicaciones.
Las historias clnicas de los pacientes tratados durante un periodo de 18 meses proveen
informacin acerca de las caractersticas de la quemadura (severidad, medida como el porcentaje
total de la superficie corporal quemada; lugar de la quemadura y tipo), adems de otro tipo de
informacin mdica (sexo, raza y tratamiento administrado). Las variables registradas se listan a
continuacin.

Nmero de observacin (1 120)

Tratamiento: cuidado rutinario(estndar) o limpieza corporal(nuevo).
Sexo: varn o mujer.
Raza: blanco u otra.
Porcentaje de la superficie corporal quemada.
Indicadora de quemadura en cabeza: si o no.
Indicadora de quemadura en nalgas: si o no.
Indicadora de quemadura en tronco: si o no.
Indicadora de quemadura en muslos: si o no.
Indicadora de quemadura en piernas: si o no.
Indicadora de quemadura en sistema respiratorio: si o no.
Tipo de quemadura: qumica, escaldadura (con agua), elctrica o fuego.
Tiempo hasta la escisin.
Indicadora de escisin: si o no.

Un objetivo secundario del trabajo fue evaluar si el efecto del porcentaje de superficie corporal
quemada de acuerdo a las siguientes categoras: menor del 12%, entre 12% y 20%, entre 20% y
30% y mayor o igual a 30%, est asociado con la experiencia de supervivencia.
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ANLISIS DESCRIPTIVO
Previo a un anlisis estadstico formal haciendo uso de las variables auxiliares, se procede a realizar
un anlisis descriptivo que permita visualizar, a grandes rasgos, la similaridad o diferencia entre los
tiempos de escisin de los pacientes segn si recibieron el tratamiento estndar o el nuevo.

GRFICO I: CURVAS DE SUPERVIVENCIA PARA CADA TRATAMIENTO.

1. 00

0. 75

0. 50

0. 25

0. 00

0 10 20 30 40 50

STRATA: T R A T =0 C e n s o r e d T R A T =0 T R A T =1 C e n s o r e d T R A T =1
Tratamiento nuevo: Rojo ; Tratamiento estndar: Negro

Se observa que los pacientes sometidos al nuevo tratamiento tienen tiempos hasta la escisin
menores (salvo en los primeros y ltimos das) y por lo tanto el nuevo procedimiento resultara ser
mejor.

Un test estadstico adecuado para verificar lo que el grfico sugiere es el test de Wilcoxon el cual
arroja un p-value=0.006 y por lo tanto se concluira que existen diferencias significativas entre los
tiempos hasta la escisin segn el tratamiento suministrado a los pacientes.

Debido a que se dispone de gran cantidad de variables auxiliares, se quiere estudiar cuales de ellas
tienen incidencia sobre el tiempo hasta la escisin.
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ANALISIS DEL CUMPLIMIENTO DEL SUPUESTO DE RIESGO PROPORCIONAL

Existen varios tipos de modelos ajustable a los datos de tiempo de supervivencia, entre ellos uno
de los ms comunes y simples son los Modelos de Cox. Si bien el modelo no impone al riesgo
ninguna distribucin, si le impone una restriccin; asume que los distintos perfiles (es decir
combinaciones de variables, como por ejemplo hombre blanco con quemaduras en la cabeza del
tipo elctrico o mujer no blanca con quemaduras en el tronco por calor) poseen funciones de
riesgo que son mltiplos entre s, es decir son proporcionales.

A continuacin se evaluar el cumplimiento de este supuesto mediante diversos mtodos formales

y grficos.

Residuos Schoenfeld

Se presentan en la pgina siguiente (Grfico II), para cada variable, estos tienen esperanzas cero
cuando el supuesto de riesgos proporcionales es vlido, es decir, deberan ser ajustados por una
recta de pendiente nula.

Las variables Sexo, Nalgas, Tronco, Raza y Sistema Respiratorio parecen cumplir el supuesto. En
cambio las variables Tratamiento, Piernas, Cabeza y Muslo, no.

El mtodo grfico posee ciertas limitaciones, entre ellas que no puede ser aplicado a variables
multicategricas como lo es Tipo de Quemadura.

A continuacin se complementar este anlisis con un test.

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GRFICO II: RESIDUOS DE SCHOENFELD PARA LAS VARIABLES BINARIAS

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Evaluacin Formal

En la tabla siguiente se prueba la significacin de la interaccin de cada variable con el tiempo en

un modelo. Para cada variable se realiz test de razn de verosimilitud entre un modelo que
contiene todas las variables sin interaccin y otro que contiene todas las variables ms la
interaccin a probar.

Si la interaccin resulta significativa la relacin entre los riesgos de los niveles de la variable en
cuestin cambia a lo largo del tiempo por lo que no seran proporcionales.

TABLA I: TEST DE VEROSIMILITUD PARA LAS INTERACCIONES CON TIEMPO

VARIABLE QUE INTERACTA CON TIEMPO -2 LOG CHI CUADRADO GL P-VALUE
TRATAMIENTO 597.351 6.318 1 0.0120
SEXO 602.845 0.824 1 0.3640
RAZA 601.834 1.835 1 0.1755
PORCENTAJE 602.380 1.289 2 0.5249
CABEZA 598.791 4.878 1 0.0272
NALGAS 603.485 0.184 1 0.6680
MUSLOS 602.033 1.636 1 0.2009
TRONCO 602.854 0.815 1 0.3666
SISTEMA RESPIRATORIO 601.515 2.154 1 0.1422
PIERNAS 597.838 5.831 1 0.0157
TIPO 602.054 1.615 3 0.6560
NINGUNA 603.669 -- -- --

Se encontraron tres variables (Tratamiento, Cabeza y Piernas) cuya interaccin con el tiempo
result significativa, lo que hara pensar que el modelo de riesgos proporcionales no resulta
adecuado.

Debido a que no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales, sera incorrecto asumir un

modelo de este tipo. Sin embargo, es importante destacar que se posee una muestra pequea, de
alrededor de 120 observaciones, estos es alrededor de 60 observaciones para cada nivel de las
variables, de las cuales el 35% estn censuradas. Es posible que las diferencias detectadas se deban
al reducido tamao muestral y a la censura, esto se vera, por ejemplo, si las curvas de
supervivencia se cruzan hacia el final de la distribucin o si las curvas del logaritmo del
complemento del riesgo acumulado son paralelas durante todo el recorrido salvo al final. A
continuacin se grafican estas curvas para analizar las variables.
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GRFICO III: CURVAS DE SUPERVIVENCIA Y LOG DEL COMPLEMENTO DEL RIESGO ACUMULADO
PARA QUEMADURAS EN LA CABEZA

Presenta quemaduras en la cabeza: Rojo ; No presenta quemaduras en la cabeza: Negro

Se observa que las curvas de supervivencia se entrecruzan hacia al final, cuando restan menos de
un 25% de los datos. Por otro lado, salvo por el final, las curvas del log del complemento del riesgo
acumulado parecen ser paralelas.

Ambos grficos sugieren que las diferencias detectadas por el test se deben al ltimo tramo de la
curva, es decir, cuando hay menor cantidad de observaciones.

GRFICO IV: CURVAS DE SUPERVIVENCIA Y LOG DEL COMPLEMENTO DEL RIESGO ACUMULADO
PARA QUEMADURAS EN LAS PIERNAS

Presenta quemaduras en las piernas: Rojo ; No presenta quemaduras en las piernas: Negro

Se observa que las curvas de supervivencia solo se superponen levemente al principio, no llegando
a cruzarse en el resto del recorrido.
Por otro lado, si bien hay leves diferencias al principio, las curvas del log del complemento del risgo
acumulado parecen ser paralelas.
Es decir, el test est detectando unas leves diferencias hacia el principio de la funcin que bien
podran deberse a la cantidad de censura y pocas observaciones.
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GRFICO V: CURVAS DE SUPERVIVENCIA Y LOG DEL COMPLEMENTO DEL RIESGO ACUMULADO

PARA TRATAMIENTO

Tratamiento nuevo: Rojo ; Tratamiento estndar: Negro

Similar a lo observado en el caso de quemaduras en la cabeza, las curvas de supervivencia

estimadas solo se cruzan hacia el final (cuando quedan menos de un 25% de las observaciones).
En tanto a las curvas del logaritmo del complemento del riesgo acumulado, parecen ser paralelas,
otra vez salvo al final de la funcin.
Teniendo en cuenta lo observado en estos grficos, se concluye que el test de razn de
verosimilitud podra estar siendo afectado por el bajo tamao mustral y elevado porcentaje de
censura. Es decir un modelo de riesgos proporcionales podra ajustar bien los datos.
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SELECCIN DE VARIABLES
Mtodo a utilizar

Se quiere modelar el tiempo hasta la escisin utilizando un modelo de riesgos proporcionales. La

estrategia de seleccin de variables adoptada fue la propuesta por David Collett;
Se compar, para cada variable, un modelo univariado contra un modelo sin variables
(modelo nulo). La estadstica para comparar dos modelos es la diferencia entre sus
respectivos 2 ln ^L . Valores grandes de esta diferencia indican un gran aporte de la
variable.

Aquellas variables que resultaron estadsticamente significativas de forma individual se

modelan conjuntamente. Algunas variables que individualmente resultaron significativas
pueden dejar de serlo en presencia de las otras, en cuyo caso son eliminadas del modelo.

Las variables descartadas en el comienzo del proceso se agregan de a una al modelo

obtenido en el paso anterior. Aquellas que aportan significativamente al modelo son
retenidas.

Como ltimo paso se chequea que agregar cualquier otra variable no tenida en cuenta no
resulta en una diferencia estadsticamente significativa, pero quitar cualquier variable ya
incluida en el modelo s.

En cada paso de la seleccin se trabajar con un nivel de significacin del 10%, salvo en el
primero donde se utilizar uno del 15%.

La variable de inters, en este caso tratamiento, no ser tenida en cuenta sino hasta el final
de la seleccin.
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TABLA III: TEST DE VEROSIMILITUD PARA LOS MODELOS UNIVARIADOS

VARIABLE CHI-CUADRADO P-VALUE
SEXO 5.3177 0.0211
RAZA 0.1761 0.6748
PORC 0.4480 0.5033
CABEZA 2.5344 0.1114
NALGAS 0.1952 0.6586
TRONCO 0.0202 0.8870
MUSLOS 0.3488 0.5548
PIERNAS 2.6835 0.1014
SISTRES 0.7604 0.3832
TIPO* 1.7672 0.6261

*Por tratarse de una variable nominal con 4 categoras, para testear la variable TIPO se utilizaron tres variables ficticias y se las prob a
las tres en simultneo.
Se postula, inicialmente, el siguiente modelo de riesgos proporcionales:

hi=h0exp ( 1 sexo i+ 2 cabeza i+ 3 piernasi) i=1,120

A continuacin, se realizan tres pruebas suponiendo que se quita una de las tres variables elegidas
hasta el momento. Se compara el modelo obtenido al quitar la variable con el modelo propuesto.

TABLA IV: TEST DE VEROSIMILITUD TRAS DESCARTAR CADA VARIABLE

VARIABLE CHI-CUADRADO P-VALUE
SEXO 5,3789 0,0204
CABEZA 3,6274 0,0568
PIERNAS 4,2446 0,0394

Cada una de las variables produce un cambio significativo en la verosimilitud del modelo al ser
removida, es decir que ninguna de las tres variables puede ser quitada del modelo.
El siguiente paso consiste en agregar individualmente cada variable descartada en el modelo
propuesto hasta el momento, y ver si alguna variable agregada resulta significativa en presencia de
las dems.
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TABLA V: TEST DE VEROSIMILITUD TRAS AADIR CADA VARIABLE

VARIABLE CHI-CUADRADO P-VALUE
RAZA 0,2352 0,6277
PORC 0,0179 0,8935
NALGAS 0,7726 0,3794
TRONCO 0,0472 0,8280
TIPO 3,3970 0,3343

Existe evidencia significativa para concluir que las nicas variables que intervienen en el tiempo
hasta la escisin son Sexo, Cabeza y Piernas. Resta entonces probar las interacciones entre dichas
variables.

TABLA VI: TEST DE VEROSIMILITUD TRAS AADIR CADA INTERACCIN

INTERACCION CHI-CUADRADO P-VALUE
SEXO*CABEZA 0,6463 0,0204
SEXO*PIERNAS 0,8997 0,0568
CABEZA*PIERNAS 0,9563 0,0394
SEXO*CABEZA*PIERNAS 1,6040 0,2186

Nota: para probar la interaccin triple se compara un modelo con dicha interaccin y un modelo
que tiene todas las interacciones dobles. Para probar las interacciones dobles se compar un
modelo con dicha interaccin doble y el modelo propuesto (es decir, sin interacciones).
Finalmente, el modelo adoptado es aquel postulado inicialmente agregando la variable
tratamiento:

hi=h0exp ( 1 sexo i+ 2 cabeza i+ 3 piernasi+ 4 tratamiento i )i=1,120
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INTERPRETACION DEL MODELO

TABLA VII: ESTIMACIN DEL MODELO FINAL

PARAMETRO ERROR RAZON DE INTERVALO DE

VARIABLE
ESTIMADO ESTANDAR HAZARD CONFIANZA
SEXO 0,6661 0,2524 1,947 (1,28 - 2,94)
CABEZA -0,4629 0,2401 0,629 (0,42 - 0,93)
PIERNAS -0,6100 0,2722 0,543 (0,34 - 0,85)
TRATAMIENTO 0,5175 0,2395 1,678 (1,13 - 2,48)

Aquellos pacientes a los que se les aplica el nuevo tratamiento poseen un riesgo de
escisin entre un 13% y un 148% mayor (al menos un 13% mayor) que aquellos a los que
se les aplica el tratamiento estndar. Como se quiere que estos riesgos sean altos, es decir
que el paciente presente escisin lo ms rpido posible, se concluye que el nuevo
tratamiento es mejor. La conclusin es vlida manteniendo las dems variables constantes
y con una confianza del 90%.

Manteniendo las dems variables constantes y con una confianza del 90%, las mujeres
tienen un riesgo de escisin entre un 28% y un 194% mayor que los hombres.

Presentar quemaduras en la cabeza o piernas prolonga el tiempo hasta la escisin, es decir

reduce el riesgo; ste es entre un 15% y un 66% menor si la quemadura es en las piernas y
entre un 7% y un 58% menor si la quemadura es en la cabeza. Manteniendo las dems
variables constantes y con una confianza del 90%.

Quienes ms rpido presentan escisin son las mujeres, sin quemaduras en cabeza ni
piernas, a los que se les aplica tratamiento nuevo.

Quienes ms tardan en presentarla son los hombres, con quemaduras en cabeza y piernas
a los que se les aplica el tratamiento estndar.
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OBJETIVO SECUNDARIO
Evaluacin del tiempo hasta la escisin segn el porcentaje del cuerpo quemado

Se plante categorizar a la variable Porcentaje del cuerpo quemado en cuatro grupos y analizar si
estos grupos presentan diferentes tiempos hasta la escisin. Se generarn tres variables ficticias
para generar los estratos. Los grupos quedan conformados de la siguiente manera:

TABLA VIII: ESTRATIFICACIN DE PORCENTAJE DE SUPERFICE DEL CUERPO QUEMADA

PORCENTAJE DE SUPERFICE
GRUPO PSCQ_2 PSCQ_3 PSCQ_4
DEL CUERPO QUEMADA
<12% 1 0 0 0
12%<<20% 2 1 0 0
20%<<30% 3 0 1 0
>30% 4 0 0 1

GRFICO IX: CURVAS DE SUPERVIVENCIA ESTRATIFICADAS SEGN PORCENTAJE DE SUPERFICE

DEL CUERPO QUEMADA

Grupo 1: Negro, Grupo 2: Rojo, Grupo 3: PSCQ_2erde, Grupo 4: Azul

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Grficamente no parece haber mucha diferencia entre los tiempos de supervivencia de los cuatro
grupos. Se puede observar que los grupos 1 y 3 (Negro y Verde) presentan curvas prcticamente
idnticas, mientras que el grupo 2 se mantiene entre estos y el grupo 4 (azul). A continuacin se
presenta una tabla con los cuartiles de los tiempos de supervivencia de los distintos grupos.

TABLA IX: CUARTILES DE LA CURVAS DE SUPERVIVENCIA ESTRATIFICADAS SEGN PORCENTAJE

DE SUPERFICE DEL CUERPO QUEMADA
GRUPO 75% 50% 25%
1 19 12 6
2 32 19 9
3 18 11 3
4 18 15 8

Los grupos 1, 3 y 4 no presentan grandes diferencias, como se observ en el grfico, sin embargo el
grupo 2 (azul) parece presentar consistentemente tiempos 50% mayores a los de sus contrapartes.
Se procede a realizar un test de homogeneidad entre los estratos para realizar inferencias mas
formales.
TABLA X: TEST DE HOMOGENEIDAD ENTRE LOS ESTRATOS
TEST CHI-CUADRADO GL P-VALUE
Log-Rank 5,0754 3 0,1664
Wilcoxon 3,5480 3 0,3146
-2Log(LR) 3,2973 3 0,3480

Basados en la evidencia muestral y a un nivel de significacin del 5% se concluye que las 4 curvas
son iguales, es decir que, como se observ anteriormente, no habra diferencia en el tiempo hasta
la escisin segn el porcentaje del cuerpo quemado.
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CONCLUSIONES

Para las variables sexo, raza, quemaduras en el tronco, los muslos, las nalgas y en el
sistema respiratorio, porcentaje de superficie del cuerpo quemada y tipo de quemadura el
supuesto de riesgos proporcionales es vlido.

Para las variables quemaduras en la cabeza, quemaduras en las piernas y tratamiento, los
datos parecen presentar discrepancias sobre el supuesto. Sin embargo, estas diferencias se
dan solo en los tiempos ms elevados, donde las estimaciones son menos precisas, por lo
que se decide aceptar el cumplimiento del supuesto de riesgo proporcional.

El modelo que mejor describe a los datos (y es a la vez parsimonioso) contiene cuatro
variables: sexo, quemaduras en las piernas, quemaduras en la cabeza y tratamiento.

Se encuentran diferencias en los tratamientos, siendo el nuevo ms efectivo que el

estndar (est asociado a tiempos de escisin menores).

Presentar quemaduras en la cabeza, quemaduras en las piernas y ser de sexo masculino

estn asociadas a tiempos hasta la escisin ms largos.

No presentar quemaduras en la cabeza ni quemaduras en las piernas y ser de sexo

femeninos estn asociadas a tiempos hasta la escisin ms cortos.

No se encuentran diferencias en los tiempos de supervivencia de los grupos en los que fue
categorizada el porcentaje de la superficie del cuerpo quemada.