UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN

NICOLS DE HIGALGO

FACULTAD DE QUIMICOFARMACOBIOLOGA

MICROBILOGA IV
(VIROLOGA)
INFLUENZA A

PROFESOR: Q.F.B JORGE OCTAVIO VILA RAMREZ

ALUMNO: SOTO BARRIENTOS EVA VIVIANA

MAGAA MENDOZA YEIMAN FABRE
MONDRAGON GOMEZ MARIA GUADALUPE
MIRANDA SILVA SERGIO

OCTAVO SEMESTRE, SECCIN 02

MARZO 2017-AGOSTO 2017
 INFLUENZA A
HISTORIA

La enfermedad respiratoria aguda altamente contagiosa que se conoce como influenza parece
haber afectado a los humanos desde la antigedad. La aparicin sbita de enfermedades
respiratorias que persistan por pocas semanas y despus desaparecan caracteriz a un gran
nmero de epidemias en el pasado; una de estas epidemias fue comunicada por Hipcrates, el
padre de la Medicina, en el ao 412 a.C. Episodios similares tambin fueron descritos en la
Edad Media. El trmino influenza se introdujo en Italia al inicio del siglo XV para describir
una epidemia que se atribua a la influencia de las estrellas (no lo atribuian a la influencia de
las estrellas sino a la del frio, por lo cual le llamaban influenza di freddo (consultar Internet)).
Este trmino fue adoptado por los ingleses en el siglo XVIII; hacia la misma poca los franceses
le dieron el nombre de grippe.

La primera pandemia ocurri en 1580. Se cree que se origin en Asia; de ah se dispers a

frica y a Europa. La mortalidad fue elevada en algunas ciudades e indudablemente se
increment por la prctica de sangrar al enfermo para disminuir la fiebre. A pesar de que el
seguimiento fue irregular y no muy preciso, los historiadores estn de acuerdo en que durante
los siguientes tres siglos hubo un nmero definido de pandemias, junto con las epidemias
intermedias. La investigacin retrospectiva en la dcada pasada ha aclarado parcialmente la
naturaleza de la pandemia de 1889, al detectar anticuerpos para influenza en el suero de
individuos que vivieron en ese tiempo. Sin embargo, no fue sino hasta 1930 que un virus
especfico fue identificado como la causa de la influenza, siendo el comienzo de un mejor
entendimiento de la enfermedad.

En trminos de nmeros de las vctimas humanas, la gran pandemia de 1918-19 no tuvo

precedentes. Las estimaciones oscilan entre un mnimo de 20 millones de muertes en todo el
mundo hasta ms del doble de este nmero. Ms de 500.000 muertes fueron comunicados en
EE.UU. y slo en la India hubo alrededor de 20 millones. Ciertas zonas de Alaska y algunas
islas del Pacfico perdieron a ms de la mitad de su poblacin.

En EE.UU. la mayora de los lugares pblicos fueron cerrados: los hospitales estaban excedidos
y faltos de servicios mdicos. Adultos previamente sanos, enfermaron y murieron en un lapso
de 24 horas. Familias enteras padecieron la enfermedad en soledad, a pesar del accionar de los
servicios voluntarios en todo el pas. Existieron remedios extraos e inusuales, pero al final el
nico tratamiento efectivo fue un buen cuidado por parte de las enfermeras.

An no se ha dilucidado por qu la pandemia fue tan letal. En algunos casos, quizs en la

mayora, la principal causa de muerte fueron las infecciones bacterianas secundarias que
causaron neumona que actualmente se trataran con antibiticos y otras comorbilidades.
Otro factor importante pudo haber sido un marcado incremento en la virulencia del virus
durante las primeras fases de la pandemia en la primavera y verano de 1918. Pero todos los
intentos de dar una respuesta concluyente fallaron, incluyendo el anlisis de tejido de las
vctimas y de la exhumacin en 1950 de cuerpos enterrados en el suelo congelado de Alaska
en bsqueda de la cepa de virus relacionada.

El nombre dado a la pandemia de 1918-19 fue Gripe espaola, un nombre discutible que ha
persistido hasta estos das a pesar que los casos de influenza se dieron en muchos lugares del
planeta. Aparentemente, Espaa adquiri esta dudosa distincin por ser el pas donde haban
desembarcado tropas extranjeras que ya padecan la enfermedad y la propagaron inicialmente
en su territorio.

Es difcil determinar cul fue la primera rea geogrfica afectada, ya que la pandemia se
present en tres oleadas: en la primavera de 1918, el invierno de 1918 y los primeros meses de
1919 (segn las estaciones del hemisferio norte). No se prest atencin a la enfermedad hasta
la ola asesina del invierno de 1918.

CLASIFICACIN
Segn el Comit Internacional de Taxonoma de los virus, el virus de la influeza A se encuentra
clasificado de la siguiente manera:

Negavirales
Orden
Familia Orthomyxoviridae

Gnero Influenzavirus A

Especie Influenza A virus

Orthomyxoviridae proviene del griego orthos, que signica estndar, correcto y de myxa,
que signica moco, mucosidad

Segn la clasificacin de Baltimore, este se encuentra en la Clase V: RNA monocatenario de

cadena negativa.
ESTRUCTURA DE LOS VIRUS DE LA INFLUENZA
Los virus de la inuenza son virus envueltos de una doble capa de fosfolpidos, con 80 a 120
nm de dimetro, forma generalmente esfrica y ms raramente lamentosa. Poseen una cpside
tubular de simetra helicoidal y ARN segmentado de polaridad negativa.

Envoltura
Se deriva de la membrana plasmtica de la clula infectada y comporta en su supercie
mltiples espculas formadas por glicoprotenas virales de membrana visibles por
microscopa electrnica:
o Hemaglutinina: Codificada en el segmento 4 la hemaglutinina (H) se presenta
en forma trimrica, muestra hacia la supercie externa de la partcula viral, un
dominio globular que comporta el sitio de unin o enganche con el receptor
celular, as como los segmentos de mayor antigenicidad. El otro extremo de la
protena o tallo, est insertado en la envoltura lipdica viral, tiene aspecto
lamentoso y funciona como pieza de anclaje en el momento de la penetracin
del virus a la clula. Estas espculas se dividen en subtipos serolgicos de
acuerdo a la naturaleza de la H (H1 a H16).

La H se sintetiza como una protena precursora llamada H0, que es

proteolticamente cortada en H1 y H2 en un sitio especifico de la protena. Este
corte, resulta en la activacin de la infectividad del virus y se ha observado que
a diferencia de las cepas de baja patogenicidad, las cepas de alta patogenicidad
tienen no slo uno, sino varios aminocidos bsicos en el sitio de corte, lo que
las hace particularmente susceptibles a ser activadas proteolticamente, y por lo
tanto, ms infecciosas.
El corte proteoltico es esencial para la infectividad, ya que expone un pptido
hidrofbico en el amino terminal de H2, que es responsable de mediar la fusin
de las membranas viral y celular. As, la subunidad HA1 est involucrada en
unin al receptor, HA2 tiene actividad de fusin de membrana.

o Neuraminidasa: La neuraminidasa (N) codificada en el segmento 6 se presenta

en forma de tetrmero con aspecto de champin. Su porcin globular tiene
actividad enzimtica de sialidasa, lo que le permite a la partcula viral
despegarse de su receptor celular para emerger de la clula infectada e infectar
nuevas clulas. La protena N tambin es altamente antignica y es clave en el
proceso de neutralizacin durante la respuesta inmunitaria. Estas espculas se
dividen en subtipos serolgicos de acuerdo a la naturaleza de la N (N1 a N9).
 Protena M1 (de matriz): Codificada en el segmento 7 (junto con la M2) esta
protena recubre internamente la envoltura viral. Ocupa el espacio el espacio entre
la envoltura y la cpside viral. Interacta con los dominios internos de las
glicoprotenas virales de supercie y a la vez con las RNP.

Protena M2: Codificada en el segmento 7, esta protena tetramrica

transmembranal sirve como canal inico

El centro mismo de la partcula viral lo conforman el complejo de

ribonucleoprotena (RNP), que est compuesto por los 8 segmentos de RNA del
genoma viral (Influenza A), las protenas polimerasa (PB1, PB2 y PA: polimerasa
bsica 1 (codificada en el segmento 2), polimerasa bsica 2 (codificada en el
segmento 1) y polimerasa cida (codificada en el segmento 3), respectivamente) y
la nucleoprotena (NP) que se codifica en el segmento 5.

o Complejo polimerasa: Los 3 segmentos de RNA ms grandes (1, 2 y 3)

contienen los genes que codifican para el complejo polimerasa, responsable
de la replicacin y la transcripcin, y formado por PB2, PB1 y PA,
respectivamente.
Protenas no estructurales:
o La protena NS1 la sintetiza el virus slo dentro de la clula infectada a
partir del segmento 8 e inhibe la sntesis de ARNm celular
o La NS2 es una protena no estructural codificada tambin en el segmento 8
necesaria para la exportacin nuclear de ribonucleoprotenas virales

CICLO DE REPLICACIN VIRAL

ADSORCIN
La adsorcin viral consiste en la unin de la glucoprotena hemaglutinina con el receptor de
membrana celular que es el cido silico. El cido silico es un azcar pequeo unido a muchas
protenas de membrana.
A la izquierda un dibujo de
una protena celular
incrustada en la membrana
plasmtica. El interior de la
clula - citoplasma - est en
la parte inferior. Parte de la
protena atraviesa la
membrana, y tambin hay
partes en ambos lados de
esta. Las esferas son
azcares que se unen a muchas protenas (protena + azcar = glicoprotena). El cido silico
es siempre el ltimo azcar en una cadena de carbohidratos que se une a una protena. A la
derecha est la estructura qumica de cido silico; el siguiente azcar, a la derecha, es la
galactosa. Los viriones de la influenza se adhieren a las clulas cuando la HA se une a la
pequea molcula de cido silico.
 PENETRACIN
El mecanismo de penetracin de la influenza es uno de los ms estudiados y entendidos.
Despus de que el virin se une al cido silico, el complejo virus-receptor se introduce en las
clulas por endocitosis, un proceso por el cual las clulas normalmente toman las molculas
del fluido extracelular. Las vesculas endosomales que contienen las partculas de virus se
mueven hacia el ncleo de la clula mientras su pH cae. Este cambio en el pH se lleva a cabo
por un canal celular que bombea protones (H +) en la vescula. Cuando el pH endosomal
alcanza 5,0, la protena HA viral sufre un reordenamiento conformacional. Este cambio expone
un pptido de fusin (H2) de la HA - una secuencia corta, hidrfoba que tiene mucha afinidad
por las membranas, se inserta en la membrana endosomal y con ayuda de otra porcin anclada
en la envoltura viral, ambos tiran juntos de las membranas haciendo que se fusionen. Cuando
esto ocurre, los ARN virales se liberan en el citoplasma. A continuacin, se transportan en el
ncleo de la clula donde se produce la replicacin del ARN viral.
En el virin de la influenza, los ARN virales no estn desnudos, pero se encuentran unidos a
un nmero de protenas virales, incluyendo la protena M1. Esta protena forma la cscara que
subyace en la membrana lipdica del virin. Por desgracia, si los ARN virales se unen a
protenas M1 cuando se liberan del virin, no pueden entrar en el ncleo. Para solucionar este
problema, el virus de la influenza tiene en su membrana algunas copias de una protena llamada
M2. Esta protena viral forma un canal en la membrana que bombea activamente protones
desde el endosoma al interior del virin. Estos protones reducen el pH en el interior del virin,
la liberacin de los ARN virales de M1. De esta manera, los ARN pueden entrar en el ncleo.

SNTESIS DE MACROMOLCULAS
En el ncleo las cadenas de sentido negativo sirven para transcribir a ARNm de sentido positivo
La produccin de RNAm viral que inicia la infeccin, denominado transcripto primario, usa la
polimerasa asociada al virin y es este paso el cual necesita la ARN polimerasa II activa. Cada
uno de los ocho segmentos genmicos RNA son usados como modelo de transcripcin de un
RNAm monocistrnico usando un complejo polimerasa codificado en el virus. Cada segmento
genmico RNA tiene su propia seal de iniciacin de transcripcin. Las primeras 13 bases del
extremo 5 de cada segmento son idnticos, y de igual forma en las ultimas 12 bases en el
extremo 3 son idnticos en cada segmento, pero diferentes de las bases del extremo 5. Las
seales para la iniciacin de la transcripcin de los segmentos genmicos estn contenidas en
la secuencia del extremo 3.
El mtodo de transcripcin del virus de la influenza es inusual y explica la dependencia con la
polimerasa II del hospedero. El complejo ribonucleoprotena (RNP) que lleva a cabo el proceso
de transcripcin no tienen la capacidad de agregar el cap ni de metilacin pero los RNAm del
virus tienen un cap en el extremo 5. Esto es porque la protena PB2, un componente de la RNP
en un proceso conocido como robo del cap se une a la cap del extremo 5 del RNAm de la
clula husped. El RNAm del husped es escindido a 10-13 bases a partir del cap,
preferentemente despus de un residuo de adenina, aunque ocasionalmente despus de una
guanina. Este pequeo segmento de RNA es usado como cebador para la sntesis del RNAm
del virus de la influenza. Las protenas PB1 y PA del complejo RNP inician la transcripcin
y elongan el cebador, respectivamente. La transcripcin se termina en un punto especfico de
la plantilla en una serie de homopolmeros de residuos de uracilo 17-22 del extremo 5 ' del
molde. Estos son copiados como adenina en el RNAm y la polimerasa viral contina aadiendo
residuos de adenina de una manera reiterativa para generar la cola de poli A antes de que el
RNAm se disocie del molde. Posteriormente el ARNm sale del ncleo para su traduccin.
La sntesis de las protenas de la envoltura virales HA, NA y M2 se inicia en el citosol, pero ya
durante la sntesis, las cadenas de polipptidos en crecimiento son transportados al retculo
endoplasmtico, donde las protenas estn glicosiladas y plegadas en trmeros y tetrmeros.
Posteriormente, las protenas se transportan a travs del aparato de Golgi y la red trans-Golgi
a la membrana plasmtica de la clula. A lo largo de esta va, se introducen varias
modificaciones, incluyendo la formacin de enlaces disulfuro y la modificacin de las cadenas
laterales de oligosacridos. Dado que el pH dentro de la red trans-Golgi es ligeramente cido,
sera probable que se indujera un cambio conformacional de la HA en la porcin de fusin, y
que el virus no desarrollado tuviera un mecanismo de proteccin contra esto. Como sucede, la
protena M2, que se expresa abundantemente en las clulas infectadas, de forma transitoria
neutraliza el pH dentro de la red trans-Golgi, de manera que HA puede transitar de forma segura
a la superficie celular. Esto representa una segunda funcin importante de la protena M2,
adems de su papel en la entrada viral y la desenvoltura.
La sntesis y plegamiento de las protenas del ncleo viral se producen enteramente en el
citosol. La NP y los componentes de la polimerasa de ARN interactan con el ARN viral
nuevamente sintetizado para formar RNPs. La protena M1 comienza a interactuar con los
dominios C-terminales de HA y NA en la membrana plasmtica de la clula, formando parches
con una alta densidad de HA y NA, excepto las protenas de la membrana de plasma
celular. Posteriormente, RNPs recin formadas interactan activamente con el revestimiento
M1 en estos parches. Esta interaccin tambin impide el reingreso de RNP en el ncleo.
En contraste, la sntesis de cadenas positivas de RNA antigenoma no usan el cebador y generan
una copia exacta del molde RNA. De este modo, los ARN virales de sentido negativo tambin
sirven como plantillas para la produccin de copias exactas de ARN de sentido positivo
(cRNA), que a su vez dirigen la sntesis de mltiples copias nuevas de ARN virales de sentido
negativo.
Algunos virus de la influenza humana A y de los animales codifican una protena adicional del
ARNm transcrito del segmento genmico 2 que tambin codifica PB1. La protena,
denominada PB1-F2, est codificada en un segundo marco de lectura abierto corto que est
contenido dentro del gen que codifica a PB1, pero est en un marco de lectura abierto diferente.
Las protenas PB1-F2 de diversos virus influenza difieren en tamao entre las cepas, que varan
de 57 a 90 aminocidos de longitud. La funcin de la protena PB1-F2 no se conoce, pero tras
la traslacin se transporta a la mitocondria del husped donde se degrada rpidamente. Debido
a la localizacin mitocondrial ya otras pruebas experimentales se cree que la protena PB1-F2
puede inducir la muerte de clulas infectadas por el proceso de apoptosis.
Es tentador especular que la funcin PB1-F2 es necesaria para la supervivencia del virus en las
aves, pero innecesarias o perjudiciales en los seres humanos. Su importancia en cepas
pandmicas sigue siendo oscuro.
Los segmentos 7 y 8 del virus de la influenza pasan por el proceso de corte y empalme. Este
mecanismo est disponible porque el ARN del virus se transcribe en el ncleo as que usa la
maquinaria de la clula. La transcripcin de cada uno de estos segmentos produce un ARNm
que codifica una protena especfica: M1 y NS1, respectivamente. Se elimina una seccin
interna de una proporcin de los transcritos primarios con las dos molculas restantes ligadas.
En ambos casos, los eventos de empalme eliminan una porcin sustancial del primer marco de
lectura abierto, dejando el codn de iniciacin UG en su lugar. El resultado es que un marco
de lectura abierto alternativo, en un tramo de lectura diferente y no accesible previamente a los
ribosomas, se fusiona con los primeros codones del marco de lectura abierto de M1 o NS1. El
nuevo marco de lectura generado dirige la sntesis de nuevas protenas, llamadas M2 y NS2.
Un RNAm adicional, raro, se genera a partir de la transcripcin primaria del segmento 7
mediante un proceso de empalme alternativo. El empalme elimina el primer codn AUG en el
transcrito primario que se utiliza para sintetizar las protenas M1 y M2. El primer marco de
lectura en el ARNm del segmento 7 empalmado alternativamente contiene slo nueve codones.
La protena putativa producida por la traduccin de este ARNm se llama M3, pero no se ha
detectado en las clulas infectadas y su papel en el ciclo infeccioso no se conoce. Los niveles
de expresin de NS2 y M2 se determinan por la frecuencia del evento de empalme
postranscripcional.

MADURACIN, ENSAMBLE Y LIBERACIN

El ARN genmico junto con las protenas NP se desplazan hacia el citoplasma, las protenas
HA, NA y M2 permanecen todo el tiempo en el citoplasma. En la maduracin del virus, la
protena M2 podra funcionar como seal inicial de ensamblaje al dirigir la migracin de los
componentes virales hacia la membrana, proceso que ocurre entre 4 5 h de la infeccin. La
incorporacin de la protena M2 produce un aumento del grosor de la membrana. Park y col
proponen una interaccin entre las protenas de superficie HA, NA y M2 (Figura 7). La protena
M2 tiene regiones que le permiten incorporarse a la membrana en regin extracelular.
La concentracin de M2 est en cantidades inferiores con respecto a HA y NA, pero con
concentracin adecuada para formar el complejo de incorporacin, el aumento de M2 podra
causar una acidificacin alta que afectara este proceso. La regulacin de la incorporacin y
ensamblaje de los componentes virales es desconocida, empero debe de existir un mecanismo
que organice y controle el ensamble perfecto de cada componente, papel donde podra
participar M2. En la liberacin del virus, la NA es la encargada de eliminar residuos de cido
silico y permitir la salida libre de los viriones sin que se agreguen. Estudios in vitro han
demostrado, que el cambio de un simple aminocido en el sitio activo de la enzima puede
alterar su funcin.

INMUNOPATOLOGA
Respuesta Inmune mediada por anticuerpos (neutralizacin viral). Los anticuerpos (Ac) anti-
HA tienen la funcin de neutralizar al virus impidiendo la unin de la HA al cido silico.
Adems, estos Ac neutralizantes dejan marcado al virus para el proceso de opsonizacin. Los
anticuerpos anti-NA, reducen la eficiencia de liberacin del virus de las clulas infectadas, ya
que el papel de la NA es la liberacin de las partculas virales del cido silico.
Respuesta inmune celular: La inmunidad celular est mediada por los linfocitos T, los cuales
han sido clasificados en dos grupos de acuerdo a sus receptores de superficie: CD8+ o linfocitos
citotxicos, y CD4+ o cooperadores, stos se diferencian a su vez en Th1 y Th2, de acuerdo a
las citocinas que liberan al medio.
Ante el virus de la influenza se liberan citocinas inflamatorias, es decir, Th1. Las clulas T
antgeno especficas activadas producen varias molculas efectoras para la eliminacin de la
infeccin y a su vez favorecen la inflamacin y el dao tisular. Los linfocitos T efectores CD4+
y CTL (linfocitos T citotxicos) expresan marcadores especficos de las clulas T
convencionalmente conocidas como tipo 1 (Th1), y producen simultneamente IL-10 y
citoquinas proinflamatorias propias de este patrn celular en sangre perifrica y en los
pulmones durante la infeccin aguda (IL-2; IL-12 y FNT: factor de necrosis tumoral).
La inmunidad adaptativa celular es ms compleja que la humoral, pues para que el virus sea
reconocido por los linfocitos T es necesario que sea digerido por las clulas presentadoras de
antgenos (macrfagos, clulas dendrticas); el virus es desintegrado en el interior de estas
clulas hasta formar ciertos pptidos que se unen a las molculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) las cuales los llevarn a la superficie celular donde sern
reconocidos por el linfocito T especfico para esos pptidos. Este mecanismo (exclusivo de los
linfocitos T) se conoce como presentacin antignica y se lleva a cabo de la siguiente manera:
las clulas dendrticas presentes en las vas areas adquieren los antgenos virales mediante
fagocitosis, maduran y migran del pulmn hacia los ganglios linfticos, donde activarn a los
linfocitos T vrgenes especficos contra estos antgenos. Para poder activar a los linfocitos, la
clula dendrtica digiere mediante enzimas al virus, convirtindolo en pptidos pequeos, los
cuales, en el interior de estas clulas, se unirn a las molculas del complejo principal de
histocompatibilidad y sern presentados como molculas de superficie a los linfocitos T que
las reconocern a travs de su receptor. Posterior a la presentacin del antgeno, los linfocitos
T, despus de ser estimulados, se activan, proliferan y migran de los ganglios linfticos a los
pulmones para poder destruir a las clulas infectadas.
Como parte de la diferenciacin celular se forman clulas de memoria. La inmunopatologa o
mecanismo de hipersensibilidad se refiere a la enfermedad o sntomas causados por el sistema
inmune cuando realiza su trabajo de proteccin contra el virus de la influenza. Es la respuesta
inmune exagerada que causa dao por la liberacin de citocinas, cambios a nivel endocrino y
sanguneo locales, as como la limpieza que deben llevar a cabo las clulas del sistema inmune
del sitio de inflamacin.
La protena NS1 viral acta como antagonista de la respuesta del IFN alfa/beta, ya que funciona
como un secuestrador del RNA viral para evitar que sea detectado por las clulas hospederas.
El virus usa la protena NS1 para su replicacin durante 48 horas despus de la infeccin y
antes de su deteccin por el Sistema Inmune.
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