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Clin Invest Arterioscl. 2013;25(2):98---103

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FORMACIN MDICA CONTINUADA: PROGRAMA DE FMC EN LIPIDOLOGA CLNICA DE LA SEA

Mecanismos bsicos: estructura, funcin y metabolismo de las

lipoprotenas plasm
Teresa L. Errico a,b,c , Xiangyu Chen a,c , Jess M. Martin Campos a,b , Josep Julve a,b ,
Joan Carles Escol-Gil a,b y Francisco Blanco-Vaca a,b,c,

a IIB Sant Pau, Barcelona, Espana

b CIBER de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas, Espana
c Departament de Bioqumica i Biologia Molecular, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espana

Recibido el 7 de mayo de 2013; aceptado el 17 de mayo de 2013

Disponible en Internet el 12 de junio de 2013

PALABRAS CLAVE Resumen El objetivo de este captulo es presentar informacin bsica sobre la siologa de
Apolipoprotena; las lipoprotenas. La fraccin proteica de las lipoprotenas consta de varias apolipoprotenas y
Colesterol; enzimas cuyas funciones son el transporte y la metabolizacin de los lpidos. La clasicacin
Lipoprotena; de las lipoprotenas se basa en su densidad y se pueden aislar por ultracentrifugacin quilomi-
Triglicrido crones, VLDL, IDL, LDL y HDL. Los quilomicrones y las VLDL transportan los triglicridos desde
el intestino e hgado, respectivamente, hasta los tejidos perifricos. La metabolizacin de las
VLDL origina las IDL y LDL. Las LDL transportan la mayora del colesterol plasmtico a los tejidos
extrahepticos. La HDL moviliza el colesterol de los tejidos perifricos hacia el hgado, donde se
elimina en forma de colesterol libre o sales biliares, proceso conocido como transporte reverso
de colesterol. El metabolismo de las lipoprotenas puede ser regulado por receptores nucleares
que regulan la expresin de genes del metabolismo de triglicridos y de las apolipoprotenas.
2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Abstract The aim of this work is to present basic information on the lipoprotein physiology.
Apolipoprotein; The protein fraction of lipoproteins consists of several apolipoproteins and enzymes whose
Cholesterol; functions are lipid transport and metabolism. Classication of lipoproteins is based on their
Lipoprotein; density. Chylomicrons, VLDL, IDL, LDL and HDL can be isolated by ultracentrifugation. Both
Triglyceride chylomicrons- and VLDL-triglycerides are transported from the intestine and liver, respectively,
to the peripheral tissues. The metabolism of VLDL originates IDL and LDL. LDL is the main
transporter of cholesterol to extrahepatic tissues. HDL mobilizes cholesterol from peripheral
tissues to the liver where it is secreted to bile as free cholesterol or bile salts, a process termed
reverse cholesterol transport. Lipoprotein metabolism can be regulated by nuclear receptors
that regulate the expression of genes involved in triglyceride and apolipoprotein metabolism.
2013 Elsevier Espaa, S.L. and SEA. All rights reserved.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: fblancova@santpau.cat (F. Blanco-Vaca).

0214-9168/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2013.05.003
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Fisiologa de las lipoprotenas
Introduccin
El objetivo de este captulo, dirigido al lector interesado en
las dislipidemias, es presentar la informacin bsica sobre la
estructura, el metabolismo y la funcin de las lipoprotenas.
Esta informacin es necesaria para: a) entender el signi-
cado de las mediciones habituales del laboratorio clnico que
se utilizan en la evaluacin del metabolismo lipoproteico, y
que son necesarias para establecer el riesgo cardiovascular
de los pacientes; b) conocer la base molecular de algu-
nas dislipidemias (lo que permite el diagnstico molecular
de las dislipidemias de herencia monognica), y c) identicar
las dianas teraputicas sobre las que actan algunas de las
terapias farmacolgicas que se utilizan en la actualidad.
Las lipoprotenas son complejos de lpidos y prote-
nas especcas, que se denominan apolipoprotenas, que
tienen como funcin el transporte de lpidos en un medio
acuoso como es la sangre. Las apolipoprotenas (apo) son
protenas que tienen la capacidad de solubilizar los lpidos
en la sangre. Las apolipoprotenas se denominan en funcin
de una letra y un nmero y van desde la apo A-I hasta la
apo M. Hay varias decenas de apolipoprotenas descritas,
aunque en este captulo solo comentaremos la funcin de
las mejor conocidas. Los principales lpidos transportados
por las lipoprotenas incluyen como elementos mayoritarios
el colesterol no estericado, el colesterol estericado, los
triglicridos y los fosfolpidos.
En el estudio de la estructura de las lipoprotenas se sue-
len distinguir 2 partes: ncleo y corteza. En el ncleo se
encuentran los lpidos ms hidrfobos (steres de coleste-
rol y triglicridos), mientras que forman parte de la corteza
los dominios ms polares de los fosfolpidos y el colesterol
no estericado, adems de los dominios ms polares de las
apolipoprotenas.
Las lipoprotenas se clasican en funcin de su densidad,
ya que en base a este criterio pueden ser aisladas por ultra-
centrifugacin. Este mtodo separativo permite despus la
determinacin de su contenido apolipoproteico y lipdico.
La densidad de las diferentes lipoprotenas viene en buena
parte condicionada por su tamano y por su relacin lpido-
protena. As, las lipoprotenas menos densas son las ms
grandes y con mayor contenido en lpidos. De mayor a menor
tamano tenemos, pues, quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y
HDL. Conviene, sin embargo, tener presente que se han de-
nido diferentes tamanos y densidades de diferentes subtipos
de VLDL, LDL y HDL y, por tanto, cada clase de lipoprotenas
est constituida a su vez por diferentes subpoblaciones de
partculas con un inters clnico an por denir.
Quilomicrones
(Para ms informacin, ver referencias 1,2 .)
Constituyen las partculas lipoproteicas ms grandes
y menos densas (d < 1,000 g/ml), con menos proporcin
proteica y con un gran componente lipdico, muy enrique-
cido en triglicridos. Estas lipoprotenas contienen diversas
apolipoprotenas, incluyendo apo B-48, apo A-I, apo C-II,
apo C-III y apo E. En humanos, la forma molecular de apo B
presente en los quilomicrones es la apo B-48, indicndose
de esta forma que solo se expresa el 48% de la longitud de
la protena (que se denomina apo B-100). Ello es debido a
99
una enzima editora de la apo B, que es activa en el intestino
humano y que despus de la maduracin del ARNm intro-
duce un cambio de citosina por uracilo en el codn 2153, lo
que induce el cambio de CAA (Gln) a UAA (senal de stop).
Por tanto, la traduccin de apo B no continuar ms all
del aminocido 2152. La apo B-48 es una protena necesaria
tanto para la estructura como para la funcin de los quilo-
micrones, y un marcador proteico especco de este tipo de
lipoprotenas.
La principal funcin de los quilomicrones es aportar a
los tejidos los lpidos obtenidos de la ingesta, principal-
mente triglicridos. Estos ltimos, despus de su hidrlisis
en la luz intestinal, sern absorbidos como cidos grasos y
reestericados de nuevo en forma de triglicridos, para ser
empaquetados en forma de quilomicrones y luego secreta-
dos a la linfa desde los enterocitos, pasando despus de
la sangre a los tejidos que ms los necesitan para su uso
(tejido muscular) o almacenamiento (tejido adiposo). Para
el catabolismo de quilomicrones se necesita la accin de
la lipoprotena lipasa (LPL), una enzima que se encuentra
anclada en los capilares de los tejidos antes mencionados
y que cataliza la hidrlisis de los triglicridos de los quilo-
micrones liberando cidos grasos. La LPL necesita para ser
activa la presencia de apo C-II como cofactor. Esta apolipo-
protena se encuentra en los quilomicrones y otras partculas
ricas en triglicridos como son las VLDL, que experimenta-
rn un proceso de liplisis similar. Como consecuencia de
este proceso, los quilomicrones ven reducido su tamano y
pasan a ser denominados quilomicrones residuales, que son
captados en cuestin de minutos por receptores hepticos
que reconocen apo E.
La reduccin del tamano de los quilomicrones que se
produce por la accin de la LPL reduce fundamentalmente
el ncleo de estas lipoprotenas e inestabiliza su estruc-
tura, que, para equilibrarse, desprende espontneamente
porciones de su supercie. Estas vesculas discoidales que
se desprenden contienen fosfolpidos, colesterol no esteri-
cado y algunas apolipoprotenas, constituyendo uno de los
orgenes de las HDL.
Existen diferentes enfermedades hereditarias que afec-
tan a los quilomicrones, de forma aislada a conjunta con las
otras lipoprotenas que contienen apo B, bien sea por de-
ciencia de LPL o de su cofactor, la apo C-II, o de algunas
protenas implicadas en la estructura, procesamiento intra-
celular y empaquetamiento de los quilomicrones, como son
la apo B, la protena microsmica transferidora de triglic-
ridos (MTP) y la protena homloga al SAR1 de S. cerevisiae
(SAR1a).
Lipoprotenas de muy baja densidad
(Para ms informacin, ver referencias1,2 .)
Las lipoprotenas de muy baja densidad, que suelen
denominarse por sus iniciales en ingls, VLDL, son tambin
partculas grandes, poco densas (d < 1,006 g/ml) y muy ricas
en triglicridos. Tambin tienen una composicin apolipo-
proteica similar a los quilomicrones, salvo en 2 aspectos
esenciales: no contienen apo A-I y presentan la forma com-
pleta de apo B (apo B-100) porque en el hgado, lugar de
sntesis de VLDL, no se expresa la enzima editora de la apo B.
La apo B-100 es la protena estructural de VLDL y de las
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100
lipoprotenas que se sintetizan en buena parte a partir de
su catabolismo: IDL y LDL y Lp(a). El principal estmulo para
la sntesis de VLDL parece ser la captacin y el catabolismo
de quilomicrones residuales por parte del hgado.
La principal funcin de las VLDL es, de forma anloga a
la de los quilomicrones, el transporte de triglicridos y su
suministro (en forma de cidos grasos) a los tejidos muscu-
lar y adiposo. El proceso por el cual se generan los cidos
grasos a partir de los triglicridos es bsicamente idntico
al ya explicado en el caso de los quilomicrones y, por tanto,
depende fundamentalmente de la actividad de la enzima
LPL y de su cofactor apo C-II. El resultado de esta accin
es que las VLDL se hacen ms pequenas, con una relacin
ms pareja en su contenido en colesterol y triglicridos y
con una mayor densidad, otando en la ultracentrifugacin
como IDL. Tambin, a semejanza de lo que ocurre en el cata-
bolismo de los quilomicrones, el catabolismo de las VLDL es
una de las vas de sntesis de HDL.
Lipoprotenas de densidad intermedia
(Para ms informacin, ver referencia3 .)
Las lipoprotenas de densidad intermedia, o IDL
(d < 1,019 g/ml, > 1,006 g/ml) son un grupo minoritario de
lipoprotenas que, como se ha mencionado, tienen una
composicin apolipoproteica similar a las de VLDL. Estas
lipoprotenas son, sin embargo, ms pequenas y densas que
aquellas, presentando una menor proporcin relativa de tri-
glicridos respecto al colesterol, como corresponde a su
origen mayoritario como producto de la liplisis de las VLDL.
Se cree que aproximadamente la mitad de las partculas
de IDL son capturadas a nivel heptico por receptores que
reconocen apo E, mientras que la otra mitad son convertidas
en LDL mediante un proceso complejo en el que interviene
la lipasa heptica (LH).
Como se ha mencionado, en una situacin de ayunas como
en la que se realizan la mayora de anlisis clnicos, las IDL
proceden mayoritariamente de las VLDL. Sin embargo, en
una situacin posprandial o en algunas situaciones patol-
gicas pueden producirse e incluso acumularse partculas de
IDL que correspondan a quilomicrones residuales.
La enfermedad prototipo de acumulacin de IDL es la
disbetalipoproteinemia familiar, que es debida en parte
a la presencia de variantes genticas especcas de apo E (lo
que se conoce como genotipo apo E2/E2) que parecen tener
una menor anidad por los receptores apo E-especcos
hepticos
Lipoprotenas de baja densidad
(Para ms informacin, ver referencias 4,5 .)
Las lipoprotenas de baja densidad, o LDL (d < 1,063 g/ml,
> 1,019 g/ml), se caracterizan por su contenido en apo B-100
y tienen como componente lipdico mayoritario los steres
de colesterol.
La funcin de las LDL es el transporte y entrega de coles-
terol a las clulas, incluyendo tejidos perifricos e hgado.
Las LDL son reconocidas por los receptores de LDL situa-
dos en la membrana plasmtica que reconocen apo B-100 y
apo E (g. 1). El receptor de LDL es sintetizado por mlti-
ples estirpes celulares y viaja hacia la membrana plasmtica
T.L. Errico et al
quedando jado por una protena, denominada clatrina, en
unas zonas especcas que se denominan hoyos revestidos.
Aproximadamente cada 5 min, hayan unido o no LDL, estos
hoyos revestidos experimentan endocitosis y son transpor-
tados hacia el citoplasma en forma de endosomas. En el
caso de que contengan LDL unidas al receptor, el conte-
nido proteico y lipdico de las mismas es hidrolizado hasta
formar aminocidos y colesterol no estericado. El coles-
terol no estericado es txico para las clulas por encima
de una cierta concentracin y, por tanto, debe ser o bien
utilizado (para sntesis de membranas o de hormonas este-
roideas, por ejemplo), o bien convertido por enzimas del
tipo acil:colesterol aciltransferasa (ACAT) en steres de
colesterol, forma en que pueden ser guardados como reser-
vorio celular de colesterol. El receptor de LDL, una vez
completado su ciclo celular, puede ser degradado por la
PCSK9 o bien reciclado para volver a comenzar el ciclo.
Las clulas pueden tambin sintetizar de novo coleste-
rol a travs de una larga va de sntesis (endgena) que
tiene como punto crtico de regulacin el paso de hidro-
ximetilglutaril CoA (HM CoA) a mevalonato, paso catalizado
por la HMG CoA reductasa. Sin embargo, la mayor eciencia
de la va de sntesis del receptor de LDL hace que predo-
mine sobre la activacin de la va de sntesis endgena de
colesterol, ya que mediante la sntesis de menos protenas
consiguen acceso a un mayor nmero de molculas de coles-
terol. Los niveles de colesterol no estericado intracelular
regulan de forma coordinada los 2 sistemas de sntesis de
colesterol, asegurando as su coordinacin y evitando un
exceso de colesterol intracelular.
La expresin y la funcionalidad adecuadas de los recep-
tores de LDL son un determinante importante de la
concentracin de LDL srico. Como prueba, la hiperco-
lesterolemia familiar, que es una enfermedad autosmica
dominante causada por mutaciones en el gen del receptor
de LDL o, menos frecuentemente, del dominio de ligando de
apo B-100 o de PCSK9, presenta concentraciones sricas ele-
vadas de LDL. En este contexto es importante conocer que
el tipo de medicamentos hipocolesterolemiantes ms usados
en clnica, las estatinas, funcionan inhibiendo la HMG CoA
reductasa, ya que de esta forma se consigue un aumento de
la sntesis de receptor de LDL celular, lo que disminuye la
concentracin srica de LDL y, por tanto, de colesterol.
Lipoprotenas de alta densidad
(Para ms informacin, ver referencias 6,7 .)
Las lipoprotenas de alta densidad, o HDL (d < 1,21 g/ml,
> 1,063 g/ml), se caracterizan por su contenido en apo A-I,
teniendo tambin como componente principal los steres de
colesterol. Su sntesis depende, por una parte, del catabo-
lismo de las partculas ricas en triglicridos (quilomicrones
y VLDL) y, por otra parte, de la sntesis de apo A-I, en un
principio no asociada a lpidos, por parte del hgado y del
intestino.
La ms conocida de las funciones de las HDL es el trans-
porte reverso de colesterol (g. 2), aunque otras, como la
inhibicin de la modicacin oxidativa de las LDL o su capa-
cidad antiinamatoria y antitrombtica, parecen tambin
altamente relevantes. La funcin de las HDL depende en
buena parte de su contenido en apo A-I, su apolipoprotena
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Fisiologa de las lipoprotenas 101

D ominio de
unin a LDL
(apoB -100 o
apoE)
ApoB 100
LDL
Esteres de colesterol D ominio con
homologa a
RLDL
EGF y sitios de
N-glicosilacin

D ominio con
Endocitosis sitios de O -
mediada por glicosilacin
receptor

Dominio
transmembrana
Dominio
Endosoma citoslico
Complejo
del Golgi

Lisosoma

Aminocidos
Colesterol Acidos grasos
Sntesis del
receptor de
LDL Esteres de
colesterol

Retculo
Ncleo endoplasmtico

Figura 1 Ciclo celular del receptor de LDL. RLDL: receptor de LDL.

Sangre
VLDL
EC LDL
Hgado Macrfago

PTEC
apoA-I
EC RLDL LCAT ABCA1
C
FC
EC
SR-BI LH, LE
ABCG5/G8 apoA-I ABCG1, SR-BI
HDL
Intestino

ABCG5/G8
Colesterol
NPC1L1

Colesterol + cidos biliares

Figura 2 Transporte reverso de colesterol mediado por HDL. EC: ester de colesterol; FC: colesterol libre.

principal. Esta apolipoprotena facilita la salida del exceso con transportadores de tipo ATP-binding cassette A1 y G1
de fosfolpidos y colesterol intracelular a travs de meca- (ABCA1 y ABCG1). Tambin existe, en menor grado, eujo de
nismos especcos que requieren consumo de energa. Este colesterol de clulas perifricas a travs del receptor sca-
paso, conocido como eujo, depende de su interaccin venger receptor B-I (SR-BI). Posteriormente, el colesterol
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102
Lpidos de Sales
la dieta biliares
Hgado
rapoE
rapoE
Intestino
E VLDL
C B100
A-I
Q Residuales
C Q
E B48
E B48
HDL
CAPILARES
LPL
Figura 3 Visin global del metabolismo de las lipoprotenas. Q: quilomicrones; rapoE: receptor que reconoce apoE; rLDL: receptor
de LDL.
HDL obtenido del eujo celular pasar a ser estericado
por el enzima lecitin:colesterol aciltransferasa (LCAT), que
tambin necesita de la presencia de apoA-I como cofac-
tor. El aumento de colesterol estericado en el ncleo
de las HDL ir aumentando el tamano y redondeando la
forma de las HDL, hasta que nalmente su contenido en
steres de colesterol ser liberado a los hepatocitos tras
interaccionar con SR-BI. El colesterol captado de esta forma
puede llegar a ser eliminado por la bilis y las heces, tras
secrecin heptica e intestinal mediada por un hetero-
dmero de ABCG5/ABCG8. Alternativamente, el colesterol
puede ser convertido, a nivel heptico, en cidos biliares,
siendo estos eliminados por va biliar y fecal si no son antes
reabsorbidos a nivel intestinal. Dado que el colesterol no
puede ser degradado por el organismo, el transporte reverso
de colesterol (y cidos biliares) es la nica va conocida
de eliminacin de colesterol de nuestro organismo. Esto
explica que algunos frmacos hipocolesterolemiantes, como
las resinas de intercambio catinico (p. ej., la colestiramina)
y los inhibidores de la absorcin intestinal de colesterol
(como la ezetimiba) acten a este nivel inhibiendo, res-
pectivamente, la absorcin intestinal de cidos biliares
y de colesterol.
Es importante senalar que en los seres humanos la lipo-
protena mayoritaria es la LDL; tambin se produce una
transferencia no especca de colesterol entre diversos tipos
de lipoprotenas, en un proceso que es catalizado por la
protena transferidora de steres de colesterol (PTEC). El
resultado nal de su accin depende de la concentracin de
las diferentes lipoprotenas y de su tiempo de vida media,
y es la transferencia de colesterol de HDL a LDL y VLDL, y
de triglicridos de VLDL a HDL. Aunque no se conoce bien
el signicado siolgico de estos intercambios, los animales
con menor actividad PTEC (como los roedores) no presentan
susceptibilidad a la arteriosclerosis y tienen la HDL como
lipoprotena mayoritaria.
La entrega de colesterol por parte de HDL a travs del
receptor SR-BI, as como la accin de la lipasa endote-
lial (LE) y de la PTEC, tienden a disminuir el tamano de
T.L. Errico et al
rLDL
LDL
Tejidos extrahepticos
VLDL
residuales
(IDL) B100
E
CAPILARES
LPL
las partculas de HDL, lo que parece ser importante para
que dichas partculas puedan seguir funcionando en nuevos
ciclos de transporte reverso de colesterol. Sin embargo, en
estos procesos de liplisis y transferencia se pierden lpi-
dos hidrfobos y se desprende de la supercie de la HDL
apoA-I (que es catabolizada a nivel renal), lo que disminuye
el tamano de HDL. Existe una clara relacin de tipo directo,
a nivel poblacional, entre el tamano de las partculas de HDL
y la concentracin de colesterol HDL.
Existen diferentes enfermedades hereditarias por de-
ciencia de HDL que son debidas a mutaciones en algunos de
los genes siguientes: ABCA1, APOA1 y LCAT. Tambin exis-
ten alteraciones hereditarias que causan aumento de HDL,
como son las debidas a mutaciones en el gen de la PTEC, LH
o LE.
Lipoprotena (a)
(Para ms informacin, ver referencia 8 .)
Las lipoprotena (a), o Lp(a), es el nico tipo de lipopro-
tenas que en vez de ser denido por su densidad (similar a
las LDL) lo es por la presencia de una apolipoprotena espe-
cca, la apo(a), que se une a la apo B-100 por diversos tipos
de enlaces qumicos, entre ellos un puente disulfuro.
La concentracin srica de Lp(a) est mayoritariamente
determinada de forma hereditaria. Esta heredabilidad est
ligada al nmero de repeticiones que presenta una de
sus subunidades, denominadas kringles. As, el nmero de
copias presentes del kringle 4, subtipo 2, se asocia directa-
mente con el tamano molecular de la apo(a) e inversamente
con la concentracin plasmtica de Lp(a). Se cree que la
base de esta asociacin inversa se encuentra a nivel de
la sntesis de Lp(a) ms que a nivel de su catabolismo.
La funcin o funciones de la Lp(a) no son bien conocidas.
Se ha postulado que podra regular a la baja la brinlisis al
competir por la activacin del plasmingeno. La concentra-
cin de Lp(a) se correlaciona de forma directa con el riesgo
de aterotrombosis.
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Fisiologa de las lipoprotenas
Metabolismo integrado de las lipoprotenas
En la gura 3 se presenta una visin integrada del meta-
bolismo lipoproteico, mostrando la muy alta interrelacin
entre el metabolismo de las diferentes lipoprotenas. En este
sentido hay varios aspectos especialmente destacables. El
primero, la relacin entre el eciente catabolismo de quilo-
micrones y VLDL y la sntesis de HDL. Este hecho, ya mencio-
nado previamente, explica parcialmente la relacin inversa
que se suele encontrar entre concentracin de triglicridos
y colesterol HDL en pacientes y poblaciones. El segundo,
es que esta estrecha interrelacin entre metabolismo y fun-
cin es debida a que diversas vas metablicas y funcionales,
ya tratadas previamente, son controladas a nivel de facto-
res de transcripcin activables por ligandos, siendo algunos
de estos ligandos cidos grasos no estericados y eicosa-
noides. As, los receptores nucleares PPAR alfa, PPAR delta,
PPAR gamma y LXR, que regulan simultneamente la expre-
sin de genes del metabolismo de triglicridos y de las
apolipoprotenas de HDL (caso de PPAR alfa) o diversas pro-
tenas involucradas en el transporte reverso de colesterol
(caso de LXR). En este sentido, es de inters conocer que
los bratos que se utilizan para disminuir la concentracin
de triglicridos y aumentar el colesterol HDL son agonistas
articiales de PPAR alfa. El tercero y ltimo es la ya men-
cionada existencia de diversas lipasas (como la heptica) o
protenas de transporte de lpidos (como la PTEC) en el suero
que modulan simultneamente diferentes lipoprotenas.
La evolucin global del metabolismo lipoproteico
mediante el uso de marcadores de uso clnico suele incluir
la determinacin bioqumica del colesterol total y su
103
distribucin en las diferentes lipopoprotenas (VLDL, LDL,
HDL), triglicridos y, en algunos casos, apo B-100 y Lp(a).
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