Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-074-B-10

17-074-B-10

Aspects cliniques, physiopathologiques

et thrapeutiques de la sclrose en plaques
B Brochet

Rsum. La sclrose en plaques est caractrise par lexistence de lsions multiples dmylinisantes et
axonales dissmines dans le systme nerveux central. Sa clinique est caractrise par lexistence de pousses
pouvant laisser des squelles dfinitives et par une phase de progression continue qui peut survenir ds le
dbut de la maladie ou faire suite une priode de pousses. Limagerie par rsonance magntique nuclaire
et ltude du liquide cphalorachidien aident au diagnostic. Les donnes pathologiques rcentes ont montr
limportance des lsions axonales ds le dbut de la maladie, lexistence de phnomnes de remylinisation
dans certains cas et le caractre trs diffus du processus lsionnel. Les donnes gntiques et immunologiques
plaident pour lexistence dun mcanisme auto-immun, mais le rle de facteurs environnementaux,
possiblement infectieux, reste possible. La mise en vidence de lefficacit partielle des traitements par
interfron bta a profondment modifi la prise en charge de cette maladie. Les immunosuppresseurs gardent
une place importante dans de nombreuses formes.
2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : sclrose en plaques, myline, immunologie, immunomodulateurs, immunosuppresseurs.

Introduction SYMPTMES ET SIGNES CLINIQUES

Les descriptions anatomiques de Cruveilhier (1835-1842) et Carswell
(1838) et cliniques de Charcot et Vulpian (1868) ont t affines par
de nombreux auteurs au cours de plus dun sicle de travaux
consacrs la sclrose en plaques (SEP). Limportance accorde
rcemment lexistence dune atteinte axonale prcoce et la mise en
vidence dune htrognit lsionnelle ont fait porter un clairage
nouveau sur la physiopathologie de la maladie. Le rle de
linflammation qui a t soulign partir de ltude de lencphalite
allergique exprimentale (EAE), modle introduit par Rivers et
Schwenker en 1934, et de la mise en vidence par Kabat en 1942
dune scrtion intrathcale dimmunoglobulines (Ig) a t
reconsidr la lumire de travaux rcents montrant lambivalence
de son effet. Lapplication de limagerie par rsonance magntique
(IRM) nuclaire, aprs avoir rvolutionn le diagnostic de la SEP, a
permis de mieux en apprhender la physiopathologie et dvaluer
in vivo linfluence des thrapeutiques. Lapparition de
thrapeutiques nouvelles a marqu la dernire dcennie mais leur
impact sur le devenir long terme des patients reste inconnu.
Clinique. Diagnostic
La clinique de la SEP est caractrise par la varit topographique
des signes et symptmes rencontrs, lie la dissmination des
lsions dans lespace, et le profil volutif rcurrent et, terme tout
au moins, cumulatif. Ces caractristiques sont la base des critres
diagnostiques de la maladie. Cest ainsi que les patients atteints de
SEP peuvent prsenter une trs grande varit de symptmes ou
signes selon les rgions atteintes.
Bruno Brochet : Professeur des Universits, praticien hospitalier, fdration des neurosciences cliniques,
hpital Pellegrin, CHU de Bordeaux et laboratoire de neurobiologie des affections de la myline (EA 2966),
universit Victor Segalen, place Amlie Raba-Lon, 33076 Bordeaux, France.
Signes inauguraux
Frquence des signes inauguraux [14, 69, 95]
Les proportions de patients prsentant tel ou tel signe ou symptme
au dbut de la maladie sont connues partir de sries cliniques
hospitalires, rtrospectives, sujettes diffrents biais, dtudes de
population et plus rcemment de ltude ETOMS, essai
thrapeutique qui a concern des formes inaugurales. Les rsultats
des tudes anciennes et rcentes ne concordent pas toujours,
lattention se portant sur des signes ngligs auparavant comme les
troubles sphinctriens, les formes bnignes tant mieux
diagnostiques et le recrutement des centres spcialiss slargissant.
Enfin, les signes inauguraux sont diffrents selon les rgions du
monde. Le tableau I regroupe les pourcentages rapports par
McAlpine (1972), qui a revu toutes les sries antrieures 1972, par
Weinshenker et al (1989) qui a ralis une tude de population en
Ontario et par Comi et al (2000) dans le cadre dETOMS.
La plupart des sries classent aux trois premiers rangs les troubles
moteurs, visuels et sensitifs avec une plus grande frquence pour
ces derniers dans les sries rcentes. Dans 30 53 % des cas, le dbut
est polysymptomatique, associant le plus souvent un tableau de type
mylite et une atteinte du tronc crbral. En Asie, les nvrites
optiques constituent le mode dentre le plus habituel.
Tableaux initiaux vocateurs [14]
La premire pousse de SEP ralise habituellement un des tableaux
suivants dbutant chez un patient, un peu plus souvent une femme,
entre 15 et 40 ans, en moyenne vers 30 ans.
Nvrite optique rtrobulbaire (NORB) [74]
Elle dbute le plus souvent par une douleur lors des mouvements
oculaires, en particulier vers le haut, et lapparition en quelques
heures dune baisse dacuit visuelle, parfois jusqu une amaurose

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Brochet B. Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits
rservs), Neurologie, 17-074-B-10, 2001, 26 p.
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Tableau I. Signes inauguraux de la sclrose en plaques.
tude Nvrite optique Dficit moteur
McAlpine 22 % 40 %
Weinshenker 17,2 % 20,1 %(1)
Comi 31,7 % 34,1 %
(1) Dficit moteur aigu ou insidieux.
totale. Une diminution plus progressive de la vision est possible
mais, au-del de 2 semaines, il faut rechercher dautres diagnostics.
Au champ visuel, un scotome central ou paracentral est retrouv et
des defects controlatraux sont prsents dans les deux tiers des cas.
Le fond dil peut objectiver un flou du bord nasal et une
hyperhmie de la papille (33 % des cas), mais il est souvent normal
au dbut. La vision des couleurs est classiquement altre, avec une
dyschromatopsie daxe vert-rouge souvent prcoce. Latteinte peut
tre bilatrale mais, dans ces cas, latteinte du deuxime il dbute
habituellement 2 3 semaines aprs celle du premier. La
rcupration peut tre complte ou laisser des squelles. Elle semble
maximale en 2 mois en moyenne et, aprs 6 mois, aucune
rcupration supplmentaire nest attendre. Aprs 6 mois environ,
5 % des patients, traits ou non par corticodes, conservent une
acuit visuelle infrieure 4/10 [10]. LIRM des nerfs optiques peut
aider au diagnostic. Le diagnostic diffrentiel principal est dans ce
cas la NORB idiopathique dvolution monophasique. Dans ces cas,
il ny a pas de rechutes dans dautres rgions du systme nerveux
central (SNC). On observe, mais rarement, des NORB rechutes,
cest--dire plusieurs pisodes de NORB chez un mme patient sans
autre atteinte du SNC.
Mylite aigu
Une paraparsie aigu sinstalle en quelques heures quelques
jours, associe des troubles sensitifs surtout subjectifs ayant un
niveau suprieur mtamrique. En cas de mylite transverse, le
tableau ralise une paraplgie dinstallation rapide. Souvent, les
troubles sensitifs dominent les symptmes et seul lexamen
neurologique peut rvler latteinte pyramidale. Dans ces cas, les
diagnostics diffrentiels principaux sont reprsents par les mylites
isoles, auto-immunes, qui ont t considres comme des formes
localises dencphalomylite aigu dissmine (EAD), les mylites
virales, les rares mylites auto-immunes rechutes et enfin la
maladie de Devic.
Atteinte du tronc crbral
Il sagit le plus souvent dune diplopie par atteinte du nerf abducens
(VI), ou plus rarement du nerf oculomoteur (III) et
exceptionnellement du nerf trochlaire (IV). Les anomalies du regard
volontaire sont frquentes mais lophtalmoplgie internuclaire,
classique un stade volu, est rare au dbut. Plus rarement, il sagit
dun syndrome vestibulaire.
Atteinte hmisphrique (hmiparsie) ou crbelleuse
Plus rarement, il sagit dune atteinte hmisphrique (hmiparsie)
ou crbelleuse.
La SEP peut dbuter dans de rares cas avec une allure
pseudovasculaire. Le tableau sinstalle brusquement par une
hmiparsie ou une hmiplgie. Des cas avec aphasie ont t
observs. LIRM et lvolution sont essentielles pour tablir le
diagnostic. Il existe alors souvent une large plaque. Ce mode de
dbut ne semble pas constitu un facteur de mauvais pronostic.
Parfois, le tableau est limit des symptmes isols : paresthsies,
troubles sphinctriens. Une pousse inaugurale purement sensitive,
subjective, ne doit pas faire porter tort le diagnostic de troubles
psychogniques.
Ces manifestations peuvent tre combines. Aucune nest spcifique
et rien ne les distingue formellement sur le plan clinique des
pisodes dmylinisants isols idiopathiques correspondants.
2
Neurologie
Troubles
Troubles sensitifs Tronc crbral Ataxie
sphinctriens
21 % 17 % - 5%
45,4 % 12,9 % 13,2 % -
48,3 % 22,6 % - -
Signes moteurs dficitaires et atteinte pyramidale [69]
Latteinte pyramidale est trs frquente au cours de la SEP. un
moment ou un autre de lvolution, plus de 80 % des patients
prsentent une atteinte pyramidale et latteinte est constante dans
les formes volues progressives ou rmittentes avec squelles.
Plusieurs tableaux sont retrouvs frquemment. Lors des phases
progressives de la maladie, primaires et secondaires, la constitution
insidieuse dun dficit parapartique est trs frquente. Cest le
mode de dbut le plus habituel des formes progressives primaires.
Il peut tre prcd dune vritable claudication intermittente
mdullaire : le patient ressentant une faiblesse des membres
infrieurs aprs quelques minutes de marche. Pendant longtemps,
le dficit peut prdominer un membre infrieur, mais des signes
pyramidaux sont retrouvs de faon bilatrale. Lvolution se fait
vers une paraplgie spasmodique ou vers une ttraparsie. Plus
rarement, latteinte monopartique infrieure progressive se
complte par un dficit du membre suprieur homolatral, ralisant
une hmiplgie progressive.
Au cours des formes rmittentes, les tableaux pyramidaux peuvent
tre plus varis. La constitution dune paraparsie aigu peut
constituer la pousse inaugurale de la maladie (cf supra). Lors des
pousses ultrieures, les dficits intressent des combinaisons
varies des quatre membres. Un mme patient va souvent prsenter
le mme type de dficit loccasion de pousses rptes, associ ou
non dautres signes. Une claudication mdullaire peut persister
aprs rgression de la pousse. La rptition des pousses peut
laisser un dficit pyramidal permanent senrichissant chaque
pisode qui, sil sassocie aux signes crbelleux, ralise latteinte
crebellospasmodique dcrite par Charcot. Des troubles respiratoires
lis au dficit moteur peuvent aboutir au dcs du patient. Les
signes pyramidaux sans dficit sont trs frquents au dbut et le
signe le plus prcoce peut tre labolition des rflexes cutans
abdominaux.
La spasticit peut tre associe au dficit des degrs variables. Elle
peut dominer la gne fonctionnelle, que ce soit au stade de dficit
monopartique discret avec une marche fauchante, quau stade
parapartique, avec des contractures frquentes et douloureuses.
Latteinte pyramidale est responsable de lhyperrflexie qui est le
plus souvent prsente, mais une arflexie tendineuse a t note
dans certains cas de SEP. Elle pourrait tre due latteinte des
cordons postrieurs. Une amyotrophie progressive des mains est
galement parfois observe dans certaines formes progressives
volues. Une atteinte de la corne antrieure ou lassociation une
atteinte priphrique peut tre en cause.
Atteinte crbelleuse et autres atteintes motrices [69, 90]
Moins frquents que les troubles pyramidaux lors de la pousse
inaugurale, les troubles lis une atteinte crbelleuse leur sont trs
frquemment associs un stade volu de la maladie, ralisant la
marche crbellospasmodique, dite en canard . Lanalyse de leur
frquence est rendue difficile, car de nombreuses sries ne les
distinguent pas de lensemble des troubles moteurs ou des troubles
vestibulaires. Il est du reste difficile dapprcier ltendue de
latteinte crbelleuse chez les patients trs dficitaires. Latteinte
crbelleuse prdomine parfois sur latteinte pyramidale. Latteinte
statique peut tre responsable dune ataxie la marche. Une ataxie
du tronc peut tre note de faon isole. Latteinte cintique
prdomine aux membres suprieurs ou y est plus facilement
observe. Elle peut se caractriser par une dysmtrie, une
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
adiadococinsie et une asynergie. Elle est frquemment associe au
tremblement crbelleux. Le tremblement est en effet un signe
majeur des atteintes crbelleuses volues de la SEP. Ces patients,
le plus souvent avec une forme progressive secondaire ou rmittente
avec squelles, prsentent une ataxie svre, avec parfois un
tremblement axial en position debout, et une atteinte cintique
domine par le tremblement dintention, ralisant dans les cas les
plus svres des dyskinsies volitionnelles dattitude, rendant tout
geste balistique impossible. Labsence de tremblement de repos
associ est bien connue depuis Charcot mais des cas associant
tremblement de repos et dattitude sont parfois observs. Ce tableau
est gnralement complt par une dysarthrie crbelleuse,
caractrise par une voix scande, explosive, qui laisse parfois croire
tort que le patient est euphorique. Le nystagmus est dcrit dans
les atteintes du tronc crbral (cf infra).
Des tableaux parkinsoniens ont t rapports mais semblent le fait
dune association fortuite. La survenue de crises toniques
hmicorporelles, dcrite par Matthews, est trs vocatrice de SEP,
constituant le mouvement anormal le plus frquent, bien que rare
dans labsolu. La physiopathologie et le sige de la lsion restent
lobjet de dbat. Bien que des cas de dystonie non paroxystiques
associs des lsions dmylinisantes des noyaux gris aient t
rapports, le lien avec la SEP nest en revanche pas absolument
certain. Des cas dhmiballisme associ une plaque du noyau sous-
thalamique ont t rapports.
Atteintes du tronc crbral et nystagmus
Au cours de lvolution de la maladie, plus de 75 % des patients
prsentent des troubles par atteinte du tronc crbral.
Troubles oculomoteurs [9, 69]
La diplopie est frquente au cours de la SEP : de 5 43 % des cas
dans les sries anciennes. La diplopie est souvent associe une
pousse. Elle peut persister aprs celle-ci. Elle peut tre
paroxystique, durant quelques secondes, et se rpter
irrgulirement. Cette diplopie paroxystique, ou claudicante, peut
tre le premier symptme. Les autres symptmes oculomoteurs sont
un flou visuel qui disparat la fermeture dun il, loscillopsie et
bien plus rarement le flutter oculaire ou lopsoclonus. Ces
symptmes sont parfois paroxystiques. Ces symptmes peuvent tre
lis une paralysie isole dun nerf crnien, une paralysie de regard
ou une anomalie des poursuites. Une atteinte isole dun nerf
crnien, au niveau de la portion fasciculaire du nerf ou de son
noyau, est rapporte dans 10 20 % de certaines sries, mais elle
serait en fait plus rare, un examen minutieux permettant de rvler
des signes associs, comme un nystagmus. La SEP reprsenterait
2,7 % des causes datteinte isole dun nerf oculomoteur et il faut la
rechercher en particulier chez un sujet jeune. Le nerf oculomoteur le
plus frquemment ls est le VI, puis le III. Latteinte isole du IV
semble exceptionnelle.
Les anomalies du regard volontaire sont frquentes. Elles incluent
les anomalies du regard conjugu, soit des saccades volontaires, soit
de la poursuite, qui sont souvent infracliniques, dtectes llectro-
oculographie (EOG). Les lsions de la bandelette longitudinale
mdiane (BLM) sont responsables de lophtalmoplgie internuclaire
antrieure (OIA), appele par Larmande paralysie supranuclaire du
droit interne. LOIA nest pas responsable de diplopie dans le regard
de face ; celle-ci apparat dans le regard latral et est lie une
paralysie incomplte de ladduction, homolatrale la lsion,
associe un nystagmus ataxique. LOIA peut cliniquement ne se
traduire que par quelques secousses nystagmiques ataxiques et tre
rvle par lEOG qui rvle latteinte des saccades. Elle est souvent
bilatrale quand la maladie volue. La SEP est la principale cause
dOIA, mais des accidents vasculaires crbraux, des gliomes et les
antipileptiques peuvent provoquer une OIA. Des troubles du
regard vertical, plus rares, sont aussi attribus latteinte de la BLM.
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Dautres atteintes sont plus rarement rencontres au cours de la
SEP :
paralysie du regard horizontal, par atteinte de la formation
rticule pontine paramdiane (FRPP) homolatrale, du noyau
du VI ou des deux ;
paralysie du regard horizontal associe une OIA ralisant le
syndrome un et demi de Miller Fisher par atteinte de la FRPP,
du noyau du VI et de la BLM ;
skew deviation.
Les anomalies de la poursuite, que lon peut tudier par le rflexe
optocintique, seraient prsentes dans prs de 50 % des cas.
La motricit pupillaire intrinsque est rarement touche, mais le
phnomne de Marcus Gunn est frquemment associ aux NORB.
Nystagmus [9, 62, 69]
Il est trs frquent au cours de la SEP, mais sa signification est
variable et parfois mal comprise. Le nystagmus pendulaire est
particulirement vocateur de SEP. Il peut tre uni- ou bilatral, et
alors conjugu ou non. Il peut survenir sur tous les plans. Il est
frquemment associ lOIA, ce qui a fait douter de son origine
dentato-rubro-olivaire et suggr une origine proche des noyaux
oculomoteurs. Barton et Cox, en revanche, ont soulign que, si lOIA
est associe dans 65 % des cas, les troubles crbelleux et une nvrite
optique sont prsents dans 100 % des cas de nystagmus pendulaire.
Une tude IRM [62] a montre une association avec des lsions du
tractus tegmental central, du noyau rouge et des noyaux olivaires
infrieurs et a fait suggr un mcanisme de dsaffrentation
olivaire.
Les nystagmus verticaux sont possibles, mais plus frquents dans
dautres affections. On rencontre enfin des nystagmus horizontaux
priodiques alternants et des nystagmus positionnels de type
central. Ces derniers sont associs une atteinte vestibulaire,
rarement rvlatrice de la SEP.
Atteinte vestibulaire
Les vertiges vrais sont exceptionnellement rvlateurs. En revanche,
des signes dinstabilit dorigine vestibulaire sont plus frquents. La
surdit est exceptionnelle, mme si quelques cas associant surdit et
acouphnes ont t rapports. Dans ces cas, latteinte semble distale
sur le nerf vestibulocochlaire (VIII).
Autres fonctions des paires crniennes [69, 71]
La nvralgie du trijumeau (V) peut survenir au cours dune SEP et
parfois tre rvlatrice : de 2 3 % des cas de nvralgies du V sont
lis une SEP et prs de 2 % des SEP ont une nvralgie du V. Le
risque est trs suprieur celui de la population gnrale. Elle est
alors souvent indiscernable dune nvralgie essentielle, tout au
moins au dbut, sauf par son ge de survenue, plus jeune, et son
caractre bilatral dans 14 % des cas. LIRM permet de faire la
diffrence si elle montre le conflit vasculonerveux associ la
nvralgie essentielle. La rponse la thrapeutique est proche de
celle des formes idiopathiques. Latteinte faciale de type
priphrique nest pas rare, inaugurale dans 4,8 % des cas, et
survenant dans 10 % des cas au cours de lvolution.
La dysarthrie de la SEP peut tre dorigine diverse : crbelleuse,
paralytique, mixte, spastique. Latteinte de la dglutition est rare.
Les troubles olfactifs sont rarement lobjet de plaintes, mais ils
seraient frquents et associs des lsions frontales infrieures et
temporales.
Troubles sensitifs [16, 69]
Ils sont trs varis et frquents ds le dbut de la maladie. Les
patients dcrivent des paresthsies, des dysesthsies, des sensations
dengourdissement, de marche sur du coton, sur des pines, sur des
braises, des impressions de peau cartonne, deau qui coule sur la
peau... La topographie peut tre distale, aux pieds, aux mains ou de
rpartition mdullaire avec un niveau suprieur variable, souvent
thoracique. Les signes sensitifs objectifs peuvent frquemment
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17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
manquer. Les dficits sensitifs observs au cours de lvolution de la
SEP prdominent aux membres infrieurs et affectent le plus
souvent la pallesthsie, la graphesthsie, puis la discrimination
picritique.
Le signe de Lhermitte est un symptme frquent de paresthsies
type de dcharge lectrique ou de piqres, dclenches par la flexion
du cou. Il sobserve en cas de lsion cervicale haute de toute origine,
mais la SEP en est la cause la plus frquente. Il surviendrait dans
40 % des cas un moment ou un autre de lvolution.
Les douleurs sont trs frquentes au cours de la SEP. La prvalence
est variable selon les mthodologies utilises, allant de 29 55 %.
Ces douleurs sont reprsentes pour moiti par des douleurs de type
neuropathique. Les contractures et les douleurs lombaires sont
galement frquentes.
Troubles visuels [12, 69, 74]
La NORB domine ce chapitre. On a vu sa grande frquence au dbut
de la maladie, mais elle peut survenir galement au cours de
lvolution, parfois de faon rpte. Latteinte infraclinique du nerf
optique est frquente, rvle par les potentiels voqus visuels
(PEV). Une nvrite optique de type antrieur, avec dme papillaire,
est observe dans 10 % des cas.
Luvite, bien que plus rare (1 % des cas), est reconnatre. La
majorit des cas est reprsente par des panuvites ou des pars
planitis. Des tableaux asymptomatiques sont parfois rapports,
caractriss par un infiltrat cellulaire du vitr et une atteinte
priveineuse rtinienne dcrite par Rucker en 1944. Ces observations
sont distinguer des cas prsentant un dficit visuel et rapports
une priphlbite rtinienne svre, avec occlusion veineuse et
hmorragies du vitr, parfois confondus avec la maladie dEales. Ces
tableaux sont associs une atteinte mdullaire. La SEP en est une
cause rare, mais la tuberculose, la sarcodose et les vascularites sont
plus souvent impliques.
Lassociation nvrite optique et atteinte mdullaire dfinit la
neuromylite optique de Devic, dont la place par rapport la SEP
est discute (cf infra).
Troubles sphinctriens et gnitaux [1, 47, 57, 61, 69]
Longtemps sous-estims, les troubles vsicosphinctriens sont
actuellement reconnus comme lune des causes les plus importantes
de handicap dans la SEP. Les troubles les plus frquents sont la
miction imprieuse (85 %) responsable dune incontinence dans
deux tiers des cas, la pollakiurie (82 %), lincontinence urinaire
(63 %), la dysurie (49 %), linterruption du dbit (43 %), une
sensation de miction incomplte (34 %) et lnursie (14 %) qui
surviennent des degrs divers chez environ 75 % des patients.
Outre la gne fonctionnelle, ces troubles exposent au risque
dinfections urinaires rptes, favorises parfois par les traitements
immunosuppresseurs, et de retentissement sur le haut appareil.
Amarenco et al [1] rapportent 37 % de complications bnignes
(infections, diverticules) et 19 % de complications graves
(hydronphrose, pylonphrites). Dans des populations moins
slectionnes, lincidence des complications du haut appareil semble
en fait assez faible. Ces troubles sont lis une hyperrflexie du
dtrusor, par perte des contrles inhibiteurs spinaux sur les voies
sacres parasympathiques, et/ou une vidange incomplte de la
vessie, par contraction insuffisante du dtrusor et/ou dyssynergie
vsicosphinctrienne. La contraction insuffisante du dtrusor est la
consquence directe de latteinte spinale. La synergie
vsicosphinctrienne dpend de centres rgulateurs protubrantiels
et linterruption des voies entre ce centre et la moelle sacre peut
provoquer une dyssynergie. Lhyperrflexie sphinctrienne peut tre
lie latteinte pyramidale. Les explorations urodynamiques
permettent de mettre en vidence lhyperrflexie du dtrusor et/ou
la dyssynergie vsicosphinctrienne. La mesure du rsidu
postmictionnel est un moyen simple dapprcier la vidange vsicale.
Les plaintes urinaires sont significativement associes la dure de
la maladie et au handicap, de mme que lexistence dune hyper-
activit du dtrusor ou dune dyssynergie vsicosphinctrienne,
alors que lhypoactivit du dtrusor ne lest pas.
4
Neurologie
Les troubles de lvacuation rectale et la constipation sont
frquemment associs aux troubles urinaires dans le cadre des
formes spinales. Lincontinence fcale a t rapporte dans 29 %
dune srie non slectionne et la constipation dans 51 %.
Les troubles sexuels sont galement trs frquents, jusqu 82 % chez
lhomme et 52 % chez la femme dans la mme tude. Les troubles
de lrection sont associs aux troubles urinaires et une atteinte
pyramidale des membres infrieurs. Ces troubles sont lis latteinte
spinale, mais la part des phnomnes psychiques peut tre
importante. Chez la femme, les plaintes les plus frquentes sont
reprsentes par la perte de la libido, une diminution de la
lubrification vaginale, une insensibilit locale et labsence dorgasme.
Troubles psychiatriques et neuropsychologiques
[2, 19, 25, 69, 72, 77, 82]
Troubles thymiques et psychiatriques
La dpression est trs frquente au cours de la SEP, de 25 55 % des
cas selon les sries. Deux conceptions se sont heurtes. Surridge,
dans un travail fameux, a soutenu que la dpression nest pas plus
frquente dans la SEP que dans dautres affections invalidantes, la
dystrophie musculaire dans son tude, et donc essentiellement
ractionnelle. Dautres considrent que les patients atteints de SEP
sont plus souvent dprims quils ne devraient ltre, compte tenu
de leur handicap. Plusieurs arguments vont dans ce sens :
lapparition des troubles dpressifs avant les troubles neurologiques,
lexistence dune relation de la dpression avec lactivit de la
maladie mais pas avec le niveau de handicap et une corrlation entre
les troubles affectifs et la surface des images temporales anormales
sur les IRM pondres en T2. Une tude en SPECT a montr une
association avec une asymtrie de perfusion du cortex limbique
suggrant une dysconnexion entre les aires sous-corticales et
corticales impliques dans les fonctions limbiques. Une tiologie
multifactorielle de la dpression associe la SEP est cependant
possible.
La dpression est souvent modre svre, caractrise plus par
lirritabilit et linquitude que lautodprciation et la perte
dintrt. Les taux de suicides sont suprieurs ceux de la
population gnrale. Les troubles affectifs bipolaires sont plus
frquents dans la SEP, mais un lien gntique na pas t fermement
tabli. Ces troubles peuvent prcder le dbut de la SEP. Les
dpressions sont plus frquentes dans les familles de SEP.
Leuphorie dcrite classiquement dans la SEP est caractrise par un
tat permanent doptimisme et de satisfaction malgr un tat
dinvalidit dont le patient est conscient. Son incidence a t estime
entre 0 et 65 % des cas selon les sries. Elle est plus frquente dans
les stades volus de la maladie. Il a t suspect un lien entre le
degr datteinte crbrale (lsions frontales, limbiques et des
ganglions de la base) et leuphorie. Parmi les autres troubles,
signalons le rire ou le pleurer pathologique.
Troubles cognitifs
De nombreuses tudes ont montr que les troubles cognitifs sont
frquents, atteignant suivant les tudes de 40 70 % des cas. Ces
troubles intressent la mmoire, le raisonnement, le maniement des
concepts, labstraction, lattention, la vitesse de traitement de
linformation, les fonctions visuospatiales et le transfert
interhmisphrique. Les troubles mnsiques touchent
principalement la mmoire antrograde. Cette atteinte serait
htrogne, portant sur des troubles plus ou moins marqus du
rappel de linformation (retrieval) ou de son acquisition. On note
une grande variabilit interindividuelle concernant le type et la
svrit de latteinte cognitive. Selon les tudes, 10 % environ des
patients prsenteraient un vritable tableau de dmence affectant
plusieurs domaines cognitifs alors que la majorit ne prsente que
des dficits cognitifs partiels prdominant sur tel ou tel domaine.
Il nexiste quune faible corrlation des troubles avec le degr de
handicap moteur. Des cas de SEP dexpression purement cognitive,
sans atteinte neurologique, ont t rapports et, linverse, des
patients trs handicaps ont un bilan cognitif normal.
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Les troubles cognitifs seraient plus frquents dans les phases
avances de la maladie. Cependant, certaines tudes ont prouv
quils pouvaient survenir des stades trs prcoces. Amato et al [2]
ont valu 50 patients, en moyenne 1 an et demi aprs le dbut de
leur SEP, quils ont compars des sujets sains laide dune batterie
de tests neuropsychologiques. Malgr le stade dbutant de la
maladie, les patients prsentaient des dficits de la mmoire verbale
et du raisonnement abstrait. Ces auteurs ont test nouveau ces
sujets, 4 ans plus tard, montrant une volution des troubles cognitifs
qui tait cependant indpendante de lvolution des troubles
moteurs. Ceci suggre que les troubles cognitifs et les troubles
dficitaires moteurs survenant au dbut de la maladie lors des
pousses nont pas le mme substratum physiopathologique.
Lhypothse que les troubles cognitifs puisse partager les mmes
mcanismes que les troubles dficitaires progressifs tardifs a pu tre
formule. En effet, limportance du dficit cognitif serait un facteur
prdictif de handicap physique [2] . Quelques tudes ont t
consacres aux formes progressives de SEP mais sans faire la
distinction entre les diffrentes formes progressives, ce qui en rend
lanalyse difficile. Ltude europenne MAGNIMS [19] a tudi une
population de patients ayant une forme progressive primaire ou
transitionnelle. Une atteinte cognitive significative tait dfinie par
lobtention de scores infrieurs la normale pour trois tests. Prs de
30 % des sujets avaient une dficience cognitive significative. Suivant
les tches cognitives tudies, de 5 43 % des sujets prsentaient
des scores infrieurs aux valeurs normales. Les tests le plus
frquemment anormaux concernaient lattention complexe, la
concentration, lattention soutenue et le raisonnement (domaine
spatial). La mmoire verbale et la fluence verbale taient galement
atteintes, mais dans une moindre mesure.
Une corrlation modre mais significative a t tablie dans
diverses tudes avec certaines variables morphologiques mesures
sur lIRM, la charge lsionnelle, en particulier temporale ou frontale,
latrophie calleuse et le volume crbral. Limplication dune atteinte
crbrale plus diffuse type de perte axonale dans la gense de ces
troubles a t voque. Lutilisation des histogrammes de transfert
de magntisation, qui permet dapprcier latteinte tissulaire au sein
et en dehors des lsions macroscopiques, a permis de montrer que
latteinte cognitive, de diffrentes formes de SEP dpendait la fois
de ces lsions multifocales et de latteinte diffuse de la substance
blanche dapparence normale (SBAN), en particulier frontale [25].
Aphasie. Alexie [5]
Peu de cas daphasie ont t rapports dans la SEP, le plus souvent
de survenue aigu lors de pousses dallure pseudovasculaire, aprs
ou loccasion de crises comitiales partielles. La localisation de
larges lsions sur les voies de connexion entre les centres du langage
peut expliquer ces aphasies.
Troubles paroxystiques. Autres troubles [69]
Nous avons dj voqu plusieurs manifestations pouvant voluer
de faon paroxystique : la nvralgie essentielle du V, la diplopie
paroxystique, le signe de Lhermitte et les crises toniques. Dautres
manifestations peuvent voluer de faon paroxystique : dysarthrie,
ataxie, paresthsies, douleur, en particulier pelvienne,
dmangeaisons, incontinence urinaire, akinsie, sensation de
chaleur Curieusement, certains patients dcrivent galement des
amliorations paroxystiques de leurs troubles moteurs. Ces
manifestations durent quelques dizaines de secondes et sont trs
vocatrices de la SEP. Elles doivent tre distingues de crises
comitiales. La dysarthrie paroxystique est souvent associe une
ataxie et des troubles sensitifs. La pathognie de ces troubles
paroxystiques est inconnue mais il a t voqu limplication de
communications phaptiques entre fibres dmylinises.
La frquence des crises comitiales varie de 1 8 % des cas selon les
sries, alors que la prvalence de lpilepsie dans la population
gnrale est de 0,5 1 %. Cest pourquoi, mme si des associations
fortuites sont possibles, la survenue de crises est considre comme
un symptme de SEP. Cette hypothse a t conforte par la mise en
17-074-B-10
vidence des lsions corticales ou la limite du cortex prenant le
contraste sur les IRM de patients ayant cris quelques jours
auparavant.
Des troubles dysautonomiques, vasomoteurs, sudation et mme
fibrillation auriculaire paroxystiques sont possibles.
Enfin, des cas de coma rgressifs sans autre cause ont t observs.
Effet de la temprature [7]
En 1890, Uhthoff a tudi des patients atteints de SEP prsentant
une amblyopie leffort. Ce phnomne a t attribu par la suite
une lvation de la temprature corporelle. De nombreux patients
(80 % selon certains auteurs) signalent une aggravation de leurs
troubles ou la rapparition de symptmes de pousses antrieures
loccasion de pousses de chaleur. Dautres rapportent une
accentuation de la fatigue. Le mcanisme suppos est celui dun bloc
de conduction favoris par la chaleur. Des tudes de PEV vont dans
ce sens. Pendant longtemps, le test au bain chaud a t propos pour
sensibiliser la recherche de signes cliniques dans la SEP. Une
lvation de la temprature corporelle de 1,1 2,2 C induit
laggravation des signes prsents et lapparition de nouveaux signes
dans 60 % des cas. La dangerosit de ce test qui peut induire des
dficits permanents la fait abandonner. Les effets de la chaleur
peuvent en effet tre dramatiques. Des dcs ont t rapports une
exposition au soleil dans la SEP.
Lexposition au froid peut amliorer certains patients, mais dautres
sont aggravs par le froid.
Fatigue [59]
Longtemps sous-estime et nglige, la fatigue a fait lobjet de
nombreuses tudes rcentes. Elle toucherait prs de 75 95 % des
patients un moment ou un autre. Elle a t dfinie par un panel
dexperts nord-amricains comme une perte subjective dnergie
physique et/ou mentale qui est perue par lindividu ou les
personnes la prenant en charge comme interfrant avec ses activits
habituelles et souhaites . Deux types ont t dfinis : la fatigue
aigu apparue depuis moins de 6 semaines et la fatigue chronique
persistante, qui est prsente plus de 50 % du temps depuis plus de
6 semaines. Les rsultats des diverses tudes sont contradictoires
quand lindpendance de ce symptme par rapport au handicap,
la forme clinique et la dpression. Ces rsultats contradictoires
sont en grande partie dus des diffrences de dfinition et des
problmes mthodologiques, en particulier des biais de
recrutement. La fatigue lie la SEP, contrairement la fatigue des
sujets normaux, retentit notablement sur les activits quotidiennes.
Sa physiopathologie est mal connue. Des troubles de la conduction
des fibres nerveuses mylinises, une diminution du mtabolisme
oxydatif musculaire, des facteurs psychiques et une libration de
cytokines pro-inflammatoires ont t voqus.
FORMES VOLUTIVES HABITUELLES,
HISTOIRE NATURELLE ET PRONOSTIC
Formes volutives [42, 58, 64, 87, 94, 95]
Lge de dbut habituel de la SEP est entre 20 et 40 ans et il y a
1,7 femmes atteintes pour un homme. Mais il a t dcrit des formes
dbut trs prcoce dans lenfance et, loppos, des formes de
dbut trs tardif.
La classification des formes volutives de SEP sur laquelle repose
les indications des traitements de fond, a fait lobjet dune tentative
de consensus international. Il a t propos de retenir quatre formes :
la forme rmittente (SEP-R), la plus frquente, caractrise par des
pousses et des rmissions avec ou sans squelles ;
la forme progressive secondaire (SEP-SP) caractrise par une
volution progressive du dficit neurologique, aprs une phase
rmittente ; des pousses surajoutes sont possibles ;
la forme progressive primaire (SEP-PP), caractrise par une
volution progressive demble sans pousse associe ni avant ni
pendant cette progression ; des phases de plateau sont admises ;
5
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Tableau II. Formes cliniques de sclrose en plaques.
Phase intiale
Une pousse et IRM volutive
Pousses
Une pousse
Une pousse
Pousses
Pousses
Progression
Progression
Progression
Progression prcde immdiatement Pas de pousses surajoutes
dune pousse
Les formes en caractres gras correspondent la classification de Lublin et Reingold [64].
IRM : imagerie par rsonance maggntique.
la forme progressive rechutes (SEP-PR), caractrise par une
volution progressive demble maille de pousses.
Lindividualisation de cette dernire forme est discute. Ltude
dhistoire naturelle ralise en Ontario a en effet montr que son
individualisation par rapport aux formes PP ntait pas justifie [58].
Dautres formes cliniques, comme les formes transitionnelles, ont du
reste t caractrises en fonction de la squence
pousses/progression mais nont pas t intgres dans ces
dfinitions. Le tableau II runit lensemble des possibilits ainsi que
les appellations proposes dans la littrature. Les patients nayant
eu quune pousse ne peuvent pas tre classs dans une des quatre
formes, alors quune majorit dentre eux prsente une SEP et que la
rptition des IRM permet dtablir le diagnostic en montrant
lapparition de nouvelles lsions. Au terme habituellement utilis
de syndrome clinique isol , on peut prfrer celui de SEP
confirme par lIRM.
Dautres types de classification sont parfois proposs (selon la charge
lsionnelle en IRM, selon le tableau clinique prdominant etc).
Lobjectif de ces classifications volutives est dadapter le traitement
la physiopathologie suppose. Une classification reposant sur la
mise en vidence par lIRM de limportance respective des
mcanismes supposs (dmylinisation inflammatoire multifocales
et axonopathie diffuse) de ces phases progressives et par pousses,
remplacera probablement ces classifications cliniques.
Nous exposons les caractristiques volutives selon le mode de
dbut : rmittent ou progressif. Les formes aigus dvolution
monophasique fatales, dcrites par Marburg, ne rentrent pas dans
cette classification (cf infra).
Formes de dbut rmittent
Entre 85 et 90 % des patients dbutent leur maladie par la phase
rmittente. Lge de dbut moyen est 29 ans. La maladie est
caractrise au dbut par des pousses cliniques et des rmissions.
La pousse est dfinie comme une priode dapparition ou
daggravation de signes ou symptmes neurologiques, durant plus
de 24 48 heures, et spare de la prcdente dau moins 1 mois.
Les symptmes peuvent tre nouveaux, mais il peut sagir de la
rapparition dun symptme dj vcu lors dune pousse
antrieure. Dans ce cas, et en particulier sil sagit de laggravation
de squelles acquises lors dun pisode prcdent, il faut tre
prudent avant de retenir le diagnostic de nouvelle pousse. Les
symptmes neurologiques doivent durer au moins depuis 48 heures.
Il faut en effet les distinguer des manifestations paroxystiques
parfois rencontres dans la maladie et des troubles lis la chaleur
ou une fatigue aprs un effort inhabituel. Bien entendu, les
symptmes doivent tre compatibles avec une atteinte de la
substance blanche. Il faut aussi distinguer une pousse du dbut, de
6
Neurologie
Phase secondaire Nom
- Syndrome clinique isol/SEP confirme laide de lIRM
- SEP rmittente avec ou sans squelles
Progression SEP transitionnelle progressive
Progression + pousses surajoutes SEP secondairement progressive ou SEP transitionnelle progressive
pousses surajoutes ?
Progression SEP secondairement progressive
Progression + pousses surajoutes SEP secondairement progressive avec pousses
Pas de pousse SEP progressive primaire
Une pousse surajoute SEP transitionnelle progressive
Pousses surajoutes SEP progressive rechutes
SEP transitionnelles progressives ou SEP progressives primaires
aprs pousse unique
la phase progressive de la maladie. Enfin, certains symptmes de la
maladie semblent voluer indpendamment de pousses chez des
patients ayant une forme apparemment rmittente : il en est ainsi de
la fatigue, des douleurs neurologiques, des troubles sphinctriens,
des troubles thymiques, des troubles du sommeil et des troubles
cognitifs, mme sils surviennent parfois loccasion dune pousse.
Les crises comitiales surviennent habituellement en dehors des
pousses.
Cette dfinition clinique est cependant arbitraire, les tudes en IRM
ayant montr que des lsions inflammatoires pouvaient apparatre
en dehors des pousses et quune rechute quelques jours aprs une
pousse pouvait correspondre une nouvelle lsion.
Les premires pousses rgressent souvent sans squelles, alors que
les suivantes laissent un dficit permanent mais qui ne saggrave
pas avant la pousse suivante. Certaines pousses trs svres du
dbut de la maladie ne rgressent quasiment pas, laissant le patient
paraplgique ou hmiplgique. La majorit des pousses dure une
quinzaine de jours avant de rgresser sous traitement, alors que la
dure moyenne des pousses svres serait denviron 100 jours sans
traitement. Le dlai entre les pousses est trs variable, mais est
gnralement plus court au dbut de la maladie que par la suite. La
frquence des pousses diminue pendant la grossesse, surtout au
troisime trimestre, mais raugmente dans les 3 mois du post-
partum pour rejoindre le taux qui existait avant la grossesse [28].
Un certain nombre de patients conserve une volution sans
squelles, ou avec des squelles modestes, ce qui a fait parler de
formes bnignes. Diffrentes dfinitions en ont t proposes. La
dfinition la plus utilise est celle dun dficit minime selon lchelle
(expanded) disability scale ([E]DSS), infrieur 3 ou 4 aprs 10 ans
dvolution. La frquence des formes bnignes est estime de 5
40 %, selon la dfinition qui en est donne et la dure des tudes
longitudinales. Une srie nord-irlandaise de 36 sujets ayant une
forme bnigne ainsi dfinie sur un total de 181 patients ayant une
SEP depuis au moins 10 ans (19 %) a fait lobjet dun suivi long
terme [46]. Aprs environ 10 ans de suivi supplmentaire, seuls huit
patients continuaient remplir les critres de bnignit, alors que
13 taient rentrs dans la phase progressive. Cependant, lvolution
moyenne de ce groupe tait moins svre que celle des patients
ayant eu un dbut moins bnin. Lvolution bnigne est corrle
une faible activit de la maladie en IRM, cest--dire un nombre
faible de lsions nouvelles [54].
Formes progressives secondaires [24, 27]
La trs grande majorit des patients ayant une volution initiale
rmittente voluent secondairement sur un mode progressif : 50 %
dans les 10 ans, 70 % dans les 20 ans et jusqu 90 95 % durant
leur vie. Cette phase fait habituellement suite la phase de pousses
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
avec squelles, mais dbute parfois alors que le patient ne gardait
aucune squelle objective des pousses antrieures. Le passage la
phase progressive survient en moyenne aprs 7 ans dvolution
rmittente, vers lge de 39 ans en moyenne. La phase progressive
secondaire peut tre maille de pousses surajoutes, qui tendent
tre plus rares lorsque la maladie volue. Un certain nombre de
symptmes et de signes apparus lors de la phase rmittente, en
dehors des pousses, pourrait constituer les premiers signes de la
phase progressive (troubles sphinctriens, troubles cognitifs).
Formes progressives primaires et progressives rechutes [58, 86, 87]
Environ 10 20 % des patients dbutent leur SEP par une volution
progressive demble. Ils reprsentent 20 % des 1 044 patients de
ltude faite en Ontario [58], dont 15 % de formes progressives
primaires pures et 5 % de formes avec pousses surajoutes
(progressives rechutes). Le tableau est habituellement celui dune
atteinte mdullaire progressive isole auquel se surajoutent
ultrieurement dautres signes. Dans dautres cas, on observe un
tableau crbelleux progressif. Lge de dbut se situe vers 39 ans.
Lvolutivit de la phase progressive est un peu plus lente que celle
des formes progressives secondaires, mme si ces patients atteignent
plus rapidement les niveaux levs de handicap par rapport la
date de dbut de la maladie. Ces patients prsentent moins de
lsions focales en IRM encphalique et ces lsions sont trs peu
rehausses par le gadolinium (Gd). En revanche, il existe une
atrophie importante.
Facteurs pronostiques [27, 94]
Devant un patient dbutant une SEP, peut-on tablir un pronostic ?
Les tudes de suivi ont tabli que la moiti des patients atteignent le
degr 3-4 de la DSS (handicap pour la marche) en 7,5 7,7 ans et le
niveau 6 (aide pour la marche) en 15 ans. Ces donnes gnrales ne
sont cependant pas applicables lchelon individuel, tant donn
la grande variabilit interindividuelle. Certains paramtres sont
retrouvs comme lis au pronostic. Lge de dbut et la forme de
dbut sont des paramtres interdpendants. En effet, les patients
ayant un dbut progressif demble, habituellement plus tardif,
atteignent les stades 6 et 8 de la DSS aprs 8 et 18 ans de dlai
mdian. Par ailleurs, si la maladie a dbut avant 25 ans, il faut
respectivement 12,5 et 35 ans (en mdiane, cest--dire pour la moiti
des cas) pour atteindre respectivement les stades 3 et 7 de DSS, alors
que 1 et 21 ans seulement sont ncessaires si la maladie a dbut
aprs 39 ans. Certaines caractristiques du dbut de la maladie
semblent conditionner, dans une certaine mesure, lvolution initiale,
cest--dire jusqu un DSS de 4. Un dlai plus long sparant les encphaliques tait trs vocatrice du diagnostic (Barkhoff), mme
deux premires pousses et une symptomatologie initiale type de
nvrite optique ou de troubles sensitifs sont associs une volution
plus lente au dbut. Le sexe, les vaccinations et les infections ne
semblent pas influencer le pronostic. Lapport de lIRM dans
ltablissement du pronostic est probablement dterminant. Il a t
clairement tabli une valeur pronostique initiale au nombre de
lsions crbrales. Lestimation de la perte axonale, de son
importance et de son volution par les nouvelles techniques,
permettra probablement daffiner le pronostic.
La dure de survie mdiane a t estime, dans le registre danois,
aprs le diagnostic 22 ans pour les hommes et 28 ans pour les
femmes versus 37 ans et 42 ans chez les sujets normaux [17]. Plus de
la moiti des patients dcdent de leur maladie ou de lune de ses
complications.
SEP de lenfant [35]
Lincidence des SEP avant 16 ans a t estime entre 1,2 et 6 % des
cas. Lge de dbut le plus prcoce dun cas prouv lautopsie a
t de 10 mois. Le dbut est souvent comparable celui des formes
de ladulte mais, dans certains cas, il prend la forme dun tableau
vocateur dEAD ou de maladie de Schilder avec des lsions
extensives ou pseudotumorales. Bien que peu dtudes sur le
pronostic soient disponibles, il semble que lvolution de ces formes
prcoces soit moins rapide que celle des formes de ladulte.
17-074-B-10
VALUATION CLINIQUE
De nombreuses chelles ont t proposes pour valuer les patients
atteints de SEP. Elles font lobjet dun chapitre spcifique de
lEncyclopdie Mdico-Chirurgicale.
EXPLORATIONS COMPLMENTAIRES
Imagerie par rsonance magntique nuclaire
(fig 1) [14, 21]
LIRM est sensible au contenu en eau du parenchyme, ce qui permet
de mettre en vidence les lsions dmateuses, dmylinises ou
gliotiques sous la forme dhypersignaux sur les squences FLAIR
pondres en T2. Certaines lsions, surtout celles qui sont trs
dmylinises, apparaissent en hyposignal sur les squences
pondres en T1. LIRM peut aider au diagnostic en montrant une
dissmination dans le temps et dans lespace de lsions
inflammatoires dmylinisantes du SNC condition de correctement
interprter les informations quelle fournit.
Diagnostic de lsions inflammatoires dmylinisantes
Les hypersignaux ne sont pas spcifiques, et il faut les distinguer
dautres lsions multiples de la substance blanche comme des
lsions de collagnoses, de granulomatoses ou des images
vasculaires, en particulier des patchys , banals aprs 45 ans, et
frquents chez les hypertendus et les migraineux. La frquence des
patchys non spcifiques est denviron 5 % avant 50 ans, 30 %
entre 50 et 60 ans et 54 % aprs 60 ans et ils sont donc surtout
discuts dans les formes PP de dbut plus tardif. Les lsions
priventriculaires, sous-tentorielles, en particulier du cervelet,
mdullaires ou du corps calleux sont plus vocatrices. Les lsions
de petite taille (< 6 mm) sont moins vocatrices. Les lsions de la
substance grise (cortex, noyaux gris) sont possibles mais
habituellement mal visibles. Latteinte de la jonction gris-blanc est
frquente ne respectant pas les fibres en U . Le caractre
inflammatoire peut tre suggr par lexistence dune prise de
contraste aprs injection de Gd qui nest cependant pas spcifique,
puisquelle sobserve galement sur des lsions infectieuses ou
tumorales.
Dissmination dans lespace
LIRM permet facilement de montrer lexistence de lsions multiples,
et il a t montr que lexistence dau moins neuf lsions
si les critres moins spcifiques de Paty (au moins quatre lsions ou
trois lsions dont une priventriculaire) ou de Fazekas (une lsion
de plus de 6 mm et une lsion sous-tentorielle) taient plus
frquemment retrouvs au dbut. LIRM de la moelle peut tre
essentielle pour affirmer cette dissmination spatiale.
Dissmination dans le temps
Lexistence de lsions multiples et prenant le contraste ne suffit pas
pour affirmer un diagnostic de SEP. Devant un pisode clinique
unique, lIRM peut dmontrer quil sagit dune maladie chronique
condition de rpter les examens. Lexistence de lsions dges
diffrents, dont seules quelques-unes prennent le contraste, ne suffit
pas puisque la dure des prises de contraste peut varier dune lsion
lautre. En revanche, lapparition de nouvelles lsions sur deux
examens IRM raliss dans des conditions identiques (mme
champs, mmes squences, mme positionnement) 3 mois
dintervalle permet daffirmer lexistence dune maladie volutive.
La ncessit dun traitement prcoce justifie un diagnostic prcoce.
tude du liquide cphalorachidien [14, 63, 100]
Lapport de lIRM au diagnostic de SEP ne doit pas faire ngliger
ltude du liquide cphalorachidien (LCR) qui apporte deux types
de renseignements essentiels au diagnostic de SEP : laffirmation
dune raction inflammatoire dans le SNC et llimination dun
7
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques Neurologie

*
A *
B *
C

1 Images par rsonance magntique dun patient atteint de sclrose en plaques.

A. Squence FLAIR : lsions en hypersignal.
B. Lsion rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gadolinium.
C. Image en T1 sans injection : lsion en hyposignal.
D. Hypersignal intramdullaire (en cho de spin turbo).
E. Lsion mdullaire rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gadolinium.

*
D *
E

processus infectieux ou malin. Le diagnostic de raction

inflammatoire repose essentiellement sur la mise en vidence dune
distribution oligoclonale des immunoglobulines G (IgG) du LCR et
dune augmentation de lindex IgG, qui est cependant moins
sensible (70 88 % contre 92 95 %). La mise en vidence dune
distribution oligoclonale des IgG (suprieure deux bandes) doit
reposer sur la focalisation isolectrique. Les bandes ne doivent pas
tre prsentes dans le srum ou tre prsentes en nombre infrieur.
La distribution oligoclonale nest cependant pas spcifique puisque
possible dans les atteintes neurologiques du syndrome de
limmunodficience acquise (sida), la neurosyphilis, la
parencphalite sclrosante subaigu (PESS), les mningites, les
neuroborrlioses, les neurobrucelloses, la trypanosomiase etc. Le
contexte clinique et biologique fait la diffrence. La mise en vidence
de chanes lgres libres oligoclonales a la mme signification.
Labsence de distribution oligoclonale peut tre due une mthode
dfaillante. Sinon, il faut approfondir la recherche dun diagnostic 2 Diagramme montrant la synthse intrathcale des IgG (index IgG) : quotient IgG
diffrentiel, les SEP sans distribution oligoclonale tant rares. Quand augment ; quotient albumine normal.
elles sont prouves, elles seraient de bon pronostic. Lindex IgG est
un moyen prcis dapprcier lexistence dune synthse intrathcale rechercher activement un autre diagnostic. Ltude des cellules aprs
dIgG et dune rupture de la barrire hmatoencphalique (BHE). Il cytocentrifugation est ncessaire pour liminer la prsence de
reprsente le rapport entre le quotient IgG LCR/srum et le quotient cellules lymphomateuses. Les cultures et srodiagnostics liminent
albumine LCR/srum (fig 2). Le quotient albumine est dtermin les pathologies infectieuses.
par lexistence dune rupture de la barrire sang-LCR. Il est
dpendant de lge. La plupart des patients atteints de SEP ont des lectrophysiologie
valeurs normales de ce quotient (6,5/1 000 entre 16 et 40 ans et LIRM a supplant les potentiels voqus dans la recherche dune
8/1 000 entre 40 et 60 ans). Des valeurs suprieures voquent dissmination des lsions dans lespace. Ils peuvent tre utiles quand
dautres diagnostics. Le quotient IgG reflte lexistence dune la ralit de latteinte dune voie de conduction nest pas tablie par
synthse intrathcale dIgG. Le quotient IgG est anormal dans 70 la clinique. Les PEV permettent dobjectiver latteinte du nerf
80 % des cas de SEP. Les quotients IgM et IgA sont peu utiliss. optique quand il existe une latence allonge de londe P100. Leur
Le nombre de cellules dans le LCR est augment (> 4/L) dans 50 % tude est utile dans les formes PP, quand lIRM nest pas suffisante
des cas mais dpasse rarement 35. Un chiffre suprieur doit faire pour tablir le diagnostic.

8
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques 17-074-B-10

Tableau III. Explorations complmentaires.

Tests indispensables
Cadre clinique (en plus des tests systmatiques) Tests utiles selon les cas

Mylite IRM moelle Potentiels voqus

PCR virus neurotropes dans le LCR
Enzyme de conversion

NORB Bilan ophtalmologique PEV PCR virus neurotropes dans le LCR

Enzyme de conversion
Angiographie rtinienne
Diagnostic gntique maladie de Leber (si bilatrale)

Atteintes multifocales IRM moelle Anticorps antiphospholipides

Test de Shirmer, biopsie glande salivaire, anticorps anti-Ro/La
Enzyme de conversion (sang, LCR), radiographie thorax, bilan hpatique
Srologies (sang LCR) : borrlioses, brucellose, syphilis, VIH
Angiographie crbrale
chographie pelvienne, anticorps antineuronaux

Paraparsie progressive IRM moelle Acides gras longue chane

Srologie HTLV 1 (carabes)
EMG, dosage vitamine B12

Ataxie progressive IRM moelle

chographie pelvienne, anticorps antineuronaux
Diagnostic gntique

NORB : nvrite optique rtrobulbaire ; PEV : potentiels voqus visuels ; IRM : imagerie par rsonance magntique ; PCR : polymerase chain reaction ; LCR : liquide cphalorachidien ; VIH : virus de limmmunodficience humaine ; EMG :
lectromyogramme ; HTLV : human T-cell lymphoma virus.

Tableau IV. Syndromes dmylinisants inflammatoires centraux.

volution temporelle Dissmination spatiale (IRM ou pathologie)

(clinique ou IRM)
Focale Multifocale

Asymptomatique Lsion unique asymptomatique Lsions multiples asymptomatiques ; SEP latente si lsions dges diffrents lexamen
pathologique

Symptomatique Monosymptomatique Polysymptomatique

Un pisode Syndrome clinique isol (une lsion) Syndrome clinique isol Encphalomylite aigu dissmine
Pas de rechute clinique ni de (lsions multiples) SEP aigu (Marburg)
nouvelle lsion IRM

Un pisode puis nouvelles SEP probable rmittente SEP probable rmittente (1)
lsions IRM

Plusieurs pisodes (sans Mylite ou nvrite optique rechute SEP par pousses
progression) Devic (moelle et nerfs optiques uniquement)

Plusieurs pisodes (au moins SEP progressives secondaires ou rechutes

une pousse et une progression) ou transitionnelles

Progression (pas de pousse) Mylites ou nvrites optiques progressives isoles SEP progressive primaire SEP progressive primaire

IRM : imagerie par rsonance magntique ; EAD : encphalomylite aigu dissmine ; SEP : sclrose en plaques. En italique, situations rares.
(1) Quelques nouvelles lsions peuvent apparatre en IRM dans les mois qui suivent une EAD.

Bilan biologique [14] forme diffuse crbrale ou sclrose mylinoclastique (type Schilder)
et la sclrose concentrique (Bal), dont on rapproche les formes
En plus des examens de routine (numration, vitesse de cavitaires. Le tableau IV situe la SEP au sein de ces affections.
sdimentation), des srologies (virus de limmunodficience
humaine [VIH], Lyme, treponema pallidum haemagglutination assay Critres diagnostiques devant un dbut rmittent
[TPHA], brucellose et human T-cell lymphoma virus 1 [HTLV1] selon
lorigine...) et un bilan immunologique de base sont raliss Les critres diagnostiques les plus utiliss sont ceux de Poser et al [81].
(anticorps antinoyaux, immunolectrophorse). Le tableau III Ils reposent sur la mise en vidence clinique et/ou paraclinique
prsente les autres examens utiles selon le contexte. dune dissmination, dans le temps et dans lespace, de lsions
inflammatoires dmylinisantes du SNC non expliques par dautres
tiologies. Ils sont cependant complexes et souvent mal interprts.
DIAGNOSTIC Une nouvelle version est en cours de rdaction, tenant compte des
progrs apports par lIRM. Les SEP-R, cliniquement certaines, sont
Place nosologique de la SEP au sein des affections caractrises par deux pousses au moins 1 mois dintervalle avec
inflammatoires dmylinisantes centrales une constatation clinique ou paraclinique, cest--dire actuellement
par lIRM, de la dissmination spatiale des lsions.
Les pathologistes ont dcrit diverses maladies dmylinisantes
inflammatoires du SNC. LEAD priveineuse, qui comprend une Diagnostic devant un pisode clinique isol
forme classique (postinfectieuse, postvaccinale ou idiopathique) et
la rare forme hyperaigu hmorragique (de Weston Hurst). On peut Si un patient na prsent quune pousse clinique, que son LCR est
distinguer plusieurs formes particulires de SEP ct de la forme vocateur et que lIRM montre plusieurs lsions, on sait que le
typique (dcrite par Charcot) : la forme aigu (type Marburg), la risque quil sagisse dune SEP est lev mais pas certain (SEP

9
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
probable). Le problme diagnostique majeur se pose avec les
pisodes dmylinisants isols (nvrites optiques idiopathiques,
mylites idiopathiques) et les EAD. Les premiers sont indiscernables
dun premier pisode de SEP sur le plan clinique. Les EAD font
habituellement suite une infection ou une vaccination et
atteignent des sujets jeunes. Cependant, certaines premires
pousses remplissent ces caractristiques. En IRM, les lsions des
EAD sont le plus souvent symtriques, avec souvent une prise de
contraste de la plus grande part des lsions et une volution vers la
rgression aprs corticothrapie.
Le risque quun patient ayant une manifestation dmylinisante
clinique isole soit porteur dune SEP est augment quand le dbut
est polysymptomatique plutt que monosymptomatique, si lpisode
a t svre, si le LCR est anormal (distribution oligoclonale) et
surtout quand lIRM est compatible. Ainsi, en cas de nvrite optique
non traite, le taux de certitude diagnostique de SEP 2 ans est de
36 % en cas dIRM compatible contre 3 % en cas dIRM normale [11].
Face un pisode de NORB ou de mylite, la prsence de lsions
multiples en imagerie permet destimer prs de 85 % le risque quil
sagisse dune SEP et quelle devienne cliniquement certaine terme.
Mais le dlai est trs variable et ce risque reste relatif puisque 15 %
ne dvelopperont jamais de SEP. Plus le nombre de lsions est lev,
plus le risque est lev. Plus de 40 % des patients ayant au moins
neuf lsions encphaliques dans ltude ETOMS avaient eu une
deuxime pousse dans les 2 ans, contre moins de 20 % pour ceux
qui avaient de deux huit lsions.
La constatation de lapparition de nouvelles lsions sur une IRM de
contrle ( 3 ou 6 mois), en suivant un protocole IRM strictement
identique, est probablement un critre essentiel beaucoup plus
spcifique pour confirmer le diagnostic.
Il est donc raisonnable de considrer le diagnostic de SEP comme
certain, si les diagnostics diffrentiels usuels ont t limins, chez
un sujet ayant eu un pisode clinique vocateur, ayant une
distribution oligoclonale dans le LCR, une IRM anormale et dont le
nombre de lsions augmente en quelques mois.
Diagnostic devant un dbut progressif
Des critres diagnostiques spcifiques ont t proposs pour ces
formes [88]. Le diagnostic est certain si les patients prsentent une
progression clinique depuis au moins 1 an, ont un LCR compatible
(distribution oligoclonale) et une IRM compatible (neuf lsions
encphaliques ou deux lsions mdullaires ou une lsion mdullaire
et quatre huit lsions encphaliques). Si lIRM est positive mais
quivoque (une lsion mdullaire ou une quatre lsions
encphaliques), des PEV anormaux peuvent permettre de complter
les critres.
Autres diagnostics diffrentiels [14]
Ltude du LCR, lIRM et les test biologiques permettent dliminer
les affections inflammatoires et infectieuses du SNC
(rhombencphalites et mylites virales, ttraparsie spastique
tropicale HTLV-1, maladie de Lyme, sida, brucellose, listriose,
tuberculose, syphilis, sarcodose, maladie de Behet, lupus,
syndrome de Goujerot-Sjgren, priartrite noueuse), hrditaires ou
dgnratives (atrophie optique de Leber, atrophies olivo-ponto-
crebelleuses), vasculaires (angiome mdullaire, cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infartcs and leukoencephalopathy
[CADASIL]), tumorales (mningiomes mdullaires) ou rachidiennes
(maladie de Chiari, cervicarthrose). La distinction des formes
mdullaires de ladulte jeune de sexe masculin avec
ladrnoleucodystrophie repose sur le dosage des acides gras trs
longues chanes.
FORMES FRONTIRES ET FORMES CLINIQUES
PARTICULIRES
Paraplgies progressives
Certains patients prsentent une atteinte dmylinisante mdullaire
progressive isole sans aucun signe clinique, dimagerie ou
pathologique dautre lsion. Il peut sagir dune forme particulire
de SEP progressive.
10
Neurologie
Formes pseudotumorales, formes larges plaques,
maladie de Marburg, sclrose mylinoclastique
de Schilder, sclrose concentrique de Bal [60]
Certains patients prsentent des tableaux neurologiques de dbut
aigu ou rapidement progressif, avec des lsions crbrales
dissmines dans la substance blanche dallure tumorale. La biopsie
crbrale est parfois ncessaire pour tablir le diagnostic de SEP, si
lIRM na pas permis de montrer de petites lsions ct des larges
zones hyperintenses. Dans certains cas, lvolution a t fatale,
faisant rapprocher ces cas de la SEP aigu de type Marburg. Ce
syndrome est caractris par un tableau de dmylinisation
inflammatoire aigue, monophasique rapidement fatal. Les lsions
sont identiques des lsions rcentes de SEP, mais toutes aigus. Le
syndrome de Marburg se distingue de la leucoencphalite de
Weston-Hurst, forme maligne dEAD, par labsence dhmorragies
et sa survenue en dehors dun contexte postinfectieux.
Ces formes larges plaques se rapprochent galement de deux
formes particulires de dmylinisation dissmine : la sclrose
mylinoclastique de Schilder et la sclrose concentrique de Bal. Le
terme de maladie de Schilder peut tre source de confusion. Cet
auteur a dcrit en 1912, 1913 et 1924 trois cas dencphalite
priaxiale diffuse dont seul le cas de 1912 a servi de description
princeps au syndrome de sclrose diffuse mylinoclastique. Il sagit
dune atteinte dmylinisante diffuse de la substance blanche
encphalique, bilatrale et grossirement symtrique. Lhistologie
peut montrer des aspects cavitaires. La question de son assimilation
la SEP se pose. Une volution rmittente identique celle dune
SEP a pu tre observe, aprs rgression dun tableau initial de type
mylinoclastique.
La sclrose concentrique de Bal est de plus en plus considre
comme une forme histologique particulire de SEP. Elle est
caractrise par lexistence de bandes concentriques alternes
daxones dmyliniss et myliniss. Lvolution des premiers cas
dcrits, slectionns sur des donnes autopsiques, tait rapidement
fatale. Mais il a t dcrit depuis des cas voluant comme une SEP
de faon rmittente.
Neuromylite optique de Devic [98]
Classiquement, il sagit dun syndrome monophasique associant, en
moins de 2 ans, une mylite svre et une atteinte bilatrale
simultane ou successive des nerfs optiques. Larticle publi par
Wingerchuk et al [98] a permis de montrer quune dfinition moins
stricte devait tre applique : nvrite optique unilatrale et mylite
survenant moins de 2 ans de distance sans autre atteinte du
nvraxe, ou nvrite optique bilatrale et mylite survenant plus de
2 ans de distance sans autre atteinte du nvraxe. En suivant cette
dfinition, les auteurs ont tudi 71 patients dont 48 avaient eu une
volution rechute. Ces formes rmittentes touchent cinq fois plus
de femmes, dbutent en moyenne vers 40 ans et sont souvent
associes dautres maladies auto-immunes ou la prsence
danticorps antinuclaires positifs. Le pronostic terme est sombre
(paraplgie, ccit). LIRM de lencphale est normale, alors que des
lsions sont retrouves sur la moelle et les nerfs optiques.
Il existe frquemment une pliocytose dans le LCR, mais une
distribution oligoclonale nest retrouve que dans un cas sur trois.
Le dcs est frquemment li une dfaillance respiratoire. Les
donnes pathologiques montrent des lsions de type vascularite, ce
qui laisse penser quil sagit dune affection diffrente de la SEP.
Physiopathologie et pathognie
Les donnes pathologiques, limagerie, les tudes gntiques,
pidmiologiques et immunologiques ont fourni des donnes
extrmement nombreuses, parfois contradictoires, qui ont cependant
permis dapprocher les mcanismes de cette affection.
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Tableau V. Lsions actives de sclrose en plaques (daprs [66]).
Aspects Patron I
Frquence 12 %, surtout SEP aigus
Inflammation Lymphocytes T et macrophages
Immunoglobuline G et C
Dmylinisation Priveineuse, limite nette
Perte des protines myliniques Toutes ensembles
Apoptose des OG
Remylinisation dans des ++
shadows plaques associes
OG : oligodendrocytes ; MAG : glycoprotine associe la myline ; PP : progressives primaires.
LSIONS
Distribution des plaques [60]
Lexamen macroscopique du SNC dun patient ayant eu une SEP
volue est caractris par un certain degr datrophie crbrale et
de la moelle et la prsence de multiples plaques fermes, bien
dlimites de taille (quelques millimtres quelques centimtres),
de forme, de couleur et de rpartition variables. Le plus souvent,
elles sont largement distribues dans la substance blanche, de faon
bilatrale mais asymtrique, prdominant aux rgions proches des
ventricules, en particulier latraux, le plancher de laqueduc et le
IVe ventricule. Les autres plaques encphaliques se rpartissent dans
la substance blanche lobaire et la jonction blanc-gris (environ 17 %)
mais pargnent la myline juxtacorticale. Dans une tude, 22 % des
plaques taient frontales, 15 % paritales, 12 % temporales mais
seulement 1 % occipitales. Environ 10 % des plaques se situent dans
la substance grise, pour moiti dans le cortex et pour moiti dans la
substance grise profonde. Les nerfs et voies optiques (en particulier
les radiations optiques) sont trs frquemment atteints de faon
extensive. Lexamen macroscopique sous-estime les plaques du tronc
crbral et du cervelet alors quelles y sont nombreuses, notamment
dans la rgion priaqueducale et le faisceau longitudinal mdian.
Les plaques sont trs nombreuses dans la moelle, surtout cervicale.
Les patients ayant prsent une forme mdullaire peuvent avoir une
atteinte extensive de la moelle, mais trs peu, voire pas, de lsions
encphaliques.
Lsions actives et inactives [60]
Les lsions aigus sont caractrises par des amas hypercellulaires
monocytaires et lymphocytaires. On distinguait classiquement les
amas priveineux de lymphocytes sans dmylinisation, considrs
comme tant la lsion la plus prcoce, des lsions actives tablies,
caractrises par une dmylinisation franche associe la prsence
de cellules phagocytaires remplies de dbris myliniques, et des
lsions chroniques inactives caractrises par lastrogliose et
labsence de cellules digrant les dbris myliniques. Les donnes
immunohistochimiques rcentes concernant la prsence de protines
myliniques dans les macrophages, les marqueurs de lactivation
macrophagique, limportance des lsions des oligodendrocytes et de
la remylinisation ont permis daffiner la description de ces lsions.
Ainsi, Lucchinetti et al [65, 66] distinguent les lsions actives prcoces,
situes en bordure de plaque (macrophages actifs contenant des
dbris myliniques colors par le bleu luxol et immunoractifs pour
toutes les protines de la myline), les lsions actives tardives
(macrophages actifs contenant des dbris myliniques
immunoractifs pour le protolipide [PLP] mais pas la glycoprotine
mylinique oligodendrogliale [MOG]), les lsions dmylinises
inactives (compltement dmylinises mais dont les macrophages
contiennent des vacuoles vides ou periodic acid Shiff [PAS] positif),
les lsions remylinisantes prcoces (caractrises en microscopie
lectronique par la prsence daxones entours de fines gaines
myliniques) et les lsions remylinisantes tardives ou shadow
plaques (astrogliose focalise avec une densit mylinique rduite).
17-074-B-10
Patron II Patron III Patron IV
53 %, toutes formes 30 %, surtout SEP aigus 3 %, 30 % des formes PP
Lymphocytes T et macrophages Lymphocytes T, macrophages, Lymphocytes T et macrophages
microglie active
++
Priveineuse, limite nette Concentrique, pas priveineuse, Mort des OG en priphrie
limite floue de la plaque
Toutes ensembles Surtout la MAG Toutes ensembles
++
++
une phase prcoce, un aspect laminaire, proche de celui de la
sclrose concentrique de Bal, peut tre observ du fait de latteinte
qui suit des veines disposes parralllement. Les donnes
immunohistochimiques ont permis de confirmer la prsence dune
rupture prcoce de la BHE au sein des lsions actives aigus. Ces
anomalies sont associes lexpression, sur les macrophages, de
molcules HLA-DR.
Lsions myliniques [60, 65, 66, 92]
Le rle des cellules macrophagiques dans la dmylinisation a t
soulign, ainsi que celui possible des cellules microgliales. Les
travaux rcents ont montr lexistence dune corrlation entre la
perte en oligodendrocytes et linfiltration macrophagique. Le petit
nombre de cellules ayant la morphologie de cellules microgliales
rsidentes au repos, au sein des lsions actives de SEP, a suggr
certains auteurs que les cellules microgliales sy taient transformes
en cellules phagocytaires. Ltude des cellules exprimant les
molcules HLA-DR autour et dans les lsions actives est en accord
avec cette hypothse, de mme que la mise en vidence par
microscopie confocale de contacts et dengainements des internuds
myliniques par les prolongements des cellules microgliales la
limite des lsions actives. En fait, ltude de nombreuses pices de
biopsie et dautopsie a permis aux quipes viennoise et de la Mayo
Clinic de montrer lexistence dune grande htrognit de la
dmylinisation dans la SEP dun patient lautre, alors que le
mme aspect tait toujours observ chez un mme patient. Quatre
patrons de lsions actives dmylinisantes ont t dcrits selon
limportance de la perte en protines myliniques, laspect des
oligodendrocytes, lexistence dune remylinisation sur les shadow
plaques des mmes patients et lvidence de dpts dIg et de
complment activ (tableau V). Toutes ces lsions comprenaient des
lymphocytes T (LT) CD3+, des plasmocytes et des macrophages
(plus nombreux dans les types I et IV). La rpartition de ces patrons
a pu tre biaise par une surreprsentation de matriel provenant
de formes aigus de SEP, trs diffrentes des SEP habituelles.
Deux de ces patrons partagent des caractristiques communes avec
les encphalomylites auto-immunes mdies par les cellules T
(patron I) ou mdies par les cellules T mais anticorps-dpendant
(patron II). Le patron III est trs diffrent : caractris par des lsions
non centres sur des veines, rappelant la sclrose concentrique de
Bal, avec une apoptose des oligodendrocytes et une perte
prfrentielle en glycoprotine associe la myline (MAG),
suggrant un aspect de dystrophie oligodendrocytaire rappelant des
infections virales ou toxiques du SNC, voire des lsions ischmiques
aigus. Ce type est surtout observ dans des lsions de SEP aigu
type Marburg. Sa place au sein de la SEP est discute. Le patron IV,
qui ne concerne quun sous-groupe de formes progressives
primaires, est proche des patrons I et II dont il ne se distingue que
par la mort des oligodendrocytes et labsence de remylinisation qui
en dcoule. Les travaux rcents de ces deux quipes ont en effet
concern plus particulirement la survie des oligodendrocytes au
sein des plaques. Lucchinetti et al dcrivent deux principaux types
lsionnels selon la prsence ou labsence de recrutement des
11
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
3 Souffrance axonale, mise en vidence en immunohistochimie laide dun anti-
corps anti-protine prcurseur de lamylode (APP), sur des coupes crbrales de rat
(modle de dmylinisation toxique).
oligodendrocytes au sein des lsions. La remylinisation, qui est un
phnomne prcoce, ne concerne donc pas tous les patients.
Le mcanisme de la mort oligodendrocytaire est controvers, la
prsence dune apoptose nayant pas t observe par tous les
auteurs et semblant tre limite un type trs particulier de lsions.
Plaques jeunes et substance blanche dapparence
normale
La mise en vidence par les techniques rcentes dIRM par transfert
de magntisation (ITM) ou de diffusion (ID), daltrations tissulaires
de la SBAN prcdant de plusieurs semaines lapparition dune
nouvelle lsion [33, 97] repose la question de la squence des
vnements la phase initiale de la constitution de nouvelles
lsions. Les donnes neuropathologiques sur les phases trs rcentes
des plaques sont cependant rares. De nombreux auteurs ont pens
que la phase initiale pouvait tre marque par une dsintgration
isole de la myline sans hypercellularit, alors que dautres
soutiennent lhypothse oppose selon laquelle les lsions rcentes
sont caractrises par une hypercellularit, une altration de la BHE
et une raction microgliale. Des amas purement lymphocytaires,
visibles en labsence de toute lsion mylinique et de toute rac-
tion monocytaire, pourraient constituer la phase la plus prcoce
de llaboration de la lsion puisquils sont prsents dans la SBAN.
Allen et McKeown avaient observ que la SBAN tait
histologiquement anormale dans 72 % des cas de SEP. Les anomalies
les plus frquentes taient une gliose (prolifration astrocytaire) dans
59,3 % des cas pouvant correspondre des shadow plaques, cest-
dire des plaques remylinises cicatricielles, une dmylinisation
dans 13 % des cas, la prsence de macrophages dans 13 % des cas et
des infiltrats mononucls dans 9,3 % des cas. Dans la SBAN,
limmunohistochimie permet de dtecter des nodules microgliaux
exprimant des molcules HLA-DR, molcules dhistocompatibilit
de classe II ncessaires la prsentation des antignes par les
cellules de la ligne monocytaire. Ces cellules microgliales
pourraient participer la prsentation antignique la phase
initiale. Des lsions axonales au sein de la SBAN ont t rcemment
mises en vidence.
Lsions axonales (fig 3) [37, 91]
Bien que signales dans les travaux initiaux de Charcot, les lsions
axonales ont longtemps t sous-values. Classiquement, selon
Greenfiled et King, en 1936, elles natteindraient de faon notable
que 10 % des plaques. En microscopie lectronique, des aspects
daxonopathies aigus avec accumulation dorganelles ont t
observes au sein des lsions aigus actives, mais toujours sur des
axones compltement dmyliniss. Deux tudes rcentes ont
montr limportance et la prcocit des lsions axonales. Une
souffrance axonale a t mise en vidence par lexpression de la
protine prcurseur de lamylode (APP) au sein des lsions actives
aigus de SEP. Par microscopie confocale, Trapp et al [91] ont observ
la prsence de trs nombreuses transsections axonales au sein des
lsions actives aigus de SEP. Elles taient moins nombreuses au
12
Neurologie
4 Profil volutif des valeurs de rapport de transfert de magntisation (RTM) de trois
lsions reprsentatives de la sclrose en plaques. Le RTM est mesur sur des imageries
par rsonance magntique effectues une fois par mois. Les lsions mesures sont ap-
parues en T2 et en T1 (Gd positives) au mois (M) 0. La mesure est effectue de M2 M9
au mme niveau (daprs Dousset et al [33]).
niveau des lsions actives chroniques. Ces auteurs ont observ des
images analogues dans la SBAN mais en petit nombre. Une bonne
corrlation a t note entre la prsence de lsions inflammatoires et
celle de lsions axonales suggrant que linflammation pouvait
contribuer directement aux lsions axonales. Cependant, des aspects
de transections axonales ont t observs galement dans des lsions
chroniques dpourvues de cellules inflammatoires. La survenue
dune dgnrescence wallrienne secondaire la dmylinisation a
t voque.
[6, 15, 21, 25, 32, 33, 52, 85, 89, 97]
DE LIMAGE LA LSION
Depuis le dveloppement de lIRM, il a t possible de suivre in
vivo lvolution des lsions de SEP. Les anomalies visibles en T2
peuvent cependant correspondre des lsions histologiques trs
diffrentes. Les nouvelles techniques permettent danalyser de faon
plus prcise le stade physiopathologique des lsions et la nature des
anomalies de la SBAN. Linjection de Gd permet de mettre en
vidence des prises de contraste au sein de certaines lsions du fait
de lexistence dune rupture de la BHE. Il a t montr la
correspondance entre lexistence dune inflammation histologique et
la prise de contraste. La mesure du volume, et donc de latrophie
crbrale et mdullaire, est une mesure globale indirecte du degr
de destruction tissulaire [85], mais peut tre affecte par lexistence
dun dme. LITM est fonde sur les proprits magntiques
diffrentes des molcules deau selon quelles sont libres ou lies
des macromolcules au sein de membranes. Cette technique permet
de calculer un rapport de transfert de magntisation (RTM) (fig 4)
dont les valeurs sont trs semblables dun sujet lautre dans la
substance blanche normale, mais varient selon la densit en fibres
myliniques. Les travaux exprimentaux ont permis dtablir que la
baisse du RTM est modre en cas ddme et augmente avec le
degr de la dmylinisation et/ou de la perte axonale [15, 25, 33]. LID
dpend des mouvements microscopiques de diffusion des molcules
deau, qui dpendent de lanisotropie des tissus et donc de leur
intgrit [97]. La spectroscopie en rsonance magntique (SRM) [6] du
proton permet dtudier, sur un volume dintrt dtermin, les
modifications des taux de diffrents composs biochimiques.
Lsions focales
Il a t montr que la prise de contraste apparat trs prcocement
en cas de constitution dune nouvelle lsion et peut prcder la
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
dtection de cette lsion en T2. Certaines lsions anciennes peuvent
galement prendre le contraste, ce qui suggre une reprise de leur
activit inflammatoire, mais les prises de contraste sont surtout
associes aux lsions nouvelles. On ne peut cependant mesurer
lactivit de la maladie laune des nouvelles lsions Gd positives.
En effet, elles sont peu nombreuses dans la SEP progressive
primaire, forme clinique pourtant trs invalidante [86, 87], du fait du
faible rle jou par les lsions inflammatoires dans le handicap li
ces formes. De mme, une mta-analyse des tudes longitudinales
des formes rmittentes et secondairement progressives ayant utilis
le Gd a montr que le nombre de lsions Gd positif mesur chaque
mois pendant 6 mois tait modestement prdictif du taux de
pousses de lanne suivante mais pas de lvolution du handicap
dans les 12 24 mois suivants [52]. Ceci est en accord avec les
donnes dhistoire naturelle qui montrent que les pousses initiales
contribuent moins au pronostic que lvolution progressive.
Les donnes rcentes en ITM et ID ont montr que la prise de
contraste ntait pas lvnement le plus prcoce de la constitution
de nouvelles lsions. En effet, une baisse du RTM et des
modifications de la diffusion sont observes au mme endroit,
plusieurs semaines avant lapparition de cette lsion [33, 97]. cette
date, la zone apparat normale en T2 et T1. Ceci indique quun
processus pathologique est dj en cours et ouvre des perspectives
en termes de prvision des pousses. Lutilisation de nouveaux
produits de contraste, permettant de visualiser in vivo les cellules
macrophagiques phagocytaires, contribuera probablement une
meilleure analyse de la squence des vnements [32].
Le RTM peut tre abaiss de faon trs variable au sein des lsions
de SEP, traduisant des degrs variables datteinte membranaire
et/ou axonale, conformment aux tudes pathologiques. Les tudes
de suivi du RTM permettent de suivre in vivo latteinte lsionnelle
et, en particulier, les phnomnes de remylinisation qui sont
observs des niveaux variables selon les lsions [33]. Les lsions
dont latteinte axonomylinique est svre apparaissent sous la
forme de lsions trs hypo-intenses (black holes) sur les squences
T1. Les principales modifications, observes dans les lsions en SRM,
sont une baisse du N-actyl aspartate (NAA) et une augmentation
des lipides. Le mcanisme de la baisse du NAA est discut, mais
elle est le plus souvent considre comme le reflet dune atteinte
axonale aigu. Les tudes en ID ont confirm lexistence dune
atteinte axonale au sein de lsions rcentes. Elle peut tre rversible,
correspondant alors probablement un dysfonctionnement axonal.
Une corrlation avec le handicap a t montre. Une augmentation
des lipides est observe au sein des lsions rcentes et persiste 4
8 mois aprs le dbut de la lsion, correspondant probablement aux
lipides produits par la dgradation mylinique [6].
Substance blanche dapparence normale
Limportance des atrophies crbrales et mdullaires, qui constituent
des marqueurs sensibles de lvolution lsionnelle, suggre
lexistence dune atteinte diffuse lsionnelle, non seulement dans les
formes progressives qui comptent peu de lsions focales (SEP-PP),
mais aussi dans les formes R. Diverses thrapeutiques sont capables
de ralentir lvolution de latrophie [85]. Au sein de la SBAN, une
baisse du NAA et du rapport NAA/cr a t observe en SRM,
suggrant lexistence de lsions axonales diffuses. Ces anomalies
sont plus svres dans les formes PP et SP [89]. Lutilisation des
histogrammes de RTM permet de quantifier cette atteinte
axonomylinique au sein des lsions et de la SBAN. Ces mesures
sont anormales trs tt dans lvolution, saggravent avec lvolution Sud, mais la prvalence dans les autres populations noires dAfrique
de la maladie. Il existe une corrlation avec limportance de latteinte
clinique et en particulier cognitive [25]. Ces rsultats suggrent que
latteinte diffuse de la SBAN contribue aux signes cliniques de la
phase progressive.
DONNES PIDMIOLOGIQUES
Les nombreuses tudes pidmiologiques ralises dans la SEP ont
permis dtablir la prvalence de la maladie dans de nombreux pays,
pour la plupart industrialiss et de lhmisphre Nord. Cette
prvalence varie entre 20 et 180/100 000 habitants dans ces pays.
17-074-B-10
Rpartition mondiale [26, 39, 84]
Dean en 1994 estimait 1,4 millions le nombre de sujets ayant une
SEP dans le monde. Ces patients ne sont cependant pas rpartis
galement dans tous les pays tudis. Les tudes initiales avaient
dfini trois zones selon la prvalence de la SEP, plaidant pour
lexistence dun gradient nord-sud de prvalence allant de plus de
30/100 000 habitants-an au nord du 65 N, moins de 5 au sud du
20 N et entre 5 et 30 entre les deux. Ceci avait t montr en
particulier en Amrique du Nord, avec une prvalence plus leve
au Canada que dans les tats du Sud, puis en Europe. Les tudes
dans lhmisphre Sud, moins nombreuses, avaient cependant
montr un gradient inverse en Australie entre la Tasmanie, au sud,
(76/100 000 habitants) et les rgions plus au Nord dans le
Queensland (18/100 000 habitants) sans quil existe de diffrence
gntique bien vidente.
Des tudes rcentes nont pas compltement confirm la notion de
gradient de latitude. En Amrique du Nord, les prvalences
observes dans le Minnesota (173/100 000 habitants) sont
suprieures celles de lOntario (94/100 000 habitants) ou de la
Colombie britannique (91/100 000 habitants), situs une latitude
quivalente. Les tudes rcentes en Europe ont galement montr
que la rpartition ne variait pas quen fonction de la latitude. Les
prvalences observes en Scandinavie, au-del du 58 N (31
96/100 000 habitants) ntant pas trs suprieures celles observes
en Europe continentale centrale et du Nord entre les 47 et 53 N
(43 108/100 000 habitants). En particulier, la prvalence dans le
nord de la Norvge ne dpasse pas 32/100 000 contre
60/100 000 habitants dans le sud-ouest de ce mme pays. Les
chiffres des tudes rcentes des les Britanniques tendent cependant
montrer une prvalence maximale au nord du 57 N, en cosse
(184/100 000 habitants) et relativement plus faible au sud du 53 N
(67-114/100 000 habitants) [39]. Les tudes rcentes en Europe du Sud,
ralises dans des populations trs similaires sur le plan gntique,
entre le 36N et le 46N rapportent des prvalences trs proches, le
plus souvent entre 28 et 58 /100 000 habitants. En Italie (37 N-
46 N), de trs nombreuses tudes ont rapport des prvalences peu
diffrentes entre 33 et 56/100 000 habitants.
Certaines donnes laissent penser que lincidence augmente depuis
quelques dcennies, mais il nest pas certain que cela ne soit pas d
une amlioration des moyens diagnostiques et des mthodes
pidmiologiques. Lincidence annuelle varie selon les rgions
dEurope entre 0,8 et 5,9 /100 000 habitants.
Pour expliquer les diffrences de rpartition, deux principales
thories ont t proposes, non exclusives, reposant sur des facteurs
gntiques ou denvironnement.
Ethnies et migrations [26]
Certaines donnes sur la rpartition sont en faveur du rle
prpondrant des facteurs gntiques. Ainsi, la prvalence atteint
103/100 000 habitants en Sardaigne, dans une population trs
distincte gntiquement mais proche gographiquement de lItalie.
linverse, la prvalence est trs faible dans lle voisine de Malte
(4/100 000 habitants). Lexistence dune prvalence leve en Europe
du Nord (cosse) et dans toutes les populations dorigine anglo-
saxonne vivant dans dautres rgions du monde est en faveur dun
facteur gntique spcifique aux populations du nord de lEurope et
prdisposant la maladie. Lhypothse de gnes de prdisposition
transmis par les descendants des Vikings a t formule. La
frquence est trs faible dans les populations noires dAfrique du
mriterait dtre prcise. La prvalence chez les Noirs Amricains
est infrieure de moiti celle des Blancs Amricains, mais
suprieure celle des Amricains dorigine asiatique. Il est admis
que la prvalence est basse en Inde, lexception des Parsis de
Bombay qui ont une prvalence de 21/100 000 habitants. La maladie
est trs rare au Japon (1-4/100 000 habitants), en Core et en Chine,
chez les Esquimaux et dans les populations dorigine japonaise aux
tats-Unis. Ces diffrences, en faveur du rle des facteurs
gntiques, doivent tre tempres par les tudes de migration qui
sont en faveur du rle dun facteur environnemental.
13
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
La prvalence chez les Jamacains est faible, mme chez ceux
migrants en Grande-Bretagne, mais elle est nettement plus leve
chez leurs descendants, ns en Grande- Bretagne, ce qui souligne le
rle de lenvironnement dans lenfance. De mme, la prvalence
chez les personnes nes en Grande-Bretagne de parents originaires
dAfrique ou du sous-continent Indien est comparable celle des
Anglais de souche. Sil a t constat que la prvalence chez des
enfants ns au Vietnam dun mre Vietnamienne et dun pre
Franais et ayant t levs en France est comparable celle des
Europens, linterprtation en est difficile puisque les facteurs
gntiques et environnementaux peuvent jouer dans ces cas. Les
tudes consacres aux migrations de pays de haute prvalence vers
les pays de plus basse prvalence, comme lAfrique du Sud, ont
montr des prvalences en gnral intermdiaire (36/100 000 habi-
tants) entre celle du pays dorigine (50/100 000 habitants) et celle
des Caucasiens ns dans le pays daccueil (11/100 000 habitants).
Les tudes menes par ladministration amricaine des anciens
combattants, ainsi que celles effectues en Isral et Australie, ont
confirm cette diminution de prvalence aprs migration en
provenance dun pays de forte prvalence. Ces tudes ont soulign
le rle possible dun facteur acquis avant lge de 15 ans. Les sujets
migrant avant cet ge acquirent le taux de prvalence du pays
daccueil, alors que ceux migrant aprs conservent une forte
prvalence de la maladie. Il nest cependant pas certain que les
populations migrantes soient reprsentatives de leur population
dorigine.
Autres arguments pidmiologiques en faveur
dun facteur li lenvironnement [26, 67]
Un facteur favorisant ou protecteur li lenvironnement pourrait
influencer cette rpartition. Les facteurs infectieux ont t les plus
tudis. Les facteurs virologiques sont voqus (cf infra). Les
principaux arguments pidmiologiques reposent, sauf pour les
tudes de migration, sur la mise en vidence d pidmies de
SEP dont celle rapporte aux les Faroe pendant et aprs la Seconde
Guerre mondiale, conscutive au stationnement des troupes
britanniques sur ces les est la plus clbre. La ralit de ces
pidmies reste discute, le rle dautres facteurs, et en
particulier lamlioration des possibilits de diagnostic, pouvant tre
considr.
Diverses tudes ont cherch tablir des liens entre la SEP et les
animaux domestiques, les infections intestinales, les sinusites ou
lge de survenue de maladies infectieuses. Parmi ces diverses
hypothses, la dernire a reu plusieurs confirmations, montrant que
les patients atteints de SEP ont eu leurs maladies infectieuses plus
tardivement que les autres. Il a t montr un lien entre les infections
virales et la survenue de pousses, mais aussi entre la survenue
dune infection respiratoire et le dbut de la maladie. Il a t montr
rcemment une association entre un antcdent de mononuclose et
la SEP [67].
Il faut cependant noter que la large introduction des vaccinations
contre les maladies virales ruptives de lenfance, qui a fait
seffondrer leur prvalence, na pas, pour linstant, affect celle de la
SEP.
Linfluence du climat a t galement propose, en particulier
linfluence de lensoleillement pouvant jouer sur limmunit via la
vitamine D. Linfluence des saisons sur les pousses est difficile
distinguer de celle des infections saisonnires. Limplication des
traumatismes crniens a t tudie la suite dtudes de cas
suggrant une association, mais elle na pas reue de confirmation
au cours des tudes pidmiologiques. Lalimentation a t tudie
mais ce type dtude est difficile et expose des faux positifs en
ngligeant des facteurs associs. En particulier, une relation a t
rapporte avec lapport en graisses animales ou un dsquilibre
entre les graisses mono-insatures et polyinsatures, qui na pas t
confirme formellement. Dautres facteurs ont t incrimins, parfois
contradictoires, vie en milieu rural et/ou consommation de lait, vie
en milieu urbain dans des conditions sanitaires suprieures. Aucun
facteur environnemental nest actuellement admis de faon
consensuelle.
14
Neurologie
tudes familiales [26, 38]
Le risque de survenue dune SEP dans la famille dun patient atteint
est proche de 15 % pour les zones de haute prvalence. Si on estime
0,2 %, sur la dure de la vie, le risque pour lensemble de la
population canadienne, un parent au premier degr a un risque de
3 % (multipli par 20) et de 1 % pour les parents au deuxime degr
(multipli par 5,5). Les tudes britanniques ont tabli un risque
maximal pour les surs (4,4 %), puis pour les frres (3,2 %) et les
parents (2,1 %).
Trois tudes rcentes ont concern les jumeaux. Deux dentre elles
ont montr des rsultats trs proches avec une concordance proche
de 25 % pour les homozygotes et seulement de 3 % pour les
dizygotes. Le risque relatif pour un jumeau monozygote est de 190.
Ltude canadienne sur les adopts a permis de mieux approcher les
rles respectifs de la gntique et de lenvironnement. Les sujets
ayant une SEP et ayant t adopts avant 1 an sont supposs avoir
partag le mme environnement que leur famille dadoption. La
frquence de la SEP chez les sujets parents non biologiques au
premier degr ayant vcu avec les cas index nest pas plus leve
que dans la population gnrale, et est infrieure celle des parents
biologiques. Cette tude est un argument majeur en faveur du rle
prpondrant des facteurs gntiques sur les facteurs
environnementaux. En rsum, selon Compston [26], le risque de
dvelopper une SEP est de 1/600 pour un Europen du Nord,
1/200 pour un enfant n dun parent atteint, 1/40 pour le frre, la
sur ou le jumeau dizygote dun sujet atteint, 1/17 pour lenfant
dun couple de deux sujets atteints et 1/3 pour le jumeau
monozygote dun sujet atteint.
[26, 38]
TUDES GNTIQUES
La gntique de la SEP est complexe, les tudes de sgrgation nont
pas montr de gne majeur dterminant le dveloppement de la
maladie dans les familles. Le nombre de gnes contribuant la
prdisposition et le mode de transmission sont inconnus. Deux types
dtudes ont t raliss, la recherche de gnes candidats (tudes
dassociation et de liaisons) et les tudes systmatiques du gnome.
Les tudes de gnes candidats se sont avres positives pour le
systme HLA dont les gnes sont sur le bras court du chromoso-
me 6. Il a t tabli le rle des facteurs de la rgion HLA de classe II.
En Europe du Nord, lallle HLA DRB1*1501 est associ la maladie.
En Sardaigne, il sagirait du DRB1*04. La contribution dHLA DR
la transmission des cas familiaux nest cependant que de 10 20 %.
Une association avec DR4 (DRB1*04) a t observe dans les formes
progressives primaires, dans quelques tudes. Des rsultats positifs
ont t rapports avec dautres gnes candidats, mais doivent tre
confirms sur une grande chelle (rgion variable des Ig, MBP, des
rcepteurs des lymphocytes T [TCRb], transforming growth factor
[TGF] b3), alors que les rsultats avec les autres gnes tudis sont
ngatifs (TCR alpha, interleukine 1 [IL1]-Ra, IL1, IL2, IL2-R, tumor
necrosis factor [TNF], etc). Une zone du chromosome 5 contenant un
gne prdisposant chez la souris lEAE, contiendrait un gne de
susceptibilit (5p14-12) retrouv dans une population finlandaise
riche en cas familiaux.
Quatre tudes de criblage du gnome ont t publies rcemment,
mettant en vidence de multiples rgions chromosomiques pouvant
contenir des gnes contribuant la susceptibilit la SEP, sans
atteindre la significativit statistique. Les facteurs contribuant cette
susceptibilit gntique sont donc probablement multiples et ne
confrent individuellement quun faible risque.
Les tudes en cours font intervenir la technique de lacide
dsoxyribonuclique (ADN) pool qui augmente la sensibilit (tude
GAMES).
[8]
TUDES VIROLOGIQUES ET BACTRIOLOGIQUES
Les tudes pidmiologiques ont soutenu lide de lintervention de
facteurs environnementaux dans la SEP. Certains modles viraux
animaux reproduisent des lsions proches de la SEP. Le plus utilis
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
est le modle de lencphalite lie au virus de Theiler, dans lequel le
mcanisme de la dmylinisation est de type auto-immun. Diverses
maladies humaines virales sont associes une dmylinisation
(HTLV-1, VIH, virus JC, rougeole).
Aucun agent infectieux spcifique na t identifi mais il a t
rapport une association de la SEP avec des taux levs danticorps
contre diffrents virus dans le LCR ou le srum (rougeole, ru-
bole, virus dEpstein-Barr, cytomgalovirus, herps simplex
virus 1 [HSV1], HSV2, human herpes virus 6 [HHV6], HHV8, para-
myxovirus, oreillons, influenza), des squences virales dans le
cerveau (HHV6, rougeole, coronavirus) ou les mninges (rtrovirus
MSRV). Aucun nest retrouv systmatiquement et distingue les SEP
des contrles. Cest ainsi quune tude rcente sur lHHV6 na
observ aucune diffrence entre des cas de SEP jamais traits par
immunosuppresseurs et des contrles neurologiques ou non.
Rcemment, Chlamydia pneumoniae a t isole du LCR de patients
atteints de SEP, mais dautres quipes nont pas russi reproduire
ce rsultat.
Un mcanisme de mimtisme molculaire a t voqu pour certains
agents mais reste cependant dmontrer.
Limplication dun agent infectieux unique commun tous les cas
de SEP reste improbable, mais lactivation dune rponse auto-
immune par une infection non spcifique est possible.
IMMUNOLOGIE [3, 20, 43, 60, 68]
Lexistence dune association de la SEP aux gnes du systme majeur
dhistocompatibilit HLA DR 2 suggre lorigine auto-immune de
cette affection. Cette hypothse est taye par la mise en vidence
dune raction inflammatoire anormale au sein des lsions, du rle
des lymphocytes B (LB) et T (LT) et des cellules de la ligne
macrophagique (MO) et par la comparaison de cette maladie avec
lEAE.
Immunopathologie (fig 5)
De nombreux signes dactivation de limmunit mdiation
cellulaire, mais aussi humorale, et des cellules de la ligne
macrophagique/monocytaire ont t observs au sein des plaques.
La rpartition des LT varie en fonction de lanciennet et de lactivit
17-074-B-10
5 Mcanismes lsionnels
de la sclrose en plaques
(daprs Grassin, 2000).
des plaques. Les LT CD8+ prdominent prs des vaisseaux alors que
les LT auxiliaires CD4+ sont plus nombreux en priphrie des lsions
actives, au sein des zones de progression de la dmylinisation. Ces
LT CD4+ jouent un rle dterminant dans lEAE. Il est en effet bien
tabli que le transfert dune EAE un animal naf, par des cellules T
spcifiques de la protine basique de la myline (PBM) dpendait
des LT CD4+ de type Th1. On retrouve aussi des LT dans la SBAN.
Les LT CD4 + CD45RA + nafs sont en revanche exceptionnels dans
les lsions de SEP. La recherche dune spcificit antignique des LT
lsionnels a donn des rsultats contradictoires en analysant les
chanes a et b des rcepteurs des LT (TCR), une utilisation
prfrentielle de certains segments Vb et Va nayant pas t mise en
vidence par tous les auteurs. Une restriction partielle du rpertoire
des LTc a t observe dans une tude. Les molcules HLA de clas-
se II, caractristiques des cellules prsentatrices dantigne (CPA)
actives sont exprimes sur les astrocytes, les cellules endothliales et
les cellules microgliales. Les cytokines, dites pro-inflammatoires, de
type Th1, sont prsentes au sein des lsions surtout actives, TNFa,
interfron c (IFNc), IL2, IL12, TNFb et les LT expriment le rcepteur
lIL2 (CD25). LIL1 et le TNFa sont surtout exprims par les MO et
les cellules microgliales. Les molcules de costimulation CD80 et
CD86 tmoignent aussi, au sein des lsions actives de SEP, de
lactivation de limmunit cellulaire. Les molcules dadhsion et les
chimiokines qui peuvent tmoigner des processus de passage de la
BHE ont t galement tudies. La VCAM1 et son rcepteur
lymphocytaire VLA-4 sont exprimes au sein des lsions chroniques
actives, alors quICAM-1/LFA1 sont prsents dans les lsions de
tout ge. LIL4, lIL10 et le TGF b1, cytokines immunorgulatrices
de type Th2, sont aussi retrouves dans les lsions et sont supposes
intervenir dans lautorgulation du processus, mais certaines
contribuent peut-tre lintervention des anticorps. Des LB et des
plasmocytes sont prsents dans les plaques alors que des IgG et IgA
y ont t mises en vidence dans les plasmocytes et la surface des
MO. Les MO porteurs dIgG sont impliqus dans un processus de
phagocytose anticorps dpendant, comme le suggre la prsence de
pores couverts de clathrine. Les IgG lues des plaques prsentent
un profil oligoclonal variant dune plaque lautre chez un mme
patient. Des autoanticorps anti-PBM, antiglycoprotine mylinique
oligodendrocytaire (anti-MOG) et anti-2, 3-cycmic nucleotide 3
phosphodiesterase (anti-CNP) ont t isols au sein des lsions. Des
15
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
anticorps reconnaissant lpitope PBM85-96, immunodominant pour
les cellules T ont t identifis. La prsence danticorps anti-MOG
est associe aux lsions myliniques de la mme faon dans les
lsions dEAE du marmouset et dans la SEP [43, 70]. Les dpts dIgG
sont associs la prsence de facteurs du complment (C1q et C3)
prs des bordures dmylinisantes des lsions actives. Lexistence
de complexes IgG-C3d sur les cellules microgliales pourrait
constituer la marque de la lsion primitive de la SEP. Lantigne
no-C9, marqueur de lactivation du complment lytique terminal
est prsent dans les lsions dmylinisantes actives au ct des Ig.
Les donnes corrlant la prsence des MO et des cellules
microgliales limportance de la dmylinisation ont dj t patients atteints de SEP que ceux des tmoins. Les pitopes reconnus
voques (cf supra).
Analyses du srum et du liquide cphalorachidien
Activation cellulaire
Les donnes immunocytochimiques des LT du LCR se rapprochent
de celles des lsions, avec plus de LT CD4+ que dans le sang, le plus
souvent CD4+ CD40 R0+ (mmoires) exprimant des marqueurs
dactivation (IL2-R, CD69, CD29, VLA, LFA1 etc). Des taux levs
dIL2 et de son rcepteur dans le LCR tmoignent de lactivation
cellulaire, de mme que la prsence des autres cytokines Th1 (IFNc,
TNFa). La production de ce dernier serait corrle lactivit
clinique. Les cytokines Th2 nont pas t retrouves leves dans
toutes les tudes. Dans le sang, il est bien connu que lors des phases
actives de la maladie les LT CD8+ diminuent, ce qui lve le ratio
CD4/CD8 et peut tre mis en relation avec la diminution classique
des fonctions suppressives des LT aprs activation des cellules
mononuclees par la concanavaline A. Des marqueurs dactivation
des LT ont t dcrits galement dans le sang (IL2, IL2R, LT
CD26+) mais ne sont pas spcifiques.
Ractivit des LT
Les analogies entre SEP et EAE ont conduit rechercher, dans le
sang et le LCR des patients atteints de SEP, des LT autoractifs contre
les constituants myliniques impliqus dans ces modles. Il a t
isol des LT, CD4+ essentiellement, ragissant spcifiquement contre
la PBM, la MOG, la PLP, la CNPase, la MAG mais aussi des
constituants non myliniques comme la transaldolase, enzyme
oligodendrocytaire, la cristalline a, une protine du choc thermique
et la protine astrocytaire S100. Mais cest la PBM, lantigne le plus
souvent utilis pour induire lEAE, qui a t la plus tudie. Le sang
et le LCR des patients atteints de SEP contiennent plus de LT anti-
PBM que ceux des sujets sains et, contrairement chez ces derniers,
ils sont activs. Bien que toute la protine soit immunognique, trois
pitopes immunodominants ont t identifis (83-99, 84-102 et
87-106), en corrlation avec leur affinit pour les molcules HLA-
DR. Lpitope 83-99 semble le plus important, trs affine pour HLA-
DRB1*1501. Lexpression des gnes des TCR des LT anti-PBM a t
tudie. Les travaux initiaux suggraient un usage trs restreint des
produits des gnes V des chanes des TCR, mais les travaux rcents
ont montr que diffrents TCR V peuvent reconnatre un mme
peptide dans le contexte dune molcule HLA-DR donne et
inversement une mme famille de TCR V peut reconnatre diffrents
peptides. Il semble cependant que cette htrognit soit limite
chez un patient donn, et que la rponse autoractive des LT vis--
vis de la PBM soit de type oligoclonale. Les LT anti-MOG ont t
identifis rcemment et semblent plus nombreux que les LT anti-
PBM. Ils pourraient jouer un rle important, mais les modles EAE
induits par la MOG associent une composante humorale importante.
Le rle pathogne des LT autoractifs CD4+ nest pas tabli dans la
SEP. Il a t isol des LT CD8+ spcifiques qui auraient une action
cytotoxique vis--vis des constituants myliniques. Les donnes sur
lvolution de cette rponse des LT sont rares.
Anticorps, lymphocytes B
La mise en vidence dune scrtion intrathcale dIgG est classique,
mais limplication de ces anticorps dans la pathognie de la SEP
reste encore dbattue. Dautres signes de lactivation de limmunit
16
Neurologie
humorale sont prsents (chanes lgres des Ig dans le LCR, baisse
des taux de C4 et C9 dans le LCR, taux levs danticorps
antinuclaires sanguins).
De multiples autoanticorps ont t dtects dans le sang et le LCR
des patients atteints de SEP sans que lon puisse trouver un
anticorps, spcifique ou retrouv systmatiquement. Des anticorps
sont dirigs contre les protines myliniques ou oligodendrocytaires
(PBM, MAG, MOG, PLP, OSP [protine spcifique des
oligodendrocytes], CNP, transaldolase), et dautres protines
(lectine crbelleuse, HSP [heat-schock-protein] 60). Les LB scrtant
des anticorps anti-PBM sont plus nombreux dans le LCR des
par les anticorps anti-PBM sont variables selon les tudes. Les
patients sans anticorps anti-PBM produiraient des anticorps
anti-PLP.
La prsence danticorps dirigs contre des pitopes varis pourrait
tre due au phnomne de spreading antignique, cest--dire
lapparition de nouveaux pitopes au cours de lvolution de la
maladie, source de nouveaux anticorps. Ce phnomne, bien
document dans lEAE ou dans les maladies exprimentales virales,
nest quhypothtique dans la SEP.
Comparaison avec lEAE [20, 70, 78]
LEAE est une affection auto-immune induite soit par linjection
dhomognat de SNC, de PBM, de PLP, de MOG ou de squences
peptidiques encphalitognes issues de ces protines, soit de
lymphocytes T auxiliaires (helper) spcifiques (EAE par transfert).
Selon lantigne et lespce, la maladie associe plus ou moins
inflammation, dmylinisation et lsions axonales, et a une volution
aigu, chronique et/ou rechutes. LEAE aigu est proche de lEAD
ou dune pousse aigu de SEP et les formes chroniques sont plus
proches de la SEP. Aucun modle dEAE ne reprsente cependant
un modle parfait de SEP. Le rle des LT CD4 est essentiel dans
lEAE puisque, contrairement aux LT CD8 et aux LB, ils peuvent
transfrer la maladie. Cependant, les LT CD8 peuvent contribuer
aggraver les lsions mais aussi limiter les rechutes. Les modles
dEAE impliquant limmunit humorale sont caractriss par
lexistence de lsions trs dmylinisantes. Les anticorps anti-MOG
jouent un rle important dans la dmylinisation.
Il a pu tre postul, par analogie, que lhtrognit clinique de la
SEP dpendait dune htrognit antignique et gntique.
SYNTHSE DES MCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Initiation de la rponse auto-immune
Si lhypothse dun facteur environnemental infectieux est correcte,
soit du fait dun agent spcifique, soit dagents multiples, les
mcanismes de mimtisme molculaire expliquent probablement le
dveloppement de la rponse immune dveloppe sur un terrain
gntique prdispos. Il a t montr que des LT anti-PBM peuvent
tre stimuls par des peptides provenant dagents exognes, soit
partageant quelques acides amins avec la PBM, mais galement par
dautres sans squence commune, du fait de proprits de plasticit
du complexe trimolculaire. Ce mimtisme molculaire peut
expliquer des ractions croises des LT, mais aussi des LB avec des
antignes microbiens. Dautres protines microbiennes peuvent
contribuer lactivation des LT, si elles sont des superantignes
capables dactiver tous les LT, dont le TCR utilise un membre donn
dune famille Vb. Lactivation des LT autoractifs par lun de ces
mcanismes ne ncessite pas que lagent infectieux ait infect le
SNC, ni quil persiste dans lorganisme.
Dveloppement de lauto-immunit [20, 70]
Les mcanismes de spreading antignique voqus (cf supra)
peuvent contribuer au dveloppement de la rponse immune vers
dautres auto-antignes, contribuant son extension. La dgradation
des tissus par le processus pathologique peut en outre faire
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
apparatre des autoantignes jusquici peu accessibles au systme
immunitaire, ou des noantignes (protines du choc thermique) qui
vont induire la formation de nouveaux LT autoractifs. Des
infections intercurrentes peuvent favoriser de nouvelles pousses de
la maladie. Le mcanisme peut en tre la ractivation de LT
autoractifs quiescents par des produits microbiens
(lipopolysaccharides, par exemple), via la production dIL12 par les
MO.
La prsentation antignique est effectue par des CPA de la ligne
monocytaire (MO, microglie, cellules endothliales, peut-tre
astrocytes) aux LT CD4. Une fois lantigne prsent, les LT orients
dans le sens Th1 prolifrent, grce en particulier lIL2 et lIFNc.
Ltape du passage et de la rupture de la BHE est une tape
essentielle de la formation des lsions. Les chmokines interviennent
ce stade. Le rle des molcules dadhsion intercellulaire est
essentiel, permettant le passage des lymphocytes entre les cellules
endothliales. Les mtalloprotinases de la matrice pourraient
contribuer la rupture de la BHE. Le TNF joue une rle important
dans la phase vasculaire de linflammation.
Mcanisme lsionnel [20, 43, 50, 78, 79]
On ne connat pas avec prcision les mcanismes qui contribuent au
dveloppement des lsions myliniques et axonales, mais plusieurs
mcanismes sont possibles, pouvant impliquer limmunit humorale
ou cellulaire.
Le rle direct des LT CD8 dans la dmylinisation reste
hypothtique, puisque les oligodendrocytes ne semblent pas
exprimer les molcules dhistocompatibilit de type 1. Les LT cd
pourraient jouer un rle puisquils ne dpendent pas des molcules
HLA. Les LT CD4 jouent probablement un rle majeur mais indirect
en stimulant les macrophages et la microglie. Les donnes
pathologiques ont en effet montr que la dmylinisation tait
quantitativement corrle au nombre des cellules monocytaires dans
les lsions. Les cellules microgliales et les macrophages possdent
un rcepteur pour le fragment Fc des Ig et un rcepteur pour le
complment. Les anticorps pourraient participer la
dmylinisation en permettant la fixation des cellules microgliales,
ou dautres cellules mononucles, sur la membrane mylinique. Les
anticorps pourraient jouer un rle important dans la spcificit
tissulaire de lagression. Ces cellules pourraient alors lser la
myline soit par opsonisation, soit par lintermdaire des substances
quelles produisent, soit du fait de laction du complment qui peut
induire la formation de vsicules membranaires.
Diffrents facteurs solubles, produits par les cellules mononucles
pourraient contribuer la dmylinisation, comme certaines
cytokines, des protases et phospholipases, des radicaux oxygns,
le monoxyde dazote. Parmi les cytokines, le TNFa, produit par la
microglie et les MO, pourrait jouer un rle important. On a vu quil
contribuait la phase vasculaire de linflammation, mais il pourrait
aussi jouer un rle dans la dmylinisation. Il est capable dinduire
des lsions myliniques et cellulaires sur des cultures
doligodendrocytes in vitro. La forme membranaire du TNFa peut
induire une mort cellulaire par apoptose via lexpression de Fas la
surface des oligodendrocytes. Mais le rle du TNF est probablement
plus contrast quon ne lavait pens, comme lont soulign les
rsultats ngatifs des essais thrapeutiques dans la SEP avec des
bloqueurs du TNF ou des anticorps anti-TNF, et les donnes
exprimentales chez les animaux KO pour le gne du TNFa. Ces
travaux ont montr que le TNFa pouvait contribuer limiter la
raction inflammatoire.
Parmi les autres produits prsents, le monoxyde dazote a t
particulirement tudi. Il peut induire exprimentalement des
lsions myliniques mais, in vivo, son rle est possiblement variable
selon les phases de la maladie, pouvant tantt favoriser les lsions
myliniques, tantt contribuer la rgulation de linflammation. Le
monoxyde dazote pourrait contribuer aux lsions mylinoaxonales
via la formation de son driv, le peroxynitrite (PN). On a en effet
observ la prsence dacides amins nitross au sein des lsions,
tmoin de laction du PN sur les protines. Linhibition du PN dans
17-074-B-10
lEAE sest montre prometteuse. Enfin, il a t rcemment propos
limplication du glutamate dans la cytotoxicit de la SEP [79]. Mis
part leur rle dans la fixation des MO, les anticorps pourraient agir
par un mcanisme direct dpendant du complment, comme cela a
t montr avec des anticorps anti-MAG, anti-MOG et
anti-galactocrbroside.
Linflammation ne joue probablement pas quun rle dltre dans
lvolution de la maladie. Il a en effet t montr que les cellules
inflammatoires pouvaient produire des facteurs trophiques pouvant
contribuer la rparation lsionnelle [48].
Les symptmes lors des pousses peuvent traduire lexistence de
troubles de la conduction, favoriss par ldme mylinique ou par
leffet direct des substances toxiques sur la transmission axonale,
comme cela a t montr avec des cytokines et le monoxyde dazote.
Mais les tudes en ITM [ 3 3 ] et en SRM ont montr que la
dmylinisation, et mme une atteinte axonale aigu, pouvaient tre
trs prcoces dans la survenue des lsions et contribuer la
symptomatologie. Le retour de la conduction, par disparition de
ldme ou des produits toxiques (effet des corticodes) contribue
probablement la rcupration prcoce des signes de la pousse,
dont le niveau des squelles dpend du degr datteinte axonale et
mylinique dfinitive.
Les lsions axonales pourraient tre les consquences directes de
linflammation, soit par une raction dirige directement contre elle,
et qui na pas t dmontre, soit par consquence indirecte de la
prsence de ces substances toxiques son contact. La
dgnrescence wallrienne, secondaire une lsion aigu focale,
contribue probablement aux lsions axonales des fibres des grandes
voies de passage. Ces lsions axonales des grandes voies sont
probablement le support physiopathologique des symptmes de la
phase progressive.
Thrapeutiques
Il faut distinguer le traitement des symptmes contribuant au
handicap, le traitement visant une rcupration clinique lors dune
pousse et le traitement de fond visant enrayer le processus
physiopathologique. Lavenir permettra peut-tre galement
denvisager un traitement neuroprotecteur, voire de rparation
mylinique.
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
Rducation neurologique [4, 41]
Le premier principe de la rducation des patients atteints de SEP
est de ne pas lutiliser lors des pousses, qui ncessitent le repos. En
effet, la rducation ne doit pas fatiguer le patient et sadapter son
tat. La rducation doit tre pluridisciplinaire et centre sur la
qualit de vie des patients.
On peut ainsi dfinir trois buts principaux cette rducation :
prserver lindpendance de la marche, la verticalisation et les
activits quotidiennes le plus longtemps possible, par la rducation
motrice ;
prvenir et traiter certaines complications, au premier rang
desquelles la spasticit et les troubles vsicosphinctriens et, chez
les patients plus handicaps, les escarres ;
adapter le patient son environnement, lhabitat, par
lergothrapie et une aide psychosociale ; les associations daide aux
patients jouent l un rle essentiel.
La rducation motrice musculaire est active mais modre. Elle
peut tre pratique selon des mthodes analytiques ou globales. Le
travail contre rsistance doit tre vit pour ne pas renforcer la
spasticit, mais des exercices de renforcement musculaire en
isocintisme ont t proposs. Des exercices de lutte contre la
spasticit sont souvent utiles en dbut de sance (eau-glace, cold-
packs, mouvements passifs inhibiteurs de type Bobath, tirements et
17
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
positionnements). En priode de chaleurs, une douche ou un bain
froid, par leur effet favorable sur la conduction, peuvent faciliter le
droulement de la sance. Les mthodes de rducation
proprioceptive, la balnothrapie ou lhippothrapie sont proposes
pour lutter contre les troubles de la coordination.
Leffet positif de la rducation a t tabli dans un essai contrl vsicosphinctrienne, le symptme est la rtention. Au dbut, le
dans les formes progressives [41].
Traitement de la spasticit [56]
La lutte contre la spasticit fait appel la rducation, les
applications de froid, le traitement de toutes les pines irritatives
(escarres, infections, constipation) et des moyens plus spcifiques.
Mdicaments antispastiques per os
Le baclofne (Liorsalt) et le dantrolne (Dantriumt) sont les plus
utiles. Ils doivent tre prescrits de faon progressive afin de ne pas
aggraver le handicap par une baisse trop importante du tonus. Le
bilan hpatique doit tre rgulirement surveill avec le second. Le
baclofne, analogue structurel de lacide gamma-aminobutyrique
(GABA), est le plus efficace. La dose initiale est de 5 15 mg, puis
on augmente les doses jusqu parfois la dose maximale de 80
120 mg/j. Le diazpam (Valiumt) peut parfois rendre service, mais
est plus sdatif. Lefficacit de la tizanidine a t tablie versus
placebo dans la SEP mais ce produit nest pas commercialis en
France. De nombreux patients prsentent une spasticit non
contrle par ces drogues. Les corticodes intraveineux peuvent
permettre de rduire la spasticit court terme.
Baclofne intrathcal
Les patients gardant des possibilits de marche et souffrant dune
spasticit rebelle peuvent tirer grand bnfice du baclofne
intrathcal. La technique comprend une priode de tests, laide
dun rservoir provisoire, afin dvaluer leffet des diffrentes doses
sur la motricit et le tonus. Puis, une pompe est mise en place,
permettant une administration continue. Les limites de cette
mthode sont le cot lev des pompes et lincertitude de lvolution contre les douleurs neurognes paroxystiques et en particulier la
des possibilits motrices dans une maladie comme la SEP. Les
rsultats sont souvent spectaculaires sur la spasticit et les
contractures. La dose de dbut est de 25 g/j, puis elle est adapte
jusqu la dose efficace qui est au maximum de 400 500 g/j.
Autres mthodes
Linjection locale rpte de toxine botulique au niveau des muscles
spastiques peut tre une solution en cas de spasticit svre localise
peu de muscles. La dure de leffet va de 12 16 semaines. Les
mthodes chirurgicales sont dconseilles dans la SEP, sauf dans des
cas trs avancs.
Prise en charge des troubles vsicosphinctriens
et sexuels [47, 61]
Elle est adapte aux rsultats du bilan neuro-urologique
(urodynamique). En cas dhyperrflexie du dtrusor, responsable de
mictions imprieuses, ou dincontinence, les traitements
atropiniques anticholinergiques sont utiles. On prfre actuellement
limipramine, pas toujours bien tolre et qui possde des
proprits alpha-agonistes non souhaites, les anticholinergiques
purs (probanthine) ou ceux associant des proprits myorelaxantes
sur le muscle lisse comme loxybutynine. Cette dernire, utilise la
dose de 2,5 5 mg toutes les 8 heures ou 5-30 mg/j, est efficace dans
60 80 % des cas. Les effets secondaires surveiller sont la
constipation et les troubles de laccomodation. La toltrodine est
probablement mieux tolre (2 mg/12 heures). Quand lincontinence
est associe la persistance dun rsidu postmictionnel, on associe
des autosondages propres aux anticholinergiques. Chez ces patients,
on peut utiliser loxybutynine intravsicale (5-10 mg/8-12 heures). Il
a t montr que les instillations intravsicales de capsacine, et plus
rcemment de rsiniferatoxine, neurotoxiques agonistes spcifiques
des fibres C, pouvaient stabiliser lhyperrflexie du dtrusor pendant
18
Neurologie
plusieurs semaines en supprimant les affrences sensitives.
Lnursie peut tre contrle par lutilisation de la 1-dsamino-8-
vasopressine (DDAVP) en spray nasal le soir. Une forme orale est en
dveloppement.
En cas dhypocontractilit vsicale et de dyssynergie
respect dun horaire mictionnel rigoureux peut suffire, puis il est
ncessaire de recourir aux mdicaments antispastiques (baclofne,
tizanidine) pour lever une hypertonie du sphincter stri et alpha-
bloquants pour agir sur le col vsical, voire aux sympatho-
mimtiques (urcholine) en cas darflexie du dtrusor. Mais en cas
de rtention chronique, lapprentissage par le patient des
autosondages est la solution de choix. Enfin, dans tous les cas, une
lutte contre les infections est indispensable.
En cas dchec de ces mesures, les solutions chirurgicales sont
discuter.
Le traitement des troubles de lvacuation rectale est essentiel, mais
les moyens sont trs limits : mucilages, selles heures fixes,
lactulose, suppositoires de paraffine.
Les troubles de lrection peuvent tre amliors par des moyens
mdicamenteux (sildnafil), en labsence de contre-indication
cardiologique, des moyens mcaniques (vibrations, vacuum) ou par
les injections intracaverneuses de prostaglandines E1 (PgE1), plus
difficiles mettre en uvre et pouvant se compliquer de douleur,
de priapisme ou dune fibrose pnienne. Une prise en charge
psychologique est utile. Chez la femme, outre laide spcialise, les
gels lubrifiants vaginaux et les vibrations peuvent aider.
Traitement de la douleur
Les douleurs dorigine ostoarticulaire, frquentes dans la SEP,
relvent avant tout de mesures de rducation, qui doivent tre
adaptes la maladie. Les douleurs rachidiennes sont souvent bien
amliores par les mthodes globales (Mzires).
Les douleurs neurognes relvent dun traitement spcifique. Les
antipileptiques (carbamazpine, clonazpam, valproate) sont utiles
nvralgie du trijumeau, ou le signe de Lhermitte sil est persistant et
gnant. Ils permettent aussi de contrler les dysesthsies. Lefficacit
et la bonne tolrance de la gabapentine en font un mdicament de
choix dans cette indication. Il est parfois efficace sur les douleurs
plus continues. La dose utile est situe entre 1 200 et 3 600 mg/j. Le
tramadol libration prolonge (150 200 mg/12 heures) et les
tricycliques (clomipramine, amitriptyline) sont utiles contre les
douleurs neurognes continues, souvent type de brlures. La
morphine orale est rarement efficace sur ces douleurs neurognes,
mais peut tre essaye en cas dchec des autres traitements. Les
effets de la neurostimulation mdullaire sont mal connus dans cette
maladie.
Les douleurs des spasmes toniques sont traites par les
antipileptiques (clonazpam) ou les antispastiques. Certaines
douleurs neurologiques, souvent type de dysesthsies, survenant
lors dune pousse peuvent disparatre lors du traitement de celle-
ci. Dans dautres cas, elles persistent la fin de la pousse. Les
douleurs iatrognes (ponction lombaire et injections dinterfron)
peuvent tre vites par lutilisation de crme anesthsique (Emlat).
Traitement de la fatigue [59]
La fatigue est une source majeure de handicap dans la SEP, pendant
mais aussi entre les pousses. Pendant celles-ci, le repos est
indispensable. En dehors des pousses, lexercice rgulier et la
rducation sont conseills. La rducation ambulatoire rduit
significativement la fatigue [31] . Lamantadine (Mantadixt) est
propose la suite de plusieurs tudes contrles montrant son
efficacit. Une dose de 200 mg/j est ncessaire. Des chappements
sont cependant frquents et peuvent tre vits en ralisant des
vacances thrapeutiques (2 jours par semaine, ou 1 semaine par
mois). La dose est donne en une prise matinale et une prise midi
pour viter linsomnie. Une excitation et des dmes peuvent
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
survenir. Des rsultats prliminaires encourageants ont t rapports
avec le modafinil, mais ce traitement reste actuellement rserv la
narcolepsie. Les antiasthniques plus classiques peuvent aider
(sulbutiamine, adrafinil). Si le patient prsente des signes associs
de dpression, il est prfrable dutiliser un antidpresseur.
Traitement des effets de la chaleur et des troubles
paroxystiques
La chaleur aggrave les troubles de la conduction au niveau des fibres
dmylinises. Un bain ou une douche froide peuvent amliorer
ltat neurologique du sujet pendant quelques heures. Des packs
rfrigrs appliqus sur le corps ont t proposs mais sont peu
commodes. Des mdicaments bloquant des canaux potassiques ont
t proposs : la 4-aminopyridine et la 3,4-diaminopyridine
(10-50 mg/j). Leur effet est trs variable dun patient lautre. Le
risque comitial semble exceptionnel avec la 3,4-diaminopyridine.
Des paresthsies pribuccales peuvent survenir en cas de surdosage.
Les troubles paroxystiques parfois rencontrs dans la SEP (crises
toniques paroxystiques, dysarthrie et ataxie, diplopie, dficit, etc)
peuvent tre amliors par les anticomitiaux (gabapentine).
Traitement du tremblement
Les rares tremblements dattitude peuvent tre traits par les
btabloquants ou la primidone. Le tremblement crbelleux, souvent
trs invalidant, rpond trs mal aux thrapeutiques
mdicamenteuses. Ont t proposs : isoniazide (800-1 200 mg/j),
clonazpam, btabloquants, primidone, glutthimide, ttra-
hydrocannabinol, L-tryptophane.
La thalamotomie a t utilise pour traiter les formes unilatrales,
avec de bons rsultats court terme, mais expose un chappement
et parfois des complications neurologiques. Dans les formes
unilatrales, des stimulations du noyau ventral intermdiaire (VIM)
thalamique ont t proposes [44]. Les rsultats sont encourageants et
les complications sont plus rares. Ces rsultats mritent dtre
confirms sur une large srie. Le cot lev de cette technique risque
den limiter lusage.
Traitement des troubles thymiques et cognitifs
La dpression ne ncessite pas toujours une thrapeutique
mdicamenteuse. Une psychothrapie de soutien peut tre
bnfique. Les associations peuvent jouer un rle bnfique de
soutien psychologique aux patients. Il est souvent utile dassocier
mdicament et psychothrapie. Aucun antidpresseur na une action
spcifique dans la SEP. Afin de ne pas interfrer avec les troubles
sphinctriens, on vite les tricycliques et on prfre les inhibiteurs
de la recapture de la srotonine (IRS) ou les nouveaux
antidpresseurs mixtes. Les troubles anxieux peuvent tre traits par
les benzodiazpines, les IRS ou la buspirone.
De faibles doses damitriptyline (25-50 mg) ou de lvodopa, la
fluoxtine ou la fluvoxamine (100 mg en une prise le soir) peuvent
tre efficaces sur le rire spasmodique. Il ny a pas de traitement de
leuphorie, mais ce symptme est rarement vcu ngativement.
Le traitement des troubles de la mmoire, par des programmes
dentranement mnsique, reste limit des centres spcialiss.
TRAITEMENTS CORTICODES [10, 11, 18, 51, 53, 55, 76]
Le traitement des pousses associe principalement repos et
corticodes, mais ces derniers sont parfois utiliss en dehors des
pousses. Il n y a aucune indication des corticodes au long cours
par voie orale dans la SEP.
La mise en vidence de leffet de ladrenocorticotrophic hormone
(ACTH) sur lEAD par Miller en 1953 est probablement lorigine
des premiers essais de ces thrapeutiques dans la SEP. Ltude
multicentrique amricaine publie en 1976 sur le ttracosactide
(ACTH synthtique) a t le premier essai, mthodologiquement
correct, dmontrant leffet dune thrapeutique dans la SEP.
17-074-B-10
Rcemment, deux mta-analyses se sont penches sur le traitement
par corticodes des pousses de SEP et des NORB. Vingt-cinq tudes
contrles randomises ont t identifies, dont 13 ont t exclues
pour des raisons mthodologiques. Les 12 tudes retenues ont
concernes 1 714 patients traits par prednisone orale entre 15 et
70 mg/j (deux tudes), ACTH (quatre tudes) ou mthyl-
prednisolone (MP) (six tudes dont cinq avec la MP intraveineuse et
une tude avec MP orale forte dose). Seules trois tudes taient
limites aux patients en pousses, auxquelles on peut ajouter trois
tudes consacres aux NORB. Cinq tudes ont trait des patients
diffrents stades de la SEP, et une en phase progressive.
Les strodes augmentent significativement le nombre de patients
amliors 8 et 30 jours par rapport au placebo, que ce soit pour la
SEP ou la NORB. Leffet mesur tait plus important dans la SEP
que dans la NORB. En revanche, il na pas t montr de bnfice
long terme sur le handicap. La supriorit de la MP intraveineuse
par rapport au placebo dans le traitement des nvrites optiques ne
se maintient pas aprs 6 mois de suivi. Une tude utilisant lIRM a
du reste montr labsence deffet long terme des strodes sur la
longueur de lhypersignal du nerf optique [51].
LOptic Neuritis Treatment Trial (ONTT) [10, 11] a montr que la
prednisone orale doses usuelles tait infrieure la MP
intraveineuse fortes doses, et ntait pas suprieure au placebo
pour amliorer le handicap visuel.
La mta-analyse a montr que le nombre de sujets traiter pour
amliorer un patient j30 (NTT) est de 6 pour le traitement fortes
doses et de 12 pour le traitement faible dose, mais cela peut tre
d au poids important de lONTT dans la mta-analyse.
Seule ltude de Barnes et al [9] avait montr une quivalence
defficacit entre les faibles doses orales et la MP intraveineuse
forte dose, mais il est probable que sa puissance statistique ntait
pas suffisante.
Rcemment, une tude a compar un traitement par de fortes doses
de MP intraveineuse tous les 2 mois pendant 2 ans de faibles doses
chez 109 patients ayant une SEP-SP [55]. Lobjectif mesur tait la
proportion de sujets avec un chec thrapeutique (aggravation dune
des composantes du score composite de la SEP pendant au moins
5 mois ou trois pousses en 12 mois). Parmi les patients traits
[72]
forte dose, 38,9 % ont atteint cet objectif contre 53,7 % dans le groupe
contrle. Ce rsultat ntait pas significatif, mais lanalyse par courbe
de survie a montr un effet modeste mais significatif du traitement.
Ce rsultat est en faveur dun effet, partiel mais rel, des doses fortes
de MP sur la course de la maladie. En revanche, aucune tude na
montr une efficacit de courses rptes de MP dans les formes
rmittentes.
En ce qui concerne la prvention des pousses ultrieures, une
tendance positive non significative a t observe dans la mta-
analyse, principalement avec les fortes doses. Cependant, lONTT a
montr une diminution du risque de deuxime pousse pour les
patients traits pour une NORB avec une IRM anormale par MP
intraveineuse. Cet effet significatif 2 ans ne ltait plus 3 ans.
Cette tude a par ailleurs montr que les corticodes oraux, faible
dose, exposaient un risque plus lev de rechutes et dvolution
vers une SEP que le placebo. Il nest pas certain que cela puisse tre
extrapol aux autres pousses, mais cette question reste dbattue.
Ltude des formes SP et les rsultats de lONTT plaident en faveur
des fortes doses de strodes dans la SEP pour obtenir un effet sur le
handicap et ralentir lvolution. Les tudes montrant dans
lensemble une action plus rapide, tout au moins initiale, de la MP
intraveineuse forte dose et une meilleure tolrance quavec
lACTH, les cures de MP fortes doses sont donc le traitement de
choix des pousses de SEP. La dose optimale (500 mg 1 g pendant
3 5 jours) et lintrt ou non de poursuivre par un traitement per
os restent lobjet de discussions. Une tude contrle rcente a
cependant montr que des trs fortes doses (2 g/j pendant 5 jours)
taient suprieures des doses plus faibles (0,5 g/j pendant 5 jours)
en utilisant des paramtres lsionnels en IRM. Le nombre de lsions
prenant le contraste et le nombre de nouvelles lsions taient
infrieurs dans le groupe fortes doses 30 et 60 jours [76]. Le
19
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Tableau VI. Essais de phase 3 de linterfron bta dans les sclroses en plaques rmittentes (SEP-R).
(1)
tudes IFNb-1b SC (IMSSG, 1993)
Critres dinclusion Deux pousses en 2 ans (SEP-R) EDSS 0-5,5
Doses 1,6 ou 8 MUI, ou P/48 h
Nombre de patients 372
Dure prvue (relle) 2 ans (5 ans extension)
Critre principal Taux de pousses annuel
Rsultat critre premier Diminution 30 %
Critres secondaires Augmentation des pourcentages de patient sans
cliniques pousses ; diminution de la svrit des pous-
ses
Critres IRM Effet positif sur la charge lsionnelle en T2, dimi-
nution des nouvelles lsions (T2)
EDSS : expanded disability scale ; SC : sous-cutan ; IM : intramusculaire ; Gd : gadolinium ; IRM : imagerie par rsonance magntique.
(1) Seuls les rsultats 8 MUI taient significatifs dans cette tude.
traitement est habituellement bien tolr, lexception deffets
indsirables mineurs (bouffes de chaleur, excitation et insomnies,
got mtallique dans la bouche, parfois asthnie), mais des
complications srieuses ont t occasionnellement rapportes, le plus
souvent dans dautres contextes pathologiques : psychose aigu,
saignement digestif, arythmie, choc anaphylactique. Quelques crises
comitiales ont t rapportes. Des complications infectieuses, type
de septicmie, sont possibles si le sujet prsente une infection non
traite. Ces complications semblent en fait trs rares chez les patients
atteints de SEP, condition de prendre quelques prcautions
indispensables : la dose totale ne doit pas tre perfuse en moins de
1 heure (2 3 heures sont le plus souvent utilises), le patient doit
tre au rgime dsod et pauvre en glucides, il doit tre alit
pendant la perfusion et ne doit pas prsenter dinfection non traite ;
un bilan ionique (kalimie), un lectrocardiogramme et une
numration doivent tre raliss avant la cure. La ralisation de ces
traitements domicile est donc dconseiller.
Lutilisation de fortes doses (500 mg) orales de MP a t propose,
avec des rsultats positifs dans une tude versus placebo dans les
pousses mais des rsultats non significatifs 8 semaines dans les
NORB. Une tude plus grande chelle, comparative avec les fortes
doses intraveineuses, comprenant une valuation long terme sur
le handicap et lvolution est ncessaire pour dterminer quel
protocole est le meilleur.
Le mode daction des cures brves de doses leves de corticodes
intraveineux est discut. Il a t montr un effet sur la rponse
immune cellulaire (baisse des LT CD4, diminution de synthse des
cytokines pro-inflammatoires, inhibition de lactivation des MO et
des cellules microgliales en prsence dIFNc, diminution de
lexpression du rcepteur Fc par les MO), un effet sur la BHE
(rduction des lsions Gd positives en IRM, diminution de
lexpression des molcules dadhsion sur les cellules endothliales
et de lactivit des mtalloprotinases), un effet sur les paramtres
du LCR (diminution des LT, diminution de la synthse intrathcale
dIgG, du taux de PBM et danticorps anti-PBM) et inhibition de la
calpane (protase). Ltude dOliveri et al [76] a montr une rduction
des nouvelles lsions avec les doses leves.
TRAITEMENT DE FOND
Il vise contrler le processus pathologique, soit en agissant par des
agents immunomodulateurs sur telle ou telle phase de la rponse
immune, soit en diminuant la rponse immunitaire par des
immunosuppresseurs, et, ds que cela sera possible, en protgeant
laxone et la myline, voire en favorisant leur rparation.
Interfrons [22, 80]
La famille des IFN comprend plus de 20 protines, classes en deux
types. Le type II est reprsent par lIFNc produit par les LT CD4 et
20
Neurologie
IFNb-1a IM (MSSG, 1996) IFNb-1a SC (PRISMS 1998)
Deux pousses en 3 ans (SER-R) EDSS 1-3,5 Deux pousses en 2 ans (SEP-R) EDSS 0-5
30 g ou P 1 fois par semaine 22 ou 44 g ou P, 3 fois par semaine
301 560
2 ans (0,5-2,3 ans) 2 ans (4 ans extension)
Progression 1 point EDSS confirme 6 mois Taux de pousse annuel
Augmentation du dlai de progression EDSS Diminution de 30 %
Diminution du taux de pousses (18 %) Augmentation du pourcentage de patient sans
pousses ; diminution de la svrit des pous-
ses ; augmentation du dlai de progression
EDSS
Diminution du nombre et du volume des lsions Effet positif sur la charge lsionnelle en T2, dimi-
Gd positif (T1), diminution des nouvelles lsions nution du nombre des lsions Gd positif (T1),
(T2) diminution des nouvelles lsions (T2)
dont leffet pro-inflammatoire a pu tre vrifi au cours dun essai
malheureux dans le traitement de la SEP avec induction de pousses.
Les IFN de type I comprennent lIFNa produit par les leucocytes
dont il existe dix sous-types diffrents, lIFNx, qui en est proche, et
lIFNb. Cest ce dernier qui a t le plus tudi dans la SEP.
Interfron b
Les premires tudes de lIFNb ont t ralises par Jacobs et son
quipe, par administration intrathcale dIFN naturel, avec des
rsultats encourageants, mais la voie dadministration et la tolrance
en limitaient lutilisation. Le dveloppement de formes hautement
purifies dIFNb recombinant a permis le dveloppement dessais
de ces traitements par voie injectable. Trois types dessais de classe I
ont t raliss ce jour, dans le traitement des SEP-R certaines,
dans le traitement des SEP dbutantes et dans le traitement des SEP
progressives, avec trois prparations commerciales (par ordre
alphabtique) : Avonext (IFNb-1a intramusculaire), Betafront -
Btaseront (IFNb-1b sous-cutan) et Rebift (IFNb-1a sous-cutan).
L IFNb-1b, non glycosyl, est produit par Escherichia coli. LIFNb-
1a, glycosyl, est produit partir de cellules ovariennes de hamster
et a une structure identique celle de lIFNb naturel.
IFNb et SEP-R
Aprs une tude pilote mene par Johnson et al, trois tudes
multicentriques contrles contre placebo ont t ralises. Le
tableau VI prsente les caractristiques de ces tudes.
Lensemble de ces tudes tablit sans ambigut lefficacit de lIFN-b
dans le traitement des formes rmittentes de SEP, en montrant une
rduction du taux de pousses, un ralentissement de laccumulation
du handicap rsiduel de ces pousses, une diminution de la svrit
des pousses et une rduction de lactivit de la maladie mesure
par lIRM. Les trois produits disponibles sont efficaces mais
prsentent quelques diffrences qui peuvent tre importantes au
niveau individuel, en termes de mthode dinjection, deffets
secondaires, danticorps neutralisants, de dose administre et de
biodisponibilit. En termes defficacit, la comparaison directe de ces
tudes est cependant difficile du fait des recrutements diffrents.
Les effets secondaires les plus frquents sont le syndrome
pseudogrippal et, pour les formes sous-cutanes, des ractions aux
points dinjection. Une ncrose cutane peut survenir dans moins
de 5 % des cas. Aucune des tudes na montr daugmentation
significative du risque de dpression sous ce traitement. Les
extensions des tudes de l IFNb 1b et de ltude PRISMS ont montr
que leffet se maintenait avec le temps et que la tolrance restait
dans lensemble excellente. Le syndrome pseudogrippal samende
avec le temps et ne persiste au long cours que dans moins de 4 %
des cas. Il peut ncessiter, en dbut de traitement, une prmdication
par paractamol ou ibuprofne. Les dermocorticodes peuvent aider
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
en cas de raction cutane importante, mais la meilleure prvention
est la rotation des sites dinjection et une bonne ducation par une
infirmire spcialise.
Le dveloppement danticorps neutralisants a t rapport des
taux diffrents selon les produits, 38 % avec lIFNb1b, 24 % avec
lIFNb1a sous-cutan 22 g, 12,5 % avec lIFNb1a sous-cutan
44 g et 14 % avec lIFNb1a intramusculaire. Il a t montr que la
prsence de ces anticorps tait associe une efficacit moindre du
traitement. Il semble cependant quils puissent disparatre avec le
temps sous traitement [83].
La biodisponibilit respective de ces produits est lobjet de
controverses. Une tude a compar, chez 237 patients atteints de
SEP, leffet in vivo des trois produits sur le taux de protine
antivirale MxA [30], montrant une biodisponibilit dcroissante du
Btafront lAvonext, le Rebift 22 tant intermdiaire. Dautres
tudes utilisant des mthodes diffrentes navaient pas montr cette
diffrence ou avaient montr une faible diffrence en faveur de
lAvonext. Lapplicabilit de ces rsultats la pratique clinique nest
pas claire.
Un autre sujet de dbat est lexistence dun effet-dose. Dans lattente
des rsultats des tudes en cours (tude comparant lAvonext au
Rebift 44 et tude comparant 30 et 60 g dAvonex t), les donnes
disponibles concernent le Btafront et le Rebift. Ltude initiale de
lIFNb1b avait montr clairement la supriorit de la dose forte
(8 MUI) par rapport la dose faible (1,6 MUI) qui ntait diffrente
du placebo pour aucun des paramtres tudis. La comparaison des
rsultats des tudes PRISMS et OWIMS a permis de montrer un
effet-dose entre le Rebift 22 et 44, ce qui a t confirm par les
rsultats de lextension 4 ans de PRISMS. Les caractristiques des
patients inclus dans OWIMS et PRISMS tant trs proches et
lvaluation identique, une comparaison des rsultats est possible.
Le taux de pousses 1 an ntait pas rduit aprs un traitement
par 22 g/semaine (OWIMS), tait rduit de 19 % aprs un
traitement par 44 g/semaine (OWIMS), de 33 % aprs un
traitement par 22 g trois fois par semaine, et 37 % aprs un
traitement par 44 g trois fois par semaine. Un effet-dose sur les
rsultats IRM a t aussi rapport. Ltude PRISMS avait montr
une diffrence en faveur de la dose forte [44] pour certains paramtres
IRM, surtout pour les patients les plus handicaps. Aprs les 2 ans
de ltude PRISMS, le groupe placebo a t randomis en deux bras
traits respectivement par 22 g trois fois par semaine et 44 g trois
fois par semaine de Rebift. Ces deux groupes ont t compars aux
groupes traits 4 ans par les mmes doses. Les rsultats, non encore
publis, montrent une efficacit suprieure du 44 g sur le 22 g
pour la grande majorit des paramtres cliniques et IRM tudis.
Ces rsultats peuvent permettre de moduler la prescription en
fonction de la rponse, mais il nest pas actuellement tabli la dose
optimale pour commencer le traitement.
Traitement prcoce par IFNb [22, 80]
La mise en vidence dune atteinte axonale trs prcoce au cours de
la maladie et du rle probable de linflammation, direct ou indirect,
dans son dveloppement est en faveur de la mise en route prcoce
des traitements capables de limiter cette inflammation. Des travaux
ont montr la capacit dun traitement prcoce par lIFN de ralentir
lvolution de latrophie crbrale, utilise comme marqueur de
latteinte tissulaire de la maladie [85], alors que cela napparat pas
significativement un stade avanc de la maladie. Deux tudes
rcentes, non publies, ont montr la faisabilit dun traitement un
stade trs prcoce. Ltude CHAMPS, randomise en double aveugle
contrle contre placebo, a inclu 383 patients dans 50 centres. Les
patients devaient avoir prsent un syndrome isol dmylinisant
monosymptomatique (nvrite optique, mylite, ou du tronc crbral)
et avoir une IRM trs suggestive de SEP. Tous les patients avaient
reu une cure de strodes intraveineuse de 3 jours et taient inclus
ensuite dans ltude moins de 28 jours aprs le dbut. Cent-quatre-
vingt-treize patients ont t traits par lIFNb1a, intramusculaire,
30 g/semaine et 190 patients par placebo. Le traitement a permis
de diminuer le taux de SEP cliniquement dfinie , cest--dire de
patients ayant eu un second pisode, de 43 % durant ltude
17-074-B-10
(34 mois). Ce rsultat significatif montre que linterfron est actif
ds le dbut de la maladie. Les rsultats IRM ont confort ces
rsultats cliniques. Ltude ETOMS mene en Europe sous lgide
de la Fondation Charcot a inclus 311 patients ayant un premier
pisode dmylinisant qui ont t randomiss entre placebo et
lIFNb1a, sous-cutan, 22 g une fois par semaine. la diffrence
de ltude prcdente, des patients ayant des atteintes
polysymptomatiques ont t inclus (27 %). Il sagit de patients chez
lesquels le risque quil sagisse dun premier pisode de SEP est plus
lev. La majorit des sujets a reu un traitement par strodes
intraveineux pour ce premier pisode mais pas la totalit. Le dlai
dinclusion tait de 3 mois. Aprs 2 ans, le nombre de patients ayant
eu un deuxime pisode tait significativement plus bas dans le
groupe interfron. Le dlai de la deuxime pousse a t de
533 jours en moyenne sous traitement contre 251 jours sous placebo.
Ltude OWIMS navait montr aucun effet clinique cette dose trs
faible de 22 g/semaine, malgr un effet bnfique sur les variables
IRM, dans une population de SEP-R avres. Il semble donc que
cette dose ait une efficacit chez les patients au tout dbut de leur
maladie. Ceci est un argument pour penser que cette phase trs
prcoce puisse tre une priode de plus grande sensibilit
thrapeutique aux interfrons. Il reste maintenant dterminer si
un traitement institu une phase trs prcoce peut prvenir ou
limiter la survenue du dficit progressif tardif. Les rsultats de ces
tudes ne permettent cependant pas de dire chez quels patients il
faut dbuter le traitement ce stade. Traiter tous les patients, aprs
un premier pisode, amnerait traiter un certain nombre de
patients nayant pas une SEP. Le recours un suivi IRM prcoce
pour confirmer le caractre chronique de laffection est donc
souhaitable. Le dveloppement de moyens pour tablir prcocement
un pronostic est ncessaire.
Interfron b et formes progressives
Nous disposons des rsultats de trois des quatre tudes
multicentriques menes avec lIFNb dans les formes SP. Deux tudes
ont concern le Betafront. Ltude europenne a tudi 718 patients
avec un EDSS infrieur 6,5 dont 358 patients ayant reu du
placebo, et 362 de lIFNb1b. Le critre principal defficacit tait le
temps pour atteindre une progression confirme dun point dEDSS
dans la population en intention de traiter. 33 mois, la diffrence
entre les deux groupes tait hautement significative (p < 0,0008). Si
on exprime ce rsultat en probabilit de ne pas avoir progress dun
point dEDSS, on peut noter quelle tait de 60 % 28-30 mois sous
IFN contre 16-18 mois sous placebo. Ceci signifie quen moyenne,
sur une priode dun peu plus de 2 ans, un dcalage de 1 an est
survenu dans la progression entre les deux groupes. Soixante pour
cent des patients du groupe IFN ne staient pas aggravs dun point
dEDSS aprs 30 mois contre seulement 48 % du groupe placebo. Le
stade de confinement au fauteuil roulant (EDSS 7) a t atteint par
24,6 % des patients sous placebo contre 16,7 % sous IFN. Il faut noter
que le rsultat a t acquis trs rapidement. En effet,13 15 mois
aprs le dbut de ltude, 35 % avaient progress dun point EDSS
dans le groupe placebo contre 23 % dans le groupe IFN. Aprs cette
date, les deux courbes sont trs parallles. Tout se passe comme si
leffet principal (action sur le processus inflammatoire ?) survenait
trs tt et quensuite le traitement entretenait cet effet. Il faut en
effet noter quune proportion leve de patients avait eu des
pousses dans les 2 ans prcdant linclusion (71,8 et 68,1 %
respectivement pour les groupes IFN et placebo). Cela pose la
question du mcanisme daction. LIFN agit-il uniquement sur le
mcanisme des pousses ou agit-il aussi sur le phnomne de
progression lente ? Leffet tait aussi important dans le groupe des
patients nayant pas de pousses surajoutes que celui en ayant, et
quelle que soit lEDSS de dpart. Ceci laisse penser que le
mdicament a une action spcifique mais partielle sur le phnomne
de progression lente de la maladie. Les rsultats IRM, positifs sur
les lsions en T2 et T1, mais ngatifs en ce qui concerne latrophie,
confirment que lIFN agit surtout sur la constitution des lsions
focales.
21
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Ltude nord-amricaine, non encore publie, ralise avec le mme
IFNb1b avec des critres dinclusion et une mthodologie identique,
na pas confirm ces rsultats. Cette tude a inclus 939 patients ayant
une SEP-SP. Alors que les rsultats IRM sur les lsions en T2 et T1
sont trs positifs, il ny a aucune diffrence en termes dvolution
dEDSS entre les deux groupes. Il a t propos comme explication
de la diffrence de rsultats entre ces deux tudes lexistence de
caractristiques diffrentes entre les deux populations. Les patients
de ltude amricaine avaient eu beaucoup moins de pousses dans
la priode prcdant ltude (56 % sans pousse dans les 2 ans
prcdents) et avaient une phase progressive plus ancienne. Si lIFN
agit essentiellement sur la partie de la progression lie la
constitution de lsions rcentes lors de pousses (dgnrescence
wallrienne ?), il est surtout efficace sur la phase initiale de la
progression. Le nombre des lsions Gd positif, qui tait plus lev
chez les patients de ltude europenne que ceux de ltude
amricaine, tend confirmer cela. Les rsultats de ltude
SPECTRIMS, qui a tudi le Rebift 22 et 44 chez 618 patients ayant
une SEP-SP, vont dans le mme sens. Dans cette tude, les rsultats
IRM sont trs significatifs et meilleurs avec le 44 que le 22 ,
mais les rsultats cliniques sont ngatifs. La dure de la phase
progressive tait en moyenne de 4 ans. Le pourcentage de patients
ayant eu des pousses dans les 2 ans prcdents tait de 47 %, donc
trs proche de ltude prcdente. Une analyse post hoc a montr
que ces patients ayant eu des pousses dans les 2 ans prcdents
avaient beaucoup mieux rpondu au traitement. Il semble donc que
si linterfron peut avoir un effet positif dans les formes SP, cet effet
a beaucoup plus de chances dtre observ si on traite ces patients le
plus prcocement possible.
Mcanismes daction de lIFNb
On ignore actuellement quelles actions, parmi les multiples effets
immunologiques qui ont t mis en vidence in vivo et in vitro,
contribuent le plus laction clinique. Il est peu probable que le
mcanisme antiviral soit en cause. Les principaux effets sont une
action sur la production de cytokines (suppression de la production
dIFNc, de lIL12, augmentation de la production dIL10, orientation
de la balance de production des cytokines des pro-inflammatoires
vers les anti-inflammatoires), des effets sur la permabilit de la BHE
(effet sur les molcules dadhsion, les chmokines et les
mtalloprotinases de la matrice), des effets possibles sur les cellules
gliales, mais dautres cibles sont possibles pour cette action
(diminution des marqueurs dactivation des cellules
immunocomptentes, diminution de la prsentation antignique
etc).
IFNa
Une premire tude randomise en double aveugle contre placebo a
t ralise par Knobler et al en 1984 chez 24 patients ayant des
pousses frquentes mais est peu interprtable du fait du design en
cross-over. Deux tudes contrles comparant lIFNa recombinant ou
naturel au placebo chez des patients ayant essentiellement une
forme rmittente (Camenga et al, 1986 ; AUSTIMS research group,
1989) taient ngatives, tant sur le taux de pousses que sur
lvolution de lEDSS. Ltude de Durelli et al (1994) sur 20 patients
ayant une SEP rmittente a compar 9 MUI dIFNa recombinant
1 jour sur deux (intramusculaire) au placebo durant 6 mois. Des
pousses ou des nouvelles lsions IRM, ou des lsions slargissant,
ont t observes chez deux patients sur 12 sous IFN contre sept-
huit sous placebo (p < 0,005). Ce rsultat mriterait dtre vrifi sur
une population plus large, avec un suivi plus prolong permettant
de mesurer leffet sur lvolution du handicap. La tolrance de
lIFNa a t bonne dans cette tude (syndrome pseudogrippal), mais
son utilisation dans le traitement de lhpatite C saccompagne de
plus deffets secondaires (dpression, ractions auto-immunes) que
les traitements par IFNb, ce qui limite son intrt.
Actate de glatiramre (GA) [40]
Ce peptide de synthse, copolymre 1 ou GA, est form de quatre
acides amins prsents dans la PBM. Les tudes exprimentales ont
22
Neurologie
montr que, bien quil ne soit pas encphalitogne, il peut prvenir
lEAE, quelle soit induite par la PBM, le PLP ou la MOG. Il est
capable dinduire la production par les LT spcifiques de cytokines
de type Th2. Cet agent a fait lobjet dtudes ouvertes non contrles
et de trois tudes contrles. Dans les formes rmittentes, une
premire tude randomise en double aveugle contre placebo a
concern 55 patients (Bornstein et al, 1987). Le nombre de pousses
tait diminu dans le groupe trait, mais le nombre de patients tait
faible et la diffrence reposait sur quelques cas. La deuxime tude,
GA versus placebo, portait sur 106 patients ayant une SEP
progressive rpartis dans deux centres. Le critre danalyse
principal, savoir une progression confirme dau moins un point
dEDSS, a t atteint par 17,6 % des patients sous GA et 25,5 % sous
placebo (Bornstein et al, 1991). La diffrence nest pas significative
et ltude peut tre considre comme ngative, mais l aussi
leffectif tait faible et des diffrences importantes sont apparues
entre les deux centres, les rsultats tant meilleurs dans lun des
deux centres. Une vaste tude multicentrique (PROMISE) est en
cours pour tudier de faon plus satisfaisante leffet du GA sur les
formes PP.
Une tude randomise grande chelle a t mene dans les formes
rmittentes (Johnson et al, 1995) : 251 patients ont t randomiss
entre GA (20mg/j par voie sous-cutane) et placebo. Ltude a dur
2 ans. Une rduction de 29 % du taux de pousses a t observe
dans le groupe GA par rapport aux patients sous placebo (0,59/an
contre 0,84). Leffet est plus important pour les patients les moins
atteints (33 % de rduction). Leffet observ sur la progression de
lEDSS est plus faible dans cette population qui sest peu aggrave
(78,4 % des patients sans aggravation de lEDSS dans le groupe GA
contre 75,4 % sous placebo). Les donnes de ltude dextension
(Johnson et al, 1998), qui a maintenu en aveugle 397 patients de 1
11 mois, ont montr un effet plus net sur cette priode plus longue,
tant sur la rduction du taux de pousses (32 %) que sur la
progression de lEDSS : 41,6 % des patients sous placebo se sont
aggravs de 1,5 point dEDSS contre 21,6 % du groupe GA. Une
augmentation de leffet du GA avec le temps est possible mais
mriterait dtre confirme. Cette tude ne comportait pas danalyse
IRM. Deux tudes spcifiquement consacres leffet sur les
paramtres IRM ont t menes aux tats-Unis sur dix patients, et
en Europe et au Canada sur une population de 485 patients (Comi,
1999). Une rduction de 35 % du nombre de lsions Gd positives a
t observe.
La tolrance du GA est satisfaisante. Le seul effet secondaire
important est la survenue de ractions gnrales aprs les injections,
la frquence de 1/840, chez 15 % des patients. Ces ractions (flush,
polypne, oppression thoracique, anxit) ont toujours t
transitoires et dvolution bnigne.
Le GA est commercialis aux tats-Unis et a t approuv au
Royaume-Uni, mais nest pas actuellement disponible en France hors
autorisation temporaire dutilisation (ATU).
Une tude de lefficacit dune forme orale est en cours.
Immunoglobulines intraveineuses [36]
Elles ont t proposes dans le traitement de la SEP du fait de leurs
proprits immunomodulatrices et de donnes exprimentales
suggrant une action favorisant la remylinisation. Trois tudes
randomises contre placebo ont t ralises dans les SEP-R sur des
populations limites. Ltude autrichienne (Fazekas et al,1997) a
tudi 148 patients randomiss en deux groupes parallles pendant
2 ans, 64 sous Ig intraveineuses (0,15-0,2 g/kg/mois), 56 sous
placebo. Le score EDSS sest amlior en moyenne de 0,23 sous Ig
intraveineuses et sest aggrav sous placebo (0,12) ce qui tait
significatif. Le taux de pousses tait rduit de moiti (62 contre 116).
La difficult raliser un essai en aveugle des Ig intraveineuses est
illustre par la diffrence de comportement du groupe placebo par
rapport aux groupes placebo des tudes IFN. Lexistence dun effet
placebo puissant dans le groupe Ig intraveineuses ne peut tre
limin dans cette tude. Ltude dAchiron et al (1998) na concern
que 40 patients traits pendant 2 ans. Une rduction du taux de
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
pousses a t observe. Dans cette tude, aucun effet sur les
paramtres IRM na t observ, mais seuls 30 sujets ont termins
ltude IRM. Ltude de Srensen et al (1998), ralise en cross-over
chez 26 patients pendant deux priodes de 6 mois, avait pour but
dtudier lactivit IRM. Cette tude a montr une rduction du
nombre de lsions Gd positives de 60 %, confirmant leffet
immunomodulateur de ce traitement. Ces donnes suggrent une
certaine efficacit des Ig intraveineuses comme immunomodulateur
dans les phases rmittentes de SEP. Une tude large chelle est en
cours. Du fait du petit nombre de sujets tudis et du recul modeste,
il nest pas possible de dterminer actuellement si ce traitement
deviendra une alternative crdible aux IFN et au GA. Le risque de
complications thrombotiques, cardiaques et rnales a t soulign,
de mme que le cot lev des Ig intraveineuses [36].
Leffet remylinisant des Ig intraveineuses a fait lobjet de peu
dtudes, la principale portant sur les nvrites optiques svres avec
des rsultats globalement ngatifs.
Azathioprine [13, 99]
Le dveloppement des interfrons a diminu la place de cet
immunosuppresseur, administr per os, qui conserve cependant des
indications. Dix tudes contrles ont t ralises, de mthodologie
ancienne et de qualit trs variable. Trois tudes, malheureusement
de trop faible puissance statistique, ont concern des patients atteints
uniquement de formes rmittentes, les plus susceptibles de
bnficier de ces traitements. Les deux premires tudes taient
ngatives, bien que montrant une diminution non significative du
taux de pousses par rapport au placebo, aprs respectivement
2 ans et 1 an de suivi. Ltude de Goodkin et al montrait en revanche
une diminution significative du taux de pousses aprs 2 ans de
traitement, ainsi que du temps pour voluer vers une aggravation
confirme de lEDSS et de lindex ambulatoire. Cette tude utilisait
une posologie leve (3 mg/kg/j). Ltude anglo-hollandaise
comportait un sous-groupe rmittent plus important mais il na pas
fait lobjet dune analyse spare. Cette tude montrait une
diminution non significative du taux de pousses par rapport au
placebo, aprs 3 ans de traitement la dose de 2,5 mg/kg/j. Aprs
4 ans, sur un nombre de patients plus restreint, le nombre de
pousses tait significativement plus faible dans le groupe trait.
LEDSS sest aggrave galement moins vite dans le groupe trait,
mais de faon non significative. La mta-analyse de Yudkin et al [99]
des sept essais ayant la mthodologie la plus correcte a montr que
dans six tudes sur sept la probabilit dtre libre de pousses tait
suprieure dans le groupe trait, bien que non significative. Aprs
mta-analyse, cette probabilit est significativement suprieure dans
les groupes traits que dans les groupes placebo, avec un risque
relatif de 1,97 (intervalle de confiance 95 % : 1,27-3,04 ; p < 0,01).
Quatre tudes sur six, aprs 1 an et cinq tudes sur cinq aprs 2 ans
de traitement ont montr une diffrence non significative concernant
les variations de lEDSS en faveur des groupes traits. L aussi la
mta-analyse a montr une diffrence significative, aprs 2 ans de
traitement, en faveur de lazathioprine, bien que la diffrence soit
faible (-0,22). Lazathioprine est mieux tolre que les autres
immunosuppresseurs. Les troubles digestifs survenant
linstauration du traitement (nauses) sont rares. Une leucopnie et
une lymphopnie sont frquentes et un contrle, hebdomadaire le
premier mois, puis mensuel, de la numration est ncessaire pour
adapter la posologie et surveiller le taux de lymphocytes. Une
thrombopnie peut survenir. Des hpatites cholestatiques sont
parfois observes, rgressives larrt du traitement. Les
transaminases doivent tre mesures tous les 3 mois. Le suivi
biologique doit tre maintenu au mme rythme pendant tout le
traitement. Le risque de cancer a t longtemps lobjet de
controverse. Les grandes sries rcentes ont montr que le risque
devenait significatif partir de 10 ans de traitement. Ce traitement
peut donc tre propos aux patients prsentant une forme rmittente
active, qui ne peuvent bnficier dun autre traitement ou dun essai
thrapeutique. Sa dure doit tre limite 10 ans. Un don du sperme
avant traitement est conseill chez lhomme dsirant procrer et une
contraception est ncessaire.
17-074-B-10
Mitoxantrone (Mx) [34, 45]
Parmi les autres immunosuppresseurs et cytotoxiques, la Mx, un
produit utilis dans le traitement du cancer du sein, est
probablement le plus prometteur. Lutilisation prolonge de ce
produit nest pas possible du fait dun risque cardiotoxique qui a
t estim 5 % la dose de 140 160 mg/m_. Une utilisation sur
une priode transitoire a donc t envisage pour agir sur la courbe
volutive de formes svres de SEP. Une srie dtudes non
contrles, incluant un total de 171 patients, a t ralise dans
diffrentes formes cliniques de la maladie. Plus rcemment, trois
tudes contrles randomises ont permis de mieux prciser la place
de ce traitement mais en utilisant des protocoles diffrents. Une
tude italienne (Millefiorini et al, 1997) a randomis 51 patients
ayant une SEP-R entre Mx (8 mg/m_/mois) et placebo durant 1 an
et les a suivi 2 ans. Ces patients avaient eu en moyenne 2,8 pousses
au cours des deux annes prcdentes. Une rduction de 70 % de la
frquence des pousses a t observe dans le groupe Mx. Une
aggravation du score EDSS dau moins un point a t observe chez
37 patients sous placebo, dont 25 ds la premire anne, contre sept
sous Mx, tous la premire anne. Une tendance non significative
montrait une diminution du nombre de nouvelles lsions en T2 en
IRM sous Mx. Ltude francobritannique [34] a slectionn dans cinq
centres franais des patients ayant une SEP-R ou SP rcente (moins
de 10 ans, EDSS < 6,5) trs active cliniquement (deux pousses avec
squelles ou aggravation de deux points dEDSS depuis moins de
1 an) et en imagerie (au moins une nouvelle lsion Gd positive
lune des trois IRM de la priode de screening entre mois [M]-2 et
M0). Les 42 patients ont t randomiss entre un groupe contrle
trait par MP (1 g intraveineux chaque mois) et un groupe trait par
20 mg Mx intraveineux chaque mois suivi, chaque mois, dune
perfusion de MP 1 g intraveineux pendant 6 mois. Le critre
principal de cette tude tait lvaluation IRM. Dans le groupe Mx +
MP, 90 % des patients nont eu aucune nouvelle lsion Gd positive
6 mois contre 30 % dans le groupe MP. Le nombre moyen de
nouvelles lsions T2 tait galement infrieur dans le groupe Mx +
MP. Le nombre de pousses a t de sept dans le groupe Mx + MP
(une dans les 4 derniers mois) contre 31 dans le groupe MP (18 dans
les 4 derniers mois). Une amlioration de lEDSS a t observe dans
le groupe Mx + MP (un point en 6 mois) alors que le groupe MP
sest aggrav. Cette tude na pas montr deffets secondaires
svres. Lamnorrhe a t rapporte par huit femmes sur 15 sous
Mx dont une dfinitive. Une leucopnie est observe transitoirement
aprs chaque injection.
Ltude, non encore publie, ralise par Hartung et al tait une
tude multicentrique randomise en double aveugle entre Mx
12 mg/m_, Mx 5 mg/m_ et placebo chez 194 patients ayant une
SEP-SP stant aggrave dun point dEDSS depuis 18 mois et ayant
une EDSS entre trois et six. Tous les critres dvaluation taient en
faveur du groupe Mx 12 mg. 3 ans, 8 % des patients staient
aggravs sous Mx contre 22 % sous placebo. Une amnorrhe a t
observe chez 20 % des femmes traites par Mx. La Mx est donc un
traitement utile dans les formes R svres de SEP avec pousses
rapproches, dont la composante inflammatoire est confirme par
lIRM. Aprs vrification de la normalit de la fraction djection du
ventricule gauche par chocardiographie, un traitement de 6 mois
la dose de 20 mg par voie intraveineuse chaque mois peut tre
entrepris. Les femmes doivent tre informes du risque
damnorrhe qui peut tre dfinitive, surtout aprs 35 ans. Le
traitement tant limit 6 mois et son effet ntant pas dfinitif, un
relais par immunomodulateur est ncessaire. La place de la Mx et le
protocole choisir dans les formes SP chappant lIFN restent
dfinir.
Mthotrexate (MTX) [13]
Cet immunosuppresseur, largement utilis en rhumatologie doses
faibles, est souvent trs bien tolr. Dans une tude portant sur les
SEP progressives primaires ou secondaires (Goodkin et al, 1995),
31 patients ont reu le MTX la dose de 7,5 mg par semaine par
23
17-074-B-10 Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques
voie orale et 29 un placebo. Lvaluation a montr 51,6 % dchecs
2 ans, valus sur un score composite, contre 82,8 % sous placebo
(p < 0,01). Leffet a t essentiellement observ sur les fonctions des
membres suprieurs, probablement plus susceptibles de variation
chez ces patients dj trs handicaps. Une valuation IRM
(Goodkin et al, 1996) a montr un effet positif sur laugmentation
du volume lsionnel en T2 dans un sous-groupe de 35 patients ayant
une IRM toutes les 6 semaines pendant 6 mois. Le MTX semble donc
capable de stabiliser sur 2 ans prs de la moiti des patients ayant
une forme progressive modrment active. Ces rsultats mriteraient
dtre confirms par une tude plus importante. En particulier, leffet
de doses plus importantes comparables celles utilises
habituellement en rhumatologie (10 15 mg par semaine en
intramusculaire) devrait tre tudi. La tolrance est bonne mais une
surveillance hpatique et hmatologique doit tre effectue et les
infections dpistes avant la mise en route du traitement.
Cyclophosphamide (CPM) [13, 29, 49]
Aprs des tudes ouvertes non contrles, plusieurs tudes
contrles ont t ralises (Hauser et al, 1983 ; Killian et al, 1988 ;
Likoski et al, 1991 ; The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis
Study Group, 1991 ; Weiner et al, 1993). Ces tudes ont concern des
modalits thrapeutiques diffrentes. Aprs une dizaine dannes
dtudes, lutilisation de fortes doses de CPM par voie intraveineuse,
quotidiennes jusqu obtention dune immunosuppression
prolonge dans les SEP progressives, na pas trouv de justification
dans la littrature. Les rsultats des trois tudes contrles ne
montrent pas de stabilisation soutenue avec ce traitement.
Ladministration de bolus mensuels intraveineux de CPM a fait
lobjet de plusieurs tudes. Devant lincapacit de maintenir une
stabilisation aprs un traitement de courte dure fortes doses de
CPM, Weiner et al (1993) ont entrepris une tude portant sur
256 patients atteints dune SEP progressive pour dterminer quel
traitement prolong pourrait maintenir leffet initial. Cette tude a
compris quatre groupes pour comparer deux traitements dinduction
par le CPM intraveineux, suivi ou non par des perfusions de
750 mg/m_ de CPM tous les 2 mois pendant 2 ans. Aucun groupe
na reu de placebo total. Aucune diffrence nest apparue entre les
deux traitements dinduction, mais il est apparu nettement quun
plus grand nombre de patients ne recevant pas les bolus tous les
2 mois continuait de progresser par rapport ceux recevant ce
traitement. Aprs 2 ans de traitement, 38 % des patients traits tous
les 2 mois taient stabiliss contre 24 % du groupe non trait. Ces
traitements sont associs des effets secondaires frquents :
amnorrhe, infections urinaires, troubles digestifs. Les cystites
posent particulirement des problmes dans cette population. Les
nouveaux antimtiques permettent dviter les problmes digestifs.
Rcemment, Hohol et al [49] ont rapport leur exprience avec
lutilisation du CPM intraveineux toutes les 4-8 semaines, associ
la MP chez 84 patients en phase progressive et 11 patients ayant des
pousses avec des squelles saccumulant. 1 an, respectivement
25, 55 et 20 % des patients progressifs taient amliors, stables ou
aggravs. Le taux dchec du traitement (aggravation EDSS) tait de
16 % 1 an et 24 % 2 ans dans ce groupe. Le facteur le plus corrl
un effet bnfique du traitement tait la brivet de la phase
progressive. Les patients ayant une forme PP rpondaient moins
bien.
La dose cumule ne pas dpasser a t value en hmatologie myliniques ont chou. Une autre approche consiste utiliser des
50 g. Dans une population de 70 SEP [29] traits par une dose totale
de CPM de 38 93 g, cinq patients ont eu un cancer de la vessie,
avec comme autre facteur de risque une sonde demeure, et dans
trois cas un tabagisme. Il est gnralement conseill de ne pas
dpasser 30 g de dose cumule.
Aucune donne ne permet lheure actuelle de dterminer si le
CPM intraveineux est suprieur ou non la Mx intraveineuse dans
les formes progressives de SEP. Une tude comparative est
souhaitable.
24
Neurologie
Autres thrapeutiques. Perspectives [75, 93]
Immunosuppression
Dautres immunosuppresseurs (ciclosporine, cladribine) ou
mthodes immunosuppressives (irradiation lymphode) ont t
tudis dans la SEP, mais des rsultats insuffisants ou des effets
secondaires parfois trop importants les ont carts de la panoplie
thrapeutique.
Un autre moyen pour induire une immunosuppression prolonge
consiste utiliser des anticorps monoclonaux antilymphocytaires.
Les tudes utilisant des anticorps anti-CD4 sont contradictoires. Une
tude a utilis lIRM aprs injection de Gd pour valuer laction dun
anticorps humanis anti-CDw52, le CAMPATH-1H chez 27 patients
ayant une SEP-SP et un une forme PP. Ce traitement induit une
dpltion lymphocytaire prolonge. Cette tude a montr une
rduction du nombre de lsions prenant le contraste. Cliniquement,
une aggravation transitoire, rapporte une libration de cytokines
pro-inflammatoires, a t observe [73]. Leffet long terme ne semble
pas favorable.
Diverses tudes non contrles ont rapport des effets avec la greffe
de moelle osseuse autologue prcde dune immunosuppression
massive. Les rsultats ne permettent pas daffirmer lintrt de cette
technique. Des dcs ont t rapports. Des recommandations
europennes ont t publies [23].
Plasmaphrses [96]
Les plasmaphrses ont t proposes dans les annes 1980 dans le
traitement de fond des SEP progressives avec des rsultats
dcevants. Ltude cooprative canadienne sur le CPM comprenait
un groupe plasmaphrse plus prednisone plus CPM per os. Cette
tude na montr aucun bnfice des changes plasmatiques.
Rcemment, une tude a montr lutilit des changes plasmatiques
dans le traitement des pousses svres dmylinisantes ayant
rsist aux corticodes.
Traitements agissant sur les cytokines [93]
Un essai du TGFb2 a montr des effets secondaires intolrables
(Calabresi et al, 1998). Un essai dun anticorps dirig contre le
rcepteur du TNF (Lerneceptt) sest accompagn dune
augmentation du nombre de pousses dans le groupe verum.
Immunothrapie spcifique
Des traitements cherchant bloquer le complexe trimolculaire entre
lantigne, le TCR et les molcules HLA de classe II ont t utiliss
dans lEAE. En effet, dans cette maladie, la rponse encphalitogne
est restreinte un nombre rduit de type de TCR, mais aussi un
pitope dominant de lantigne, PBM ou PLP. Ainsi, un type de TCR
est spcifique de la rponse un pitope en prsence dune molcule
HLA galement dtermine. Ladministration de cellules T
autologues spcifiques inactives in vitro (vaccination par les LT) a
t propose (Zhang et al, 1995) mais les tudes publies ne
concernent que quelques patients. Il en est de mme pour
lutilisation de peptides du TCR (Vandenbrak et al, 1996). Une autre
technique a consist vacciner les patients par des molcules
HLA de classe II solubles, charges en peptide PBM 84-102 (AG284
ou Anergent). Une tude a t ralise chez 33 patients ayant une
SEP-SP et htrozygotes pour HLA DrB1*1501. Les effets secondaires
ont t acceptables (Goodkin et al, 1998).
Les essais de tolrance orale induite par administration dextraits
peptides ligands altrs qui ne diffrent des peptides
encphalitognes que dun ou deux acides amins. Une tude a t
interrompue avec le MSP771 pour effets adverses.
Un anticorps dirig contre laintgrine, une molcule dadhsion,
(Antegrent) a fait lobjet de deux tudes prliminaires chez
respectivement 28 et 72 patients. Les effets secondaires ont t
limits, une rduction du nombre de nouvelles lsions Gd positives
a t observe dans la seconde tude, mais pas deffet clinique. Des
tudes de phase 3 sont prvues.
Neurologie Aspects cliniques, physiopathologiques et thrapeutiques de la sclrose en plaques 17-074-B-10

Un autre anticorps dirig contre les intgrines CD11-CD18
(LeukArrestt) est en cours dtude, mais une tude de phase 2 sur
169 patients na pas montr deffet sur lIRM ou la clinique (Lublin
et al, 1999).
Autres perspectives
La combinaison des thrapeutiques est possiblement une voie
davenir. Des essais sont en cours ou venir pour tester lassociation
IFN-GA, azathioprine-IFN et la squence Mx-IFN.
Lutilisation de neuroprotecteurs a t propose afin de prvenir
latteinte axonale. Un essai prliminaire non contrl avec le riluzole,
inhibiteur de la libration du glutamate, a t prsent montrant
une stabilisation de lvolution de latrophie de la moelle chez
16 patients ayant une SEP-PP.
Lexistence de capacits de remylinisation au niveau du SNC, les
donnes sur la prsence de prcurseurs des oligodendrocytes chez
lhomme adulte et les travaux portant sur la remylinisation
exprimentale laissent percer lespoir davances thrapeutiques
dans le domaine de la remylinisation. Ces voies de recherche
concernent les greffes des cellules gliales priphriques, lutilisation
de facteurs de croissance, limplantation intraventriculaire de
sphres cellulaires contenant des prcurseurs et le recours des
agents favorisant la remylinisation (eliprodil, progestrone, insulin-
growth factor [IGF]-1). Ces recherches restent trs prliminaires mais
constituent un espoir non ngligeable.

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