SILVIA: Mtodo dos resduos para isolamento de processos cinticos:

Usar o MMQ (Mtodo dos mnimos Quadrados) para traar a reta mdia: sempre deixar um ponto
acima e outro abaixo da reta mdia. A soma dos desvios deve ser igual a zero.
S consigo saber o nmero de processos que ocorrem, pelo grfico semilog.
Modelo de 2C: Intravascular (D + E); 1C: Extravascular (perioral) (A + E). Considera que a
distribuio ocorre instantaneamente aps administrao.

Medidas das taxas de transferncia (h-1):

Eliminao: 1C (Kel); 2C (). Unidade: h-1
Distribuio (2C): constante de velocidade de distribuio. h-1; Processo .
Absoro (1C): mede a velocidade de transferncia do F at a corrente circulatria. Kab

Mtodo dos resduos: Passo a passo:

1) Colocar os pontos no papel monolog e traar reta mdia (MMQ: lembrar dos desvios);
2) Extrapolar reta mdia de eliminao para encontrar o intercepto Y (C0).
3) Escolher dois T (T1 e T2) na fase distributiva (antes do ponto de equilbrio de distribuio).
4) Escolher os mesmos dois T na reta extrapolada.
5) Estimar a diferena entre eles (C) = resduo = processo de distribuio/absoro
6) Plotar os pontos (C). Corresponde minha reta ajustada (isolada). Intercepto com Y=A
7) Estimar parmetros (dois 1 pontos):

ln 1ln 2 0,693
Taxa de distribuio (absoro): () = (/) =
12
Em estudos de bioequivalncia relativa (entre R e T), importante saber os seguintes parmetros:
ASC (0-->inf); Cmax e Tmax. Alm da relao Cmax/ASC.

= =

Grupo 15: Modelos compartimentais dose nica IV Bolus

1C: C = Co.e(-kel.t). Distribuio no mensurvel. Modelo usado para avaliar o efeito. Unilateral
2C: C = B.e(-t) + A.e(-t) B = intercepto da eliminao; A = absoro/distribuio
Distribuio reversvel (ocorre sada para o perifrico e retorno para o sangue)
Velocidade de penetrao nos tecidos diferente: Tecido + perfundido tem mais frmaco
3C: C = B.e(-t) + A.e(-t) + Z.e(-t) ; : eliminao; : acmulo (eliminao lenta).

Grupo 14: Mtodo de Correo para Isolamento de Processo Cintico

No organismo no temos +1C (porque perfuso para todos os tecidos no igual).
A partir do ponto de equilbrio de distribuio k12 = K21 (distribuio = redistribuio). no posso
mais mensurar a distribuio.
PARTE DA SANDRA:
Aps absoro, um agente qumico pode ser excretado, distribudo para stio de ao ou ser
biotransformado em metablito. Esse metablito pode ser excretado ou distribudo para o stio
de ao (temos um efeito). Aps efeito, ocorre redistribuio para que ocorra excreo.

Os processos de absoro, distribuio, redistribuio e excreo envolvem transporte pela

membrana plasmtica. MP uma bicamada lipoflica. Portanto, desejamos um frmaco
lipossolvel, mas caso no seja, existem transportador hidrossolveis.

Caractersticas que interferem com a passagem pelas membranas:

Mecanismos de Transportes: passivo (difuso); difuso facilitada; ativo; endocitose
(pinocitose e fagocitose) e paracelular.
No transporte ativo temos as protenas de efluxo que devolve o frmaco absorvido (tem grande
gasto de energia e vrias isoformas envolvidas: GpP).
Determinante da toxicidade ou ineficcia do tratamento (MDR: multi-drug resistance).
Est presente nas barreiras especializadas: testculos, BHE e placenta e linfcitos (devolve para
os capilares); entercitos, rins (devolve para o lmen).
Forma molecular x Forma ionizada:
Substncias no ionizadas tem menor polaridade + LIPOSSOLVEIS.

Forma dependente do pKa. pH no igual nos tecidos.

Para cidos fracos: <pH predomina forma molecular
Para bases fracas: <pH < forma molecular (inverte log)

Principais vias de absoro:

Gastrointestinal: dissoluo (Kd) absoro (Ka) efeito de 1 passagem circulao.
ID tem timas condies (vilosidades, irrigao, pH (7-9), membrana e >T de trnsito).
Alimento: altera peristaltismo (trnsito), pH, fluxo sanguneo, lipossolubilidade da molcula e
secreo de bile e enzimas. Pode diminuir absoro.
Ritonavir: tomar com alimento causa prolongamento da ao (absoro mais lenta).
Myrecetin inibe a absoro de folato. Porm tambm temos saturao do transportador
Cirurgia baritrica: reduz rea intestinal reduz absoro de medicamentos

Via area:
Entrada para substncias txicas (CO, drogas) e medicamentos (broncodilatadores e gases
teraputicos (O2). No invasiva, rpida absoro e efeito. Porm curta durao.
Ideal para molculas pequenas (Insulina). Material particulado: asbertose (silicose): fibrose do
pulmo devido a inflamao crnica (recrutamento de Macrfagos)
Coeficiente de partio sangue/ar: quanto maior, mais fcil a troca (nicotina, morfina e CO).
Quando baixo, o sangue saturado facilmente (<tempo p/ equilbrio).
Quando alto: pode ter a mesma curva de distribuio que a via intravascular
Absoro drmica:
Tambm um mtodo invasivo e com grande rea superficial. Contudo tem o estrato crneo
como limitante (camada com caractersticas polares e apolares: cera e colesterol).
Se for para efeito sistmico (hormnios), deve atingir a derme (vasos).
Outras caractersticas: espessura, temperatura, grau de hidratao, limpeza, n folculos.
Formulaes: Epidrmicas (pequena absoro; local; fotoprotetores); Endodrmicas (alcanam
a derme; local: anti-inflamatrios); Transdrmica (sistmico; efeito prolongado hormnios).

Vias especiais:
Sublingual: pequena rea de absoro, mas muito rpida para substncias lipossolveis;
Retal: Impossibilidade da administrao oral (crianas); 50% eliminao pr-sistmica; Irritao;
Intratecal: espao subaracnoidal da medula espinhal - acesso SNC (anestesias, tumores);

DISTRIBUIO:
Fatores de interferem:
Ligao a protena plasmtica: s frmaco livre chega no stio de ao (10%). Tem
equilbrio (aumenta a T(1/2). Contudo, agentes qumicos podem alterar esse equilbrio. Gnero.
Afinidade de ligao a protenas plasmticas (farmco A = 95%; Frmaco B = 80%): Tempo para
iniciar ao: diferena insignificante; Intensidade do efeito: B maior, pois estar em maior
[forma livre]; Durao do efeito: A maior, pois tem maior concentrao na forma ligada
Perfuso (irrigao): quanto maior, mais rpido ser a distribuio. =razo de equilbrio;
Razo de equilbrio sangue/tecido: quanto maior, mais demorado ser a distribuio.
Barreiras especializadas (BHE e placenta: endotlio com muitas bombas de efluxo);

Tecido de depsito (3 tecido): tem > T(1/2); qualquer tecido pode ser: sangue; fgado e rins
(pode haver toxicidade); unha e cabelo (frmacos de abuso: cocana). Efeito do frmaco no
eterno: ocorre redistribuio p/ eliminao. Se tambm for o alvo Grande tempo de ao
Idade (produo de protenas); gnero, hbitos (fentipos) e doenas.

Direcionamento para tecidos alvos: Nanoemulses lipdicas (LDE) estrutura da lipoprotena de

baixa densidade (LDL), sem a protena. Clulas cancerosas super expressam receptores de LDL,
portanto pode-se associar LDE com quimioterpicos (diminui toxicidade).

Grupo 18: Disperso slida auto-micelizante de Ciclosporina A para adm pulmonar:

Em administrao oral: desintegrao (tecnologia: compresso; inversamente), dissoluo
(tamanho, forma, solubilidade, polimorfismo) e absoro. Com exceo do efervescente.
Micelas: estruturas globulares com propriedades anfipticas. Atuam como transportadores de
frmacos (deixa mais hidroflico): prolongar a ao e diminuir a toxicidade.
Ciclosporina: imunosupressor muito lipoflico (alta variao na absoro: secreo biliar) e alvo
de biotransformao. Por isso deve transportado por micelas. Testado em via area (ao no
pulmo). Micelas so importante (fluido pulmonar hidroflico).
Vantagens: doses local (< efeitos adversos sistmicos); quando o frmaco no biotransformado.
Alm disso, pulmo altamente vascularizado (capilares). Particulas pequenas
MPO uma enzima marcadora de doena (inflamao). Quanto maior a expresso, mais grave
a doena (no caso: asma). Mas pode ter ao sistmica (chegou na circulao).
Grupo 17: Transportes ativos na absoro oral (influxo e efluxo):
Transporte ativo: gasto de energia (contra gradiente). Dois tipos: 1 (dependncia direta com
gasto do ATP) e 2 (dependente da ao de outros transportadores).
Influxo: entrada no meio intracelular. Trs tipos: uniporte (1s), simporte e antiporte.
Efluxo: o mecanismo de bombeamento ativo de substncias do meio intracelular para o meio
extracelular, alm de ser um tipo de transporte ativo primrio.
Glicoprotena P: transportador de efluxo dependente de ATP. Atua na regio apical: diminui a
absoro intestinal. Principalmente hidrofbicos (relacionado com CYP). Efeitos: multirresistncia
a frmacos; proteo xenobiticos
Artigo: como a absoro intestinal afetada quando so utilizados agentes ativadores
(Rifampicina) ou inibidores (verapamil) de Glicoprotena P.
In vivo: absoro aumenta quando co-administrado com o inibidor de gpP (verapamil), e diminuiu
quando co-administrado com o ativador de P-gp rifampicina.
Erros: medicamento tambm inibi CYP do intestino (alterou muito o nvel srico).

Grupo 16: Efeitos da alimentao, pH e viscosidade na absoro oral de frmacos

Efeito pH e pKa: maioria dos frmacos so cidos/bases fracas, portanto sofrem reao de
ionizao. A dissoluo (solubilidade) influenciada pela forma (ionizada ou no ionizada):
A forma no-ionizada MAIS LIPOSSOLVEL e, portanto, MELHOR ABSORVIDA.
Alimento: pode alterar pH gstrico, fluxo sanguneo ou complexar com frmaco (polaridade).
Depende da forma farmacutica; volume lquido ingerido (estimula esvaziamento gstrico) e
nutrio (gordura: aumenta secreo de bile >dissoluo de frmaco lipossolvel; Protenas: <
por causa da competio ou > por causa do > fluxo sanguneo; Carboidratos: <fluxo).
Diminuio do esvaziamento gstrico (slidos) pode inativar o frmaco. Deve haver um equilbrio
(muito rpido no tem dissoluo). J os lquidos aumentam (distenso; pode no dissolver)
Maior viscosidade diminui absoro (< interao frmaco-receptor).
Nem todo o frmaco dissolvido no estmago (pode ocorrer no intestino)

Grupo 10: administrao pulmonar:

Mtodo no invasivo de rpida absoro e efeito. Porm, de curta durao; Regio bem
vascularizada e evita efeito de primeira passagem.
Frmaco pode ser absorvido atravs do epitlio pulmonar e das mucosas do trato respiratrio.
Formas: gases (O2); vapores e aerossis (broncodilatadores).
Existe um equilbrio entre sangue/ar (barreira artria-alveolar). Coeficiente de partio sangue/ar:
quanto maior mais frmaco indo para o sangue (solubilidade no sangue).
Efeito local (broncodilatadores) quero baixo coeficiente. (Grfico parece de extravascular)
Efeito sistmico (anestsicos) quero grande coeficiente (Grfico parece IV bolus)
Artigo (distribuio de rna no corpo): No passa pelo fgado antes de ser excretado; fica bastante
retido no pulmo e rins; Boa estratgia (ficou 24 no pulmo e no ativou macrfagos), porm tem
nefrotoxicidade (acmulo nos rins).
Parte do frmaco foi dissolvido no intestino. Por isso tem semelhana na curva
Grupo 11: Administrao intradrmica:
Intradrmica: aplicada na derme (locais de baixa vascularizao: lenta absoro). Uso: vacinas e
reaes de hipersensibilidade (testes). Negativos: Pele tem enzimas de biotransformao.
Via transdrmica: adesivos (lipoflicos) por causa do estrato crneo. Absoro lenta (longo
perodo); dependente da temperatura e espessura da pele.
Artigo: correlaes in vivo e in vitro da administrao ID e drmica. importante pois o FDA tenta
substituir os testes in vivo. H grande relao entre permeabilidade na pele humana in vitro e
absoro in vivo.

Grupo 12: Administrao Intranasal de frmacos e vacinas

Administrar frmacos que atuam no SNC um dos maiores desafios da farmacologia: barreira
hematoenceflica (GpP).
Possvel soluo: administrao intranasal (transporte direto: cavidade nasalSNC).
Cavidade nasal: vestbulo nasal, regio respiratria e regio olfatria (acesso direto ao SNC).
diferente da via inalatria (no vai para o pulmo).
3 vias: Entrada no encfalo (regio olfatria); no bulbo olfatrio ou circulao sangunea.
No sofre interferncia do metabolismo heptico; rpida absoro e fcil administrao.
Administrao I.N: frmaco atinge crebro por uma via distinta do sangue. Teste com
epinefrina (vasocontritor: diminui fluxo, mas no diminuiu [frmaco]).
Frmaco + substrato da gpP aumentou concentrao do frmaco
A I.N mais eficiente em relao a I.V: transporte direto narizcrebro 26,2x maior pela
via nasal, em comparao com a I.V.

Grupo 6: distribuio Mecanismo de interao entre frmacos e doenas hepticas

Interao medicamentosa: evento clnico em que os efeitos de um frmaco so alterados pela
presena de outro ou de alimentos e bebidas. s vezes aconselhvel comer antes.
Fatores que alteram: Absoro: fluxo sanguneo e TGI, pH, motilidade. Distribuio: Vd e
protenas plasmticas (ligao ao frmaco).
Medicamentos com alta afinidade por essas protenas podem atuar como deslocadores do
equilbrio: quercetina (flavonoide) liga-se a HSA (albumina srica humana), aumentando a frao
de varfarina livre (anticoagulante). Levando a maiores episdios de hemorragia.
Uso de vinho (flavonoides) junto com varfarina: pode aumentar episdios de hemorragia (varfarina
estar mais livre para distribuir: maior volume de distribuio). Vinho antioxidante (evita doenas
cardiovasculares). AUMENTA VOLUME DE DISTRIBUIO. Flavonoides so antiinflamatrios.
Doenas hepticas podem modificar a cintica da biotransformao do frmaco no fgado pela
reduo das protenas plasmticas, alterao da ligao do frmaco ou reduo do FS.

Grupo 5: Barreiras especializadas: placenta, BHE e testculos:

Artigo: efeitos da GpP no intestino e BHE (transporte do frmaco).
CACO-2: mimetizam o epitlio intestinal. In vitro (uso de intestino invertido).
Verapamil (inibidor de GpP). Ao da GpP medida pela atividade de ATPase.
MDCK: super expressa GpP
Na presena de verapamil (inibidor) a absoro foi maior, portanto, frmaco substrato da GpP.
GpP pouca expressa no duodeno.
Deve ser considerado esse fenmeno quando for usado frmacos relacionados com a P-gp.
Grupo 4: tecidos de depsito
O modelo de 3 compartimentos usado para analisar o processo de acmulo de um frmaco.
Principais tecidos: tecido adiposo; tecido muscular; lquido cerebrospinal.
Concentraes plasmticas de poluentes txicos, aumentam a cada 10% da massa corprea
perdida. Exemplo de poluente txico: organoclorados (armazenados no tecido adiposo devido
sua resistncia degradao, e seu acmulo na cadeia alimentar por conta de suas propriedades
lipoflicas).
Objetivos: determinar se pessoas obesas apresentam uma [plasmtica] de organoclorados maior
do que pessoas no obesas.
Cirurgia baritrica no retira tecido adiposo dos pacientes, ela apenas diminui a rea de absoro
dos alimentos. Queima da gordura consequncia.
Concentrao de organoclorados aumenta com idade aumenta exposio e acmulo.
Perda de peso acima de 14 kg/m2, ser grande aumento [organoclorados] cirurgia baritrica.
Obeso acumula mais pq tem mais tecido de acumulo. Magro no consegue acumular tanto, portanto
elimina mais. Aps parada da exposio: magro fica livre mais rpido. Obeso vai eliminado aos
poucos.
IMC s tem influncia na concentrao de organoclorados, quando ocorre grande perda de peso
(cirurgia baritrica); em condies normais: idade tem maior influncia.